AT357518B - Verfahren zur herstellung neuer,basisch substi- tuierter indolderivate und deren saeure- additionssalze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer,basisch substi- tuierter indolderivate und deren saeure- additionssalzeInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Indolderivate und deren physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, dass in 2-und 3-Stellung basisch substituierte Indolderivate wertvolle pharmakologische, insbesondere Herz-Kreislauf-wirksame Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin bedeuten : R1 eine Aminogruppe der Formel
EMI1.2
worin RS und R6 gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5bis 8gliedrigen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring an einem C-Atom substituiert sein kann mit einer Cl-C-Alkyl-, C,-C -Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy- oder Ct-C-Alkoxycarbonylgruppe, und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren
EMI1.3
oderC1-C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom,
und wobei das Wasserstoffatom am Stickstoff weiterhin ersetzt sein kann durch den
EMI1.4
Trimethylendioxygruppe oder dem gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest oder mit einer Aminocarbonylgruppe der Formel
EMI1.5
worin R7 und Ra die Bedeutung von RS und R6 haben, mit der Massgabe, dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom nur einen unsubstituierten und nur ein Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, RZ Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-, Methylendi- oxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom,
einen Aminorest der
Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R' und R"die zu RI genannte Bedeutung von R5 und R6 haben, oder worin RIO Wasser- stoff und R"einen Aminoalkylrest der Formel
EMI2.2
bedeutet, wobei A'eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrup-
EMI2.3
substituiert sein kann, und worin RI2 und R I'gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen C 5 -C 7 -Cycloalkylrest, einen CI -C 6 -Alkylrest, der mit einer Acetoxy-, C1-C4-Alkoxy-, Acetylamino- oder Formaminogruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin RI2 und R"gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7gliedrigen Ring bilden,
der an einem C-Atom mit einer C1 -C4-Alkyl-, C1 -C4-Alkoxy-, Phenyl-, Hydroxy-, Carboxyoder C 1-c4-alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und worin eines der cyclischen Kohlenstoffatome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann, wie zur Aminogruppe
EMI2.4
in der Definition von RI angegeben, worin weiterhin R"Wasserstoff und R"eine Ct-C -Al-
EMI2.5
gruppe bedeutet ;
einen Aminoalkylrest der Formel
EMI2.6
in der A2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, die mit C ,-C 4-Alkyl oder einem gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest substituiert sein kann, und in der R"und R' die Bedeutung von RI2 und R13 haben ;
einen basischen Rest der Formel -O- (CH2)n-R16, worin R16 einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring und n 0 oder 1 bedeutet,
<Desc/Clms Page number 3>
R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe,
Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzylgruppe, m 1 bis 3,
R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder den Phenyl- rest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen.
Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht :
Für R' : Der Aminorest
EMI3.1
in dem die Alkylreste R5 und ? gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis Bgliedri- gen Ring bilden und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein N-oder 0-Atom ersetzt sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, 4-Hydroxypiperidino-, 4-Carbäthoxypiperidino-und der 1-Piperazinylrest
EMI3.2
worin Y Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl-, ss-Hydroxyäthyl, 2- (1, 3-Di- oxolan-2-yl)-äthyl, 2-(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl, 3,4-Methylendioxybenzyl,m Pyrrolidino- carbonylmethyl, Phenyl, durch Methoxy, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl,
Allyl-, 2-Methallyl, Propargyl, 3,4, 5-Trimethoxybenzoyl, 3,4-Methylendioxybenzoyl,
2-Furoyl, 2-Thenoyl,
Cl -C 5 -Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei der Alkylrest in letzterem durch OH substituiert sein kann.
Für R : Masserstoff, einen Aminorest der Formel
EMI3.3
in dem R 10 und R 11 gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder R' und R22 mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 8gliedrigen Ring bilden, der substituiert sein kann, insbesondere der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 4-Hydroxypiperidinorest, und worin eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, insbesondere der Morpholino- und 1-Piperazinylrest der Formel
EMI3.4
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
oder einen Rest der Formel
EMI4.1
worin Al eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und worin R"und R"gleich sind und gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten,
oder worin R12 und R 13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der ein Heteroatom enthalten kann, insbesondere den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazinorest, ferner ein Aminoalkylrest der Formel
EMI4.2
worin A2 eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen darstellt und worin R"und R"verschieden sind und R"Wasserstoff, R' eine gerade oder verzweigte CC-Alkylgruppe oder einen Cyclohexylrest bedeutet, oder worin R"* und RI gleich sind und C1 -C4-Alkylreste darstellen, oder worin R"* und R"zusammen mit dem
EMI4.3
norest.
Für R3 : Wasserstoff, C, -C ,-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxygruppe, bevorzugt in
4-, 5-und/oder 6-Stellung.
EMI4.4
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indol-3-carbonsäure der Formel
EMI4.5
worin R*, R', R'*und m die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
EMI4.6
oder mit einem Alkohol der Formel
EMI4.7
<Desc/Clms Page number 5>
oder HO-(CH,)n-R"
EMI5.1
benenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
über den Digitoxin-Aconitin-Flimmertest des Meerschweinchen-Langendorff-Herzens nachgewiesen.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfsoder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässerige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässerige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B.
EMI6.1
erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z. B. mit folgenden Säuren gebildet : Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.
B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z. B. in Frage : Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z. B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z. B.
Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungmitteln.
Die Einzeldosis bei oraler Verabreichung beträgt 50 bis 1000 mg, bevorzugt 100 bis 500 mg, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung 20 bis 100 mg, bevorzugt 50 mg.
Die Tagesdosis bei oraler Verabreichung beträgt 50 bis 2000 mg, bevorzugt 500 mg, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung 20 bis 500 mg, bevorzugt 100 mg.
Die pharmakologische Wirkung wurde durch Versuche an der Ratte getestet.
Beispiel 1: 2-Morpholino-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-(4-methylpiperazid)
Ein Gemisch aus 3, 2 g (0, 01 Mol) 2-Morpho1ino-1-phenyl-indol-3-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid wird 20 h bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Thionyl wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 30 ml Chloroform gelöst und unter Kühlen und Rühren bei -10 C ein Gemisch aus 7,5 g N-Methylpiperazin, 6 ml Pyridin und 10 ml Chloroform zugegeben.
Nach 3 h wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, der Kristallbrei abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmp. 196 bis 197 C.
Die Base wird in Chloroform gelöst, ein Überschuss an äthanolischer Salzsäure zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
EMI6.2
Ein Gemisch aus 3, 2 g (0, 01 Mol), 2- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1-phenyl-indol-3-carbonsäure 1, 1 g (0, 011 Mol) N-Methylpiperazin und 20 ml N, N'-Dimethylformamid wird bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 2, 1 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml N, N'-Dimethylformamid versetzt.
Es wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen, von Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
EMI6.3
:- (4-methyl)-piperazid Eine Mischung aus 8 g (0, 02 Mol) 1-Phenyl-2- (1-piperazinyl)-indol-3-carbonsäure- (4-methyl)-
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
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EMI8.1
EMI8.2
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EMI9.1
EMI9.2
EMI9.3
EMI9.4
<Desc/Clms Page number 10>
piperazid, 9, 45(0, 05 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 80 ml Chloroform gegeben. Es wird 4 h bei Raumtemperatur belassen, sodann 200 ml Chloroform zugegeben und viermal mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der kristalline Rückstand mit Äther digeriert, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 19 g (95% der Theorie) vom Schmp. 180 bis 181 , Hydrochlorid, Zers.
> 300 C.
Beispiel 10 : 2- (4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-indol-3-carbonsäure-4-methylpiperazid
Eine Mischung aus 4 g (10 mMol) 1-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-carbonsäure-4-methylpiperazid, 10 ml Chlorameisensäureäthylester und 40 ml Äthanol werden 24 h zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4, 2 g Hydrochlorid, Zers. > 300 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHE : Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Indolderivate der allgemeinen Formel EMI10.1 worin bedeuten : R'eine Aminogruppe der Formel EMI10.2 worin RI und RI gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylreste auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5bis 8gliedrigen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring an einem C-Atom substituiert sein kann mit einer C1 -C4-Alkyl-, C1 -C4-Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy- oder C1 -C4-Alkoxycarbonylgruppe, und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoffatom am letzteren EMI10.3 oderC1 -C4-Alkyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom,und wobei das Wasserstoffatom am Stickstoff weiterhin ersetzt sein kann durch den Rest -COR9, worin R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituier- EMI10.4 Trimethylendioxygruppe oder dem gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest oder mit einer Aminocarbonylgruppe der Formel EMI10.5 worin R'und R'die Bedeutung von R'und R6 haben, mit der Massgabe, dass sie zusammen <Desc/Clms Page number 11> mit dem Stickstoffatom nur einen unsubstituierten und nur ein Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, R' Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einer C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-,Methylendi- oxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom, einen Aminorest der Formel EMI11.1 worin RIO und RU die zu RI genannte Bedeutung von R5 und R6 haben, oder worin RIO Wasserstoff und R"einen Aminoalkylrest der Formel EMI11.2 bedeutet, wobei Al eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt, die mit Hydroxy-, Ct-C-Alkoxy-oder Acyloxygruppen substituiert sein kann, und worin Rl2 und RU gleich oder verschieden sind und Wasser- EMI11.3 gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin R" und Ru3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7gliedrigen Ring bilden, der EMI11.4 Kohlenstoffatome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoff-,Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann, wie zur Aminogruppe EMI11.5 in der Definition von RI angegeben, worin weiterhin RIO Wasserstoff und R"eine Ct-Ce-Al- EMI11.6 gruppe bedeutet ; einen Aminoalkylrest der Formel EMI11.7 in der A'eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, <Desc/Clms Page number 12> die mit C ;-C,.-Alkyl oder einem gegebenenfalls wie oben substituierten Phenylrest substi- tuiert sein kann, und in der R14 und R115 die Bedeutung von R12 und R13 haben;einen basischen Rest der Formel -0-(CH 2)n-R worin R 16 einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring und n 0 bis 1 bedeutet, R3 Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitro-, Amino- oder Benzylgruppe, m 1 bis 3, R4 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-oder den Phenyl- rest, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indol- -3-carbonsäure der Formel EMI12.1 worin R', R, R4 und m die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben,mit einem Amin der Formel EMI12.2 oder mit einem Alkohol der Formel EMI12.3 oder HO- (CH3)n-R16 EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 <Desc/Clms Page number 13> ten C1-C6-Alkylrest, der durch Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, C1-C4-Dialkylamino, Äthylendioxy, Trimethylendioxy, oder die Gruppe EMI13.1 EMI13.2 oder mit einem Chlorameisensäureester der Formel Cl-COO- (Ct-C,,)-alkyl, wobei die Alkylreste Hydroxy- oder C1-C4 -Alkoxygruppen tragen bzw. der Formel Cl-COO- (C, -C6) -alkenyl, oder mit einer Verbindung der Formel CI-COR9, worin R9 die zur Formel (I) genannte Bedeutung hat, umsetzt, und eine so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
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| AT576279A AT357518B (de) | 1975-12-19 | 1979-08-28 | Verfahren zur herstellung neuer,basisch substi- tuierter indolderivate und deren saeure- additionssalze |
Applications Claiming Priority (3)
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| DE19752557341 DE2557341A1 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT936176A ATA936176A (de) | 1975-12-19 | 1976-12-17 | Verfahren zur herstellung neuer, basisch substituierter indolderivate und deren saeure- additionssalze |
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Publications (2)
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Family Applications (1)
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-
1979
- 1979-08-28 AT AT576279A patent/AT357518B/de not_active IP Right Cessation
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