DE2722607A1

DE2722607A1 - Aryloxypropylamine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2722607A1
Application number: DE19772722607
Authority: DE
Inventors: Jean-Marie Ferland; Real Robert Laliberte; Wilbur Lippmann; Thomas Albert Pugsley
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1976-05-19
Filing date: 1977-05-18
Publication date: 1977-12-08
Also published as: FR2351971B1; FR2351971A1; GB1538673A; JPS52142052A; CA1085841A

Description

Die Erfindung betrifft Aryloxypropylamine mit antidapressiver Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, bei diesen Verfahren i verwendete Zwischenprodukte, daraus hergestellte Präparate | und Anwendungsweisen dieser Aryloxypropylamine.

Während der letzten Jahrzehnte wurde die Psychotherapie , aufgrund der Verwendung neuer, auf das Zentralnervensystem wirkender Mittel, und insbesondere die Anwendung von Tranquilizern und Antidepressiva immer wirksamer. Die Ent- | wicklung neuer und für die Psychotherapie brauchbarer Mittel wurde daher ständig vorangetrieben.

TIT9849/U892

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Gruppe antidepressiver Mittel mit diesen Eigenschaften, nämlich die Aryloxypropyl- ; amine. Von einigen Aryloxypropylaminen ist bekannt, daß sie , pharmakologische Eigenschaften besitzen; beispielsweise i-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol, J.W.Black, et al., Lancet J_, 1080 (1964), ein potentes ß-blockierendes Mittel, und eine Gruppe von Alkyläthern von 3-Amino-1-phenoxy-2-propanol-derivaten, V. Dauksas and L. Pikunaite, Zh. Vses. Khim. Obshchestva im. D.I. Mendeleeva, £, 352 (1964); Chem Abstr., §λ_, 6942c (1964), die eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben. Die erfindungsgemä3en Verbindungen lassen sich von diesen letzteren Verbindungen nach dem Stand der Technik leicht dadurch unterscheiden, daß sie bezüglich der Substituenten eine andere Struktur und ein anderes pharmakologisches Profil haben. Ein weiteres Beispiel, 2-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol, welches bezüglich der Substituenten die gleiche strukturelle Beziehung hat, wurde von R. How, J. Med. Chen. J_3, 398 (1970) beschrieben. In dem einzigen pharmakologischen Test über den berichtet wurde, war die Verbindung frei von ß-Rezeptoren blockierender Wirkung. Tests auf antidepressive Wirkung mit Hilfe der hier beschriebenen Methoden ergaben, daß die Ver- \ bindung keine oder nur geringfügige Wirkung besitzt. _;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel I:

Ar-OCH₂CHCH₂-Z NR¹R²

1 2 worin Ar für Phenyl oder 1-Naphthyl steht; R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter

1 2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl,

709849/0892

m/18 130 - r - oToocrn

Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl;

3 4 3 4

und Z für NR R steht, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff

3 4
oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl, oder Z für OR steht, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; wobei Voraussetzung ist, daß wenn Ar Phenyl bedeutet/ Z die Bedeutung OR haben muß und wenn Z OR bedeutet, R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden; oder sind pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

Pharmazeutische Mittel, die die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Beseitigung von Depressionssymptomen bei Säugern, das darin besteht, daß man diesen Lebewesen eine wirksame Menge einer antidepressiven Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, verabreicht.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ar 1-Naphthyl bedeutet;

1 2

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl) -1-piperazinyl, bilden; und Z für NR³R steht, worin

709849/0892

M/18 130 — A — ο T O *i C η *7

/Ιη H lib U I

3 4
R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausge- , wählt sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder Z für OR steht, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; oder therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" steht für geradkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, und umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl \ und dergleichen. ,

Die Bezeichnung "Niedrigalkancarbonsäure" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, tert.-Butancarbonsäure, Pentancarbonsäure, Hexancarbonsäuren, und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I können mit therapeutisch verträglichen Säuren Säureadditionssalze bilden. Derartige Säureadditionssalze fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.

Man stellt die Säureadditionssalze her, indem man die entsprechende basische Form der Verbindung der Formel I mit wenigstens einem Äquivalent, oder bevorzugt mit einem Überschuß der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, oder einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, umsetzt. Abhängig von der Anzahl der verwendeten Säureäquivalente und der Löslichkeit eines besonderen Saureadditionssalzes in einem bestimmten Lösungsmittel kann man sowohl Mono- als auch Di-säureadditionssalze erhalten. Bei der Verabreichung an Säugetiere haben diese Salze die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die entsprechenden Basen. In vielen Fällen verwendet man bevorzugt die Salze anstelle der basischen Verbindungen. Geeignete Säureadditions-

709 8A9/0892

salze sind das Sulfat, Phosphat, Lactat, Tartrat, Maleat, Citrat, Hydrobromid und Hydrochlorid. Sowohl die basischen Verbindungen als auch die Salze haben den deutlichen Vorteil einer relativ geringen Toxizität.

Die Erfindumg umfaßt auch die stereochemischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, welche aus darin enthaltenen asymmetrischen Zentren entstehen.

Einzelne optische Isomere, die durch fraktionierte Kristallisation aus den diastereoisomeren Salzen abgetrennt werden könnten, beispielsweise Salze mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-α-Bromkamphersulfonsäure, fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.

Die antidepressive Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren wird mit pharmakologischen Standardtests gezeigt, wie beispielsweise den von F. Haflinger und V. Burckhart in "Psychopharmacological Agents", M. Gordon, Ed., Academic Press, New York and London, 1964, Seiten 75-83 beschriebenen Versuchen.

Wie in der letztgenannten Literatur angegeben, können die antidepressiven Eigenschaften einer Verbindung an ihrer Fähigkeit, die depressiven Wirkungen von Reserpin zu antagonisieren, aufgezeigt werden. Es ist hinreichend belegt, daß Reserpin bei Tieren eine Modell-Depression hervorruft, die zum Nachweis antidepressiver Eigenschaften verwendet werden kann. Demgemäß antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reserpin-Wirkung bei Mäusen in Dosen von etwa 1 bis 100 mg/kg.

Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der Formel I wird auch durch das Verfahren nach D.F. Bogdanski, et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 122, 182 (1958) gezeigt, welches die Wirkung der Testverbindung auf das 5-Hydroxytryptophan-

709849/0892

(5-HTP)-induzierte Syndrom mißt. Bei diesem Versuch wird die Intensität des 5-HTP-induzierten Syndroms, nämlich die Extension und Abduktion von Hinterpfoten, Lordose, Tremor, Kopfbewegungen und Erregung, die nach Verabreichung der Testverbindung an Swiss Albinomäuse eintritt, in einer Skala angegeben, die von +1 (schwache Wirkung) bis +4 (sehr starke Wirkung) reicht. Eine positive Summe in diesem Versuch zeigt an, daß die antidepressiven Mittel die gewünschten stimmungshebenden Eigenschaften aufweisen, vgl. A. Carlsson, et al. , Eur. J. Pharmacol., Ji, 357 (1969).

Verschiedene der bevorzugten Verbindungen, beispielsweise ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinathanamin-Hydrochlorid ergeben eine bedeutende Wirkung (+1 bis +4) auf das 5-HTP-induzierte Syndrom bei Dosen von 6,25 bis 25 mg/kg, i.p., wenn man sie an Mäuse (fünf pro Gruppe) 30 Minuten vor der 5-HTP-Injektion (300 mg/kg, i.p.) verabreicht. Beim gleichen Versuch ergibt auch 1- { [(1-Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl} -piperidin-Hydrochlorid eine bemerkenswerte Wirkung ( + 1 bis +3) .

Die nachstehende Tabelle zeigt weitere Vergleichsversuche mit ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin-Hydrochlorid, 1- { [(1-Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy]-äthyl } piperidin-Hydrochlorid, Imipramin-Hydrochlorid und Desimipramin-Hydrochlorid beim 5-HTP-Syndrom-Versuch.

709849/0892

M/18 130

Verbindung

Dosis
(mg/kg, i.p.)

Wertung

Salzlösung

ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin-Hydrochlorid (Beispiel 4)

1- { [1-(Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthylj -piperidin-Hydrochlorid (Beispiel 18)

Imipramin-Hydrochlorid

Desimipramin-Hydrochlorid

25

12,5
6,25

25

12,5
6,25

25

12,5
6,25

25

+ 4 +3 + 1

+3 + 1 + 1

+ 3 + 2 + 1

+ 1

Der 5-HTP-Syndrom-Test kann auch zum Nachweis der Uberlegen-

3 4 heit der Verbindungen der Formel I, worin Z für NR R steht gegenüber den entsprechenden Analoga, bei denen die 1-Naphthylgruppe durch eine Phenylgruppe ersetzt ist (vgl. Dauksas und Pikunaite, wie oben zitiert), verwendet werden. Beispielsweise ist unter den oben angegebenen Versuchsbedingungen, bei denen ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin-Hydrochlorid aktiv ist, das entsprechende Phenylanaloge, ß-(Phenoxymethyl)-i-piperidinäthanamin-Hydrochlorid inaktiv.

Wenn man die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva bei Säugetieren, beispielsweise Ratten und Mäusen, anwendet, können sie allein oder in Kombination mit pahrmazeutisch verträglichen Trägern, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Beschaffenheit der Verbindung, die gewählte Verabreichungsart und biologische Praxis bestimmt ist, verabreicht werden. Beispielsweise werden sie oral in fester ■

709849/0892

Form verabreicht, und enthalten dann Zusätze wie Stärke, Milchzucker, verschiedene Arten von Ton und dergleichen. Sie können oral auch in Form von Lösungen verabreicht oder ι parenteral injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie in Form steriler Lösungen angewendet, die noch ι andere Lösungsprodukte, beispielsweise genügend Salzlösung ! oder Glucose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen. ^:

Die Dosierung der therapeutischen Mittel hängt von der Verabreichungsart und der speziellen gewählten Form ab. Darüber- j hinaus ist sie auch vom behandelten Wirt abhängig. Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit Dosen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindungen, danach erhöht man die Dosis um kleine Mengen, bis unter den gegebenen Umständen ein optimaler Effekt erreicht ist. Im allgemeinen ist es wünschenswert, die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, die wirksame Ergebnisse bringt, ohne jedoch schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, und bevorzugt in einem Dosisbereich von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag, wobei jedoch, wie erwähnt, Abweichungen möglich sind. Eine Dosierung im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg/kg Tag ist jedoch am bevorzugtesten, um wirksame Ergebnisse zu erzielen.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ar für 1-Naphthyl steht/

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-

3 4 3 4

1-piperazinyl, und Z für NR R steht, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter

3 4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero-

709849/0 892

130 -jj-

cyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, j

Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl, !

werden nach einem Verfahren hergestellt, das in dem nach- i stehenden Reaktionsschema aufgezeigt ist.

Ar-OCH₂CHCH₂ > Ar-OCH₂CHCH₂NR¹R²

0 OH

(ID (III)

Ar-OCH₀CHCH₀NR¹R² > Ar-OCH₀CHCH₀-Z¹

Z, Z Z, Z

'12 Cl NR¹R^

(IV) (V)

(I) (Z= NR³R⁴)

In dem obigen Fließschema ist das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Ar für 1-Naphthyl steht, 1,2-Epoxy-3-(1-naphthyloxy)-propan, von A.F. Crowther und L.H. Smith, J. Med. Chem., 21» 1009 (1968) und in den dort erwähnten Literaturstellen beschrieben.

Was das obige Fließschema anbelangt, so werden die Ver-

12 3 4

bindungen der Formel I, worin Ar, R , R , R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen, nach folgendem Verfahren hergestellt:

Man setzt das Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Amin

12 12

der Formel NHR R um, worin R und R jeweils Wasserstoff ;

1 2

oder Niedrigalkyl bedeuten, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, wie oben beschrieben,, einen heterocyclischen Aminrest bilden, wobei man das ent-

709849/0892

sprechende ß-Hydroxypropylamin der Formel III erhält,

worin Ar, R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen. Die letztgenannte Verbindung setzt man mit p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Thionylchlorid um, dabei erhält man das entsprechende ß-Chlor-propylanin der Formel IV. Danach setzt man entweder das ß-Chlorpropylamin der Formel IV mit Natriumoder Kaliumazid um, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel V erhält, worin Z für den Azidrest ("N₃) steht, und reduziert die letztere Verbindung entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder mit einem geeigneten Metalhydridkomplex, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin Ar für 1-Naphthyl ^; steht, R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten

1 2
oder R und R zusarunen mit dem Stickstoffatom, an das sie ; gebunden sind, ein heterocyclisches Amin, wie vorstehend be- j

3 4 3 4!

schrieben, bilden und Z für NR R steht, worin R und R ; jeweils Viasserstoff bedeuten; oder man setzt das ß-Chlorpropylamin der Formel IV mit einem geeigenten Amin der Formel ι

j NHR³R um, worin R³ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht '

'4 3 4

j und R Niedrigalkyl bedeutet, oder R und R zusammen mit

; dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie ; oben definierten heterocyclischen Aminrest bilden, wobei man j die entsprechende Verbindung der Formel V erhält, worin j

Z¹ für NR³R⁴ steht, worin R³ Wasserstoff oder Niedrigalkyl

4 3 4

bedeutet und R für Niedrigalkyl steht, oder R und. R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie oben definierten heterocyclischen Aminrest ' bilden, wobei die letztgenannte Verbindung mit der Verbindung I

der Formel I identisch ist, worin Ar für 1-Naphthyl steht,

1 2
R und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten , oder \

1 2 !

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- I bunden sind, ein heterocyclisches Amin, wie oben beschrieben, ;

3 4 3 '"■

bilden, und Z für NR R steht, worin R Wasserstoff oder 1

Niedrigalkyl und R⁴ Niedriaalky1 bedeutet oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen j heterocyclischen Aminrest wie oben beschrieben bilden.

709849/0892

Geeignete Reaktionsbedingungen für die Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel II in das entsprechende Hydroxypropylamin der Formel III sind die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel II mit etwa 1 bis 2 Moläquivalenten

1 2 des geeigenten Amins der Formel NHR R . Für die Umsetzung kann ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise Diäthylather, Methanol doer Tetrahydrofuran verwendet werden, übliche Reaktionstemperaturen und Zeiten sind Null bis 100 C während 10 Minuten bis 24 Stunden.

Die anschließende Umwandlung des Hydroxypropylamins der Formel III in das entsprechende ß-Chlorpropylamin erfolgt vorteilhaft durch Umsetzung des Hydroxypropylamins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit etwa einem Moläquivalent Tosylchlorid oder Thionylchlorid, wobei Tosylchlorid bevorzugt ist, bei 10 bis 80 ⁰C während 2 bis 24 Stunden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Überschusses einer organischen Base, beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Benzol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das ß-Chlorpropylamin der Formel IV in die Verbindung der Formel V überführt, worin Z den Azidorest bedeutet, indem man eine Lösung des ß-Chlorpropylamins in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung von 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten Natrium- oder Kaliumazid behandelt. Für die Reaktion geeigente Bedingungen sind auch die Verwendung von Dimethylformamid, Aceton oder Methanol, Temperaturen im Bereich von 20 bis 100 ⁰C oder der Siedepunkt der Mischung und eine Reaktionszeit im Bereich von 1 bis 6 Stunden.

709849/0892

Danach reduziert man die Verbindung der Formel V, worin J Z den Azidorest bedeutet, zu dem entsprechenden primären j

1 2 Amin der Formel I, worin Ar, R und R die letztgenannten

3 4 3 4 ''

Bedeutungen besitzen und Z für NR R steht, worin R und R ' jeweils Wasserstoff bedeuten. Diese Reduktion erfolgt durch Umsetzung der letztgenannten Verbindung der Formel V mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, beispeilsweise Platin, Platinoxyd, Palladium oder Palladiumoxyd, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan. Alternativ ί kann die Reduktion der letztgenannten Verbindung der Formel ^; V mit einem geeigneten Metallhydridkomplex erfolgen. Beispiele geeigneter Metallhydridkomplexe sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-aluminiumhydrid -Aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Diboran und Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid. Bevorzugt ist Lithiumaluminiumhydrid.

Bei der vorgenannten Reaktion kann auch ein zweites Produkt der Formel V isoliert werden, worin Z den Azidorest bedeutet. Das zweite Produkt ist das Stellungsisomere der Verbindung

1 12
der Formel V bezüglich Z und NR R . Durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit einem Metallyhdridkomplex, wie oben beschrieben, ergibt das Stellungsisomere die ent-

1 2 sprechende Verbindung der Formel I, worin R und R jeweils Wasserstoff bedeuten. Die Strukturen des ersten und des zweiten Produkts werden durch NMR- und Massen-Spektroskopie bestimmt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform wird das ß-Chlorpropylamin der Formel IV in eine Verbindung der Formel V überführt,

worin Z¹ für NR³R⁴ steht, worin R³ Wasserstoff oder Niedrig-

4 3 4

alkyl bedeutet und R für Niedrigalkyl steht, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen, wie oben definierten, heterocyclischen Aminrest bilden/ indem man das ß-Chlorpropylamin mit einem geeigneten Amin

709849/0892

3 4 3 ^!

der Formel NHR R umsetzt, worin R für Wasserstoff oder !

4 3 !

Niedrigalkyl steht und R Niedrigalkyl bedeutet, oder R und \

4 ι

R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ; einen heterocyclischen Aminrest, wie oben definiert, bilden.
Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Diisopropylamin, ' Butylamin, Pyrrolidin, Piperidin und dergleichen. Geeignete
Bedingungen für die Durchführung dieser Reaktion sind das \ Behandeln einer Mischung des ß-Chlorpropylamins mit wenigstens
zwei Moläquivalenten, gewöhnlich zwei bis 10 Moläquivalenten,
des Amins, mit oder ohne Verwendung eines inerten organischen
Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthylather j oder Benzol, als Reaktionsmedium, bei 20 bis 100 C oder dem
Siedepunkt der Reaktionsmischung während 4 bis 24 Stunden. ■ Auf diese Weise erhält man die Verbindungen der Formel V,

1 2
worin Ar, R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen

und Z¹ für NR³R⁴ steht, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl

4 3 4

ist und R für Niedrigalkyl steht, oder R und R zusammen

mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
heterocyclischen Aminrest, wie oben definiert bilden. Die
letzteren Verbindungen sind identisch mit den Verbindungen

der Formel I, worin R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht

4 3 4

und R Niedrigalkyl bedeutet, oder R und R , zusammen mit dem

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert bilden.

Darüberhinaus kann das Stellungsisomere der letztgenannten

112
Verbindung hinsichtlich Z und NR R als zweites Produkt aus

der vorstehenden Reaktion isoliert werden. Das zweite Produkt
wird von dem Hauptprodukt, der Verbindung der Formel V,
durch herkömmliche Methoden, wie Chromatographie, abgetrennt.
Die Strukturen des ersten und des zweiten Produkts wurden
durch NMR- und Massenspektroskopie bestimmt.

709849/0892

Die Verbindungen der Formel I, worin Z für OR steht, worin

5 '

R Wasserstoff bedeutet und Ar für Phenyl oder 1-Naphthyl steht '

1 2 ■

und R und R , zusammen mit den Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert, bilden, werden nach einem Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: ;

1 2 Ar-OCH₀CHCH- > Ar-OCH₀CHCH₀NR R

²\/ ^{2 2}i ²

O OH

(II) (III)

Ar-OCH₂CHCH₂NR¹R²

Cl NR¹R²

(IV) (VI)

(I) (Z = OR⁵ worin R⁵ für Wasserstoff steht)

Das ß-Chlorporpylamin der Formel IV gemäß dem obigen Fließschema, worin Ar für 1-Naphthyl steht, wird aus 1,2-Epoxy-3-(1-naphthoxy)-propan der Formel II über das entsprechende Hydroxypropylamin der Formel III, wie oben beschrieben, hergestellt. Das ß-Chlorpropylamin der Formel IV, worin Ar Phenyl bedeutet, wird nach dem gleichen Verfahren wie für ß-Chlorpropylamin, worin Ar 1-Nphthyl bedeutet, hergestellt, indem man das obengenannte 1,2-Epoxy-3-(1-naphthoxy)-propan der Formel II durch 1,2-Epoxy-3-phenoxy-propan ersetzt, das von W. Bradley, J. Forrest and 0. Stephenson in J.Chem. Soc, 1589 (1959) beschrieben ist.

709849/0892

Die Verbindungen der Formel I des Fließschemas, worin Z für j OR⁵ steht, worin R Wasserstoff bedeutet und Ar, R¹ und R j die letztgenannten Bedeutungen besitzen,werden nach folgendem j

Verfahren hergestellt:

Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Ar Phenyl oder

1 2

1-Naphthyl bedeutet, wird mit einem Amin der Formel NHR R ^:

1 2
umgesetzt, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring wie · oben definiert bilden, wobei man das ß-Hydroxypropylamin : der Formel III erhält, worin Ar, R und R die letztgenannten ; Bedeutungen besitzen; dann wird die letztgenannte Verbindung mit p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Thionylchlorid umgesetzt, wobei man das entsprechende ß-Chlorpropylamin der Formel IV

1

erhält, worin Ar Phenyl oder 1-Naphthyl bedeutet und R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, wie oben definiert, bilden, diese Verbindung wird mit einer Niedrigalkancarbonsäure der Formel R COOH, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, in Gegenwart eines Alkalisalzes der Niedrigalkancarbonsäure umgesetzt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VI erhält, worin Ar, R , R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen, und die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Base umsetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Z für OR steht und R Wasserstoff bedeutet.

Geeignete Bedingungen zur Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel II in das Hydroxypropylamin der Formel III sind die Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel II mit etwa einem Moläquivalent des geeigneten Amins der Formel NHR R in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diäthylather. Methanol oder Tetrahydrofuran bei Null bis 40 ⁰C während 10 Minuten bis 4 Stunden.

709849/0892

Die anschließende Umwandlung des Hydroxypropylamins der Formel III in das entsprechende ß-Chlorpropylamin erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung des Hydroxypropylamins in einem inerten organischen Lösungsmittel mit etwa einem Moläquivalent ? Tosylchlorid oder Thionylchlorid, wobei Tosylchlorid bevorzugt ist, bei 10 bis 80 ⁰C während 4 bis 24 Stunden. Die Reaktion ; wird bevorzugt in Gegenwart eines Überschusses einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Geeignete ^; inerte organisch Lösungsmittel sind, Benzol, Diäthylather oder

Tetrahydrofuran. !

Danach wird das ß-Chlorpropylamin der Formel IV unter mild sauren Bedingungen unter Verwendung eines Überschusses einer Niedrigalkancarbonsäure, bevorzugt Essigsäure, in Gegenwart von ein bis zehn Moläquivalenten eines Alkalisalzes der Niedrigalkancarbonsäure, bevorzugt Natrium oder Kaliumacetat, in die Verbindung der Formel VI überführt.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung der Niedrigalkancarbonsäure als Lösungsmittel für diese Reaktion und Temperaturen und Reaktionszeiten von 10 bis 100 ⁰C bzw. 1 bis 6 Stunden, vorteilhaft sind. Diese Reaktion beinhaltet auch eine Umlagerung des Aminorestes (NR R ).

Die anschließende Hydrolyse der Verbindung der Formel VI zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z für OR steht, worin R Wasserstoff bedeutet, erfolgt unter Verwendung einer Säure oder eine Base als Hydrolysemittel. Bevorzugt erfolgt die Hydrolyse mit einer Base. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der basischen Hydrolyse eine Verbindung der Formel VI der Einwirkung einer starken Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Gegenwart von ausreichend . Wasser, um die Hydrolyse durchzuführen, unterworfen. Die Hydrolyse erfolgt unter Verwendung eines geeigenten Lösungsmittels, beispielsweise Methanol oder Äthanol, wobei man die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 25°C bis zur Rückflußtemperatur hält, bis die Hydrolyse erfolgt. ~

709849/0892

M/18 130

üblicherweise sind für diese Hydrolyse 10 Minuten bis 6 Stunden ausreichend. Die Reaktionsmischung wird mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, extrahiert und der Extrakt wird in üblicher Weise aufbereitet, wobei man die Verbindung der Formel I erhält, worin Z für OR steht, worin R Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z für OR steht, wobei R Niedrigalkyl bedeutet und Ar Phenyl oder 1-Naphthyl ist,

1 2
und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest, wie oben definiert, bilden, werden durch Umsetzung des oben beschriebenen

1 2

ß-Chlorpropylamins der Formel IV, wobei Ar, R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der Formel R OH, worin R Niedrigalkyl ist, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumalkoholat deren Alkylanteil dem Niedrigalkyl von R entspricht, hergestellt. Bevorzugt verwendet man 1 bis 10 Moläquivalente Alkoholat. Diese Reaktion läuft leicht innerhalb von etwa 15 Minuten bis zwei Stunden bei 20 bis 80 C ab, wobei man einen Überschuß des Alkohols als Reaktionsmedium verwendet. Verwendet man als Alkohol Benzylalkohol zusammen mit Natrium- oder Kaliumphenylmethylat bei dieser Reaktion, so erhält man den entsprechenden Benzyläther.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.

709849/0892

I Beispiel

3-Piperidino-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol, Y ^^jo1 3250

; 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol

! (Ill; Ar = 1-Naphthyl und NR¹R² = 1-Pyrrolidinyl)

! i

; Eine Lösung von 62,0 g 1,2-Epoxy-3-(1-naphthyloxy)-propan j

I und des Amins der Formel NHR¹R^, 23,5 g Pyrrolidin, in 250 ml ί

Methanol erhitzt man zwei Stunden am Rückfluß, konzentriert j

zur Trockne und kristallisiert den öligen Rückstand aus j

Chloroform und Diäthylather unter Zugabe von Hexan, wobei i

man die Titelverbindung erhält, Fp. 68-70 ⁰C. ';

Auf die gleiche Weise, wobei man jedoch Pyrrolidin durch

eine äquivalente Menge Piperidin, Morpholin oder N-Methyl- ,

piperazin ersetzt, erhält man: <

; und 2655 cm , (das entsprechende Hydrochlorid dieser

j Verbindung hat einen FP 189 - 190 ⁰C),

j 3-Morpholino-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol, Fp 68 - 70⁰C

i 3(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol, t j Fp. 73 - 74°C. j

j t

j Auf die gleiche Weise erhält man durch Ersetzen des Pyrrolidinej j durch eine äquivalente Menge Äthylamin, Butylamin oder Diiso-¹ propylamin entsprechend:

3-(Äthylamino)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol,

3-(Butylamino)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol und

3-(Diisopropylamino)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol,

7098A9/0892

Ä6

Fp 173 - 174 ⁰C nach ümkristallisation aus Methanol-Diäthyläther.

i Auf die gleiche Weise erhält man durch Ersetzen von : 1,2-Epoxy-3-(1-naphthyloxy)-propan durch eine äquivalente Menge 1,2-Epoxy-3-phenoxy-propan und unter Verwendung von I Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1-Methylpiperaziη als : Amin der Formel NHR¹R²:

3-(1-Pyrrolidinyl)-1-phenoxy-2-propanol, 3-Piperidino-1-phenoxy-2-propanol, Fp 52 - 54 °C_# i 3-Morpholino-1-phenoxy-2-propanol und : 3-(4-Methyi-1-piperazinyl)-i-phenoxy-2-propanol.

: Beispiel 2

S 1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl} -pyrrolidin

j (IV; Ar = 1-Naphthyl und NR¹R² = 1-Pyrrolidinyl)

: Eine Lösung von 56 g des in Beispiel 1 beschriebenen

. 3- (1-Pyrrolidinyl)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol und 43 g

i Tosylchlorid in 500 ml Benzol erhitzt man 18 Stunden am

! Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung, wäscht mit verdünntem

! Natriumbicarbonat und extrahiert mit verdünnter Chlorwasser-

I stoffsäure, wäscht den verdünnten Chlorwasserstoffsäure-

• extrakt mit Äther, neutralisiert mit verdünntem Natrium-

! hydroxyd und extrahiert mit Chloroform (CHCl.). Der CHCl--

I Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand

! wird unter Verwendung von Silicagel als Adsorbens chromatographiert. Elution mit Diäthyläther-Methanol (9:1) ergibt unverändertes Ausgangsmaterial. Nachfolgende Elution mit

! Diäthyläther-Methanol (7:3) ergibt die Titelverbindung.

7ΙΓ9 8 43/0832

M/18130 ->if-

Auf die gleiche Weise erhält man durch Ersetzen von 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol durch eine ^!

äquivalente Menge:

3-Piperidino-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol, 3-Morpholino-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol,

3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1 -(1-naphthyloxy)-2-propanol,

3-(ÄthylaminoH-(1-naphthyloxy)-2-propanol,

3-(Butylamino)-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol oder 3-(Diisopropylamino)-1 -(1-naphthyloxy)-2-propanol, \

3-(1-Pyrrolidinyl)-1-phenoxy-2-propanol, j

3-Piperidino-1-phenoxy-2-propanol, 3-Morpholino-1-phenoxy-2-propanol,

3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenoxy-2-propanol,

die folgenden ß-Chlorpropylamine der Formel IV:

1- [ [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl } -piperidin,

Fp 45 - 48 ⁰C,

1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -morpholin,

Kp. 158 - 160 °C / o,02 mm/Hg,

1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylj -4-methyl-

piperazin,

2-Chlor-N-äthyl-3-(1-naphthyloxy)-propylamin, 2-Chlor-N-butyl-3-(1-naphthyloxy)-propylamin und 2-Chlor-N,N-diisopropyl-3-(1-naphthyloxy)-propylamin,

SthOH _{319 nm (}£ ₌ -I850) , 305 nm ( £ = 3420) , 288 nm (£ = 6380) Λ. max

und 229 nm ( £ = 31 400). Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung hat einen Fp
Diäthylather.

hat einen Fp 149 - 152 ⁰C nach Umkristallisation aus Methanol-

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-pyrrolidin, 1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-piperidin, (von Dauksas und Pikunaite beschrieben),

709849/0892

I JV₁. *.

j SLt

■ 1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propy1]-morpholin und

j 1-t(2-Chlor-3-phenoxy)-propy1]-4-methylpiperazin

werden auf die gleiche Weise erhalten.

Beispiel

1- { [ i-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthylJ -pyrrolidin

I (V; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = 1-Pyrrolidinyl und Z¹ = N₃)

I ι

j Man gibt eine Lösung von 3,3 g Natriumazid in 15 ml Wasser j

j zu einer Lösung von 14 g 1--( [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy) ] - j

^! propylJ -pyrrolidin, wie in Beispiel 2 beschrieben, in 45 ml j

ι ·

j Dimethylformamid und erhitzt die Mischung 2 Stunden auf j

: einem Dampfbad. Man extrahiert die Mischung mit Diäthyläther, j

wäscht den Extrakt nit Wasser, trocknet und dampft ein. Der I

i ■ ;

Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Eluieren mit :

I Hexan-Diäthyläther (1:1) ergibt die Titelverbindung, i

i NMR (CDCl₃) 61,80 (m, 4H), 2,8 (n, 4H), 3,1 (m, 1H), 3,74 j

(d, J = 5,5, 2H), 4,32 (d, J = 5,5, 2H), 6,8 - 8,4 (m, 7H). j

■ i

j Weiteres Eluieren mit den gleichen Lösungsmittel ergibt das {

Stellungsisomere, 1- { [2-(Azido)-3-(1-naphthyloxy)]- \

I ρ ropy IJ-pyrrolidin, NMR (CDCl) 61,50 (m, 6H), 2,54 (m, 6H), | i 4,20 (m, 3H) und 6,70-8,50 (m, 7H).

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von 1- ■£ [2-Chlor-

i 3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -pyrrolidin durch eine äquivalente 1

'·· Menge !

1 1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl } -piperidin, |

j 1-{ [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -morpholin, j

, oder i J 1- 1 [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -4-methylpiperazin,

7 0 9"B 4 9 / 0 8 9 2

erhält man die folgenden Verbindungen der Formel V, worin
: Z den Azidrest bedeutet:

j ! • 1- { [1-(Azidonethyl)-2-(1-naphthyloxy) ]-äthyl} -piperidin,·

: NMR (CDCl₃) 61,50 (n, 6H), 2,77 (n, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,55 j

j (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 6,70 - 8,50 (m, 7H), j

I 1- ^[1-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl} -morpholin '

ι und ;

¹ 1- { [1-(Azidonethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -4-methyl- i

! piperazin. I

ι ;

! Es werden auch Stellungsisomere der letztgenannten vier Ver- ■

: bindungen isoliert, beispielsweise das Stellungsiso- \

j mere 1- [ /^-(Azido)-3-(1-naphthyloxy)]-propylj -piperidin, !

i NMR (CDCl₃) 61,50 (m, 6H), 2,54 (m, 6H), 4,20 (m, 3H) und I

! 6,70 - 8,50 (m, 7H). j

i j

! Auf die gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von 1- -^[2-Chlor- I

; 3-(1-naphthyloxy) ]-propyl J--pyrrolidin durch eine äquivalente j

! Menge an '. ι

i - i

2-Chlor-N-äthyl-3-(1-naphthyloxy)-propylamin, i

2-Chlor-N-butyl-3-(1-naphthyloxy H>ropylamin, ,

oder I

'■ 2-Chlor-N,N-diisopropyl-3- (1-naphthyloxy) -propylamin '

\ j

. erhält man die folgenden Verbindungen der Formel V, worin Z ' ; den Azidrest bedeutet, nämlich:

1-(Azidomethyl)-N-äthyl-2-(1-naphthyloxy)-äthylamin,
1-(Azidomethyl)-N-butyl-2-(1-naphthyloxy)-äthylamin und
1-(Azidomethyl)-N,N-diisopropyl-2-(1-naphthyloxy)-äthylamin.

709849/0892

Beispiel 4

ß- [ (1-Naphthyloxy)-methyl-1-pyrrolidinäthanamin

(I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = 1-Pyrrolidinyl und Z = NH₃)

Eine Lösung von 9,4 g des in Beispiel 3 beschriebenen 1- { n-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthylj -pyrrolidins in 150 ml Methanol hydriert man in Gegenwart von 940 mg Platinoxyd bei etwa einer Atmosphäre bei 25 C (die Wasserstoffaufnahme ist nach 4 Stunden vollständig). Danach entfernt man den Katalysator durch Abfiltrieren und engt das Filtrat ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie auf Silicagel. Eluieren mit Diäthylather und Methanol-Diäthyläther (3:17) ergibt die Titelverbindung, NMR (CDCl₃) 61,4 (2H), 1,75 (m, 4H), 2,75 und 3,05 (m, 7H), 4,3 (d, J = 5 Hz, 2H) und 6,8 - 8,9 (n, 7H).

Das Hydrochloridsäureadditionssalz (Hydrochlorid) der obengenannten Verbindung schmilzt bei 183 - 184 ⁰C nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthyläther.

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von 1- {[1-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy) ]-äthylj· pyrrolidin mit einer äquivalenten Menge der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung 1- ■( n-(Azidomethyl) -2- (1-naphthyloxy) )-äthyl} -piperidin, erhält man ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin (I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = Piperidino und Z = NH₃), NMR (CDCl₃) 61,52 (m, 6H), 2,40 - 3,30 (m, 7H), 3,23 (2H), 4,22 (m, 2H) und 6,70 - 8,50 (m, 7H). Das Hydrochlorid-Additionssalz dieser Verbindung schmilzt bei 202 - 208 ⁰C nach Umkristallisation aus Methanol-Dimethyläther.

709849/0892

J NACHeERBCHTJ

*—

M/18130 -^- 27226Ü7

2λ

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von 1- ·{ l1-methyl)-2-(1-naphthyloxy)-äthyl } -pyrrolidin durch eine äquivalente Menge des in Beispiel 3 genannten Stellungsisomerenj nämlich 1- { [2- (Azido) -3- (1-naphthyl oxy )7-propylj - ',

pyrrolidin erhält man α-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-pyrrolidin- j äthanamin (I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = NH₂ und Z = 1-Pyyrolidinyl), NMR (CDCl₃) 61,53 (πι, 6H), 1,92 (2H), 2,47 (d, J = 6Hz + m, 6H), 3,54 (m, 1H), 4,13 (m, 2H) und 6,70-8,50 (m, 7H).

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von 1-·{. [1 - (Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -pyrrolidin durch eine äquivalente Menge des in Beispiel 3 genannten Stellungsisomeren; nämlich 1- J [2-(Azido)-3-(1-naphthyloxy)]-propyl j -piperidin

* I

S erhält man α-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin ! j (I, Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = NH₂ und Z = Piperidino), \

\ NMR (CDCl₃) 61,53 (m, 6H), 1,92 (2H), 2,47 (1d, J = 6Hz und !

m, 6H), 3,54 (in, 1H), 4,13 (m, 2H) und 6,70-8,50 (m, 7H) Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 225 -. 23 nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthylather.

j Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von 1 - {. [ 1 - (Azido-

methyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthylJ -pyrrolidin durch eine

! äquivalente Menge

j 1- { H-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl 3 -morpholin, j oder

1- { [1-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl} -4-methylpiperazin

erhält man entsprechend die folgenden Verbindungen der Formel I

ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-4-morpholinäthanamin und ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-4-methyl-1-piperazinäthanamin.

7Q98A9/0892

Ähnlich ergibt Ersetzen mit:

1-(Azidomethyl)-N-äthy1-2-(1-naphthyloxy)-äthylarain, 1-(Azidomethyl)-N-butyl-2-(1-naphthyloxy)-äthylamin,

oder

1-(Azidomethyl)-N,N-diisopropyl-2-(1-naphthyloxy)äthylamin

entsprechend:

ß-(N-Äthylamino)-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-äthanamin, ß-(N-Butylamino)-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-äthanamin, und

ß-(N,N-Diisopropylamino)-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-äthanamin.

Beispiel

N-Äthyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinathanamin (I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = Piperidin und Z = NHCH₂CH₃)

Eine Suspension der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung der Formel IV, 1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -piperidin (15,0 g) in wässrigem Äthylamin (30 %, 60 ml) wird 18 Stunden

gerührt.

Man dampft überschüssiges Äthylamin ab, extrahiert die Mischung mit Diäthylather, wäscht den Ätherextrakt, trocknet und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man unter Verwendung von Silicagel. Eluieren mit Methanol-Diäthyläther (3:17) ergibt nach ümkristallisation aus Äthylacetat-Diäthyläther die Titelverbindung, Fp. 134-136 ⁰C.

Fortgesetztes Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel ergibt das Ste1lungsisomere, N-Äthyl-a-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinathanamin, (I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = NHCH₀CH, '

7Q9849/O89V ^{2 3}

und Z = Piperidino), NMR (CDCl₃) 61,15 (t, J = 7, 3H), 1,5 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 2,35-3,45 (m, 9H), 4,5 (m, 2H), 6,8-8,4 (m, 7H).

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen des Äthylamins durch Isopropylamin, Piperidin oder Morpholin erhält man entsprechend

N-Isopropyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin,

NMR (CDCl₃) 61,12 (3, 9H), 1,5 (m, 6H), 2,08 (s, 1H), 2,85 (m, 7H), 4,25 (m, 2H) und 6,8 - 8,4 (m, 7H). Das entsprechende Hydrochloridsalz dieser letztgenannten Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Methanol-Diäthyläther bei 182 - 184 ⁰C,

4-[3(1-Naphthyloxy)-methyl]-2-(1-piperidinyl)-propyl]-piperidin
und

4-[3-(1-Naphthyloxy)-methyl]-2-(1-piperidinyl)-propyl]-morpholin.

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 5 und Verwendung eines geeigneten ß-Chlorpropylamins der Formel IV

3 4 zusammen mit einem geeigneten Amin der Formel NHR R ,

3 4

worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und R für Niedrigalkyl steht, erhält man die entsprechenden Verbindungen : der Formel I.

709849/0892

Beispielsweise unter Verwendung des ß-Chlorpropylamins, 2-Chlor-N,N-diisopropyl-3-(1-naphthyloxy)-propylamin, wie in Beispiel 2 beschrieben, und Piperidin, erhält man N₁N-(Di isopropyl)-a-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidin- ! äthanamin (I Ar 1Naphthyl NR¹R²

äthanamin, (I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = NlCH(CH₃J₂I₂ und Z = Piperidino), Fp. 48 - 50 ⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol. Das Sulfat der letztgenannten Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthyläther bei 134 - 137 ⁰C.

Beispiele für weitere Verbindungen der Formel I, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt werden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

709849/0892

Ausgangsina ter lallen

Produkt

Bei- ß-Chlorpropylamin der
spiel Formel.IV ( Ar = 1-naphthyl

und NR R wie nachstehend

aufgeführt

Amin der Formel NHR³R⁴

Verbindung der Formel I

1-Pyrrolidinyl

Piperidino

1-Pyrrolidinyl

4-Methyl-1-piperazinyl

4-Methy1-1-piperazinyl

Äthylamino

Butylamino

Äthylamino

Äthylamin

Piperidin

Propylamin

Piperidin

Äthylamin

Pyrrolidin

Äthylamin

Morpholin

Pyrrolidin N-Äthyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-pyrrolidinäthanamin

1-[3-(1-Naphthalenyloxy)-2-(1-pyrroldidinyl)-propyl] · piperidin

N-Propyl-ß- [(1-naphthyloxy) -methyl] -1-piperidinäthanamin

N-Propyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-pyrrolidinäthanamin

1-[3-(1-Naphthyloxy)-2-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-piperidin

N-Äthyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-[1-(4-methylpiperazin)]-äthanamin

1 - { α [ (1 -Naphthyloxy) -methyl] -β- (1 -pyrrolidinyl) äthylJ -4-methyl-piperazin

N-Äthyl-ß-(n-Äthylamin)-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-äthanamin

N-Äthyl-ß- (n-Butylamino) -ß- [ (1 -naphthyloxy) -methyl] äthanamin

4-[3-(1-Naphthyloxy) -methyl]-2-(butylamino)-propylmorpholin

1 - [ 3- (1 -Naphthyloxy) -methyl] -2- (äthylamino) -pr opy pyrrolidin

3»

Beispiel 17

2-Piperidino-3-(1-napthyloxy)-1-propanol

(I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = Piperidino und Z = OH)

Eine Mischung von 10,0 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung der Formel IV, 1- £[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylj -piperidin und 5,4 g Natriumacetat in 50 g Essigsäure erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung und gibt Äther zu. Den sich ergebenden Feststoff sammelt man mit einem Filter, engt das Filtrat zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diäthyläther. Man wäscht die Lösung mit verdünntem NaHCO-, trocknet und gießt sie auf eine Silicagel-Kolonne. Eluieren mit Äthylacetat-Benzol (1:4) ergibt 2-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol-acetat (VI; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = Piperidino und R⁶ =

_{318 nm (}£ _ _1640)f 304 _nm (£ = 3130), 287 nm (ζ - 6360), 229 nm (£ = 29 700), 213 nm (£ = 42 900).

Fortgesetztes Eluieren mit Äthylacetat-Benzol (1 : 4) ergibt das Stellungsisomere, 1-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolacetat. Das Hydrochloridsalz von 2-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol-acetat schmilzt bei 151 - 157 ⁰C.

Das derart erhaltene 2-Piperidino-2-(1-naphthyloxy)-1-propanolacetat wird wie folgt hydrolysiert:

Eine Suspension von 6,4 g 2-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol-acetat, 10 ml 15 % KOH in Methanol, 10 ml Methanol und 20 ml Wasser wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Man konzentriert die Reaktionsmischung zur Trockne, nimmt den Rückstand in Diäthyläther auf, wäscht den Ätherextrakt mit

7098A9/0892

Wasser und engt ein, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.

ÄthOH _{319 nm (i = 1780)} 305 _nm (£ = 3330), 288 nm (ζ = 6340), ⁰ max
230 nm (£ = 30 600), 212 nm (£ = 44 180).

Das Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Titelverbindung schmilzt bei 165 - 170 ⁰C nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthylather. :

Auf die gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von 1- ^,[2-Chlor- :

ι
l
3-(1-naphthyloxy)]-propylj -piperidin durch eine andere der

in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen der Formel IV, erhält man andere entsprechende Verbindungen der Formel I,

5 5

worin Z für OR steht, wobei R Wasserstoff bedeutet.

Beispielsweise ergibt Ersetzen durch

1- -C[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl } -pyrrolidin, 1- {[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl} - morpholin,

1- {[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -4-methylpiperazin, 1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-pyrrolidin,

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-piperidin, 1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-morpholin oder

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-4-methylpiperazin

die Verbindungen

2- (1-Pyrrolidinyl)-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol, 2-Morpholino-3-(1-napthyloxy)-1-propanol,

2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol, 2- (1-Pyrrolidinyl)-3-phenoxy-i-propanol, 2-Piperazino-3-phenoxy-1-propanol, 2-Morpholino-3-phenoxy-1-propanol und

2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-phenoxy-i-propanol.

7.0 98 49/..0 8^2 ._._':

Beispiel 18

1- {[i-(Athoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthylj -piperidin !

(I; Ar = 1-Naphthyl, NR¹R² = Piperidino und Z = OC₂H₅) |

i 7,0 g der Verbindung der Formel IV, 1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl } -piperidin gibt man zu einer Lösung von 0,54 g Natrium in 70 ml Äthanol, nämlich dem Alkohol der Formel R OH, worin R Äthyl bedeutet. Man erhitzt diese Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und kühlt dann. Das ausgefällte ' Natriumchlorid wird durch Filtrieren gesammelt und das Filtrat wird eingedampft, wobei sich ein öl ergibt. Man chromatographiert das öl auf Silicagel. Eluieren mit Diäthyläther-Hexan (1:1) ergibt die Titelverbindung.

y max°^{H 319 nm} ⁽ⁱ⁼ 1710), 304 nm (£ = 3290), 289 nm (£=6400), 223 nm (£ = 31 100), 212 nm (£ = 44 300).

Das entsprechende Hydrochloridsalz der Titelverbindung schmilzt bei 151 bis 1! Methanol-Diäthylather.

schmilzt bei 151 bis 156 ⁰C nach Umkristallisation aus

Auf die gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von 1- ·(. [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl j-piperidin durch eine andere der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen der Formel IV und unter Verwendung des geeigneten Alkohols der Formel R OH erhält man weitere entsprechende Verbindungen der Formel I, worin Z für OR steht, worin R⁵ Niedrigalkyl bedeutet. Beispielsweise ergibt Ersetzen durch

1- {[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl} -pyrrolidin, 1- { [2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propyl} -morpholin, 1- {[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylJ -4-methylpiperazin,

709849/0892

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-pyrrolidin, ^:

1-1(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-piperidin, j

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-morpholin j

oder ,

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-4-methylpiperazin I

und Verwenden von Äthanol als Alkohol der Formel R OH, ι entsprechend: j

1- ί[1-(Äthoxymethyl)-2-(naphthyloxy)]-äthyl} -pyrrolidin,!

j ^, CHCl₃ , !

! 0 1595, 1580, 1460, 1245 und 1270 cm , das entsprechende

j TOcLX

; Hydrochloridsalz dieser Verbindung schmilzt bei 168 - 170 ⁰C,

1- { [1-(Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -morpholin, 1- { [1-(Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -4-methylpiperazin,

«_m,j._{3 1595f} 1580, 1460, 1238 und 1270 cm , das entsprechende

. 9 TOcIX

j Hydrochlorid-Säureadditionssalz (Dihydrochlorid) der-letztge- ; nannten Verbindung schmilzt bei 160 - 165 ⁰C,

: 1- {[1-(Äthoxymethyl)-2-phenoxy]-äthyl }-pyrrolidin, 1- {[1-(Äthoxymethyl)-2-phenoxy]-äthyl \ -piperidin,

/*^CHC13 1595, 1577, 1450 und 1220 cm"¹, das entsprechende Hydrochlorid-Additionssalz der letztgenannten Verbindung schmilzt bei 85 - 90 ⁰C,

1-{l1-(Äthoxymethyl)-2-phenoxy]-äthyl \ -morpholin oder

1-{[!-(Äthoxymethyl)-2-phenoxy]-äthylj -4-methylpiperazin.

Auf die gleiche Weise erhält man unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Formel IV und Benzylalkohol als ! Alkohol die entsprechenden Benzylather. Beispielsweise ergibt j 1- { [2-Chlor-3-(1 -naphthyloxy) ]-propyl } -piperidin und '■ Benzylalkohol 1- { [2-(1-Naphthyloxy)-1-(phenylmethoxymethyl)]-äthylj-piperidin. Das Hydrochloridsalz der letztgenannten ; Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol und Äther bei 145 bis 148 ⁰C.

1- {[2-Chlor-3-(1-naphthyloxy)]-propylj -morpholin und Benzylalkohol ergeben 1- { [2-(1-Naphthyloxy)-1-(phenylmethoxymethyl)]-äthyl }-morpholin, wobei das Hydrochloridsalz der letztgenannten Verbindung nach Umkristallisation aus Methanol und Äther bei 130 bis 145 ⁰C schmilzt.

1-[(2-Chlor-3-phenoxy)-propyl]-piperidin und Benzylalkohol ergeben 1- {[2-Phenoxy-i-(phenylmethoxymethyl)]-äthyl } piperidin, wobei das Hydrochloridsalz dieser Verbindung nach Umkristallisation aus Isopropanol und Diäthyläther bei 86 bis 93 ⁰C schmilzt.

709849/08 9-2

Claims

Patentansprüche

1 2 worin Ar Phenyl oder 1-Naphthyl bedeutet; R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt

1

sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und

3 4 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl; und Z für NR R steht,

3 4
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

3 4
oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl, oder Z für OR steht, wobei R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; wobei jedoch Voraussetzung ist, daß wenn Ar für Phenyl steht, Z die Bedeutung OR³ haben muß und daß wenn Z für

5 12
OR steht, R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden;

oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

709849/0892

ORIGINAL INSPECTED

2. ß-t(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-pyrrolidinäthanamin oder dessen Hydrochlorid.

3. ß-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanarain oder dessen Hydrochlorid.

4. α-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-pyrrolidinäthanamin.

5. α-[(1-Naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin oder dessen Dihydrochlorid.

6. N-Xthyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin.

7. N-Äthyl-a-[ (1 -naphthyloxy) -methyl] -1-piperidinäthanamin.

8. N-Isopropyl-ß-[(1-naphthyloxy)-methyl]-1-piperidinäthanamin oder dessen Hydrochlorid.

9. N,N-(Diisopropyl)-«-/(1-naphthy 1 oxy) -methylj-lpiperidinäthanamin oder dessen Sulfat.

10. 2-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-1-propanol oder dessen

Hydrochlorid. I

\ 11. 1- { [1-(Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl] -piperidin

:hlorid.

709849/0892

oder dessen Hydrochlorid. J

./18 130 -*- 27226Ü7

12. 1- { [i-(A'thoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl} -pyrrolidin oder dessen Hydrochlorid.

13. 1- {[1-(Äthoxymethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -4-methyl- ■ piperazin oder dessen Hydrochlorid. '

14. 1- ^[1-(Äthoxymethyl)-2-phenoxy]-äthyl} -piperidin oder dessen Hydrochlorid.

15. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch

1 2 gekennzeichnet, daß Ar für 1-Naphthyl steht; R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert bilden und Z für NR³R steht, wobei R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder Z für OR steht, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;

oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

16. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, oder ein pahrmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

709849/0892

m/18 130 - * - 272260?

17. Verbindungen der Formel V

Ar-OCH₀CH-CHo-Z¹

²J ^ά (V)

NR¹R²

worin Ar für 1-Naphthyl steht; R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder Niedrigalkyl, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden* ausgewählt: unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und '4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl; und Z den Azidrest bedeutet.

18. 1- [[ 1-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)]-äthyl } -pyrrolidin.

19. 1- {[1-(Azidomethyl)-2-(1-naphthyloxy)-äthyl} -piperidin.

20. Verbindungen der Formel VI

! Ar-OCH-CHCH-OCR⁶

j I <^VI>

NR¹R² ■ ■-"'

4 2 ■■■■-.

worin Ar Phenyl oder 1-Naphthyl bedeutet, R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4- (Niedrigalkyl) -1-pip<
Niedrigalkyl bedeutet.

4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl; und R Wasserstoff oder

T37WST

. 2-Piperidino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol-acetat.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

Ar-CXZH₀CHCH₀Z
I

1 2

worin Ar für 1-Phenyl oder 1-Naphthyl steht; R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder

ι 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino

und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl; und Z für NR³R⁴ steht,

3 4
worin R und R , jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl

3 4
bedeuten oder K und R zusammen mit dem Stickstoffatom,

an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, ausgewählt unter 1-Pyyrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl, oder Z für OR⁵ steht, wobei R⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; wobei Voraussetzung ist, daß wenn Ar für Phenyl

steht, Z die Bedeutung OR haben muß und wenn Z OR

1 2
bedeutet, R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest bilden, dadurch gekannzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel IV

Ar-OCH₉CHCH-NR¹R²

I (IV)

Cl

709849/0892

1 2 '

worin Ar 1-Naphthyl bedeutet, R und R jeweils [

ι ι

Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder R '

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie <

oben definiert bilden, mit Natrium- oder Kaliumazid '

umsetzt, wobei man die entsprechende Verbindung der · Formel V:

I ι

Ar-OCH₂CHCH₂-Z

I₁₂ (V)

: NR¹R

erhält, worin Z den Azidrest (-N₃) bedeutet und die letztgenannten Verbindungen entweder mit Wasser- ! stoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder mit einem geeigneten Metallhydrid-Komplex reduziert, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhält, worin Ar für 1-Naphthyl steht,

12
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl be-

1 2

deuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen

3 4

Aminrest, wie oben definiert, bilden, und R und R jeweils Wasserstoff bedeuten; oder die Verbindungen der Formel IV mit einem geeigneten Amin der Formel '

3 4 3

NHR R umsetzt, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und R⁴ für Niedrigalkyl steht, oder

3 4
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert bilden, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin Ar für 1-Naphthyl steht, R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl

1 2

bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert bilden, und R Wasser- ; stoff oder Niedrigalky bedeutet und R⁴ für Niedrig- : 7 0 98-49/0-8-9-2 —'

3 4

alkyl steht, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Aminrest wie oben definiert bilden; oder man

j (b) eine Verbindung der Formel IV, worin Ar Phenyl oder

! 1-Naphthyl bedeutet, und R und R zusammen mit dem i

ι Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie !

ι oben definierten heterocyclischen Ring bilden, mit

j einer Niedrigalkancarbonsäure der Formel R COOH

j in Gegenwart eines Alkalisalzes der Niedrigalkan-

! carbonsäure umsetzt, wobei man die entsprechenden

' Verbindungen der Formel VI:

0 Ar-OCH^CHCH₂OCR⁶

1 2 ^(VI)

NR R

12 6 erhält, worin Ar, R , R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen, und diese Verbindungen mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhält, worin Z
oder man

g
worin Z für OR steht, worin R Wasserstoff bedeutet;

1 2

(c) die Verbindungen der Formel IV, worin Ar, R und R die letztgenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkohol der Formel R OH, worin R Niedrigalkyl bedeutet, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumalkoholat, wobei der Alkylteil des Alkoholates dem Niedrigalkyl von R entspricht, umsetzt, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhält, worin R für Niedrigalkyl steht.

709849/0892