DE2901032A1 - Substituierte propanolamin- und morpholin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Substituierte propanolamin- und morpholin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Description

51 736-BR
Anmelder: FARMITAQA CARLO ERBA S.p-A. Via Carlo Imbonati 24
1-20159. Mailand, Italien
Substituierte Propanolamin- und Morpholin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte Propanolamin- und Morpholin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
(D
4 -
worin bedeuten:
η und n, unabhängig voneinander jeweils die Zahl 1, 2 oder 3;
jeder der Reste R und R,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Halogen-C,-C,-alkyl,
9098,11/0601
ORIGINAL INSPECTED
Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C,-C,~Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C,-C-.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C,-C^-alkoxy, -NO-, -N^ R5, worin R^ und R, unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C,-C,~Alkyl darstellen, oder worin zwei benachbarte R-Reste oder zwei benachbarte R1»Reste gemeinsam den -O-Cf-L-O-Rest bilden;
R~ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C,-C. --Alkyl oder Ary 1»C, -C, -a Iky I;
jeder der Reste R« und R,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C.-C.-Alkyl, C^-C.-Alkenyl, C--C.-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C,-C.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cj-Cy-Cycloalky-1 oder worin R«, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest bilden, der gegebenenfalls andere Heteroatome, die zur Klasse 0, S und N gehören, enthält;
oder worin R^ und R. gemeinsam den -Q-L-ChL-Rest bilden«
Die Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (i) sowie alle möglichen Isomeren und ihre Mischungen, die Metabolite, die eine pharmakologische, z.B. antidepressive, Aktivität aufweisen, und die Stoffwechselvorläufer der Verbindungen der Formel (l).
909851/0ΡΘΙ
ORIGINAL INSPECTED
Bei den Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen kann es sich um gerade (unverzweigte) oder verzweigte Ketten handeln.
Wenn einer oder mehrere der Reste R und R, eine substituierte G.-C,-Alkylgruppe bedeutet (bedeuten), handelt es sich dabei vorzugsweise um C,-C,-Alkyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, G,-C,-Alkoxy, -ΝΐΓο5- oder -CO-Nv 5-Gruppe, worin RK und R, die oben angegebenen
A A
Bedeutungen haben.
Bei der Ary!gruppe handelt es sich vorzugsweise um Phenyl.
Wenn einer oder mehrere der Reste R_ und R. eine substituierte C,-0,-Alkylgruppe bedeutet (bedeuten), handelt es sich dabei vorzugsweise um C.-C,-Alkyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, C-,-C,-Alkoxy, -N(TD5 oder -CO-Nx _5 , worin Rc und R, die oben angegebenen
A A
Bedeutungen haben. Die gleichen Substituenten können an einer substituierten C.-C-„-Alkylgruppe vorhanden sein.
Substituierte Aryl-C, -C,-alkyl-, Aryl-C, -C.-alkyl- und Aryl-C,-C,-alkoxy-Gruppen sind vorzugsweise Aryl-C,-C,-alkyl-, Aryl-C,-C,-alkyl- und Aryl-C,-C^-alkoxygruppen, in denen die Arylgruppe substituiert ist durch einen oder mehrere der Substituenten C1-C,-
I 6
Alkyl, Halogen, Halogen-C,-C,~alkyl, Hydroxy, C,-C^-Alkoxy und
-N\p5 , worin R,- und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben. 6
Bei einer substituierten C^-C-r-Cycloalkylgruppe handelt es sich um eine Cg-CU-Cycloalkylgruppe, die substituiert ist durch einen oder
903831/0601
mehrere Substituenten, die vorzugsweise ausgewählt werden aus der Gruppe C,-0,-AIlCyI, Halogen, Halogen-C-j-C^-alkyl, Hydroxy, 0,-C^- Alkoxy und -NC^ 5, worin RK und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei einer C,-C,-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Isopropyl.
Bei einer C.-C^-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Octyl.
Bei einer C^-C.-Alkenylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Vinyl oder Allyl.
Bei einer C-'-C.-Alkinylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Propargyl, Bei einer Halogen-C,-C,-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Trihalogen-C,-C,-alkyl, insbesondere Trifluormethyl« Bei einer C,-C,-Alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Methoxy oder Äthoxy.
Bei einer Aryl-C.-C.-alkyl- oder Aryl-C^-C.-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Benzyl oder Phenäthyl.
Bei einer Aryl-C.-C,-alkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Benzyloxy.
Bei einer -NXR5-Gruppe bedeuten die Reste R^ und R, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff oder C-j-CL-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl oder Isopropyl.
Bei einer CL-C^-Cycloalkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn Rq und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten heteromonocyclischen Rest bilden, handelt es sich bei den Substituenten vorzugsweise um C,~C,-Alkyl oder
ORIGINAL INSPECTED
9010
Aryl, insbesondere Methyl, oder Phenyl; bevorzugte heteromonocyc-Iisehe Reste sind Morpholine, Piperidino, N«Pyrrolidinyl? N»Metbyl~ piperazinyl und N-Phenyl-piperazinyl.
Wenn zwei benachbarte R-Gruppen oder zwei benaehbarte R, -Gruppen den -O-G-L-O-Rest bilden, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen 3,4-Methylendioxy-Rest.
Aufgrund der Anwesenheit von mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen kann jede Verbindung der Formel (i) in mindestens zwei verschiedenen Diastereoisomeren vorliegen, aus denen mindestens vier verschiedene Enantiomere erhalten werden können: die beiden einzelnen Diastereoisomeren und ihre Mischung sowie die einzelnen Enantiomeren gehören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung«
Beispiele fur Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen (i) sind sowohl die Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, als auch die Salze mit organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Mandelsäure. Erfindungsgemäß bevorzugte Salze der Verbindungen
. ρ
(i) sind diejenigen, in denen die -N \ß3-Gruppe mit einer der oben
4 genannten Säuren in ein Salz überführt worden ist, vorzugsweise mit der Chlorwasserstoffsäure.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (i), worin η und n. jeweils unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2, jeder der Reste R und R. unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Chlor, Trifluormethyl bedeuten oder worin
benaehbarte R-Reste einen ^=Q=CH5-Q=ReSt bilden, R« Wasser-= stoff ©der Methyl,, einer der Rost© EL njrsd R* Wasserstoff ynd der andere Methyl bedeuten^ sowie die Saige,, insbesondere di© zeotisch verträglichen Salze davono
Bes@nders bevorzugte erfindungsgeraöfie Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (X)„ worin η wind n, unabhängig voneinander Jeweils die Zahl Ί oder 2y feder der Reste R und R. unabhängig voneinander jei'/eils Wasserstoff, Msthoxy, Äthoxy„ Chlor,, Trifloor·= methyl bedeuten oder zwei benachbarte R-Reste den Rest -O=Q-L-O-bilden» Rn und R,, gemeinsam den Rest -CH0-CH0- bilden und R« Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl bedeutet,, sowie die SqIge, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon«,
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgendes
2-(a-Phenoxy-benzyl)-morpholinf o
2«[ec-(2-Met hoxy-phenoxy)»benzyl]°raorpholin; 2-.[o£-(3-Hethoxy-phenoxy)-benzyl]°morpholin; 2-[a-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl3-morph0lin; 2-[c£-2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-raorpholin; 2-[o£-(4-Chlor-phenoxy)»ben2yl]»Biorph©lin;;
2-[ß-(2-XthoKy-phenoxy)-2-methoxy-bensyl]-iiiorp holin 2-[a~(2~Äthoxy-phenoxy)-4°-äthoxy°>benzyl]-inorpholin; 2-[a-(4-Chlor-p-henoxy)-4-athoxy-ben2yl]-morpholiini| 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)»4-äthoxy~benzyl]-morpholin 2-[cc<»(2~Methoxy-phenoxy)<-2"chlor»benzyl3--inorpholin; 2-C c£»(2~Kt hoxy-p henoxy)=»2=chlor«=benzy 13-morpho lin ;
2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl3-morpholin; 2-Ca-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morp ho lin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzy13-morpholin; 2-Cci-(2-Methoxy-p henoxy)-4-trifluorniet hy 1-benzy 13-morpho lin ; 2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)4-trifluormethyi-benzyl3-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3f4»dichlor-benzyl3-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl3-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy~phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-Xthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-M«thyl-2-[a-(2-b't hoxy-p henoxy)-4-chlor-benzyl]-raorp ho lin ; 4-Methyl-2-[a-(2-ra*thoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Mtthyl-2-[a-(2-m*t hoxy-p henoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morp ho lin; 4-M*t hyl-2-Γα-(2-ät hoxy-phenoxy )-4-tri f luormet hyl-benzy 1]-morρ hoIiη; 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl3-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-athoxy-phenoxy)-benzyl]-pmorpholin; 4-Isopropyl-2-C«-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-b't hoxy-p henoxy)3-chlor-benzyl]-morpho lin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-b*nzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-Ca-(2-m*t hoxy-p henoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-Ca-(2-methoxy-phenoxy)-4-trif luormet hy 1-benzy 13 -morp ho lin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-ät hoxy-p henoxy)-4-trifluorm*thyl-benzyl3-morp ho lin; N-Methyl^-hydroxy-S-phenoxy-S-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylarain;
§01831/0δ δ I
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-öthoxy-phenojty)»3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N-ffeihyI-2-hydroxy»3-(2-itiethoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)- propylamin ;
N-MethyI-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2»hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylatnin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy»phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin; N-Met hy l-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-trifluormethyl'-phenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propylamiη;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3~(3,4-dichlor»phenyl)-propylamin; N-Methyl~2-hydroxy~3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3i4-dichlor~phenyl)-propylamin; N-Met hyl~2-met hoxy-3-p hen oxy-3-phen y1-prop ylami η; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3--phenyl-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3~(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-raethoxy-3-(4-chlor-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Met hyl-2~methoxy-3-(3ir4-[nethylendioxy-phenoxy)~3-phenyl«-propyla min; N-Met hy1-2-methoxy-3-p hen ox y-3-(2-chlor-p hen yl)-prop ylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-Hiethoxy=phenoxy)=3-(2-Ghlor-phenyl)-propylamin; N-Methy1-2-methoxy-3-(2-öthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methy1-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3«-(3-chlor-phenyl)-propylamin; N»Methyl°2~methoxy-3-(2-äthoxy=phenoxy)«=3"(3-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl=2-methoxy-3-(2-raethoxy=phenoj;y)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin; N~Metlhyl=2="methoxy-3-(2-clthoxy-pherioxy)-3=-(4-chlor=phenyl)=propylainin; M-Met hyl=2-methoxy-3-(2-methoxy="phenoxy)-3-(4-tri fluorinet hy 1-p henyl)=·
=3-(2-äthoxy=phenoxy)=3-(4-tri fluor met hyl=>pl
=2-raethoxy-3-(2-met hoxy=phenoxy)=3=>(3(,4-di chlor-phenyl)=prop yl-N=Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)~3»(3p4-dichlor=phenyl)-propylamin,
-JP-
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduziert
worin n, n., R, R1 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R» und R, beide Wasserstoff bedeuten und R, R., n, n, und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Hi)
worin n, n-, R, R1, R0, R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
ORIGINAL INSPECTED
- 10 -
(IV)
worin η, η. und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme der Bedeutung
oder ein Salz davon reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin n, n1 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, R und R« die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme der Bedeutung -N0„ und R„ und R, beide Wasserstoff bedeuten; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin n, n-, R und
die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel HNR„R-, worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R~ Wasserstoff bedeutet, n, n.., R, R., R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnehme der Bedeutung für R-, wenn dieses zusammen mit R~ den Rest -ChL-Cl-L- bildet; oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduziert
(VI)
9 0 9 B i 1 / D ß 0 I
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-Ji -
worin η, η., R, R, und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z /CH2 oder ^C=O bedeutet,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R2 und R. gemeinsam
den Rest -CH0-CH0- bilden und n, n., R, R1 und R0 die oben angegebenen /LL Il ο
Bedeutungen haben; oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
worin nf n_, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R I I c
C1-Cr-AIlCyI, einer der Reste R, und R Wasserstoff und der andere -C=N bedeuten oder worin R, und R gemeinsam den Rest =CH~NO_ bilden,
be Z
reduktiv cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin n, n.r R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, R0 und R, gemeinsam den Rest -CH0-CH0- bilden und R0 Wasserstoff bedeutet; oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
worin η, η,, R, R1 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben und I I ο
X Hydroxy oder Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R0 und R, gemeinsam den Rest -CH0-CH0- bilden und
9 0 9 8 ' ν 1/0 ξ Q §
ORIGINAL· INSPECTED
- 12 -
η, η,, R, R1 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IX)
worin n, n.., R, R, und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH2-CH2-Y (X)
worin jeder der Reste Y, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet,
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R0 und
R, gemeinsam den Rest -CH0-CH0- bilden und n, n1f R, R1 und R0 die 4- £- /. I* I- o
oben angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz überführt oder aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalJs ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (il) sowie die Reduktion einer Verbindung der Formel (ill) kann im allgemeinen nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Reduktion von Nitrilen und Amiden angewendet werden, z.B. durch Behandlung mit LiAlH. oder BIL in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, Vorzugs-
$ 0 9831/ÖROb
-J3-
weise in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen, die von etwa 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren, oder durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, v/ie NaBH.," in Gegenwart von Alkalimetallen, wie beispielsweise in "Tetr. Lett." 1969. S. 4555, beschrieben. Alternativ kann die Reduktion einer Verbindung der Formel (H) durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden unter Verwendung von beispielsweise Raney-Nickel oder Pd/C als Katalysator und durch Arbeiten in Gegenwart von flüssigem Ammoniak in einem Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um einen aliphatischen C1-C.-Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,handeln kann, oder durch Arbeiten in Wasser bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 50 C. Ein Salz einer Verbindung der Formel (IV) ist beispielsweise das Salz einer Verbindung der FormeJ (IV), worin R^ Wasserstoff bedeutet, mit einem AlkaJinieta.ll, wie Natriuir. cd or KoIiLr: diosos Salz kann direkt im Verlaufe der Herstellung dor \ o:^i :·ο\ ··.- ν". \\ die später beschrieben wird, erhalten werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Sciizos davon kann auf konventioneJJe Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit LiAlII,, wie beispielsweise in "J. Org. Chem.", 39, S. 2S52 (1974), beschrieben/oder mit Natriuni-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumdihydrid, d.h. NaAJH9(OC9ILOCIL)9, wie beispielsweise in "Chem. Comm." 1974, S. 307, beschrieben. Di ο Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Ami η der formel IiNK K. kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, bcispirJ;-woi sn ohne lösungsmittel, sie kann aber auch in Gegenwart eines Lo s υ ng r. m i i-t eis, z.H. in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen LösungsmitieJ oder in Dimethylformamid durchgeführt werden, wobei man erforderlichenfalls in einem
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verschlossenen Behälter arbeitet, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150 C. Die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) kann nach dem gleichen Verfahren wie oben für die Reduktion einer Verbindung xler Formel (tll) durchgeführt werden, indem man beispielsweise das in "J. Med. Chem.", Band 19, S. 41 (1976), beschriebene Verfahren anwendet, insbesondere dann, wenn Z in der Verbindung (VI) die Gruppe ^C=O bedeutet.
Die reduktive Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIl) kann durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel nach bekannten Verfahren, vorzugsweise mit BhL in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die vorzugsweise zwischen etwa und etwa 40 C variieren, durchgeführt werden.
Wenn in der Verbindung der Formel (VIII) X Halogen bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Chlor oder Brom, und wenn X den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsv/eise um -0-Mesyl oder O-Tosyl.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise dann, wenn X Hydroxy bedeutet, durch Sieden in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, wie z.B. Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder BF«,und/oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. wasserfreies CuSO.; oder dann, wenn X Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, durch Behandlung mit einer Base, z.B. mit Kalium-tert.-butylat in tert.-ButylaikohoJ oder mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder
9 0 9 8 'Π * 0 G 0 S
Dimethylacetamid, oder mit Butyllithium oder LLthiumdiisopropylamid und dgl.,in Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, oder mit NaNH- oder KNH- in Ammoniak unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren.
Wenn in der Verbindung der Formel (VIII) einer oder mehrere der Substituenten R und R1 eine Hydroxygruppe bedeutet (bedeuten), wird vorzugsweise eine solche Menge an Base, die für die Überführung aller vorhandenen Hydroxygruppen in ein Salz ausreicht, verwendet, um zu vermeiden, daß diese Gruppe in die Cyclisierungsreaktion eingreift (stört); die Reaktionsfähigkeit der alkoholischen, in ein Salz überführten Hydroxygruppe ist höher als diejenige der in ein Salz überführten phenolischen Hydroxygruppe, die deshalb die Reaktion nicht stört.
In einer Verbindung der Formel (X) bedeuten die Reste Y vorzugsweise beide Halogen und in diesem Falle bedeutet vorzugsweise einer davon Chlor und der andere Jod oder sie bedeuten beide -O-Tosyl oder sie bedeuten vorzugsweise beide -O-Mesyl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X), worin die Reste Y beide Halogen bedeuten, insbesondere mit l~Chlor-2-jodäthan, kann beispielsweise unter Verwendung von äquimo]oren Mengen der Reagentien in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge einer starken Base durchgeführt werJen, Jie vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der Aiko 1 ih\ Jr i Je, \. i e Natriumhydrid, oder in Gegenwart eines geringen Über sehn :.::<':· c'ir-^s Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats, wie \π,.ιΛ\, K-CO- oder NaHCO-. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kiriJc'lt a:. r- -.„ ·
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vorzugsweise um ein polares Lösungsmittel, z.B. um Dimethylformamid, und die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemp*eratur des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 50 C, variieren.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X), worin beide Reste Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, insbesondere -O-Mesyl bedeuten, kann durchgeführt werden durch Behandlung der äquimolare Mengen der Reagentien enthaltenden Mischung unter Kühlen in einem apolaren Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, mit mindestens zwei Moläquivalenten einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Lithiumisopropylamid oder Natriumamid,in Ammoniak.
Die Wechselwirkung (Störung) bei der Umsetzung zwischen den Verbindungen (IX) und den Verbindungen (X) in bezug auf die Hydroxygruppen, wenn diese durch die Substituenten R und R, repräsentiert werden, kann vermieden werden durch Verwendung eines Überschusses der Base analog zu dem, was oben in Verbindung mit der Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben worden ist.
Wenn in den Verbindungen der Formeln (il), (ill), (IV), (Vl) und (VIl), die oben angegeben sind, einer oder mehrere der Substituenten
R, R1, R_ und R. reduzierbare Gruppen bedeuten und wenn diese Gruppen I ο A
in den Endverbindungen (i) unverändert aufrechterhalten werden sollen, dann werden die oben unter (a), (b), (c), (e) und (f) angegebenen Reduktionen vorzugsweise unter Anwendung von selektiven Bedingungen durchgeführt. So kann beispielsweise die Reduktion der Verbindungen der Formel (il), (III), (Vl) und (VII), die Halogen- oder Nitrogruppen enthalten, selektiv für diese Gruppen durchgeführt werden,
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wobei man beispielsweise mit BH„ in Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet, z.B. nach dem Verfahren, wie es in "J. Am. Che. Soc." B6j 3566 (1964), beschrieben ist, oder auch mit Zn in Äthanol, wie beispielsweise in "Experientia", 33 (i), 101-102 (1977), beschrieben. Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV), worin eine oder mehrere der Reste R und R1 Halogen bedeutet (bedeuten), kann selektiv in bezug auf das Halogen durchgeführt werden unter Verwendung von beispielsweise Red-Al, d.h. von NaAlH„(0C(?H,0ChL)9, als Reduktionsmittel. Die Reduktion der Verbindungen der Formel (ill) und (Vl), worin R„ oder R. C_-C,-Alkenyl oder C_-C,-Alkinyl bedeutet, kann selektiv für diese Gruppen durchgeführt werden, indem man beispielsweise Li/IH. unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen verwendet. Unter diesen Bedingungen werden jedoch die NO^-Gruppen und Halogenatome, falls sie vorhanden sind, ebenfalls reduziert, weshalb Verbindungen (i), worin einer oder mehrere der Substituenten R und R1 eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und R„ gleichzeitig C_-C.-Alkenyl oder C«C,-Alkinyl bedeuten, nicht nach den vorstehend beschriebenen Reduktionsverfahren hergestellt werden können. Diese Verbindungen können beispielsweise nach den oben unter (d), (g) oder (h) angegebenen Verfahren oder durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) hergestellt werden.
Die gleichen Erwägungen gelten für die hier beschriebenen anderen reduktiven Verfahren, unabhängig davon, ob sie sich auf die Herstellung von Endverbindungen oder auf die Herstellung von Zwischenverbindungen beziehen. Sowohl die gegebenenfalls durchgeführte UmwandJung einer Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung
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"'. ~ 2901(332
der Formel (i) als auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung in ein Salz oder die Herstellung einer freien Verbindung der Formel (i) aus einem Salz davon sowie die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Isomerengemisches können auf konventionelle Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin R„ Wasserstoff bedeutet und R. die oben angegebenen Bedeutungen hat oder zusammen mit R,-, eine -Cf-L-ChL-Gruppe bildet, in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin R« C,-C.-Alkyl, C„-C.-Alkenyl, C9-C.-Alkinyl, Aryl-C.-C.-alkyl oder C_-C7~Cycloalkyl bedeutet, unter Anv/endung von üblichen Verfahren zur Alkylierung der Amine, beispielsweise durch reduktive Aminierung oder bloße Alkylierung,überführt werden*
Die reduktive Aminierung besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (i), worin R3 und/oder R, Wasserstoff bedeuten, mit der geeigneten Carbonylverbindung, d.h. einem Aldehyd oder Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, bei dem es sich um Wasserstoff oder vorzugsweise um ein gemischtes Hydrid, wie NaBhLG^ oder NaBH., oder um Ameisensäure handeln kann,nach der Leuckart-Wallach-Reaktion, umsetzt.
Wenn es sich bei dem Reduktionsmittel um Wasserstoff handelt, wird die reduktive Aminierung vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Raney-Nickel oder Pd/C;bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis etwa 50 C variiert, entsprechend dem beispielsweise in "Org. Reactions", 4, 174 (1948), beschriebenen Verfahren durchgeführt. Wenn es sich bei dem Reduktionsmittel um ein gemischtes Hydrid, z.B. NaBhLCN oder NaBH. handelt, kann die reduktive Aminierung in Gegenwart eines Hydridüberschusses durchgeführt
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werden, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet, entsprechend den Verfahren, wie sie in "Tetr. Lett.", 3_, 261 (1963),
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"J. Org. Chem.", 37, 1673 (1972), "Synthesis", 3, 140 (1975), beschrieben sind. Wenn die reduktive Aminierung mit Ameisensäure nach der Leuckart-Wallach-Reaktion durchgeführt wird, kann die Ameisensäure im Überschuß vorhanden sein und die Reaktionsmischung kann vorzugsweise für eine Zeitspanne, die von 2 bis 12 Stunden variiert, erhitzt werden, wie beispielsweise in "Org. Reactions", 5j 301 (1949), beschrieben. Die Alkylierungsreaktion kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit dem geeigneten Alkyl- oder ÄraIkylhalögenid oder mit einem reaktionsfähigen Ester, wie z.B. einem Tosylat oder Mesylat des geeigneten Alkohols. Die Alkylierung kann entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem aliphatischen Alkohol, wie Äthyl- oder Methylalkohol, in einem Glykol, wie Äthylen- oder Propylen· glykol, in Benzol oder Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Triäthylamin, eines Alkalicarbonate oder -bicarbonate oder eines Überschusses des Amins bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 60 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden entsprechend den Verfahren, wie sie beispielsweise in "J. Org» Chem·", 2, 139 (1938), "Org. Synt. Coll.", Band II, 183 (1943) und "J. Amer. Chem. Soc", 54, 4457 (1932), beschrieben sind. Die Monoaikylierung kann alternativ durchgeführt werden unter Anwendung von Verfahren, wie sie beispielsweise in "J. Org. Chem.", 4Ό, 23, 3453 (1975), "J. Chem. Soc", c 2223 (1969), und "J. Ned. Chem.", M (i), 654 (1974), beschrieben sind.
Die überführung einer Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste
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-JB-
R« und R, Wasserstoff bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R„ und R- Methyl bedeutet, kann insbesondere auch durch Umsetzung mit Athylchlorformiat in Chloroform in Gegenwart von überschüssiger KOH bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 5 C und durch Reduktion des dabei erhaltenen Carbamidsäureesters mit überschüssigem LiAlH^
oder BH_ in wasserfr«
ο
durchgeführt werden.
oder BH_ in wasserfreiem Diäthyläther bei der RUckflußtemperatur ο
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R« und B. C,-C,-Alkyl und der andere Wasserstoff bedeuten, kann alternativ erhalten werden: a1) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin beide Reste R„ und R. Wasserstoff bedeuten, mit Benzaldehyd in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei der Rückflußtemperatur; b1) durch Reduktion der erhaltenen Schiffsehen Base, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Raney-Nickel oder Pd/C oder mit gemischten Hydriden, wie z.B. LiAlH. oder NaBH., wie beispielsweise in "Houben-Weyl", Band XI, Teil 1, S. 341 (1957), beschrieben; c1) durch Alkylierung des erhaltenen Benzylamins mit dem geeigneten Alkylhalogenid nach dem weiter oben beschriebenen Alkylierungsverfahren und schließlich d1) durch Entfernung der Benzylgruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, nach dem Verfahren, wie es« in "J. Amer. Chem. Soc", 63, 1964 (1941), beschrieben ist, oder vorzugsweise durch Behandlung mit Äthylchlorformiat bei der Rückflußtemperatur nach dem Verfahren, wie es in "J. Med. Chem.", Ij^ (6), 576 (1975), beschrieben ist. Durch analoges Arbeiten kann eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R~ und R. Benzyl bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel (i) überführt werden,
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worin einer der Reste FL und R. Wasserstoff bedeutet. Eine Verbindung der Formel (i), worin R« und R. beide Wasserstoff bedeuten, können in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R„ und R, Wasserstoff und der andere Benzyl bedeutet, überführt werden durch Umsetzung mit Benzoylchlorid in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Dichlormethan, vorzugsweise bei Temperaturen, die von 0 C bis zur Raumtemperatur variieren, und anschließende Reduktion des dabei erhaltenen Benzoylaminoderivats mit einem gemischten Hydrid, wie LiAlH. oder BH- in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Eine Verbindung der Formel (i), worin R« Wasserstoff bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (i), worin R„ C,-C,--Alkyl oder Aryl-G|-C,-alkyl bedeutet, nach den gleichen Verfahren überführt werden, wie sie in der Regel für die Verätherung der Alkohole angewendet werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes des Alkohols, z.B. Lithium- oder Natriumsalzes, mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur variiert, in einem organischen Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um das gleiche Lösungsmittel handeln kann, in dem das Alkalisalz des Alkohols hergestellt wurde, durchgeführt werden kann.
Das Lithiumsalz des Alkohols kann erhalten werden durch Umsetzung mit einem Lithiumalkyl, wie Lithiumbutyl, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran; das Natriumsalz kann erhalten werden durch Umsetzung mit Natriummetall oder Natriumhydrid in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder
1/060S
-JZi -
*r. 290T032
Dimethylformamid. Auf analoge Weise kann eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R und R, Hydroxy bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R und R1 C.-C,-Alkoxy oder Aryl-C,-C.-alkoxy bedeutet, überführt werden.
Eine Verbindung der Formel (i), worin R2 C, -C,-Alkoxy oder Aryl- . C.-C,-alkoxy bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (i), v/orin R« Hydroxy bedeutet, nach üblichen Entätherungsverfahren überführt werden; so kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin R^ Methoxy bedeutet, entäthert werden durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit Bortribromid oder mit C9HpSK in Dimethylformamid bei 100 bis 130 C, wie beispielsweise in "J. Med. Chem.", 20(i), 165 (1977), beschrieben. Wenn die Entätherung mit Pyridinhydrochlorid durchgeführt wird, so wisd sie vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen um etwa 150 C durchgeführt. Die Entätherung mit Bortribromid wird vorzugsweise durchgeführt durch Zugabe einer Lösung von BBr0
in Chloroform zu einer Lösung der Verbindung der Formel (i), die auf eine Temperatur zwischen -70 und -SO C abgekühlt worden ist, wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet und die Reaktion bei 0 C durch Zugabe von Methylalkohol beendet.
Eine Verbindung der Formel (i), worin R3 und R, beide Methyl bedeuten, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R3 und R. Methyl und der andere Wasserstoff bedeuten, überführt werden, indem man sie beispielsweise mit Äthylchlorformiat in Benzol oder Toluol bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und anschließend mit alkoholischer KOH bei der RUckflußtemperatur behandelt.
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Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Substituenten R und R, eine -NO_-Gruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R und R, -Nf-L bedeutet, überführt werden nach Verfahren, wie sie in der Regel für die Reduktion der aromatischen Nitroderivate angewendet werden, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel als Katalysator nach in der organischen Chemie bekannten Verfahren.
Eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Substituenten R und R, Amino bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Substituenten R und R, Hydroxy bedeutet, überführt werden, indem man das Amin in das entsprechende Diazoniumsalz umwandelt und dann dieses hydrolysiert, beispielsweise nach dem Verfahren, wie es in "Org. Synth.", 23, 11 (1943) oder in "J. Org. Chem.", 42, 2053 (1977), beschrieben ist.
Eine Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R und R, Amino bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin einer der Reste R und R, Mono- oder Di-C,-C,-aIkylamiηο bedeutet, überführt werden durch reduktive Aminierung oder durch. Alkylierung, wie weiter oben angegeben. Wie oben angegeben, können auch die überführung einer Verbindung der Formel (i) in ein Salz sowie die Herstellung einer freien Verbindung aus ihrem Salz und die Trennung der Isomeren in einem Isomerengemisch auf konventionelle Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise das Salz einer Verbindung der Formel (i) mit Chlorwasserstoffsäure erhalten werden durch Behandlung mit wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff oder mit einer wasserfreien alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Benzol,
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Äthylalkohol, und Isolieren des Hydrochlorids durch Filtrieren oder Verdampfen des Lösungsmittels.
Die Abtrennung der Isomeren, beispielsweise der Diastereoisomeren, aus ihrem Gemisch, kann durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels oder durch Chromatographie durchgeführt werden. Die chromatographische Trennung kann sowohl durch präparative DUnnschichtchromatographie als auch durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilikat als Träger und beispielsweise von Benzol, Äthylacetat, Cyclohexan, Chloroform, Methylenchlorid, Äthyläther oder Mischungen davon als Eluierungslösungsmittel oder durch HPLC durchgeführt werden.
Die oben angegebenen, gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen der Verbindungen der Formel (i) sowie die Abtrennung der Isomeren, beispielsweise der Diastereoisomeren, von einer Mischung können gewünschtenfalls auch bei den Ausgangsmaterialien oder bei den Zwischenverbindungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R~ Wasserstoff bedeutet, können aus den Aldehyden der Formel
(Xl)
worin R, R,, η und n, die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach Verfahren, wie sie üblicherweise für die Umwandlung der Aldehyde in Cyanhydrine angewendet werden, hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Metabisulfit, vorzugsweise einem Alkali-,
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beispielsweise Natrium-metabisulfit in Gegenwart eines Cyanide, vorzugsweise eines Alkali-, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcyanids, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Diäthylenglykoldimethyläther, Wasser, in einem; aliphatischen Alkohol, wie Äthylalkohol, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 100 C, vorzugsweise von 50 bis etwa 90 C, arbeitet.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R- gegebenenfalls substituier- , tes C1-C---Alkyl oder Aryl-C-C^-alkyl bedeuten, können erhalten werden durch Verätherung der Verbindungen der Formel (il), worin R- Wasserstoff bedeutet, nach konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Alkalisalzes des Alkohols mit dem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid, wie weiter oben für die analogen Umwandlungen von Verbindungen der Formel (i) angegeben. Die Verbindungen der Formel (ill), worin R-, R- und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme der Bedeutung, bei der R- und R. gemeinsam -CH--CH-- bilden, können hergestellt werden unter Anwendung von üblichen Verfahren zur Herstellung der Amide, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel HNR R., worin R0 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
(XII)
RO COOH
worin R, R,, n, n. und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Säurehalogenid oder einem C-C,-Alkyl-, vorzugsweise
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Äthylester. Die Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. in einem aliphatischen C,-C,-Aikohol, wie Äthylalkohol, in Gegenwart, falls erforderlich, eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Säureakzeptors, wie z.B. eines Alkalicarbonate oder -bicarbonate oder eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder eines Überschusses an dem Amin der Formel HNRJR., durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (Hl), worin R« und R. gemeinsam den Rest -CH9-CH9- bilden, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
(XIII) X" ^" "3 ·
worin R, R1, n, n, und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Hydroxy oder Halogen oder vorzugsweise den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, beispielsweise ein Tosylat oder ein Mesylat, bedeutet, wobei man beispielsweise unter den oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) angegebenen Reaktionsbedingungen arbeitet, vorzugsweise dann, wenn X Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe der Alkalicarbonate und -bicarbonate, wie K„CO_, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.
Die Verbindungen der Formel (ill), worin R9 und R„ gemeinsam den Rest
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ZWj- bilden, können auch alternativ aus einer Verbindung der Formel
(KIV)
worin R# R,, n, n, und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden durch Erhitzen auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 120 bis etwa 180 C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylenphosphortriamid, wie beispielsweise in "Can. J. Chem.", 49, 914 (1971), beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Behandeln beispielsweise eines reaktionsfähigen Derivats der Ver*- bindung der Formel (XIl), bei dem es sich beispielsweise um eines der oben angegebenen reaktionsfähigen Derivate handeln kann, oder vorzugsweise des Amids, erhalten durch Umsetzung der Säure der Formel (XIl) mit Carbonyldiimidazol, mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalihydrids, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Auf diese Weise erhält man Verbindungen der Formel (IV), worin R„ das Kation der verwendeten Base bedeutet, die gewünschtenfalls nach konventionellen Verfahren verethert werden können, wie sie beispielsweise oben angegeben sind, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R~ gegebenenfalls substituiertes C,-C,--Alkyl oder Aryl-C,-C,~alkyl bedeutet, oder sie können angesäuert werden unter Bildung der Ketonform der Verbindungen der Formel (IV), worin R« Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (V) können nach bekannten Verfahren
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-.28 -
hergestellt werden, beispielsweise durch Oxydieren einer Verbindung der Formel
CH=CH
(XV)
worin R, R,, η und n. die oben angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise mit einer Peroxysäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Aceton, oder nach dem in "Tetrahedron", 28, 3009 (1972), beschriebenen Verfahren aus den Aldehyden der Formel (Xl).
Die Verbindungen der Formel (Vl), worin Z /ChL bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
(XVI)
3-
worin R, R,, n, n,, R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (VI), worin Z ^C=O bedeutet, können erhalten werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
909 δ 3 1 /060S
-,29 -
(XV Π)
worin R, R-, η, η, die oben angegebenen Bedeutungen haben und jeder der Reste R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, C,~C,-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,bedeutet, mit einem Amin der Formel R_-NH9, worin R„ die oben angegebenen Bedeutungen hat, Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen C,-C,-Alkohol, wie Äthylalkohol, bei Temperaturen, die von etwa 50 bis etwa 150 C variieren, durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Anwendung von kontrollierten Temperatur-, Zeit- und Stöchiometriebedingungen durchgeführt wird, dann erhält man eine Verbindung der Formel (XVIl), worin eine der Gruppen -COOR durch eine Gruppe -CONHR0 substituiert ist, aus der
O ο
eine Verbindung der Formel (Vl) erhalten werden kann durch Kochen beispielsweise in Essigsäure oder durch Behandeln mit einer starken Base, wie NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Auch Verbindungen (Vl) können aus den den Amiden der Formel (XIV) entsprechenden Imiden nach dem gleichen Verfahren wie oben für die Herstellung von Verbindungen (Hl) aus Verbindungen (XIV) beschrieben erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VIl) worin einer der Reste R1 und R
b c
Wasserstoff und der andere -C=N bedeutet, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R~ Wasserstoff bedeutet, mit einem Cj-C^-Alkylhalogenacetat, z.B. Äthylbromacetat, in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalicarbonats oder -bicarbonate, wie K9CO-,
*- 3
90Ö831/06ÖS
1.3-,: ■: ν»
ORIGINAL INSPECTED
in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl., bei Temperaturen, die beispielsweise von Raumtemperatur bis etwa 80 C variieren.
Die Verbindungen der Formel (VIl), worin R, und R gemeinsam den
D C
Rest =CH-N0_ bilden, können auf analoge Weise erhalten werden, wobei man von einer Verbindung der Formel (IV) ausgeht, worin R« ein Kation, beispielsweise ein Alkalikation, z.B. Natrium, bedeutet, durch Umsetzung mit einem C,-C.-Alkylhalogenacetat, vorzugsweise Athylbromacetat, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 C bis etwa 50 C in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem der oben genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise hergestellt werden aus den Verbindungen der Formel (IX), wie beispielsweise in "Ind. J. Chem.", 13, 462 (1975), beschrieben, oder durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XVl) unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren, beispielsweise mit BHQ unter einer
Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 0 C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther.
Die Verbindungen der Formel (IX), worin R~ Wasserstoff bedeutet, können nach den oben unter (a), (b) und (c) angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IX), worin R„ von Wasserstoff verschieden ist, können erhalten werden durch Alkylierung der Verbindungen der Formel (IX), worin R~ Wasserstoff bedeutet, nach bekannten Verfahren, z.B. solchen, wie sie oben für die Alkylierung der Amine angegeben worden sind, oder durch Reduktion der Verbindungen der Formel (ill), worin R2 Wasserstoff bedeutet,
909831/OBOS
ORfGfNAL INSPECTED
wie oben angegeben.
Die Verbindungen der Formel (X) stellen bekannte Verbindungen dar oder sie können jeweils nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Aldehyde der Formel (Xl) können nach üblichen Verfahren zur Herstellung der Aldehyde erhalten werden, wie sie in "Organic Chemistry", beschrieben sind, beispielsweise durch Oxydieren der entsprechenden primären Alkohole, beispielsweise durch Behandlung mit 99 7°iger Phosphorsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid auf konventionelle Weise oder durch Reduktion der entsprechenden Säureehloride nach bekannten Verfahren. Diese Reduktion kann beispielsweise mit einem gemischten Hydrid, insbesondere mit Tri-tert.-butoxy-lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen, die zwischen etwa -70 und etwa -50 C variieren, in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. in Diäthylenglykoldimethylather, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dgl., durchgeführt werden. Die oben erwähnten Säureehloride können ihrerseits erhalten werden aus den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. a-Phenoxyphenylessigsäuren, nach in der organischen Chemie klassischen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid oder mit Oxalylchlorid in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dgl., nach bekannten Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (XIl) sowie die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der Formel (XIl) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; insbesondere können die C,-C,-Alkylester der Verbindungen der Formel (XIl), worin R? Wasserstoff bedeutet, erhalten werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
909831./OSOS.
NL INSPECTED
COOR
a
worin R,, η. und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
(XiX) (κ),
worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, bei der es sich beispielsweise um ein Alkali-, wie Natriumcarbonat oder um eine starke Base oder um ein Salz des Phenols der Formel (XIX) handeln kann, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen C,-C,-Aikohol, vorzugsweise Äthylalkohol oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (XIIl) können beispielsweise hergestellt werden durch Behandeln eines reaktionsfähigen Derivats einer Verbindung der Formel (XIl), worin R^ Wasserstoff bedeutet, vorzugsweise eines C,-C^-Alkylesters davon, mit einer Verbindung der Formel HO-OL-G-L-NHR,., worin R« die oben angegebenen Bedeutungen hat, und gewünschtenfalls Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (XIIl), worin X -OH bedeutet, in das entsprechende Halogenid oder den entsprechenden reaktionsfähigen Ester unter Anwendung von bekannten Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (XIV) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel
J* (XX)
I 009831/0^05
. :; ORIGINAL INSPECTED
- .33 -
worin R,, η, und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit dem geeigneten- Phenylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, nach Standardverfahren.
Die Verbindungen der Formel (XVl) können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel X-ChL-C-Y1, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y1 0 Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, unter Anwendung von bekannten Verfahren, z.B. in einem organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Methylenchlorid plus Wasser, in Gegenwart einer Base, wie NaOH.
Die Verbindungen der Formel (XVIl) können aus einer Verbindung der Formel (XIl), worin Rp Wasserstoff bedeutet und die Carboxygruppe zu einem C,-C,-Alkylester verestert ist, hergestellt werden durch Behandlung mit einem C,-C-.-Alkylhalogenacetat, vorzugsweise Äthylbromacetat, in Gegenwart einer Base, wie K0CCL oder Na0CO0, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter /nwendung von bekannten Verfahren.
Die Verbindungen der Formeln (XV), (XVIIl), (XIX) und (XX) stellen bekannte Verbindungen dar oder sie können jeweils nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (XX), worin R, Wasserstoff und n, die Zahl 1 bedeutet, erhalten werden durch Umsetzung des gewünschten Morpholin-3-on-Derivats mit Benzaldehyd in Gegenwart einer starken Base, wie Butyllithium, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die zwischen etwa -70 und etwa -50 C variiert. Auf analoge Weise können die Verbindungen der Formel (XX), worin R, von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden. *>09£11/ηΠΟ5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem, insbesondere als antidepressive Mittel. Die antidepressive Wirksamkeit (Aktivität) wurde bei Mäusen untersucht auf der Basis der Verhinderung der durch Reserpin induzierten Blepharospasmen und Hypothermie.
Reserpin wurde endoperitoneal in einer Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht und die getesteten Verbindungen wurden 30 Minuten vor der Verabreichung von Resorpin oral verabreicht. Die Aufzeichnung der Blepharospasmen (bewertet mittels einer Skala nach dem von B. Rubin et .al in "J. Pharmakol.", 120, 125 (1957), beschriebenen Verfahren) und die Messung der Körpertemperatur (mittels eines Rekta!-Thermoelements) erfolgten 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung von Reserpin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, obgleich sie auch auf andere konventionelle Weise, beispielsweise durch Injektion oder rektal, verabreicht werden können. Die bei der oralen Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt vorzugsweise 5 bis 30 mg pro Dosis 2 bis 4 mal am Tage.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit Üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, werden nach konventionellen Verfahren unter Verwendung von Üblichen Zusätzen hergestellt.
Für die orale Verabreichung liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vor,
q η ο ß ;m / π ft 5 s
ORfGfNALfNSPECTED
welche den Wirkstoff (die aktive Substanz) zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesiumoder Calciumstearat und/oder Polyöthylenglykole enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabikum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate; Brausemischungen; Farbstoffe; Sußmacher; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; sowie allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filtnbeschichtungsverfahren. Auch die anderen pharmazeutischen Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden und dabei kann es sich beispielsweise um Sirupe oder Tropfen für die orale Verabreichung, um sterile Lösungen für die Injektion oder um Suppositorien handeln.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin abgegebenen Abkürzungen THF, DMF, DMA, MCPBA und Diglyme beziehen sich auf Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, m-Chlorperbenzoesäure bzw. Diäthylenglykoldimethyläther. Sehr breite Schmelzpunktsbereiche gelten im allgemeinen für Diastereoisomerengemische.
ilMSf? ECTED
Beispiel 1
Zu einer gut gerührten Mischung von 2,87 g 2-Hydroxy-3-(3»4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin in 28 ml CHCl^ wurden 8,3 ml 2n NaOH zugegeben. Die Mischung wurde auf O C abgekühlt und bei dieser Temperatur wurde über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten eine Lösung von 1,58 ml Ithylchlorformiat in 2 ml CHCl, zugetropft. Das Eühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CHCl, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über KapSOn getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man N-JLthoxy-carbonyl-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin in Form eines Öls in einer Ausbeute von 94,8 % erhielt.
Dieses öl wurde in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und unter Eühren zu einer Mischung von 1,02 g LiAlH^, in 25 ml wasserfreiem Diäthylather zugetropft. Me Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und mit 1 ml Wasser, 0,75 ml 20%iger NaOH und 3 ml Wasser zersetzt. Der Rückstand wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde über NaoSO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,35 S N-Methyl-2-hydroxy-3-(3»4-methylendioxyphenoxy)-3-phenylpropylamin erhielt, P. 100 bis 122°C (Ausbeute 85 0Jo).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
N-Methyl^-hydroxy^-phenoxy^-phenyl-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy )-3-phenyl-propylamin-HCl, F. 94 bis 1120C;
909831/0*0
-^- (3-methoxy-phenoxy ) -3-pnenyl-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3- (4—methoxy-plienoxy ) -3-phenyl-propylamin;
N-Met hyl-2-hydroxy-3- (^-ätnoxy-plienoxy) -3-phenyl-propylamin; IT-Methyl-2-hydro3q7i-3- ( 2-chlor-phenoxy) -3-plienyl-propylainin; N-Methyl-2-hydro^-3- (4-chlor-pheno^) -3-ptienyl-propylamin;
lT-Methyl-2-hydΓoxy-3- (4- trif luormethyl-phenoxy ) -3-plienylpropylamin;
N-Methyl-2-hydro^r-3-phenoxy-3- (2-methoxyphenyl )-propylamin;
N-Methyl~2-:hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy) -3- (2-methoxyphenyl)propylamin;
N-Hethyl-2-hydro:xy-3- (2-äth.oxy-ph.enoxy ) -3- (2-methO3q5rplieiiyl) propylamin;
]tf-Methyl-2-l^droxy-3-plieno:xy-3- (4-ätlioxyphenyl )propylamin;
H-Methyl-2-3iydroxy-3- ( 2-metho3qy-phenoxy ) -3- (4-äth.oxyplieiiyl) propylarain;
N-Methyl-2-hydro^-3-(^nietho3qy-plienoxy )-3-(^-ätlioaqjrplieiiyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydro3q7--3- ( 2-äth.oxy-phenoxy ) -3- (4—ät hoxyphenyl) propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3- (4-äthoxy-phenoDqy) -3- (4-äth.oxyphenyl) propylamin;
N-Metlryl-2-hydroxy--3-(2-trifluormethyl-phenoxy)-3-(zt-äthoxyphenyl)propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-trifluormetnyl-phenoxy)-3-(4-äthoxy-
ORIGINAL INSPECTED
phenyl )propylamin;
5-phenoxy-3-(2-chlorphenyl)propylamin;
r-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlorphenyl)-propylamin.;
N-Methy l-2-hydroxy-3- ( 2-athoxy-phenoxy ) -3- ( 2-chlorphenyl) propylamin;
F-Hethyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-(3-chlorphenyl)propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlorphenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-athoxy-phenoxy)-3-(3-chlorphenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydro:xy-3-phenoxy-3- (4-chlorphenyl )pr opylamin;
N-Methyl^-hydroxy^- ( 2-methoxy-phenoxy ) -3- (4—chlorphenyl) propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlorphenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-phenoxy-3-( A~trifluormethylpheny1)-propylamin;
Eί-Ilethyl-2-hydroxy-3- (2-methoxy-phenoxy) -3- (4-trif luormethylpheny 1 )pr opyl amin.;
N-Methyl^-hydroxy^- (4- methoxy-phenoxy ) -3- (4--1 rif luormethylphenyl)propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-athoxy-phenoxy )-3-(4-trifluormethylphenyl)propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(4-äthoxy-phenoxy)-3-(2i—trifluormethylphenyl)propylamin;
N-Nethyl^-hydroxy^-phenoxy^- ( 3,4-dichlor phenyl )propyl-
ν ORIGINAL·INSPECTED
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,-phenyl) pr opyl amin;
N-Methyl-2-liydroxy-3-(2-ätlio3?7-p]ienoxy)-3-(3,4-dichlorphenyl)propylamin;
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 3»59 S N-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-3-(3,4-methylendioxy-pnenoxy)-3~phenylpropylamin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 6,23 ml Methyljodid, die auf 0 bis 5°C abgekühlt worden war, wurden 4,36 g 55%iges FaH zugegeben. Das Rühren und Kühlen wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit Wasser zersetzt, dann mit überschüssigem Wasser verdünnt und mit Ithylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Auflösen desselben in Methanol und Abfiltrieren des unlöslichen Materials gereinigt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 3,1 S (Ausbeute 80,2 %) N-Me thyl-IT-äthoxy carbonyl- -2-methoxy-3-(3j/*--methylendioxy-pheno3qy)-3-phenylpropylamin in Form eines Öls erhielt.
Das dabei erhaltene öl wurde unter Rühren mit 44,8 ml 10%iger methanolischer KOH zur Rückflußtemperatur erhitzt. 48 Stunden später wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, dann wurde n-Propylalkohol zugegeben, um das ursprüngliche Volumen wiederherzustellen. Das Ganze wurde 20 Stunden lang gekocht und zur Trockne eingedampft; der Rückstand
o .q ρ 11;
ORiGlNAL
wurde in Wasser aufgenommen und mit Diäthylather extrahiert· Der Äther wurde mit 3%iger HCl extrahiert, der saure Extrakt wurde mit 20%iger HaOH "basisch gemacht und mit Diäthyläther rückextrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na^S(K getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,05 g N-Methyl-2-methoxy-3-(3,4--methylendioxyphenoxy)-3-phenyl-propylamin in Form eines Öls in einer Ausbeute von 81,3 % erhielt, das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 142 bis 14-5°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-Methyl^-methoxy^-phenoxy^-phenyl-propylamin;
N-Methy1-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin · HCl, F. 115 bis 1200C;
K-Methyl-2-methoxy-3-(3-inethoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin;
li-Methyl^-methoxy^- (4-methoxy-phenoxy ) -3-phenyl-propylamin;
H-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3- (4-ät hoxy-phenoxy) -3-phenyl-propylamin; N-Methyl^-methoxy^- (2-chlorphenoxy ) -3-phenyl-propylamin; N-Methyl^-methoxy^- (4-chlorphenoxy )-3-phenyl-propylamin;
lT-Methyl-2-methoxy-3- (4-trif luormethyl-phenoxy ) -3-phenylpropylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-methoxypheny1)-propylamin;
IT-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-methoxyphenyl) -pr opy 1 amin;
. PRlGJNALHSiSPEQTED
propylamin;
amin;
N-Met byl-2-methoxy-3- ( 2-met hoxy-phenoxy ) -3- ( 4—äthoxyphenyl) propylamin;
N-Metnyl-2-methoxy-3- (4—me tnoxy-phenoxy) -3- ( 4-äthoxypheiiyl) propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-( 2-äthoxyplienoxy )-3-(4-ät hoxyplxenyl)-propylamin;
N--Hethyl--2~metlio:xy-3- C^J—ätlio^-phenoxy )-3- (4-äthoxyph.enyl) propylamin;
N-Metnyl-2-metho:xy-3- (2-trif luormethyl-pnenoxy)-3- (4-äthoxyphenyl)-propylamin;
N-Metnyl-2-methoxy~3- (4-trifluormethyl -phenoxy ) -3- (4—äthoxyphenyl)-propylamin;
l·Γ-Methyl-2-meth.O2y-3-plleno2ς7■-3-(2-ch.lorp3lenyl)-propylamin;
]!T-Methyl-2-π^ethoxy-3-(2-meth.oxy-pheno3qsr)-3-('2-chlorpiienyl)-propylamin;
propylamin; N-Metnyl-2-metho3q5r-3-phenoxy-3-(3-clilorplienyl)-propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlorplienyl)-propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-ätliO3q5r-plieno3q7)-3-(3-chlorplienyl)-propylamin;
N-Methyl-2-metho3q7--3-pheno3q5r-3- ( 4-chlorphenyl) -propylamin;
.,,,..,.,JORIGINAL1JWSPECTEd
K-MetJhyl-2-methoxy-3- ( 2-methoxy-phenoxy ) -3- ( 4-chlorphenyl) propylamine
propylamin;
propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3- ( 2-methöxy-phenoxy ) -3 - ( 4—t r if luormethylphenyl) -propyl amin;
K--Methyl-2-metliO3qy--3-(4-metliO3qf-pheno3q7-)-3-(zl—trifluormet hy lplieny 1) -propyl arain;
N-Methyl-2-metllO3ίy-3- (2-ätlioxy-pheiio2q5r)-3- (4-trif luormethylphenyl)-propylamin;
H-Methyl-2-methoxy-3- (4-äth.oxy-phenoxy ) -3- (4-trif luormethylphenyl)-propylamin;
R-Methyl-2-meth.oxy-3-ph.eno^-3- (3,4-äichlorphenyl) -propylamin; '
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-πl.etlloxy-p]leno2cy)-3-(3,i^-clichlorphenyl)-pr opylamin;
F-Methyl-2-iaethoxy-3- ( 2-äthoxy-ph.eno:xy )-3- (3»4—dich.lorphenyl)-propylamin.
Beispiel 3
In einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 15»7 S 2-Hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) bei 15°C 46,2 ml einer 1,35M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Rühren wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.
ORIGINAL· INSPECTED
Es wurde eine geringe Menge Äthanol zugegeben und das Ganze wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther gelöst, mit 3%iger HCl extrahiert, mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Vaschen mit Wasser, dem Trocknen über Na2SO^,, dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 12,4-5 S 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlorphenyl)propylamin in einer Ausbeute von 78 %.
Alle für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 genannten N-Methylderivate brauchbaren primären Amine wurden auf analoge Weise hergestellt.
Beispiel 4
Zu einer Mischung von 31,07 g LiAlH^ in 1500 ml wasserfreiem Äthyläther wurde eine Lösung von 156,6 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propionitril in 1200 ml wasserfreiem Äthyläther und 150 ml wasserfreiem THF ohne Kühlung zugetropft. Das Ganze wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, auf O0C abgekühlt und mit 31 ml H2O, 31 ml I5%igem NaOH und 93 ml H2O zersetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Äthylacetat unter Erwärmen gut gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 600 ml Äthylather gelöst; das Ganze wurde mit 3%iger HGl extrahiert, mit 20%igem NaOH alkalisch gemacht und mit Äther rückextrahiert. Nach der normalen Behandlung erhielt man 86,2 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin, F. 80 bis 1100C (Ausbeute 54,4 %) in Form eines Gemisches der Diastereoisomeren in einem Verhältnis von etwa 1:1. Die
Mischung wurde durch. Chromatographie an Silicagel (Phase: GHCl5/CH5OH/32 % NH4OH = 150/50/2) aufgetrennt, wobei man auf diese Veise zwei verschiedene Diastereoisomere erhielt, die jeweils einen Schmelzpunkt von 126 bis 1290C (Diastereoisomeres mit Ef < ) und von 105 bis 110°C (Diastereoisomeres mit Rf > ) aufwiesen.
Alle für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 erwähnten N-Methylderivate brauchbaren primären Amine mit Ausnahme derjenigen, die Chlor enthielten, wurden auf ähnliche Veise hergestellt.
Beispiel 5
2,69 e 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril, gelöst in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF), und 7»1 g Methyljodid wurden bei O0C gerührt. In Portionen wurden 2,18 g 55 %iges NaH zugegeben. Nach der Zugabe vnirde das Ganze bei 0 bis 5°C 1 1/2 Stunden lang gerührt. In einer Stickstoffatmosphäre wurde das Ganze dann vorsichtig mit Wasser zersetzt, mit überschüssigem Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na^SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man auf diese Weise 1,95 S 2-Methoxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril in Form eines Öls erhielt, Ausbeute 69 %.
Auf analoge Weise wurden alle 2-Methoxy-propionitril-Derivate, die sich für die Herstellung der in Beispiel 2 aufgezählten und bei der Reduktion gemäß Beispiel 3 erhaltenen 2-Methoxy-propylamine eignen, hergestellt.
ORIGINAL: INSPECTED
Beispiel 6
I50 g dL-(2-Methoxy-phenoxy)-phenylacetaldehyd, gelöst in etwa 1800 ml Diglyme, wurden 16 Stunden lang bei 5O0C mit 176,5 g Natriummetabisulfit in 55O ml Wasser und 200 ml Äthanol gerührt. Das Ganze wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 44,4 g Kaliumcyanid in 200 ml Wasser zugegeben. Das Ganze wurde bei 90°C (Außentemperatur) 5 Stunden lang gerührt, auf etwa 800 ml eingeengt und in Wasser gegossen; die Extraktion wurde mit 4 χ 750 ml Äthyläther durchgeführt und das Ganze wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und zur Trockne-eingedampft, wobei man 156,5 S 2-Eydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionitril (Ausbeute 94 %) in Form eines viskosen Öls erhielt.
Auf analoge Weise wurden alle 2-Hydroxy-propionitril-Derivate, die sich für die Herstellung der in den Beispielen 3 und 4 erwähnten 2-Hydroxy-propylamine eigneten, hergestellt.
Beispiel 7
171 g des Chlorids der c^-(2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure wurden unter Rühren in 1000 ml wasserfreiem Diglyme gelöst. Bei einer Temperatur zwischen -60 und -65 C wurden über einen Zeitraum von 2 1/2 Stunden 173 g Tris-tert.-butoxy-lithiumaluminiumhydrid, gelöst in 800 ml wasserfreiem Diglynie, zugetropft. Hach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur 30 Minuten lang bei -600C gehalten. Die Temperatur wurde dann auf -400C ansteigen gelassen und die Mischung wurde mit 152 g Ammoniumsulfat in 228 ml Wasser zersetzt. Das Ganze wurde mit 2000 ml Äthyläther verdünnt und es wurde
A G 9 81 i / ß κ 5 i
ORIGINAL INSPECTED
Celite zugegeben. Das Ganze wurde bei etwa O0C filtriert lind dann wurde der Rückstand mit Ithyläther gründlich gewaschen. Der Äther wurde unter Vakuum unterhalb 3O°C eingeengt, wobei man eine Diglyme-Lösung erhielt, die den OL-(2-Methoxyphenoxy)-phenylacetaldehyd in quantitativer Ausbeute enthielt ; diese Lösung wurde als solche verwendet zur Herstellung des Propionitrils des Beispiels 6.
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der in Beispiel 6 erhaltenen Propionitrilderivate brauchbaren Aldehyde hergestellt.
Beispiel 8
0,4? g Ct-(3-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure wurden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 1,9 ml Oxalylchlorid, verdünnt mit 7 ml wasserfreiem Benzol, zugetropft. Das Ganze wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, zweimal mit wasserfreiem Benzol aufgenommen und erneut zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 0,50 g des Ohlorids der cL-(5- -Methoscy-phenoxy)-phenylessigsäure in quantitativer Ausbeute, das als solches für die Reduktion des in Beispiel 7 angegebenen Aldehyds verwendet wurde.
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der in Beispiel 7 erwähnten Aldehyde geeigneten Säurechloride hergestellt.
INSPECTED
Beispiel 9
160 s c^-(2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure wurden mit 500 ml Thionylchlorid bei Räumtemperatur gemischt. Nach. 20 Stunden war die Reaktion beendet. Das Ganze wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde zweimal mit wasserfreiem Benzol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man I7I S des Chlorids der ct-(2- -Metho2q5r-phenoxy)-phenylessigsäureiri quantitativer Ausbeute, das als solches für die Reduktion des in Beispiel 7 angegebenen Aldehyds verwendet wurde.
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der in Beispiel 7 erwähnten Aldehyde brauchbaren Säurechloride hergestellt.
Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der in diesem Beispiel und in Beispiel 8 genannten Säurechloride verwendeten Phenylessigsäuren stellen bekannte Verbindungen dar, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, beispielsweise wie im "Bull. Soc. Chem. Fr." 1956, 776, beschrieben.
Beispiel 10
50,3 g N-Hethyl-2-hydro3cy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionamid, gelöst in 1000 ml wasserfreiem THF, wurden durch langsame Zugabe von 340 ml einer molaren Lösung von Diboran in THF bei 80C zum Amin reduziert. Das Ganze wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, das überschüssige Diboran wurde mit MeOH zersetzt
ORIGINAL INSPECTED
Tand dann wurden, wiederum bei Raumtemperatur, 400 ml einer ätherischen Lösung von HCl zugetropft. Das Ganze wurde 16 Stunden lang stehengelassen und dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit CHpCIp aufgenommen und einmal mit einer wässrigen NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Die organische Phase wurde dann mehrmals mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das den Rückstand bildende dunkle Öl wurde in 800 ml Ithylather gelöst und es wurde alkoholische Chlorwasserstoffsäure (18 %ige Lösung in ÄtOH) zugegeben; dabei erhielt man 50,9 g N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-pheno3q5r)-3-phenyl-propylamin-hydrochlorid, IP. 197 "bis 203°C (Ausbeute 94 %).
IR V max (KBr) 1^25 cm"1
2700 cm"1 p
Auf analoge Weise wurden alle in den Beispielen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 11
40 g Äthyl-2~hydro3q$r-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat in 1 1 Äthylalkohol von 95° und 250 ml 35%igem Methylamin wurden in einem verschlossenen Behälter 24 Stunden lang bei 40 bis 500C erhitzt. Das Ganze wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 200 ml absolutem Äthylalkohol aufgenommen, erneut zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 36 g (94,2 %) N-Methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitrophenoxy)-propionamid, P. 162 bis 163°C.
δ O 9Mi /.Of-Ö.6
ORIGINAL INSPECTED
IR ymax (Nu^oI) 1640 cm**i (CON)
3300 cm"'1 (OH-breite Bande)
3400 cm"" (schmale, starke Bande).
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der in Beispiel 10 erhaltenen Propylamine brauchbaren Propionamide hergestellt.
Beispiel 12
66 g trans-Äthylglycidat und 48 g o-Nitrophenol wurden in 1 1 absolutem Äthylalkohol gelöst, dem 36 g wasserfreies ifo^CO, zugesetzt wurden. Das Ganze wurde unter Rühren 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, es wurden weitere 24 g o-Nitrophenol zugegeben und das Ganze wurde weitere 36 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, danach wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, dps dann mit 2 η NaOH gewaschen wurde, bis das überschüssige Phenol vollständig extrahiert war. Das Ganze wurde dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2S0^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in At2O kristallisiert, wobei man 67 g (60 %) Äthyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat, F. 129 bis 1310O, erhielt.
IR V max (NuJoI) I525 cm""1 (NO2)
33ΟΟ cnT1 (OH breite Bande)
λ P
1740 cm"' (0-0)
Auf analoge Weise wurden alle für die Synthese der in
ORIGINAL INSPECTED
iSi 2301032
Beispiel 11 erhaltenen 2-Hydroxy-propionamide (einschließlich, der aus den cis-Glycidaten erhaltenen Diastereoisomeren) brauchbaren 2-Hydroxy-propionate hergestellt.
Beispiel 15
Zu 2 g Äthyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propionat, gelöst in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurden 0,78 ml CfrrJ bei 3°C zugegeben, dann wurden in zwei Portionen bei der gleichen Temperatur 0,3 g 50%iges ITaH zugegeben. Das Ganze wurde 1 Stunde lang bei 30C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde in 300 ml Wasser gegossen, mit Ithyläther extrahiert, der nach dem Waschen mit einer gesättigten wässrigen HaCl-Lösung und nach dem Trocknen über Natriumsulf at unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Dabei erhielt man 2 g (96 %) Äthyl-2-methoxy-3-phenyl-3-C2-nitro-phenoxy)-propionat in Form eines Öls.
Λ Ρ
IR V max (JiIm) 1?40 cm"1 (C-O)
1525 cm"1 (NO2)
HMR: ppm (CDCl3): 3,25 (3H)
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der in Beispiel 11 erhaltenen 2-Methoxy-propionamide brauchbaren 2-Methoxy-propionate hergestellt.
Beispiel
6,9 g Xthyl-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-2-methoxj-propionat,
ORIGINAL INSPECTED
gelöst in I50 ml absolutem Äthanol, wurden bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur hydriert (5 % Palladium auf Aktivkohle). Die Reaktion war innerhalb von 30 Minuten beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zu dem zurückbleibenden öl, das in einer geringen Menge Äthanol aufgenommen wurde, wurden 4 ml 18%ige HCl in Äthanol zugegeben. Beim Verdünnen mit Äthyläther erhielt man das Äthyl-3-(2-aminophenoxy)-3-phenyl-2-metho2gr-propionat-hydrochlorid.
IE V max (KBr) 2850 cm"1 (ArNH|)
1740 cm"1 (C-O)
NME: ppm (DMS0-d6) 3,25 (s, 3H), 4,05 (q,
1,21 (t, 3H).
Beispiel I5
Zu einer Lösung von 8 g Äthyl-3-(2-amino-phenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionat, gelöst bei 4 bis 5°C in 11,6 ml 23%iger HCl, wurden 30 ml Wasser zugegeben und, stets unter Kühlen, wurde eine Lösung von 1,73 S NaNQ2, gelöst in 30 ml Wasser, langsam zugetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Eaumtemperatur gerührt und dann I5 Minuten lang auf 500C erhitzt; es wurde eine !^-Entwicklung festgestellt. ITach dem Extrahieren mit CH2Cl2 unä nach dem geeigneten Waschen wurde das CH2Cl2 zur Trockne eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das durch Säulenchromatographie getrennt wurde unter Bildung von 4,0 g (50 %) Äthyl-3-(2-hydroxy-phenosy)-3-phenyl-2-methoxy-pr opionat.
original' inspected
IR V max (CHCl5) 3500 cm (OH Dimer - breite Bande)
a P
1740 cm"1 (C-O)
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 9,5 S lthyl-3~(2-hydroxy-phenoxy)-3-phenyl-2-methoxy-propionat in 130 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,8 ml wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und dann wurden unter Rühren 2,2 ml CH^J in I5 ml Dimethylformamid zugetropft. Hach 4 1/2 Stunden wurde die Mischung in 1 1 Wasser gegossen, dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert· Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Mach der Chromatographie an Silicagel erhielt man 8,6 g lthyl-3~phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-2-methoxypropionat in einer Ausbeute von 86,8 %. IR V max (EiIm) 2815 cm"1 (OCH,)
1738 cm"1 (C-O)
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 11,6 g 2-£dL-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlorbenzyljmorpholin und 3t5 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wurde eine Lösung von 5»5 S CH^J in 20 ml Benzol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 20 Stunden lang fortgesetzt, die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das
ORIGINAL INSPECTED
-r
an einer Silicagel-Eolonne getrennt wurde unter Bildung von 7 g (Ausbeute 57 %) 4-Methyl-2-[di^(2-methoxy-pheno:xy)-4·.-chlorbenzyl] morpholin.
Auf analoge Weise wurden die folgenden 4-Methyl-morpholin-Derivate hergestellt:
4-Methyl-2- ( oL -phenol-benzyl )morpholin; 4—Methyl-2- CcL-(2-methoxy-pheno2y )benzyl] morpholin»HGl,
P. 67 bis 9O0C;
4-Methyl-2- Cd-Q-methoxy-phenoxyObenzyl] morpholin; A—Methyl-2-CdL-(4-methoxy-pheno2q7-)benzyi]morpholin; 4-Methyl-2- EdL-(2-ätho:Ky-pheno2y)benzyl] morpholin; 4-Methy 1-2- CcL-(4-ätho3iy-phenoxy)benzyl] morpholin; 4-Methyl-2- £ö— (2-chlor-phenoxy)benzyl] morpholin; 4-Methyl-2- j_oL-(4-chlor-phenoxy)benzyl] morpholin; 4-Methyl-2- ^dL-(4—trifluormethyl-pheno2y)benzyl] morpholin; 4-Ilethyl-2- Cdi-(3,4-methylendioxy-phenoxy)benzyl] morpholin; 4-Methyl-2- (cL -pheno2?y-2-methoxy-benzyl )morpholin;
4—Methyl-2- Ld—(2-metho2ς5Γ-phenoxy)-2-metho2ςy-benzyl] morpholin;
4-Methyl-2- Cd--(2-ätho2y-phenoxy)-2-metho2qy-benzyl] morpholin;
4-Hethyl-2-(cL-pheno3!y-4-ätho2q7--benzyl)morpholin;
4-Methyl-2- Lcl—(2-äthoxy-phenoxy)-4-ätho2q5r-benzyl] morpholin;
4-Methyl-2- [cl-(4-ätho3q5r-phenoxy)-4-äthoxy-benzylj -
ORIGINAL INSPECTED
morpliolin;
4-Metbyl-2- []cL~(4—trif luormethyl-plienoxy)-4-ätho3cy-benzyl] morpliolin;
4-Methyl-2- []cL-(4-·chlor-plieaoxy)--4-äthosy-t>eiizyl] morpholin;
4-Methyl-2-morpholin;
4—Methyl-2-morplioliii;
4-Methyl--2-( d -pheno2y-2-chlor-bens3rl)morpholia;
4-Methyl-2- CcU-(2-metho3q7-pli^io2q5r)-2-clilor-l>enzyl3 morpholin;
4~Metisyl-2- [[dL-(2-ätho2iy-pheno2q5r)--2-chlor'-"benzyi] morpholin; 4-»Methyl-2--(cL-plieno3qsr--3'--chlor--l5enzyl)morpliolin;
-benzyl J morpholin; -"benzyl] morpholin; 4-Mettsyl-2-( dL~pheno2y-4-clilor-benzyl )morpliolin; 4-Hethyl-2- {]i±-(2--ätlio3iy--p]bLeno2^)~4-chlor-benzylO -raorpholin; 4-Hethyl-2- J^dL-(A- ätho:xy-pheno:xy)-4-c]ilor-benzyi] morpholin; 4~Methyl-2-[d—(4~metho2qy-pheno3?y)--4-chlor-benzyi] morpholin; 4-Methyl-2- [^-(4—chlor-phenos^)—*{—chlor-benzyl]morpholin; 4-Methyl-2- (el ~phenosy-4—trif luormethyl-benzyl )morpholin;
4-Methyl-2~ £ci-(2-raetho3iy-pheno3gr)-4-trif luormethyl-benzyl] morpholin;
'ίi-Methyl--2- £dL-(4-methoxy-pheno3cy)-4-=-triflnormethyl--benzyl] morpholin;
-4-trif luormethyl-benzyl] -
ORJGIMAL. INSPECTED
morpholin;
4~Methyl-2- £ dl-(4—äthoxy-phenozy)-4-trif luormethyl-benzyl] morpholin;
4-Methyl-2- [IcL-(^-chlor-pheno^-^-trif luormethyl-benzyl] morpholin;
4-Methyl-2-(oL-ptLenoxy-3,4-dichlor-benzyl)morpholin;
4-Hetbyl-2- £<^-(2-metho:^-phenoxy )-3,4-dichlor-benzyl] morplLOlin;
4~Metbyl-2- j^-(2-äthoxy-phenoxy)-3 ^dichlor-benzyl] morpholin.
Beispiel 18
Zu einer lösung von 7»35 S 2-£dl~(2-Metho:xy-pheno2iy)-4-chlorbenzyl) morpholin in 50 ml CHCl3 wurden 18,2 ml 2 η NaOH zugegeben; die Mischung wurde auf OC abgekühlt und es wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten 3*5 ml !.thylchlorformiat zugetropft. Es wurde 1 Stunde lang gerührt und auf O0C gekühlt; die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem CaCIo getrocknet· Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhielt man ein farbloses öl, das in 100 ml Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 2,5 g LiAlH^ in 200 ml wasserfreiem Diäthy läther zugegeben wurde. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, es wurden 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15%ige NaOH und 7,5 ml Wasser zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser
Ö§831/0l.M
ORIGINAL INSPECTED
gewaschen und über wasserfreiem SfapSCX getrocknet« Fach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhielt man 6,25 g (Ausbeute 82 %) 4~Methyl-2-CdL~(2-methoxy-pheno2y)~A~chlorbenzyl] morpholin in Form eines Öls·
Auf analoge Weise wurden alle A—Methyl-morpholin-Deri-vate des Beispiels 17 hergestellt»
Beispiel 19
Zu einer gut gerührten Mischung von 2 g 2- £<^~(2-Eletho:xyphenoxy)-2-chlorbenzyl]morpholin in 532 ml Eisessig, 12 ml Aceton und 8 ml Wasser wurden 6,024 g UaBH1, über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur in der Fähe von O0O gehalten wurde«. Dann wurden weitere 12 ml Aceton "und 3 S HaBH2J- zugegeben; die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und nach 30 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von MaHCO^ in Wasser gegossen, dann mit Diäthylather extrahiert· Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,85 g (Ausbeute 82,3 %) 4-Isopropyl-2-HdL-(2-methosy--pheno2q7-)-2-chlorbenzyl]-morpholin-HCl erhielt, P. 200 bis 24O°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden 4—-Isopropyl-morpholin-Derivate hergestellt:
4-Isopropyl~2- ( cL-phenoxy~benzyl) morpholin;
4~Isopropyl-2- C<^.-(2-metho3qy-phenoxy)benzyl] morpholin»HCl, Έ. 196 bis 2030O;
4-Isopropyl-2- £dL-(3-methoxy-phenoxy)benzylJ morpholin;
4-Isopropyl-2- Cc^-C^-methoxy-pnenoijgObenzyl] morpliolin; 4-Isopropyl-2~ [cL-(2-äthoxy-plienoxy)benzyl3 morpholin; 4-Isopropyl-2- C cA.-(4— äthoxy-phenoxy)benzyl] morpholin; 4-Isopropyl-2-£cl-(2-chlor-ph.enoxy)berLzyl]morpholin; 4-Isopropyl-2~ £c^-(^-chloT--ph.enoyj')'benzjl\ morpholin;
4-Isopropyl-2- Cd—(4-trif l"uormethyl-pheiiO2qjr)benzyl] morpholin;
morpholin; 4-Isopropyl-2-(dL-ph.eno3iy-2-metlioxy-benzyl)morpliolin·, 4-Isopropyl-2- Cd-- (2-methoxy-phenoxy) ~2-morpholin;
4-Isopropyl-2-morph.olin;
4-Ieopropyl-2-(dL-pb.enoxy-4-ätlioxy-beiizyl)morpholin;
4-Isopropyl-2-morpholin;
morpholin;
4-Isopropyl-2- CdL- (4-tr if l"uormethyl-phenozy ) -4-ätb.oxybenzylj morpliolin;
4-Isopropyl-2- Cd--(4-clilor-phenoxy)-4-ätlioxy-benzyl] morpholin;
4-Isopropyl-2- Cck-(2-metb.o3q7--plieno2q5r)-4-äth.oxy-benzyl] morplioliii;
4-Isopropyl-2- Cd--(4-meth.oxy-plienoxy)-4-ätliO3q5r-benzyl] morpholin·,
4-Isopropyl~2- ( ei—phenoxy ~2--chlo:rberi.2;yl )morpholin;
4-Isopr opyl-2- [ckr- ( 2-äthoxy-pheno:xy ) -2-chlorbenzyl] morpholin;
4-Isopropyl-2- (dL -pheno2qy-3-clilor"beiizyl)morp]iolin;
morpholin;
4—Isopropyl-2- Cd--(2-ätlio3q5r-phe2iO2gr)-3-clilorberLzy3rj morpholin;
4- Isopropyl-2-(d.-plieno2qsr-4-chlor'benzyl)morpliolin;
4- Isopropyl-2- CcL"-morpholin;
morpliolin;
4-Isopropyl~2- Ld -(2-methosy-plien.o2qy)-4-clilorbeiizyl] morpliolin;
4-Isopropyl-2- ^dL.-(4-metho3qy-plieno2iy)-4-chlorbenzyl] morpholiii;
4—Xsopropyl-2- [_C^-(4-ctLlor-pheno^)-'il—c]ilorbenzy!!fj morpholinι
4-Isopropyl-2-.(cL-plieno2cy-4-trifl-aormetliyl-benzyl)-morpholin
4-Isopropyl-2- [ö^- ( 2-metho3jy-plienoxy)-4-trif luormetliyl-benzyl] morpholine
4-Isopr opyl-2~ [ci- (4-metho2cy-phenoxy ) -4-t rif ltiormethyl-Tbemsyl] morpholin;
4--lsopropyl-2-»[]cL--(2-athosy-phen.o3cy)-i{—trifliiormethyl™ benzyl] morpholin;
3 1 70SÖ8
benzyl] morpholin;
4-Isopropyl-2- £d- - (4—chlor-phenoxy) -4-trifluormethylbenzyl] morpholin;
4—Isopropyl-2-(dl -phenoxy-3»4—dichlorbenzyl )morpholin;
4~Isopropyl-2- CcL-(2-methoxy-phenoxy)-3,4—dichlorbenzyl] morpholin;
4-Isopropyl-2-£cL-(2-ätho3q5T--plienoxy)-3,/l—dichlorbenzyl] morpholin.
Beispiel 20
Zu 33 S 2-[^dL-(2-Nitro-ph.eno^)benzyl]morpholin-3-onJ gelöst in 60 ml wasserfreiem THF, wurden unter Rühren 16,7 ml einer 0,9 M Lösung von BEU in THF zugetropft. Das Ganze wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann wurden 3 ml Methanol und danach 3 ml 23%iger HCl unter Kühlen (auf bis 5°C) zugetropft. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit ^O verdünnt, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 28,6 g (Ausbeute 94- %) 2-^dL-(2-Nitro-phenoxy)benzylJ morpholin erhielt.
IR V max (CHC1,) 3320 cm"1 (N-H)
1525 cm""1 (NO2)
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
, F. 199 bis 2020C;
2-£cL--(2--MetliO2£y-plieiiO3cy)'ben.zyl]morp]iolineHClj F„ 140 Ms
1700C;
2-£d^-(3~Methoxy-pheno3y)benzyl] morpholin? n^ 1,5762; 2-[cL~(4~Methoxy-pheno^)benzy:Q morpholin;
2-rcl-(2--Ät3io^-plieno25y)t)erLzyl3raorpholiii? ein Diastereoisomeres, F. 170 bis 1710C;
2- £ct-(4-ltho3qy-plieno3q5r)benzyl] morpholin; 2- C<^—(2~Chlor-pheri.oxy)berLzyiJ morplioliii; 2- LcL-(4-Cib.lor-pheiio3cy)benzyl3 morpliolin.; Z- EcL-(A-Trif Iuormethyl-pheno3cy)"be3izyi3 morpliolin.; 2~[dL--(5,4-.Metbylenäio2Qr--phenosy)benzyi]niorpholin.«'HCl, F. bis 1300C;
2- ( d--Phenoxy-2-metlioxybenzyl) aiorpliolin;
ns on
2- LdL-(2-MetliO25y--pheno3{y)~2=metb.O3^benzylj morplioliiij nD 1,5672;
2- ["<^L -(2-Xtho2y-phenoxy )-2-methoxy-beazyl] morpholin;
2- [(Jl-(2~Ätlioxy-pheiio:xy)-4-ätlioxybeiizyll morpholin·, 2- [d- - (4~ltlioxy--plieno3qy) ^-athoasybeiizyX] morpliolin; 2- CcL-(4~Trifl'aormethyl--pheno3cy)--A--äthoxybensyL] morpholin·, 2- fdo-.(4-Chlor-phenos3r)--4™ätii03{ybenzyl3 morpholin; 2- [ci- - ( 2-Meth.oxy-phenoxy ) -4-ät ao^b enzylj morpholin; 2- £d.-(4-Methoxy-phenoxy)-4--ätho3cybenzyl3 morpholin; 2-(cL-Phenoxy~2-chlorbenzyl)morpholin;
2-£oL-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlorbenzyl] morpholin, 3?. 80 bis
1020C;
2- £^ -(2-ithoxy-pheno:xy)-2-chlorbenzyl] morpholin; 2-(cL-Phenoxy-5-chlorbenzyl)morpliolin; 2- J] <^- (2-Methoxy-phenoxy ) -3-chlorbenzyl] morpholin; 2-£dL-(2-Äthoxy-plieri.O2qyr)-3-ch.lorbenzylJ morpholin; 2- ( dL -Phenoxy-^-- chlorbenzyl) morpholin; 2-[]ct-(2-itlioxy-pheno2q7-)-4-ciilorbeiizyl] morpholin; 2- [c^-(4-Ätlioxy-phenoxy)-4-clilorben.zyl] morptLolin; 2- j^c^-(2-Metlioxy-plienoxy)-4-clilorbenzyl] morpholin; 2- []c3>.-(4-Methoxy-phenoxy)-4-chlorbenzyl] morpholin; 2- Cdi-(4- Chlor-phenoxy)-4-chlorbenzyl] morpholin; 2-(dL -Phenoxy~4-trifluormethylbenzyl)morpholin; 2- CdL - (2-Methoxy-phenoxy )-4-trif luormethylbenzylj morpholin; 2-[ cL-(4-Methoxy-phenoxy)-4-trif luormethylbenzyl] morpholin; 2-[dL-(2-Ithoxy~phenoxy)-4-trif luormethy!benzyl] morpholin; 2- £ci«.-(4-lthoxy-pheno3q5r)-4-trif luormethylbenzyll morpholin; 2- CcL-(4-Chlor-pheno3£y)-4-trif luormethylbenzyl] morpholin; 2-(dL -Phenoxy-3,4-dichlorbenzyl)morpholin; 2- [dL-(2-Methoxy~pheno^)-3 ^-dichlorbenzyl] morpholin; 2- Cc^-(2-ltho2q5r-phenoxy)-3,4-dichlorbenzyl] morpholin
sowie alle in den Beispielen 17 "und 19 erwähnten Verbindungen.
SÖ9831 7060
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 4-, 24- g H-(2-Mesyloxyäthyl)-~3-phenyl-2-hydroxy-3-(2~nitro-phenoxy)propionamid in 150 ml DICP worden 1,38 g Kaliumcarbonat zugegeben« Die gerührte Mischung wurde 5 Stunden lang auf 5O0C erwärmt, dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei man 1,2? g (Ausbeute 38,6 °/o) 2-[oL-(2-Nitro-phenoxy)ben2yl]morpholin-3-on erhielt.
IR ν max (Huoöl) 34-50 cm"1 (HH)
1670 cm"1 (CONE) 1525 cm"1 (HO2)
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der in den Beispielen 17, 19 und 20 erwähnten Verbindungen brauchbaren Morpholin-3-on-Derivate hergestellt.
Beispiel 22
Zu 5,2 g H-(2-Hydroxy-äthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitrophenoxy)-propionamid, gelöst in 200 ml wasserfreiem THF, wurden 2,4- ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wurde auf -10 C abgekühlt und unter Rühren wurden langsam 1,83 g Mesylchlorid in 30 ml THF zugetropft. Hach 4-5 Minuten bei -100C wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die
§09831
Extrakte wurden "bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann über liatriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Äthanol von 95° kristallisiert, wobei man 4,86 g N-(2-Mesyloxyäthyl) -3-pheny 1-2-hy dr oxy-3- ( 2-nit r ophenoxy ) -pr opionamid in einer Ausbeute von 76,5 % erhielt, P. 122 bis 125°C.
IE V max (KBr) 3500 cm (OH- breite Bande)
3450 cm"1 (HH)
1650 cm"1 (COHH)
1525 cm""1 (HO2)
1350 cm"1 (SO2)
1180 cm*"1 (SO2)
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der in Beispiel 21 erwähnten Verbindungen brauchbaren N-(2~Mesyloxyäthyl)-propionamide hergestellt.
Beispiel 23
3 g Äthyl-3-phenyl~2-hydroxy-3--(2~nitro-phenoxy)-propionat wurden zusammen mit 5j4- ml Ithanolamin in 50 ml wasserfreiem Äthanol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Nach der Kristallisation in Äthylacetat erhielt man 1,8 g (Ausbeute 58 %) N-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propionamid, P. 166 bis 188°C.
§09831/0101
IE V max (Huiol) 32K)O cm""1 (OH9 MH - "breite Bande)
1650 cm™1 (COHH) 1525 cm"4 (KO2)
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der in Beispiel 22 erwähnten Verbindungen brauchbaren N-(2-Hydroxyäthyl)-propionamide herge stellt.
Beispiel
Eine Mischung von 0,9 g 2-(oL-Phenoxy~carbonyloxybenzyl)--morpholin-3-on in 2,5 ml HHPT wurde auf 140°C erhitzt. Nach 1 Stunde war die Reaktion beendet» Das Ganze wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO2^ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei man 2-(cL- -Phenoxy-benzyl)morpholin~3-on erhielt» Auf ähnliche Weise wurden alle für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 20 erforderlichen Morpholin-3-on-Derivate hergestellt.
Beispiel 25
Zu 0,6 g 2-(cL-Hydroxybenzyl)morpholin-3-on, gelöst in 5 wasserfreiem Pyridin bei O0C, wurden 0,5 g Phenylchlorformiat zugetropft. Das Ganze wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 30 ml CH2Cl2 zugegeben, mit 5%iger HCl und dann mit 5%iger NaOH und schließlich, mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über
0098317ö S § i
getrocknet· Das Ganze wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 2-(oL-Phenoxy-carlDonyloxybenzyl)morpholin-3-on in einer Ausbeute von 95 % erhielt. Auf ähnliche Weise wurden alle als Ausgangsinaterialien für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 24 brauchbaren analogen Zwischenprodukte hergestellt.
Beispiel 26
In einer Stickstoffatmosphäre und in einer wasserfreien Apparatur wurde eine Mischung von 2,02 g Morpholin-3-on in 60 ml wasserfreiem THi1 gerührt. Bei Raumtemperatur wurden über einen Zeitraum von 45 Hinuten 26,7 ml 15%iges Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze auf -62°C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 2,02 ml frisch destilliertem Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem THF über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei -620C gehalten, auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und weitere 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Es wurde etwas Wasser zugegeben und das Ganze wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer verdünnten NaHCO,-Lösung aufgenommen, mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über I^SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 40 ml Äthyläther gemahlen und filtriert, wobei man 2,4 g (Ausbeute 58,0 %) 2-(d--Hydroxy-benzyl)morpholin-3-on erhielt, das in Äthylacetat kristallisiert wurde, F. 130 bis 1400C.
§0983 1/OBOl
IE N max (CECl5) 3400 cm"1 (OH - breite Bande)
33OO-32OO cm""1 (HH) 1660 cm"*1 (CO)
Auf analoge Weise wurden alle als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 25 erforderlichen Zwischenprodukte hergestellt.
Beispiel 27
Zu einer Suspension Von 0,55 S LiAlH^ in 18 ml wasserfreiem. Tetrahydrofuran wurden über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 30°C 1 g 2-Hydroxy-1-nitro-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propen-natriumsalz in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung gekühlt und mit Wasser, 15%iger NaOH und Wasser zersetzt. Dann wurde sie filtriert, der Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyläther gelöst und mit yfaxgev HCl extrahiert, mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht und mit Ithyläther rückextrahiert. Die organische Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, über Έβ-rßOu getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Dann wurde eine geringe Menge Isopropyläther gemahlen, wobei man 0,4 g (Ausbeute 4-7,2 %) 2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin erhielt, F. 84- bis 110°C, das in Form eines Gemisches aus zwei Diastereoisomeren vorlag. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel getrennt (Phase: CHCl^/CHjOH^ % NH4OH I5O/5O/2), wobei man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1290C (Diastereoisomeres mit
§09831/060
Ef<) bzw. 105 bis 11O0C (Diastereoisomeres mit Rf >) erhielt.
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der in den Beispielen 1 und 2 erwähnten N-Methyl-Derivate geeigneten primären Amine hergestellt.
Beispiel 28
(a) Zu einer Suspension von 6 g (2-Methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden
4,52 g Carbonyldiimidazol in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Ganze wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde als solche in der Stufe (b) verwendet·
(b) In einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,21 g 55%iges Natriumhydrid dreimal mit wasserfreiem Pentan gewaschen,
das Ganze wurde mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bedeckt und unter Rühren wurden 5,7 ml Ifitromethan zugetropft. Mach 15 Minuten wurde die Lösung (a) über einen Zeitraum von 10 Minuten zu dieser Suspension zugegeben. Das Ganze wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Der Feststoff, bei dem es sich um das Ausgangsprodukt handelte, wurde mit 2 χ 100 ml CH2CIo gewaschen. Die Tetrahydrofuranlösung wurde mit dem CHoCl2 kombiniert und zur Trockne eingedampft, in heißem Äthanol von 99° aufgenommen, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Dabei erhielt man 4-,1 g (Ausbeute 82 %) 2-Hydroxy-1-nitro-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)propen-natriumsalz, F. 120 bis 155°C.
-J58--
IR V max (EBr) 2840 em""1 (Ar-O-CH,)
14-60-1350 cm"1 (C=C-IJO2)
MMR: ppm (CIXJl5) 7,05 (1, 5H), 6,8 (s, H),
6,6 (m, 4H), 5,1 (s, H), 3,45 (s,
Auf analoge Weise wurden alle für die Synthese der gemäß Beispiel 27 hergestellten 2-Hydroxy-propylamine geeigneten Nitro-Derivate hergestellt.
Beispiel 29
Eine Lösung von 1 g 2-Hydroxy-3-phenyl~3-(2~metho:xypheno2q^-1-nitro-propen-natriumsalz in 5 ml wasserfreiem DMA und 0,623 ml CH5J wurde 6 Stunden lang "bei 40°C gerührt. Das Ganze wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und über NaoSO^ getrocknet· Nach dem !Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,90 g (Ausbeute 92 %) 3-Phenyl-2-methoxy-3-(2-methoxyphenoxy ) -1 -nit ro-pr open.
Die in Beispiel 28 erhaltenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise methyliert.
Beispiel 30
25,6 g 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylen-1,2-oxid wurden in 60 ml Benzylamin gelöst. Das Ganze wurde 8 Stunden
609*31/0601
lang auf 1200C erhitzt, das überschüssige Benzylamin wurde abdestilliert und in Wasser gegossen, die wässrige Losung wurde viermal mit insgesamt 1000 ml JLt2O extrahiert, das Waschen wurde mit reichlich Wasser durchgeführt und das At2O wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 25,2 g (69,4 %) N~Benzyl-2-hydroxy-3- ( 2-methoxy-phenoxy ) -3~phenyl-propylamin in Form eines klaren farblosen Öls erhielt.
Alle in den Beispielen 1, 3 und 4- angegebenen primären und sekundären 2-Hydroxy-propylamine wurden auf ähnliche Weise hergestellt·
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 2,4 g 3-(2-Methoxy-phenoxy)-3-phenylpropylen, gelöst in 20 ml CH2Cl25 wurden 1,9 g MCPBA bei Raumtemperatur zugegeben und das Ganze wurde etwa 2 Stunden lang unter Rühren gehalten. Die m-Chlorbenzoesäure wurde durch Filtrieren abgetrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigten Lösungen von Na2S2O^, NaHCO, und dann erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über ITa2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,6 g (62,5 %) 3-(2-Hethoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylen-1,2-oxid erhielt.
Auf ähnliche Weise wurden alle für die Herstellung der 2- -Hydroxy-propylamine des Beispiels 30 geeigneten Propylen-1,2-oxid-Derivate hergestellt.
§09831/0601
2301032
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 5 g Guajacol-Natriumsalz in 60 ml Dimethylformamid wurden 5»22 g 1-Phenylallylchlorid (J. C. S. 1959, S. 2720) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Ganze wurde 4- Stunden lang bei Raumtemperatur und 2 Stunden lang bei 5O0C gerührt, in Wasser gegossen und mit Xthyläther extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung, an die sich eine chromatographische Trennung anschloß, erhielt man 8,1 g (98 %) 3-(2-Methoxy-pheno2y)-3~phenyl-propylen.
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der im Beispiel 31 angegebenen Verbindungen geeigneten Propylen-Derivate hergestellt.
Beispiel 33
In eine Lösung von 12,3 g 2~j[cL-(2-Nitro-phenoxy)benzyl] -4— methylmorpholin-5-on in 350 ml wasserfreiem THF wurden langsam 77 ml einer molaren Lösung von BH-, in THE1 zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige BH^ wurde bei Raumtemperatur mit MeOH eliminiert und dann wurden 50 ml 23%ige HGl zu der Reaktionsmischung zugetropft und 1 Stunde lang bei 600C gerührt. Das Ganze wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, danach mit NaOH alkalisch gemacht und mit CH2OI2 extrahiert. Nach der normalen Aufarbeitung und nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 8,1 g (68 %) 2- f_cL-(2-Nitrophenoxy)benzyl]-3-methyl-morpholin, P. 78 bis 810C.
/060$
IE V max (CHCl5) 1525 cm"1 (NO2)
HMR ppm (CDCl,) 5,3 (d, H benzylisch)
7,4 - 6,8 (s, 9H aromatisch.) 2,27 (s,
Auf analoge Weise wurden die in den Beispielen 36, 37» 38 erhaltenen Morpholin-5-on-Derivate und alle den Verbindungen der Beispiele I7, 19 und 20 entsprechenden Morph.olin-5-on-Derivate zu den entsprechenden Morpholinen reduziert.
Beispiel 34-
Zu 24,7 g N-Chloracetyl-N-methyl-2-n7droxy-3-ph.enyl-3-(2-nitr ο-phenoxy)-propylamin, gelöst in 300 ml wasserfreiem IME1, wurden 3*5 S 50%iges NaH in Mineralöl zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf 50 C erwärmt und dann 16 Stunden lang stehengelassen, danach in 2 1 Wasser gegossen; es schied sich ein brauner Peststoff ab, der abfiltriert und durch Mischen mit siedendem 95%igem ÄTOH gereinigt wurde. Dabei erhielt man 18 g (Ausbeute 80 °/o) 2-fcL-(2-Nitro-phenoxy)benzyl] -4—methyl-morpholin-5-on, F. 192 bis 195°C.
IR V max (Nujol) 1660 cm"*1 (CON)
1525 cm"1 (NO2)
Die den Verbindungen der Beispiele 17, 19 und 20 entsprechenden Morpholin-5-on-Derivate wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
83 1 /OROl
Beispiel 35
Zu 55 g N-Methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)-propylaminhydrochlorid, gelöst in 770 ml destilliertem Wasser, wurden "bei Raumtemperatur 185 ml 2n NaOH und 200 ml CHpCIp zugegeben. Bei O0C wurdenzu der Mischung langsam 16,7 ml Chloracetylchlorid, gelöst in 350 ml wasserfreiem CH2C^j zugetropft. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Bicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 60 g (Ausbeute 97 %) N-Chloracetyl-ir-methyl-3-phenyl-2-hydro2(y-3-(2-nitrophenoxy)-propylamin.
IR V max (CHCl3) 3500 cm"1 (OH - breite Bande)
1640 cm"1 (CON)
1525 cm"*1 (HO2)
Die für die Herstellung der Morpholin-5-on-Derivate des Beispiels 34- geeigneten analogen Zwischenprodukte wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 36
Zu einer Lösung von 7 S 2-£cL-(2-Nitro-phenoxy)benzylj -4— methylmorpholin-5-on in 200 ml DMP wurden 0,7 g 5 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 3j5 &* hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung wurde in Wasser gegossen und dann mit Jüthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und nach dem
Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne und nach der Kristallisation in Äthyläther erhielt man 5*3 g (75»2 °/o) 2-[_&--(2-Amino-phenoxy)benzyl3 ^-methyl-morpholin^-on, F. 167 bis 1700C.
IR M max (Nujol) 33ΟΟ cm" (NH2)
1660 cm"1 (CON)
Beispiel 37
10 g 2-[öL-(2-Amino-phenoxy)benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on wurden bei O0C in 32 ml 35%iger H2SO^ gelöst. Bei dieser Temperatur wurden langsam 2,76 g NaNO2, gelöst in 40 ml Wasser, zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 20 Minuten lang gekühlt. Bei O0C wurden 120 g Cu(NO7)2, gelöst in 1000 ml Wasser, und 4,2 g Cu2O zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Extraktion unter kalten Bedingungen mit Äthylacetat durchgeführt, die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung bis zur Neutralität gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man ein gelbes öl, das durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt wurde (Phase: Äthylacetat/Cyclohexan - 2:1). Dabei erhielt man 6 g (Ausbeute 60 %) 2-[c^-(2-Hydroxy-phenoxy)benzyl]-4-methylmorpholin-5-on.
IR \/max (CHCl5) 3500 cm"1 (OH)
1660 cm"1 (CON)
§09831/06
Beispiel 58
Zu einer Lösimg von 10 g 2-CcL-(2-Hydro:xy-phenoxy)benzylj" -4— methyl-morpholin-5-on in I5O ml wasserfreiem DMF wurden 4,8 g Kaliumcarbonat zugegeben und dann wurden unter Rühren 2,6 ml Bromäthan in 20 ml DMF zugetropft. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 600C erwärmt. Die Mischung wurde in 1,5 1 Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Ua-oSO^, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhielt man 8,4-9 g (Ausbeute 78 %) 2-CdL-(2- -Äthoxy-phenoxy)benzyl]-4™methyl--morpholin-5-on. IR V max (Nujol) 1660 cm""1 (COlT)
Beispiel 59
Eine Lösung von 6,8 g 2-£cL~(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]-4--methyl-morpholin-5,5-dion in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 55 nil THF zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rühren zum "Rückfluß erhitzt. Dann wurden 4-,1 ml 25%ige HCl bei 0 bis 5°C zugetropft und das Ganze wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen und es wurden 4- ml 18%ige methanolische HGl zugegeben. Es fiel das amorphe Hydrochlorid aus, das mehrmals mit frischem Ithyläther gewaschen wurde. Nach dem Filtrieren erhielt man 518 S (Ausbeute 84- °/o) 2- CdL- (2-Methoxy-phenoxy )benzyl] -4-methyl-morpholin-
§098 3 1/08
hydrochloria, F. 67 bis 9O0C.
IR V max (KBr) 2700 cm"1 (NH+)
2815 cm""1 (OCH5)
Alle in den Beispielen 17, 19 und 20 genannten Verbindungen mit Ausnahme derjenigen, die Chlor enthalten, wurden auf ähnliche Weise hergestellt. Es wurde die gleiche Reaktion wie in Beispiel 39 beschrieben mit Diboran unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 20 durchgeführt: auf diese Weise wurden auch alle in den Beispielen 17, 19 und 20 erwähnten Verbindungen herge st e11t·
Beispiel 40
4 g Äthyl-2-ätho2qsrcai>bonylmethylo2y-3-phenyl-3-(2-methoxyphenoxy)-propionat, gelöst in 30 ml Ithanol, wurden zusammen mit 20 ml einer i0%igen äthanolischen Lösung von Methylamin 20 Stunden lang in einem Autoklaven auf 1500C erhitzt. Fach dem Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man 2,26 g (Ausbeute 64 %) 2-[cL-(2-Methoxyphenoxy )benzyl]^-methyl-morpholin-J,5-dion erhielt.
IR ν max (CHCl5) 1680 cm"1 (CONCO)
1625 cm"1 (CONCO)
Auf analoge Weise wurden die für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 39 als Zwischenprodukte geeigneten Morpholin-3,5-dion-Derivate hergestellt.
009831/0$ÖS
Beispiel 41
Eine Lösung von 3,85 g lthyl~2~hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionat in 35 ml DMF wurde unter 60-stündigem Rühren zusammen mit 5,34 ml Äthylbromacetat und 3,32 g wasserfreiem Kaliumcarbonat auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Ithylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (Phase: Ithylacetat/Cyclohexan - 1/1), wobei man 3,35 g (Ausbeute 67 %) Xthyl-2-(ätho:xyc8xbonyl-methyloxy)-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propionat erhielt. IR V max (Film) 1815 cm"1 (OCH)
1 P
1?40 cm"1 (C-O)
Auf ähnliche Weise wurden die für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 40 geeigneten analogen Zwischenprodukte hergestellt.
Beispiel 42
Zu 3,55 S 2-Äthoxycarbonyl-methyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxyphenoxy)-propionitril, gelöst in 40 ml wasserfreiem THF und abgekühlt auf 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden langsam unter Rühren 15 ml einer molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und vorsichtig mit 3%iger HCl zersetzt. Das THF wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Auflösen desselben in 3%iger
§0983 1/0601
HCl, Alkalischmachen mit Natriumbicarbonat und Extraliieren mit jlthyläther gereinigt· Das Ganze wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 2,8 g eines Öls erhielt, das in 30 ml wasserfreiem TEP gelöst wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Each dem Abkühlen auf 1O°C wurden 11,7 ml einer molaren Lösung von Diboran in THF zugetropft. Das Ganze wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit 3%iger HCl zersetzt, das THF wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur entfernt und die saure wässrige Lösung wurde einmal mit Ithyläther gewaschen, mit NaHCO, alkalisch gemacht und mit Ithyläther rückexbrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Ua2SO^ getrocknet und der in das Hydrochlorid überführte Rückstand wurde in Isopropanol und einer geringen Menge Äthyläther kristallisiert. Dabei erhielt man 2,2 g (Ausbeute 84,3 %) 2-[dL-(2-Methoxy-phenoxy)-benzylj-morpholin-hydrochlorid, F. 140 bis 1700C,in Form eines Gemisches von Diastereoisomeren in einem ungefähren Verhältnis von 1:1. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt (Phase: CHClj/CHjOH/HCOOH 160/30/20), wobei man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 2140C (Diastereoisomeres mit Rf>) bzw. 175 bis 1780C (Diastereoisomeres mit Rf< ), erhielt.
Auf analoge Weise wurden alle in Beispiel 20 erwähnten, in der 4-Stellung unsubstituierten Morpholine hergestellt.
Beispiel 43
2,69 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-pheno:xy)-propionitril
§09831/OBOE
in 25 ml wasserfreiem DMA. worden in Gegenwart von 2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zusammen mit 6,68 g Ithylbromacetat gerührt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 5O0C erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über STa^SO^, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei man 3*55 S (Ausbeute 100 °/o) 2-lthoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3--(2~methoxyphenoxy)-propionitril in Form eines Öls erhielt, das als solches für die in dem vorausgegangenen Beispiel beschriebene Reaktion verwendet wurde«
Auf analoge Weise wurden die für die Synthese der Verbindungen des Beispiels 42 als Zwischenprodukte geeigneten 2-Äthoxyearbonylmethylo2y-propionitrile hergestellt»
Beispiel 44
Zu 3,87 g 2-Ätho2q5Tcarbonylmethyloxy-3-phenyl™3-(2-metho^- pheno2^)-1~nitro-propen in 40 ml wasserfreiem THF wurden bei etwa 30°C langsam eine Lösung von 1,7 S LiAlH^ in 35 ral wasserfreiem THF unter Rühren über einen Zeitraum von 2 Stunden
zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Wasser, danach mit 15%iger Soda und dann erneut mit Wasser behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit THF gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Dann wurde eine Reinigung mit 3%iger HCl und 20%iger UaOH unter Verwendung von Ithyläther als Lösungsmittel durchgeführt. Das beim Einengen zurückbleibende öl wurde in das Hydrochlorid überführt, das dreimal in Isopropanol und einer geringen Menge Äthyläther kristallisiert wurde, wobei man 1,6 g
§09831/0601
-Ji*-
(Ausbeute 47,8 %) 2-[cl-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholinhydrochlorid erhielt, P. 140 bis 1700C, bei dem es sich um ein Diastereoisomerengemisch in einem ungefähren Verhältnis von 1:1 handelte. Durch Chromatographie, die wie in Beispiel 42 beschrieben durchgeführt wurde, erhielt man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214 .C bzw. 175 bis 1780C.
Auf analoge Weise wurden alle in Beispiel 20 erwähnten, in der 4-Stellung unsubstituierten Morpholine mit Ausnahme der Verbindungen, die Chlor enthalten, hergestellt.
Beispiel 45
Zu 3,23 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitropropen-natriumsalz, gelöst in 50 ml wasserfreiem TKP, wurden bei 00C 16,7 g Äthylbromacetat zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde die Mischung 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über ITa2SO^ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel aufgetrennt (mobile Phase: Äthylacetat/Cycloh'exan - 1/1), wobei man 2,70 g (Ausbeute 70 %) 2-Xthoxycarbonylmethyloxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-1-nitropropen in Form eines Öls erhielt.
Auf analoge Weise wurden alle als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 44 geeigneten Hitro-propen-Derivate hergestellt.
2301032
Beispiel 46
3*35 g U-(2-Chloräthyl)-2~tiyclro3q5r-3-p3aenyl~3--(2-metliosyphenoxy)-propylamin wurden in 40 ml wasserfreiem THF "bei -1O°C gelöst. Bei dieser Temperatur wurden zu der Mischung langsam 6,07 ml 15%iges Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach etwa 2 Stunden bei -100C wurde die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Ganze wurde weitere 20 Stunden lang unter diesen Bedingungen gerührt und dann zur Trockne eingeengt» Der Rückstand wurde in Äthyläther gelöst, filtriert und das liltrat wurde erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid überführt durch Behandlung mit gasförmiger HCl in Äthyläther. Nach drei Kristallisationen in einem Gemisch aus Xsopropanol und einer sehr geringen Menge Äthyläther erhielt man 1,2 g (Ausbeute 35,7 %) 2-£ci-(2-Methoxy-pheno:xy)benzyl3-morpholin-hydrochlorid, F. 112 bis 1700C, in Form eines Diastereo isomerengemisches«. Durch chromatographische Trennung, wie sie in den Beispielen 42 und 44 beschrieben ist, erhielt man zwei getrennte Diastereoisomere mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214°C bzw. 175 fcis 1780C.
Auf analoge Weise wurden alle in den Beispielen 17, 19 und 20 erwähnten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 47
Zu einer Lösung von 3 »49 g N-Chlor-acetyl^-phenyl^-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin in 35 i&l wasserfreiem THI1 wurde eine molare Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -5°C unter Rühren langsam zugetropft. Die Mischung
§09831/060
wurde erneut unter Kühlen 2 Stunden lang und dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Die Mischung wurde vorsichtig mit einer geringen Menge Äthanol von 99° zersetzt, bei einer Temperatur unterhalb 200C zur Trockne eingeengt, wobei man 3,35 g (100 %) ]tf-(2-Chloräthyl)-3-phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin in Form eines Öls erhielt. Dieses wurde als solches für die in dem vorausgegangenen Beispiel beschriebene Umwandlung sofort verwendet.
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 46 als Zwischenprodukte geeigneten K-(2-Ch.loräthyl)-propylamine hergestellt.
Beispiel 48
Eine Mischung von 2,73 g 3-Phenyl-2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propylamin in 50 ml Methylenchlorid und 0,56 g NaOH in 15 ml Wasser wurde bei O0C gerührt. Unter starkem Rühren wurden zu der Mischung über einen Zeitraum von 30 Minuten, wiederum bei O0C, 1,58 g Chloracetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft. Fach der Zugabe wurde das Rühren 30 Minuten lang bei O0C fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CiLjC^ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Na^SO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 3,49 g (Ausbeute 100 %) N-Chloracetyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-methoxy-phenoxy)-propylamin in Form eines Öls.
Auf analoge Weise wurden alle für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 47 als Ausgangsmaterialien geeigne-
ten Zwischenprodukte hergestellt.
Beispiel 49
0,82 g 2-Hydroxy-3-phenyl-3-phenoxy-propylamin wurden zusammen mit 0,654· g Äthyl englykoldimethansulfonat in 20 ml wasserfreiem Benzol bei 00C gerührt. Diese Bedingungen wurden 20 Stunden lang aufrechterhalten. Wiederum bei O0C wurden unter Kühlen und unter starkem Rühren zu der Suspension 3,65 ml 15%iges ButyllitMum in Hexan zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei O0C und dann 20 Stunden lang bei Kaumtemperatur gehalten. Einige iDropfen Wasser wurden vorsichtig zu der Mischung zugegeben, die dann zur Trockne eingedampft wurde« Es wurde eine geringe Menge Wasser zu dem Rückstand zugegeben und das Ganze wurde mit Ithylacetat extrahiert« Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über le^O^ getrocknet und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde in Ithyläther gelöst, dann in das Hydrochlorid überführt durch Behandlung mit alkoholischer HCl und anschließend wurden zwei Kristallisationen in einem Gemisch aus Isopropanol und einer geringen Menge Ithyläther durchgeführt, wobei man 0,50 g (Ausbeute 49,4 %) 2-(d-Phenoxybenzyl)morpholinhydrοChlorid, S1. 140 bis 1?0°0, erhielt*
Auf analoge Weise itfurden alle in den Beispielen 17s 19 und 20 erwähnten Verbindungen hergestellt«
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 10 g 2-Hydroxy-3-(2-methoxy~phenoxy)-3-
109831/O.SÖi
phenyl-propylamin in I50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden "bei Raumtemperatur 1,75 S 55%iges NaH zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g 2-Chlor-1-jodäthan in 50 ml Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde lang bei 5O°C gehalten, dann wurden 5,82 g NapCOjr zugegeben und das Ganze wurde weitere 3 Stunden lang bei 500C gehalten. Das Ganze wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Durchführung eines üblichen Aufarbeitungsverfahrens erhielt man 6,24 g (57 %) 2-^-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl]morpholin in Form eines transparenten Öls, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 140 bis 1700C hatte.
Alle in den Beispielen 17, 19 und 20 erwähnten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 51
Zu 3 g 2-[[cL-(2-Amino-phenoxy)benzyl]-4-methylmorpholin, gelöst in 30 ml Acetonitril, wurden 4 ml 37%iges wässriges Formaldehyd und dann 1 g NaBH^CN zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Eisessig zugegeben, bis zur Neutralität. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, das Ganze wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende öl wurde in Äthanol aufgenommen, dem 2 ml 18%ige alkoholis"ehe HCl zugesetzt wurden. Nach dem Verdünnen mit Äthyläther fielen 2,67 S (Ausbeute 74 %)
2- [ cH-(2-N ,N-Dimethylamino--phenoxy)benzyl] -4-methyl™ morpholin-monohydrochlorid aus.
IR Vmax (CHCl5) 27ΟΟ cm"1 (NH+)
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 6,5 g 2-[cL~ (2-Nit ro-phenoxy )benzyl]-4·- methylmorpholin in 200 ml absolutem ItOH wurden 0,7 g 5 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 2,5 at hydriert» Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende öl wurde mit alkoholischer HCl in das Hydrochlorid überführt» Nach der Kristallisation in JLtöÄc/-ÄtOH erhielt man 5,1 g (Ausbeute 76 %) 2» £di-(2-Aminophenoxy )benzylj -^-methylmorpholin-monohydrochlorid · IR V main (KBr) 3^00 cm""1 (HH2)
27ΟΟ cm""1 (IH+)
Beispiel 53
Zu einer Lösung von 4,5 g 2-fcL-(2-Hydroxy-phenoxy)benzyl]-4—methylmorpholin in 70 ^l wasserfreiem DMF wurden 2,2 g KgCOz zugegeben und bei Raumtemperatur wurden langsam 1 ml CH^J zugetropft· Nach der Zugabe wurde das Rühren 5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Mischung wurde in 700 ml kaltes Wasser gegossen und mit Ithylather extrahiert. Nach dem Waschen mit mit NaCl gesättigtem Wasser und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Ätherextrakte auf ein geringes Volumen eingeengt. Zu dem Rückstand wurde 18%ige
909831/0601
alkoholische HCl zugegeben, wobei man 4- g (Ausbeute 76 %) 2-[d~-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl] -4—methylmorpholin-hydrochlorid erhielt, F. 67 bis 9O0C (Zersetzung).
IR V max (KBr) 2820 cm" (OCH3)
2700 cm"" (to
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 15 g 2-[_cL-(2-Amino-phenoxy)benzyl] -4-methylmorpholin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 18,5 ml 23%ige HCl zugegeben. Die Mischung wurde auf O0C abgekühlt und zu ihr wurde dann langsam unter Rühren eine Lösung von 3,4-5 g Natriumnitrat in 20 ral Wasser zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen« Das Ganze wurde in einem Wasserbad auf 50°C erwärmt, bis kein Stickstoff mehr entwickelt wurde. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 9 wurde die Extraktion mit Chloroform durchgeführt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 5 ml abso lutem Äthanol gelöst. Dann wurden 9 ml 20%ige äthanolische HCl zugegeben. Nach dem Verdünn en mit einer geringen Menge Äthyläther fielen 4-,65 g (Ausbeute 31 %) 2-£dL-(2-Hydroxyphenoxy)benzylj-4-methylmorpholin-hydrochlorid aus. IR V max (KBr) 3500 cm"1 (OH)
2700 cm"1 (NH+)
Beispiel 55
Zu 5,1 g 2-[dj-(2-Nitro-phenoxy)benzyl]-4-methylmorpholin,
909331/0606
gelöst in 70 ml wasserfreiem Toluol, wurden 3 nil Xthylchiorcarbonat zugegeben und die Mischung wurde 2h Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann vrurde sie zur Trockne eingedampft und man erhielt 5»9 g eines Öls, das in 15 ^l 8%iger alkoholischer wässriger HCl aufgenommen und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die Extraktion wurde mit Äthyläther durchgeführt. Nach dem Vaschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung,nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Ätherextrakte auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach der Zugabe von alkoholischer HCl (18 °/o in absolutem ÄtOH) fielen 3,5 g (Ausbeute 68 %) 2-£oL-(2-Nitro-phenoxy)benzyl| -morpholin-hydrochlorid aus.
IR V max 2800 cm"'1 (NH)
1525 cm"1 (NO2)
Die Verbindungen des Beispiels 20 wurden auf ähnliehe Weise hergestellt.
Beispiel 56
Eine Lösung von 5 g 4--Benzyl-2-Lck-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl] morpholin in I50 ml 99%igem ÄtOH und 6 ml HCl wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur reduziert (mit einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator). Die Mischung wurde dann filtriert, unter Vakuum getrocknet und an einer Silicagelsäule aufgetrennt (mobile Phase: CHCl5:MeOH:NH^OH = 170:30:2), wobei man 2,1 g (Ausbeute 5^>7 %) 2-jj*.-(2-Meth.oxy-phenoxy)-benzyl]morpholin in Form eines transparenten Öls erhielt, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpxmkt von 1^0 bis 1700C hatte.
909831/0G0
2301032
3fte -iä Beifcpifei 20 ferWähnt'Ä feiphölih*-DeriV&te mit Ausnahme flfergenigen-, 'die M'trb öder Chi'o-r festhalten» wurden auf analoge Welse -herge'steiTt·.
.Beispiel 57
Eine Lösung von 5 g ^-^
benzyl] morpholin in 70 ml Benzol wurde zusammen mit 1,23 hü. Ithylchlorformiat 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das liö's'üngsmitte-l wurde abgedampft und der Rückstand wurde zusammen mit '70 ml Λ Öliger KÖH in einer MeOH-Lösung 2 0?age lang unter Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde zur Trockne fean'ge'dämp'ft und der -Rückstan'd wurde zwischen Äthyläther und Wasser "verteilt. Das Wasser wurde mit frischem Äther extrahiert. Unter Verwendung von Äther als Extraktionslösungsmittel wurde eine Säure-Base-Reinigung durchgeführt. Nach dem Trocknen über Ka2SO^, dem Filtrieren und Eindampfen unter Vakuum erhielt man 2,4 g (Ausbeute 60 %) 2-£d-(2-Methoxyphenoxy)benzylj morpholin in Form eines Diastereoisomerengemischs, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 140 bis 1700G aufwies.
Alle in Beispiel 20 aufgezählten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 58
Zu einer lösung von 1,23 ε -LiA:iK/4_ in 50 ml At2O wurden 6,8 g 4-:Benzyl-E d-(2~metho;Ky~phenü;xy)benzyl] morpholin-5-on, gelösb in 100 ml wasserfreiem A'fc^C) -und 30 Ql wasserfreiem Tetra-
§09831/06 f) B
hydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ^O/KaOH/HgO abgeschreckt und filtriert, der Feststoff wurde mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wurde über Na2SO^ getrocknet und dann unter Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft, wobei man auf diese Weise 4^ g (Ausbeute 78 %) 4-Benzyl-2-["oL-(2-methoxy-phenoxy)benzylj morpholin in Form eines transparenten Öls erhielt.
Auf analoge Weise wurden das 4~-Benzyl-2-[pl-(2-äthoxy~ phenoxy)benzyl]morpholin sowie die Verbindung der Beispiele 17, 19 und 20 mit Ausnahme derjenigen, die Chlor enthalten, hergestellt.
Beispiel 59
Zu einer Lösung von 3,5 g N-Benzylamino-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin in 60 ml CHoCIo wurden 0,6 g KaOH und 16 ml Wasser bei O0C zugegeben. Das Ganze wurde auf -500C abgekühlt und es wurden 1,1 ml Chloracetylchlorid, verdünnt in 10 ml GH0Cl2, zugetropft. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt und mit einer gesättigten HCl-Lösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft, wobei man 4,0 g (Ausbeute 93 %) N-Benzyl-N-chloracetyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin in Form eines Öls erhielt, das chromatographisch rein war und so wie es vorlag verwendet wurde.
2,5 g dieses Produktes wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und dann wurden 0,275 g 55%iges KaH zugegeben; nach
908831/0605
1,5 Stunden bei Baumtemperatur wurde das Ganze in Wasser gegossen und mit ItOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über ITa2SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,2 g (Ausbeute 94 %) 4-Benzyl-2-£dl-(2-metho:xy-phenoxy)benzyl] morpholin-5-on erhielt.
Das 4-Benzyl-2-£dl-(2-äthoxy-pheno:xy)benzyl] morpholin-5-on sowie die für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 20 nach dem Verfahren der Beispiele 56 und 57 geeigneten 4-Benzyl-Derivate wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 60
(a) Zu einer Lösung von 6 g 2-Hydroxy-3-(2-metho:xy-phenoxy)-3~phenyl-propylamin in 70 ml CHPC1P wurde eine Lösung
von 1,3 g NaOH und 40 ml Wasser zugetropft. Dann wurden 3,6 ml Benzoylchlorid, gelöst in 20 ml CH2Cl2, bei O0O zugetropft. Das Ganze wurde 30 Minuten lang gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert; die vereinigten organischenExtrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Ra2SO^ getrocknet und dann wurde die Lösung bis zur vollständigen Trockne eingedampft, wobei man 8,1 g (Ausbeute 98 °/o) N-Benzoylamino-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin in Form eines Öls erhielt.
(b) Zu einer Lösung von 16,3 g LiAlH^ in 1000 ml wasserfreiem It2O wurde eine Lösung des nach dem in der Stufe
(a) beschriebenen Verfahren erhaltenen Öls (8,1 g) in 1500 ml wasserfreiem It2O zugegeben und das Ganze wurde
908*31/0 0 05
12 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach der normalen Aufarbeitung und nach Durchführung einer Säure-Base-Reinigung mit 'i!tpO als Lösungsmittel und nach dem Eindampfen zur Trockne erhielt man 3,5 S (Ausbeute 4-5 %) K-Benzylamino-2-hydro^-3-(2-metho2cy-pheno^)-3-phenyl-propylamin in Form djies Diastereoisomerengemisches; (farbloses Öl).
Auf analoge Weise wurden das N-Benzylamino-2-hydro3cy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propyl8.min sowie die für die Herstellung der Verbindungen des Beispiels 59 geeigneten N-Benzylamino-Derivate hergestellt.
Beispiel 61
Es wurden Tabletten hergestellt, die (jeweils ein Gewicht von 200 mg hatten und jeweils 25 mg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthielten, wie nachfolgend beschrieben:
Zusammensetzung (für 1Q.0Q0 Tabletten)
2-£d~-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl] morpholin 250 g
Lactose 1,230 g
Maisstärke 450 g
Talk (Pulver) 50 g
Magnesiumstearat 20 g
Das 2-[^ei-(2-Methoxy-phenoxy)benzyl] morpholin, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,55 mm gesiebt. 30 g Maisstärke wurden in 300 ml heißem Wasser
9 0 9 B Ί 1 / Π r. 0 5
dispergiert. Die Pulvermischung vmrde mit der erhaltenen Stärkemucilage granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch, ein Sieb mit einer lichten Mäschenweite von 1,4- mm passiert. Der Eest der Stärke wurde zugegeben, ebenso der Talk und das Magnesiumstearat. Es wurde sorgfältig gemischt und die Hasse wurde mit Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten gepreßt»
Beispiel 62
Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils ein Gewicht von 200 mg hatten und jeweils 25 mg Wirkstoff (aktive Komponente) enthielten:
Zusammensetzung(für 10.000 Tabletten)
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin 250 g
Lactose 1,230 g
Maisstärke 4-50 g
Talk (Pulver) 50 g
Magnesiumste3-rat 20 g
Die Tabletten wurden wie in Beispiel 61 beschrieben hergestellt.
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Claims (10)

51 736-BR Anmelder? FARMITAUA CARLO ERBA S* Via Carlo Imbonati 24 1-20159 Holland, Italien Patentansprüche
1. Substituierte Propanolamin™ und Morpholinderivate/ gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten: . -, . . . i : . ; .
η und n, unabhängig voneinander die Zahl 1,2 oder 3/
jeder der Reste R und R,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Halogen-C.-C^-alkyl, Hydroxy, C,»C^-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C^-C.-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C.-C.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C^-C^-alkoxy, -NO , »N^p5 , worin R und R.
unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellen,
oder worin zwei benachbarte R-Reste oder zwei benachbarte R,-Reste gemeinsam den -O-Q-L-O-Rest bilden;
^n^s^i /η^Q§
ORIGINAL INSPECTED
_ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C.-C.--Alkyl oder
jeder der Reste R„ und R., die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C.-Cy-Alkyl, C9-C.-Alkenyl, C„-C,-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C,-C.-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C„-Cy-Cycloalkyl,
oder worin R~ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest, der gegebenenfalls andere Heteroatome, die zu der Klasse 0, S und N gehören, enthält, bilden;
oder worin R~ und R, gemeinsam den -Q-L-Cl-L-Rest bilden,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) η und n, unabhängig voneinander jeweils die Zahl 1 oder 2, jeder der Reste R und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Chlor, Trifluormethyl bedeuten oder zwei benachbarte R-Reste einen -O-CH^-0-Rest bilden, R^ Wasserstoff oder Methyl, einer der Reste R~ und R . Wasserstoff und der andere Methyl bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) η und n, unabhängig voneinander jeweils die Zahl 1 oder 2, jeder der Reste R und R. unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methoxy, Athoxy, Chlor, Trifluormethyl bedeuten oder zwei benachbarte R-Reste den Rest -0-ChL-O- bilden, R« und R. gemeinsam den Rest -CH2-CH9- bilden und R~ Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl bedeutet, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe 2-[o:-Phenoxy-benzyl)-morpholin; 2-[cc-(2-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[a-(3-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[oc-(4-Methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[a-(3,4-Methylendioxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-methoxy-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin; 2-[a-(4-Chlor-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin; 2-[tf-(2-Methoxy-phenoxy)-4-äthoxy-benzyl]-morpholin; 2-Ca-(2-Methoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-2-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Xthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin;
ORlGlNAl: INSPECTED
2-[a-(4-Äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin; 2-[a-(2-Methoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin; 2-[ct-(2~Äthoxy-phenoxy)-3,4-dichlor-benzyl]-morpholin,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
4-Methyl~2-[a~(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 4-Methyl~2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Methyl~2-[a~(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)~4-chlor-benzyl]~mcrpholin; 4-Methyl~2-[a-(2-methoxy~phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-benzyl]-morpholin; 4-Methyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4~trifluormethyl-benzyl]-morpholin/
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Sa lze.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-methoxy-phenoxy)-3-chlorbenzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-3-chlor-benzyl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2-äthoxy-phenoxy)-4-chlor-benzyl]-morpholin;
ORIGINAL
2801032
4-Isopropyl~2-[a»(2-methoxy-phenoxy)~4-chlor™benzyl]-morphoiin; 4-Isopropyl-2-[a~(2--raethoxy~phenoxy)~4-trifluormethyl-"ben2yl]-morpholin; 4-Isopropyl-2-[a-(2~äthoxy-phenoxy)-4-trifluormethyl-ben2yl]~morpholin/
sov/ie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze»
7« Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
N-Methyl-2~hydroxy-3-phenoxy-3-phenyl--propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N~Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy»phenoxy)3-phenyl-propylamin; N-Methyl™2-hydroxy-3-(4-chlor~phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2~hydroxy-3-(3,4~methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N~Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2»chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2~äthoxy-phenoxy)3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N~Methyl-2»hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)~propylamin; N-Methyi-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)3-(3«chlor-phenyl)-propylaiiiin; N-Methyl-2"hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)3-(4~chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(4~trifluormethyl-phenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propylamin;
N-Methyl-2~hydroxy-3-(2»methoxy-phenoxy)-3-(3/4-dichlor-phenyl)-propylamin;
N-Methyl~2-hydroxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3f4-dichlor-phenyl)-propylamin
909831
ordinal:
sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy~3-phenyl~propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-phenyl~propylamin; N-Methyl-2-methoxy~3-(2-athoxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-methoxy~3-(4-chlor-phenoxy)~3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenyl-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-phenoxy-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl~2-methoxy~3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(2-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin/ N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3'-(4-chlor-phenyl)-propylaniin; N-Methyl-2-methoxy~3~(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin; N-Methyl-2~methoxy-3-(2-methoxy--phenoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)" propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)~ propylamin;
N-Methyl-2-methoxy-3-(2-äthoxy-phenoxy)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-propylamin,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
ORIGINAL INSPECTED
9. Verfahren zur Herstellung der substituierten Propanolamin- und Morpholinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
α) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduziert
1 (H)
CHN
worin n, n., R, R, und R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (l), worin R_ und R. beide Wasserstoff bedeuten und R, R,, n, n, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduziert
(III)
worin n, n^, R, R^, R„, R« und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(iv)
ORIGINAL INSPECTED
worin η, η. und R« die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme von -NCL,
oder ein Salz davon reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin n, n, und R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R und R, die in Αηφ ruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit Ausnahme von -NO- und R„ und R, beide Wasserstoff bedeuten; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
00
worin n, n. R und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Amin der Formel HNR„R ., worin R~ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin Rp Wasserstoff bedeutet, η, π-, R, R-, R~ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit Ausnahme der Bedeutung von R., wenn dieses zusammen mit R„ den Rest -CH2-CH2- bildet; oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduziert
(VI)
ORJQINÄfc
2901
worin nf n^r R, R, und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z/CH„ oder ^"C=O bedeutet,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (l), worin R« und R. gemeinsam den Rest -Q-L-Cl-L- bilden und n, n,, R, R, und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel reduktiv cyclisiert
(VII)
worin η, ηΊ, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R Cn-C,-Alkyl und einer der Reste R, und R Viasserstoff und der a 1 6 y b c
andere -C=N bedeuten oder worin R1 und R gemeinsam den Rest
D C
sOi-N02 bilden,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin n,
n,f R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R„ und R-gemeinsam den Rest -Q-L-CFL- bilden und R_ Wasserstoff bedeutet;
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert
worin nf n„, R^ R.. und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Hydroxy oder Halogen
oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet,
ORIGINAL
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R0 und R, gemeinsam den Rest -CI-L-Cl-L- bilden und n, n,, R, R. und
R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder ο
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO
. -:: ■ ■, y'"H-E3
worin η, η,, R, R1 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
Y-CH2-CH2-Y (X)
worin jeder der Reste Y, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R0 und R. gemeinsam den Rest -CH0-CH0- bilden und n, n.., R, R, und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (i) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (l) in ein Salz überführt oder aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einreinen Isomeren auftrennt.
10. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, Joii Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eine Vor bindung der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls in Kombination mit
η η 9 «31 / ο fi ö I
,ORIGINAL INSPECTED
einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff, enthält«
831/06 0'
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