CH419105A

CH419105A - Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate bzw. von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: CH419105A
Application number: CH942461A
Authority: CH
Inventors: Thesing Jan Dr Dipl-Chem; Seitz Georg Dr Dipl-Chem; Rudolf Prof Dr Med Hotovy; Siegmund Dr Med Sommer
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1959-08-01
Filing date: 1961-08-11
Publication date: 1966-08-31
Also published as: GB968714A; BE609074R; US3164601A; FR25F; DE1201338B; SE310175B

Description


  



  Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter   Amino-norcamphanderivate    bzw. von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Die vorliegende Erfindung, die ein Zusatzpatent zum Schw. eizer Patent 385196 darstellt, betrifft die Herstellung neuer N-substituierter Amino-nor  camphanderivate    sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der all  gemeinen    Formel II
EMI1.1     
 worin   R,    Phenyl oder ein-oder mehrfach durch Alkyl mit
1-3 C-Atomen, OH, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen oder Halogen substituiertes Phenyl, Naphtyl und
Phenylalkyl mit t 7-8 C-Atomen, Cyclohexyl oder einen Stickstoff oder Schwefel enthaltenden 5 oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest,   Ra    H oder Alkyl mit 1-2 Atomen, R3 H, Alkyl mit 1-3 C-Atomen oder   R4,    und   R4    Alkenyl o.

   der Alkinyl mit je 2-5 C-Atomen oder
Alkyl mit 2-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-6
C-Atomen, Aralkyl mit 7-8   C-Atomen bedeutet,    die jeweils durch OH, Halogen, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1-3 C-Atomen oder durch   NH2    ein-oder mehrfach substituiert sind, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome der NH2-Gruppe    durch Alkylreste mit 1-3 C-Atomen    ersetzt oder das Stickstoffatom Bestandteil eines 5-oder 6 gliedrigen Ringes sein kann oder   R,    und   R4    gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
5-oder   6g ! iedrigen    Ring bilden, der durch   =O,   
OH,

     Halogen und/oder eine    oder mehrere Alkyl gruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert ist sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen eine starke   lanaleptische    Wirkung bei ausgezeichneter Verträglichkeit aufweisen. Gegenüber der aus der Literatur bekannten ähnlichsten Verbindung, dem   2-Phenyl-3-dimethyl-    amino-bicyclo- [2, 2,   1]-heptan    zeigen die   erfindungs-    gemäss hergestellten Verbindungen eine deutliche   Wirkungs, steigerung.

   Beispielsweise    sind das 2-Phenyl  3-ss-hydroxyäthylaminobicyclo-[2,    2,   1]-heptan    und das   2-Phenyl-3-N-äthyl-N-allylaminabicyclo-    [2, 2, 1]heptan dreimal und das 2-Phenyl-3-y-hydroxy-pipe  ridinobicyclo- [2,    2, 1]-heptan anderthalbmal wirksamer als die bekannte Verbindung.



   Ferner wurde gefunden, dass man die neuen Verbindungen herstellen kann, indem man in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
EMI1.2     
 worin   R,    und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,   die entsprechenden Reste einfuhrt.    Die monooder disubstituierte Verbindung, der Formel II kann ge, gebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Ferner be  ansprucht    die vorliegende Erfindung die Verwendung der   gemass    dem Verfahren hergestellten Verbindungen zur Bildung quaternärer Aminoverbindungen.



   Der Rest Ri steht für einen   Phenyl-,      Naphthyl-,     Cyclohexyl-oder einen Phenylalkylrest mit 7-8 C Atomen oder für einen Stickstoff   und/oder    Schwefel enthaltenden 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, z. B. einen   Pyridyl-,      Piperidyl-,    Thiophenyloder Thiazolylrest. Handelt es sich bei   RI    um einen Phenylrest, so kann dieser Rest zusätzlich durch   Alkyl-oderAlkoxygruppen    mit 1-3 C-Atomen durch OH-Gruppen oder Halogenatome ein-oder mehrfach substituiert sein.

   Die substituierten Phenylreste sollen also beispielsweise die folgenden Reste umfassen :    2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl,    3  Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl,    3, 4 Dihydroxyphenyl, 3,   4-Dimethoxyphenyl,    4-Äthoxyphenyl, p-Tolyl,   p-Cumyl,    m-Xylyl usw.



   Bei den auf die angegebene Weise hergestellten Verbindungen kann das Symbol   R4    beispielsweise folgende Reste bedeuten :   Alkenyl-oder      Alkinylgrup-    pen mit   2-5    C-Atomen, wie Vinyl, Allyl, Crotyl,   Pentenyl, Äthinyl oder Butinyl    ; ferner Alkylgruppen mit 2-5 C-Atomen, die durch OH-, Halogen-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen mit je 1-3 C-Atomen oder durch   NH2    substituiert sind, wie   2-Hydroxyäthyl,    3-Hydroxybutyl, 3,   5-Dihydroxypentyl, Bromäthyl,    4 ChlorbutyL Äthoxypentyl, Propoxypentyl, Methylthiobutyl,   Äthylthioäthyl,    Aminoäthyl, 5-Aminopentyl, Dimethylaminobutyl, Diäthylaminopropyl, Pyrrolidinoäthyl, 4-Piperidinobutyl usw. ;

     ausserdem    die entsprechend   substituierten Cyclopentyl-,    Cyclohexyl-, Benzyl-oder   Phenyläthylreste, wie    z. B. 2 Athylcyclopentyl, p-Hydroxycyclohexyl, p-Methoxybenzyl, 2, 4-dichlorphenyläthyl usw.



   Die Reste Rg und   R4    können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen gesät  tigten Ring bilden,    der gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie Stickstoff oder Sauerstoff, enthält und ein-oder mehrfach substituiert ist. So können   Rs    und R4 beispielsweise einen substituierten Pyrrolidino-, Pyrazolidino-, Piperidino-, Pipenazino-oder Morpholinrest bedouten, wobei als Substituenten = O, OH, Halogen, wie Chlor oder Brom, und/oder eine oder mehrere   Alkylgruppen mit höchstens 3 C-Ato-    men in Betracht kommen.



   Die neuen   erfindungsgemässen    Verbindungen können in an sich bekannter Weise aus. den entsprechenden primären Aminen nach allen üblichen Methoden der Substitution von Wasserstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind, hergestellt werden.



   Beispielsweise erhält man durch Umsetzung mit ungesättigten Halogenalkylen die entsprechenden mono-oder disubstituierten   Alkenyl-bzw.    Alkinylverbindungen. Durch Einwirkung von   Athylenoxyd    oder   Alkylenchlorhydrinen    gelangt man zu den   ent-    sprechenden   cu-Hydroxyalkylverbindungen,    die, z. B. mit Thionylchlorid, die entsprechenden   M-Chlor-    alkylamine liefern.



   Zur Herstellung von Verbindungen, die einen durch Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring enthalten, setzt man vorteilhaft ein Amin der Formel I mit einem entsprechenden a-,   cs-dihaloge-      nierten    Butan oder Pentan, z. B. mit   1,    4-Dibrom-2  äthylbutan,      1,    4-Dichlor-2-propylbutan, 1, 5-Dibrom2-methylpentan, 1,5-dibrom-2, 3-dimethyl-pentan,   1,    5-Dijodid-3-äthylpentan usw., um.



   Die bereits in dem stickstoffhaltigen Ring vor  handenen    Substituenten können durch verschiedene Umsetzungen abgewandelt werden. So   lässt    sich eine Oxogruppe leicht zur Hydroxygruppe reduzieren.



   Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin  dungen sind    in der folgenden Tabelle   zusammenge-    stellt :
EMI2.1     


<tb> R <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> R4 <SEP> a <SEP> = <SEP> Smp.
<tb>  <SEP> b <SEP> = <SEP> Sdp.
<tb>  <SEP> c <SEP> = <SEP> Smp. <SEP> d.

   <SEP> Hydrochlorids
<tb> CsHs <SEP> H <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> H <SEP> b, <SEP> = <SEP> 105  <SEP> (0, <SEP> 3 <SEP> mmHg)
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> C2Hs <SEP> b <SEP> = <SEP> 127  <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> H <SEP> c= <SEP> 133 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2CH OH <SEP> C2Hs <SEP> c <SEP> = <SEP> 202 
<tb> C6H5 <SEP> H <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> CH2-CH2-OH <SEP> c <SEP> = <SEP> 174 
<tb> CeHs <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> H <SEP> c <SEP> = <SEP> 148 
<tb> CsHs <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> C2Hs <SEP> c <SEP> = <SEP> 152 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2CH2C1 <SEP> CH2CH2C1 <SEP> c <SEP> = <SEP> 184 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH=C-CH2 <SEP> C2H5 <SEP> a <SEP> = <SEP> 42 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2-CH2-OCHs <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> d.

   <SEP> Nitrats <SEP> =162 
<tb> GsHs <SEP> H <SEP> CH2-CHs-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> c <SEP> = <SEP> 229 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2N <SEP> (CH3) <SEP> z <SEP> H <SEP> c <SEP> = <SEP> 224 
<tb> C6I-L <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH2-N <SEP> H <SEP> c <SEP> = <SEP> 214 
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CHz-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> c <SEP> = <SEP> 276 
<tb>  <SEP> +
<tb> GHs <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH2-N <SEP> (CHs) <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> Smp. <SEP> d. <SEP> Reineckats <SEP> = <SEP> 184 
<tb>  
EMI3.1     


<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> a <SEP> = <SEP> Smp.
<tb>  <SEP> b <SEP> = <SEP> Sdp.
<tb>  <SEP> c <SEP> = <SEP> Smp. <SEP> d. <SEP> Hydrochlorids
<tb> CeHs <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CH2-N <SEP> C <SEP> ia <SEP> c <SEP> = <SEP> 232 
<tb> C6H5 <SEP> H <SEP> CH2-CH2-CHs <SEP> (C2Hs) <SEP> N. <SEP>  >  <SEP> CHs <SEP> Smp. <SEP> d.

   <SEP> Pikrats <SEP> = <SEP> 199 
<tb>  <SEP> R3
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> N <SEP> R3
<tb>  <SEP> R4
<tb> C6Hs <SEP> H <SEP> N\=O <SEP> c <SEP> = <SEP> 208 
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 0
<tb> C6H5 <SEP> H <SEP> N <SEP> a= <SEP> 116 
<tb>  <SEP> OH
<tb> GHs <SEP> H <SEP> N <SEP> c <SEP> 198'
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> ¯CHs
<tb> C6H5 <SEP> H <SEP> N <SEP> b=128  <SEP> (lmmHg)
<tb> 
Durch Behandlung der   erfindungsgemäss erhal-    tenen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Säure erhält man die Säureadditionssalze. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.

   Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen : Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat,   Fumarat,    Citrat, Tartrat, Oxalat,   Methansulfat,      Natriumdisulfonat,      Hemisuccinat,    Propionat, Butyrat, Ascorbat und Acetat.



   Die   HerstellungderquaternärenAmmoniumver-    bindungen kann erfolgen durch Umsetzung einer Ver  bindung der allgemeinen Formel II    mit allen zur   Quaternierung    geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyloder   Aralkylhalogeniden    oder   Dialkylsulfat.   



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise, z. B. nach dem Verfahren in J. Am. Chem. Soc., Band 61, 1939, S. 521, Band 73, 1951, S.   5068,    und J. Org.



  Chem., Band 8, 1943, S. 373, durch   Dienaddition    von w-Nitrostyrol bzw. kernsubstituierten   und/oder      p-methylierten      Nitrostyrolderivaten    an Cyclopentadien oder Cyclohexadien und   anschliessender    Hydrierung, die in einem Arbeitsgang oder auch stufenweise erfolgen kann, herstellen. In gleicher Weise kann man an Stelle von Cyclopentadien Dicyclopentadien einsetzen.



   Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete   analeptische    Wirkung und sollen in der Humanmedizin Verwendung finden.



   Beispiele 1. 2-Phenyl-3-N-äthyl-N-allyl-amino-bicyclo  [2, 2,   1]-heptan   
21, 5 g 2-Phenyl-3-äthylamino-bicyclo-[2, 2,   1]-    heptan werden mit 17 g   Natriumhydrogencanbonat    und 12, 7 g Allylbromid in   200    ccm absolutem Alkohol unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach etwa 12 Stunden ist die   Kohlendioxyidentwicklung    beendet.



  Man saugt ab, wäscht mit Alkohol und destilliert den Alkohol im Vakuum   ab.    Der Rückstand wird in 5    /oiger    Essigsäure aufgenommen, unter Zugabe von Kohle filtriert und mit Natronlauge alkalisiert. Man äthert aus und destilliert den mit Natriumsulfat getrockneten Äther ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.   Ausbaute    20, 8 g vom Sdp. 0,2 = 127 .



   Das   Pikrat    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei   155 .   



  2.   2-p-Cuminyl-3-N-äthyl-N-allylaminobicyclo-     [2, 2, 1]-heptan
In analoger Weise erhält man aus 2-p-Cuminyl3-äthylaminobicyclo-[2, 2,   1]-heptan    das 2-p-Cuminyl3-N-äthyl-N-allylaminobicyclo- [2, 2,   l]-heptan    vom   Siedepunkt 140     (0, 4 mm Hg).



  3. 2-Phenyl-3-ss-hydroxyäthylaminobicyclo  [2, 2,   1]-heptan   
18, 7 g   2-Phenyl-3-aminobicyclo- [2,    2,   1]-heptan    werden mit 4, 4 g Athylenoxyd in 20 ccm Benzol unter Zusatz von 2 ccm Wasser 10 Stunden im Bomben rohr auf   100  erhitzt.    Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. 2-Phenyl-3-ss-hydroxy  äthylaminobicyclo-[2,    2,   1]-heptan besitzt einen    Siedepunkt von   174 .    Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol/Ather bei 133 .



  4.   2-Phenyl-3    (ss-hydroxyäthyl)-aminobicyclo  [2, 2, 1]-heptan
81,   5    g   2-Phenyl-3-aminobicycloheptan    werden mit 46, 2 g   Athylenoxyd    in   150    ccm Benzol und 10 ccm Wasser   10    Stunden bei   100  im Autoklaven    gerührt. Man wäscht   die Benzollosung mit    Wasser, trocknet und destilliert das Benzol ab. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Das ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus   IsopropylHalkohol-    Äther bei 174 . Die Ausbeute beträgt 105 g.



  5. 2-m-Xylyl-3-bis-(ss-hydroxyäthyl)-aminobicyclo  [2, 2, 11-heptan
Nimmt man an Stelle des   2-Phenyl-3-aminobi-      cyclo- [2,    2,   1]-heptans    die entsprechende m-Xylylverbindung, so erhält man in analoger Weise das 2-m  Xylyl-3 Hbis- (ss-hydroxyäthyl)-aminobicyclo-    [2, 2,   1]-    heptan. Smp. des Hydrochlorids =   148 .   



  6.   2-Phenyl-3-N-äthyl-N-&gamma;-hydroxypropylamino-    bicyclo- [2, 2,   l]-heptan   
10, 75 g   2-Phenyl-3-äthylaminobicyolo-[2,    2, 1]heptan werden mit 4, 72 g Trimethylenchlorhydrin 8 Stunden im Bombenrohr auf   150     erhitzt. Man alkalisiert das in Wasser gelöste Reaktionsprodukt mit Natronlauge und äthert. aus. Der Abdampfrückstand des Athers siedet bei 165-170  (0, 05 mm). Die Ausbeute beträgt 7, 5   g.    Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei   152 .   



  7.   2-Phenyl-3-y-dimethylaminopropylaminobicyclo-       [2,    2,   1]-heptan   
Zu   112,    2 g   2-Phenyl-3-aminobicyclo- [2,    2,   1]-    heptan in   700    ccm Benzol tropft man unter Rühren und Kühlung auf ca.   +30     52 g   ss-Brompropionyl-    chlorid und kocht dann noch 10 Minuten unter Rück  fhiss.    Nach dem Waschen mit Wasser, verdünnter Natronlauge und nochmals mit Wasser wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert.



  Man erhält als Rückstand 96 g eines zähen Öls, 2  Phenyl-3-ss-brompropionylaminobicyclo-    [2, 2,   1]-    heptan das aus   Essigester/Petroläther    mit einem Smp. von   118-120  kristallisiert.   



  8. 2-Phenyl-3-N-methyl-N- (y-piperidinopropyl) aminobicyclo-[2, 2, 1]-heptan
3, 85 g   2-Phenyl-3-y-piperidino-n-propylaminobi-      cyclo- [2,    2,   1]-heptan-hydroohlorid werden    mit 1, 4 g Natriumformiat, 1, 05 g   Formaldehydlösung (30  /o),    1, 5 g Ameisensäure und 7 ccm Wasser 17 Stunden (bis zur Beendigung der   Kohlendioxydentwicklung)    auf   100  erhitz.    Dem Reaktionsgemisch wird nach   starkem Alkalisieren    mit Natronlauge das gebildete   Methylierungsprodukt mit Äther    entzogen und mit ätherischer Salzsäure in das bei 232  schmelzende Dihydrochlorid überführt.



  9.   2-Phenyl-3-y-hydroxypiperidinFbicyclo-     [2, 2,   l]-hepta)n   
3,   2      g      2-Phenyl-3-&gamma;-oxopiperidinobicyclo-[2,   2,   1]-      heptanhydrochlorid    werden in 50 ccm Wasser mit 1 g Raney-Nickel bei 100   atü    und   80  unter Wasserstoff    geschüttelt. Die berechnete Wasserstoffmenge wird rasch aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert im Vakuum bis zur Trockne und kri  stallisiert    den Rückstand aus   Isopropylalkohol-Ather    um.

   Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Wasser beträgt der Schmelzpunkt des   2-Phenyl-3-y-hydroxy-    piperidino-bicyclo-[2, 2,   1] heptans 198 .   



  10.   2-Phenyl-3- (2'-methylpyrrolidino)-bicyclo-       [2,    2, 1]-heptan
18, 7 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2, 2,   1]-heptan    und 25, 3 g   1,    4-Dibrom-2-methylbutan werden mit 96 g   10  /0iger Natronlauge    10 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ausgeäthert, die   Atherlösung    mit Wasser   gewa-    schen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Ather abdestilliert. Der   Rückstand wird im Vakuum destil-    liert, wobei das reine 2-Phenyl-3-(2'-methylpyrroli  dino)-bicyclo- [2,    2, 1]-heptan vom   Sdp. I    =   128  er-    halten wird.



   11.   2-Phenyl-3-ss-methoxyäthylaminobicyclo-     [2, 2,   1]-heptan   
37, 4 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2, 2,   1]-heptan    werden mit 9, 5 g   Methyl-2-chloräthyläther    14 Stunden auf   120  erhitzt.    Die abgekühlte Schmelze nimmt man in Ather auf,   wäsoht    mit Wasser und destilliert den   Ather    ab. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit Natronlauge alkalisiert. Die auskristallisierte Base wird in Ather   autgenommen,    mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert.

   Den verbleibenden Rückstand (22 g) löst man in vendünnter Salpetersäure, wobei nach kurzer   Zeit 19    g Nitrat auskristallisieren. Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther berträgt der Schmelzpunkt 162 .



  12. 2-Phenyl-3-N-ss-methoxyäthyl-N-methylamino bicyclo-[2, 2,   l]-heptan       6, 16    g 2-Phenyl-3-ss-methoxypthylamino-bicyclo [2, 2, 1] heptan werden mit 2, 2 g Formaldehydlösung (30%ig), 1, 4 g Natriumformiat, 18 g Ameisensäure und 10 ccm Wasser auf dem Dampfbad bis zur Be  endigung    der   Kohlendioxydentwicklung    erwärmt. Anschliessend alkalisiert man die Lösung mit Natronlauge und äthert sie aus. Der mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete   Ather    wird abdestilliert, der Rückstand in absolutem Alkohol ge löst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält 5 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   182 .   



  13.   2-Phenyl-3-N-äthyl-N-propargylaminobicyclo-     [2, 2, 1]-heptan
20   g 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-[2,    2,   1]-      heptan-hydrochlorid    werden mit 20 g Natriumbicarbonat, 11, 6 g   Propargylbromid    und   150    ccm abso  lutem Alkohol    24 Stunden unter Rühren und   Rück-      fluss    gekocht. Man saugt das überschüssige Natriumbicarbonat ab, befreit das Filtrat im Vakuum vom Alkohol und nimmt den Rückstand in Ather auf.



  Nach der Filtration wird der Ather mit 5"/oiger Essigsäure ausgezogen und der Säureextrakt mit Natronlauge alkalisiert. Die ausfallende Base wird in Ather aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Abdampfrückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei   42 .

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate der Formel I EMI5.1 worin R, Phenyl oder ein-oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, OH, Alkoxy mit 1 bis 3 C Atomen oder Halogen substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl mit 7 bis 8 C-Atomen, Cyclohexyl oder einen Stickstoff oder Schwefel enthaltenden 5oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest und R2 H oder R4 und R4 Alkenyl oder Alkinyl mit je 2 bis 5 C-Atomen oder Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 6 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 8 C Atomen bedeutet, die jeweils durch OH, Halogen,

Alkoxy oder Alkylthio mit je 1 bis 3 CAtomen oder durch NH2 ein-oder mehràch substituiert sind, wobei eines oder beide der Wasserstoffatome der NH2 Gruppe durch Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen ersetzt oder das Stickstoffatom Bestandteil eines 5-oder 6gliedrigen Ringes sein kann oder Rs und R4 gemeins, am mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen Ring bilden, der durch =O, OH, Halogen und/oder eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der algemeinen Formel II EMI5.2 einen oder zwei der genannten Reste einfiihrt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amine gemäss Formel II durch Umsetzung mit Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Bildung quatemärer Ammoniumverbindungen.