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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Indolderivate und deren physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, dass in 2-und 3-Stellung basisch substituierte Indolderivate wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislauf-wirksame Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
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worin bedeuten : R1 eine Aminogruppe der Formel
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worin RS und R6 gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5bis 8gliedrigen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring an einem C-Atom substituiert sein kann mit einer Cl-C-Alkyl-, C,-C -Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ct-C-Alkoxycarbonylgruppe, und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren
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oderC1-C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom,
und wobei das Wasserstoffatom am Stickstoff weiterhin ersetzt sein kann durch den
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Trimethylendioxygruppe oder dem gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest oder mit einer Aminocarbonylgruppe der Formel
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worin R7 und Ra die Bedeutung von RS und R6 haben, mit der Massgabe, dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom nur einen unsubstituierten und nur ein Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, RZ Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-, Methylendi- oxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom,
einen Aminorest der
Formel
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worin R' und R"die zu RI genannte Bedeutung von R5 und R6 haben, oder worin RIO Wasser- stoff und R"einen Aminoalkylrest der Formel
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bedeutet, wobei A'eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrup-
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substituiert sein kann, und worin RI2 und R I'gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen C 5 -C 7 -Cycloalkylrest, einen CI -C 6 -Alkylrest, der mit einer Acetoxy-, C1-C4-Alkoxy-, Acetylamino- oder Formaminogruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin RI2 und R"gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7gliedrigen Ring bilden,
der an einem C-Atom mit einer C1 -C4-Alkyl-, C1 -C4-Alkoxy-, Phenyl-, Hydroxy-, Carboxyoder C 1-c4-alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und worin eines der cyclischen Kohlenstoffatome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann, wie zur Aminogruppe
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in der Definition von RI angegeben, worin weiterhin R"Wasserstoff und R"eine Ct-C -Al-
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gruppe bedeutet ;
einen Aminoalkylrest der Formel
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in der A2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, die mit C ,-C 4-Alkyl oder einem gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest substituiert sein kann, und in der R"und R' die Bedeutung von RI2 und R13 haben ;
einen basischen Rest der Formel -O- (CH2)n-R16, worin R16 einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring und n 0 oder 1 bedeutet,
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R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe,
Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzylgruppe, m 1 bis 3,
R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den Phenyl- rest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen.
Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht :
Für R' : Der Aminorest
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in dem die Alkylreste R5 und ? gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis Bgliedri- gen Ring bilden und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein N-oder 0-Atom ersetzt sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, 4-Hydroxypiperidino-, 4-Carbäthoxypiperidino-und der 1-Piperazinylrest
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worin Y Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl-, ss-Hydroxyäthyl, 2- (1, 3-Di- oxolan-2-yl)-äthyl, 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,m Pyrrolidino- carbonylmethyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl,
Allyl-, 2-Methallyl, Propargyl, 3,4, 5-Trimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl,
2-Furoyl, 2-Thenoyl,
Cl -C 5 -Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei der Alkylrest in letzterem durch OH substituiert sein kann.
Für R : Masserstoff, einen Aminorest der Formel
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in dem R 10 und R 11 gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder R' und R22 mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 8gliedrigen Ring bilden, der substituiert sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 4-Hydroxypiperidinorest, und worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, insbesondere der Morpholino- und 1-Piperazinylrest der Formel
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oder einen Rest der Formel
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worin Al eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und worin R"und R"gleich sind und gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten,
oder worin R12 und R 13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der ein Heteroatom enthalten kann, insbesondere den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazinorest, ferner ein Aminoalkylrest der Formel
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worin A2 eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen darstellt und worin R"und R"verschieden sind und R"Wasserstoff, R' eine gerade oder verzweigte CC-Alkylgruppe oder einen Cyclohexylrest bedeutet, oder worin R"* und RI gleich sind und C1 -C4-Alkylreste darstellen, oder worin R"* und R"zusammen mit dem
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norest.
Für R3 : Wasserstoff, C, -C ,-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe, bevorzugt in
4-, 5-und/oder 6-Stellung.
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Das Verfahren zur Herstellung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indol-3-carbonsäure der Formel
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worin R*, R', R'*und m die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
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oder mit einem Alkohol der Formel
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oder HO-(CH,)n-R"
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benenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel
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über den Digitoxin-Aconitin-Flimmertest des Meerschweinchen-Langendorff-Herzens nachgewiesen.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfsoder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässerige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässerige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B.
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erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z. B. mit folgenden Säuren gebildet : Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.
B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z. B. in Frage : Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z. B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z. B.
Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungmitteln.
Die Einzeldosis bei oraler Verabreichung beträgt 50 bis 1000 mg, bevorzugt 100 bis 500 mg, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung 20 bis 100 mg, bevorzugt 50 mg.
Die Tagesdosis bei oraler Verabreichung beträgt 50 bis 2000 mg, bevorzugt 500 mg, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung 20 bis 500 mg, bevorzugt 100 mg.
Die pharmakologische Wirkung wurde durch Versuche an der Ratte getestet.
Beispiel 1: 2-Morpholino-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-(4-methylpiperazid)
Ein Gemisch aus 3, 2 g (0, 01 Mol) 2-Morpho1ino-1-phenyl-indol-3-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid wird 20 h bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Thionyl wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 30 ml Chloroform gelöst und unter Kühlen und Rühren bei -10 C ein Gemisch aus 7,5 g N-Methylpiperazin, 6 ml Pyridin und 10 ml Chloroform zugegeben.
Nach 3 h wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, der Kristallbrei abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmp. 196 bis 197 C.
Die Base wird in Chloroform gelöst, ein Überschuss an äthanolischer Salzsäure zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
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Ein Gemisch aus 3, 2 g (0, 01 Mol), 2- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1-phenyl-indol-3-carbonsäure 1, 1 g (0, 011 Mol) N-Methylpiperazin und 20 ml N, N'-Dimethylformamid wird bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 2, 1 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml N, N'-Dimethylformamid versetzt.
Es wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen, von Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
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:- (4-methyl)-piperazid Eine Mischung aus 8 g (0, 02 Mol) 1-Phenyl-2- (1-piperazinyl)-indol-3-carbonsäure- (4-methyl)-
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piperazid, 9, 45(0, 05 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 80 ml Chloroform gegeben. Es wird 4 h bei Raumtemperatur belassen, sodann 200 ml Chloroform zugegeben und viermal mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristalline Rückstand mit Äther digeriert, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 19 g (95% der Theorie) vom Schmp. 180 bis 181 , Hydrochlorid, Zers.
> 300 C.
Beispiel 10 : 2- (4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-4-methylpiperazid
Eine Mischung aus 4 g (10 mMol) 1-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-carbonsäure-4-methylpiperazid, 10 ml Chlorameisensäureäthylester und 40 ml Äthanol werden 24 h zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4, 2 g Hydrochlorid, Zers. > 300 C.
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