DE2405278A1

DE2405278A1 - Neue 6-gamma-dialkylaminoalkoxy-4,7-dimethoxy-benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2405278A1
Application number: DE19742405278
Authority: DE
Inventors: Guy Bourgery; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Bernard Pourrias; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-02-12
Filing date: 1974-02-04
Publication date: 1974-08-15
Also published as: DK133676C; LU69263A1; FR2217001B2; AU6510974A; IL44036A0; ES423101A2; FR2217001A2; ZA74322B; SU509236A3; CH565169A5; AT331788B; ATA104474A; DK133676B; NL7401800A; GB1408754A; BE810067R; JPS49102664A

Description

DIP -ING. A. GRÜNECKER 8000 MDNCHEN 22

MaximilianstraBe 43

DR.-ING. H. KINKELDEY TeleFo_n297100/2967-U/22mi

DR.-ING. W. STOCKMAIR, Ae. E. (cauf. inst. ofTEctm) . ft {Γ 0*7 0 TelegrammeMonapa»München

DR. K. SCHUMANN - CJ.-l -N'?. P. .IAKOB Z ^ U D Z / O Te.exOS-28380

PATENTANWÄLTE

4. Februar 1974-P 7751

DELALANDE S.A.

32, rue Henri Regnault - 92402 COUEBEVOIE, Frankreich

Neue o-^-Dialkylaminoalkoxy-^, 7-dimethoxy-benzofuranderivat e, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 35 941.7-42)

Gegenstand des Hauptpatentes .„ (Patentanmeldung

P 22 35 W.7-4-2) sind 6-j- Dialkylaminoalkoxy-4, 7-dimethoxybenofuranderivate der allgmeinen Formel (Io)

<S I/

in der bedeuten:

-N(R^pR₂) eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, oder einen hetero cyclischen Kern aus der Gruppe der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- und Perhydroazepinokerne,

R₅, und R^ jeweils ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine '* 409833/1082

Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wobei IU und H^ gegebenenfalls identisch sein können und gemeinsam eine Methylendioxybrücke bilden können und

die Zahl 2 oder 3.

Gegenstand dieser Erfindung sind Verbindungen des gleichen Typs, nämlich ö-y-Dialkylaininoalkoxy-^-, 7-dimethoxy-benzofuranderivate der allgemeinen Formel (I)

OCIL

(D !

R.

N-(CH₂)_n-o -^\/\o/

OCH,

in der bedeuten

eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste höch- ^ stens 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- und Hexamethylenimin-Eeste,

E ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 2 oder 3; sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Eeduktion einer Verbindung der Formel (II):

OCH,

-CH=CII-CO _

OCH,

409833/1082

INSPECTED

mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Pyridin in alkoholischem Medium, wobei R,-N(RyJ ,R₂) ^und· ^{n in der} formel (II) die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzen.

Die Verbindung der Formel (II) ist eine neue Verbindung, die durch Kondensation eines aromatischen Aldehyds der Formel (III)

ClIO

(III)

mit einem 2,3-Dihydro-benzofuran der Formel (IV):

OClI^

(IV)

CO „

^A - OCH₃

wobei R, -N(R^,Rp) und η in den Formeln (III) und(IV) die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I).

Zu bemerken ist, dass die Kondensation der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV), um zur Verbindung der Formel (II) zu führen, in Gegenwart von 50 %iger wässriger Sodalösung erfolgt, wenn der Rest R eine Hydroxygruppe bedeutet, und in Gegenwart von Natriummethanolat, wenn der Rest R irgendeine der anderen für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind selbst neu und können in Gegenwart von 5 % Palladium auf Kohle in alkoholischer Lösung durch Hydrierung eines 6-Dialkylaminoalkoxy-5-acetyl-^z}-,7-cLimethoxy-benzofurans der Formel (V):

OCH,

CH₃ CO _

OCH.

(V)

A09833/1082

_ ZJ. -

erhalten werden.

Die folgenden Darstellungen sind beispielsweise zur Veranschaulichung der Erfindung angeführt.

Beispiel 1

6-Piperidinoäthoxy-5-(3' -p-methoxyphenyl-1'-hydroxy-propyl)-4-,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofuran (Kennziffer 7244-8).

1. Stufe:

6-Piperidinoäthoxy-5—ac etyl-4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofuran. Eine Lösung von 100 g e-Piperidonoäthoxy^-acetyl-^-^-dimethoxybenzofuran in 600 ml 36 %igem Alkohol wird in Gegenwart von 11 g Palladium auf Kohle (5%) unter einem Druck von 5kg und einer Temperatur zwischen 65 und 70°C hydriert. Wenn die Aufnahme beendet ist, filtriert man den Katalysator ab, verdampft den Alkohol und löst das erhaltene Öl in Äthylacetat. Dann wäscht man mit einer 2 η Sodalösung, darauf mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Das in einer Ausbeute von 79 % erhaltene öl wird für die folgende Synthese roh eingesetzt (die Struktur des Produkts ist durch Kernresonanz und InfrarotSpektrum gesichert).

2. Stufe:

6-Piperidinoäthoxy-5-p-metho3q5?-zinnamoyl-^/}-,7—dimethoxy-2,3-dihydrobenzofuran (Kennziffer 72382).

Einer Natriummethanolatlösung (2,3 g Natrium in 30 ml Methanol) setzt man auf einmal 31,5 g Anisaldehyd in 30 ml Methanol, dann 79 g des in der ersten Stufe erhaltenen ö-Piperidinoäthoxy^- acetyl-4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofurans in 30 ml Methanol zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, lässt dann 15 Stunden stehen. Man verdünnt in 750 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockne ein. Das erhaltene öl wird aus Äthylacetat umkristallisiert,

409833/1082

Ausbeute: 88 %; Schmp.: 1O7°C; Bruttoformel: C₂₇Ii₅₅NO₆; Molekulargewicht 467,54-;
Elementaranalyse:

C H N

berechnet % " 69,36 ψ/\Λ 3,00

gefunden % 69,16 7,00 3,01

3. Stufe:

6-Piperidinoäthoxy-5-(3' -p-methoxyphenyl-1' -hydroxy-propyl)-4-,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofuran„

Einer Lösung von 77 g ö-Piperidinoäthoxy^-p-methoxyzinnamoyl-4-,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofuran, nach der vorangegangenen Stufe erhalten, in 500 ml 96 %igem Alkohol setzt man 65,2 g Pyridin, 2 ml konzentrierte Sodalösung, sodann 31,3 g pulverförmiges Natriumboranat in einem Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zu. Man hält die Mischung 7 Std. unter Rückfluss, vertreibt die Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Ithylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 96 %igem Alkohol umkristallisiert.

Schmp.: 130°C; Ausbeute 75 %; Molekulargewicht: 4-71,57; Summenformel : Ορ,-,Η,πΝΟπ
Elementaranalyse: -

CHN

berechnet % 68,76 7,91 2,97

gefunden % 68,95 7,96 2,90

Beispiel 2

6-Piperidinoäthoxy-5-(3' -p-hydroxyphenyl-1 ' -hydroxy-propyl)-4-,7-dimethoxy-2,3-dihydr ο -benzo furan (Kennziffer 7234-5).

409833/1082

Stufe 1:

6-Piperidinoätlioxy-5-acetyl-4· ,7-dimethoxy-2,3-diliydro-benzoftiran wird wie in Stufe 1 des Beispiels 1 hergestellt. Stufe 2:

6-Pip eridinoäthoxy-5-p-hydroxy ζ innamoyl-4,7-dimethoxy-2,3-dihydrο-benzοfuran.

Einer Lösung von 10Og des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen 6-Piperidinoäthoxy-5-acetyl-4,7-dimethoxy-2,3-dihydrob enz ο furans in 800 ml 96 %igem Alkohol setzt man 33,1 g p-Hydroxy-. benzaldehyd, dann eine 50 %ige wässrige Sodalösung (136 g Soda in 136 ml Wasser) in einer Stunde zu. Nach beendeter Zugabe hält man 4 Stunden unter Rühren, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Das erhaltene öl kristallisiert man aus Äther. Das so in einer Ausbeute von 41 % erhaltene Rohprodukt wird als solches für die weitere Synthese eingesetzt.

Stufe 3:

6-Piperidinoäthoxy-5-(3'-p-hydroxyphenyl-1 '-hydroxy-propyl)-4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-benzofuran (Kennziffer 72345). Einer Lösung von 3513 g des in der Vorstufe erhaltenen Chalcons in 400 ml 96 %igem Alkohol setzt man 15 ml konzentrierte Sodalösung, 30 g Pyridin, dann 14,5 S Natriumboranat in Pulverform in einem Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zu. Man hält die Mischung 7 Stunden unter Rückfluss, vertreibt unter Vakuum die Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene öl aus Äther um. Schmp.: 131°C; Ausbeute: 69 %; Molekulargewicht 457,55; Summen-

formel: C₂₀H₅₆

Elementaranalyse: CH N

berechnet % 68,25 7,71 3,06

gefunden % 68,04 7,79 3,03

Die in den folgenden Tabellen I und II aufgeführten Verbindungen wurden nach dem Vorgehen des Beispiels 1 bzw. dem der Stufe 2 des Beispiels 1 hergestellt.

409833/1082

"\ VcH₂-CH₂

OH
!

CH.

0CH„

Tabelle I

J. Kennj ziffer

-N

¹R,

τι

-R

71459

4.-'CH₃O

730039 j -N(CIL)₂

30103 j -NCCH₃),

4. -OH

730059

.2

4.-0H
4.-0H

Form

Base Base

Oxalat

Base

Summenformel

Molekularge wicht

^C24^H33^N06

C.,1I„,NO,

^C26^H35^NO10

C₂₅H₃₅NO₆

431,51

417,48

521,55

445,54

Schmp (⁰C)

.Ausbeute

25
33

38

20

Elementaranalyse

ber. (%)
eef. (%) "

66,80
66,90

66,17
66.36

59,87

67,39
67,2S

7,71
7,61

7,43
6,76

7,92
7,72

3,25 3,33

3,36 .3»«.

"N.

4.CH₀O-

Base

^C26^H35^NO6

457,S5

54

63,25
6S.20

7,71

730077

—^

K-

4.-0H

Base

443,52

31

67,70
67,51

7,50
7,30

3,16 IxIL

S 7H7J

N*"

Base

^C26^H35^NO5

441,55

! 730QU j of V

OH .

.Base

459,52

59

70,72
70,80

7,99

65,34
65,25

7,24
7,21

H H

■Η

CO₁

CQ

α$

PJ cd in «5 -P Ö <D S ο

i-l

ιΓ O r-i

CM -Mi - -I CO CO!

-3· col cm

co col

Fh ω ο ,α ω

P GJ

«a

CQ

CD

P₁

B Xi

03

CM

ο cd-H

Ο?«

O CJ

Ii

ca <S

/A

·— CNi

1 ω Ö «Η

GJ-H

in

CO

to o

CO

O CO

CO

pq

CM

-τ

I CO >7i|

- «I OI CM|

CO

CM

ΟΠΙ

CM| I

cn

CM

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VD VO| I I

VO

mi ml

COI I

—Ι

co

col voi

I tl

co οι

·* M

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vO VOI

cd

rl cai -S CMI vO|

CO O

co

vO

ODI CMI

col

VD

CO

in co

"co

_i_cO

Io

CM U

•P CO

r-i CO X

CM

Oi CO CM

O CM

VD

CNl

CM CJ

co

CM

tn

-j-

VD O 25

t-ί U O

in

CM

3/1082

O I

O O

CO

ir% in co ο

•b «b

CM CO

in Ό

~~

VD VD

CO CO O CO

— vO vO

tn

CM

CnJ

in

O O co

in

CM

CNI

tn O

co

OfUQiNAl INSPECTEB

Die Verbindungen der Formel (I) wurden bei Labortieren getestet und haben antihypertonische, hypotonische, vasodilatorische, peripher-vasodilatorische, spasmolytische, diuretische, sedative, antiarhythmisehe und entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt.

1. Antihypertensive Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I), der Ratte mit hohem Blutdruck oral verabreicht, sind in der Lage, den arteriellen, systolischen Blutdruck zudenken.

Beispielsweise erhaltene Ergebnisse nach Anwendung verschiedener Verbindungen der Formel (I) sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben:

Tabelle III

Kennziffer der untersuch- verabreichte Dosis Zahl der Ratten mit ten Verbindung (mg/kg/p.o.) hohem Blutdruck, de

ren arteriell-systo-Iischer Blutdruck auf den normalen Wert zurückgeführt wurde, in %

50 70

72406 30 65

2. Hypotonische Eigenschaften

Der anästhesierten Ratte intravenös verabreicht rufen die Verbindungen der Formel (I) eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Die nachfolgende Tabelle IV führt beispielsweise die nach Verabreichung verschiedener Verbindungen der Formel (I) beobachteten Ergebnisse auf:

409833/1082

Tabelle IV

Kennziffer der un- verabreichte Senkung des arteri- Wirkungs-

tersuchten Verbin- Dosis eilen Blutdrucks dauer (.min)

dung (mg/kg/i.v.) in %

714-59 2 30 30

714-71 2 .65 30

7234-5 1 4-5 20

3. Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, den Durchsatz der Kranzgefässe des isolierten Meerschweinchenherzens zu steigern, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden.

Beispielsweise erlaubt die Verbindung mit der Kennziffer 714-59 bei einer Konzentration von 0,5 /Ug/ml in der Perfusionsflüssigkeit eine Steigerung des Durchsatzes des isolierten Meerschweinchenherzens um 35 %·

4. Peripher-vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I), intraarteriell in Dosen verabreicht, die den arteriellen Blutdruck nicht ändern, rufen eine Steigerung des Durchsatzes der Oberschenkelschlagader, auf deren Niveau die Injektion erfolgte, beim anästhesierten Hund mit Carotido-femural-Anastomose hervor, wobei die Messung mittels eines an der Stelle der Ableitung angeordneten Eotameters erfolgt.

Zudem vermögen die Verbindungen der Formel (I) Spasmen der isolierten Oberschenkelarterie des Hasen, ausgelöst durch Depolarisation durch Kaliumchlorid, zu entspannen.

409833/1082

Beispielsweise sind in der folgenden Tabelle V die Prozentsätze der Erhöhung des nach Verabreichung von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) erzielten Durchsatzes am Oberschenkel und die beobachtete Wirkungsdauer aufgeführt. Die Tabelle YI zeigt beispielsweise die Wirkung verschiedener Verbindungen der Formel (I)-auf die isolierte, depolarisierte Oberschenkelschlagader des Hasen.

	Tabelle	Eigenschaften	V	VI	des Durch- Ob er- (in %)	Wirkungs dauer (min)
Kennziffer der un tersuchten Verbin dung	verabreichte Dosis (yug/kg/i.a.	Erhöhung < satzes am ) schenkel	714-59 0,5/Ug/ml		1 3 30 <3 >3
714-59 71-4-71 72345 72448 724-06	50 50 10 25 25	100 100 30 4-0 100
	Tabelle		714-71 10OyUg	7234-5 10/ug
Kennziffer der untersuchten Verbindung 100 % inhibierende Dosis
5- Spasmolytische

Die Verbindungen der Formel (I) vermögen, in das Überlebensmilieu eingebracht, der kontrahierenden Wirkung von Bariumchlorid auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenzuwirken. Diese Wirkung wird unter Zuhilfenahme von Papaverin als Vergleichsmaßstab ermittelt.

Als Beispiel ist in der folgenden Tabelle VII die spasmolytische Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) aufgeführt .

409833/1082

Tabelle

Kennziffer der untersuchten

Verbindung 714-59 7234-5 72448 72406

Spasmolytische -Aktivität (Vielfaches des Papaverine) 2,5 8 5 5

Zudem vermögen die Verbindungen der Formel (I), intraduodenal verabreicht, den durch elektrische Reizung hervorgerufenen Spasmen des Leerdarms (jejunum) des Hasen entgegenzuwirken.

Zum Beispiel erlaubt die Verbindung mit der Kennziffer 71471, in einer Dosis von 4p mg/kg/i.d. verabreicht, eine 15minütige Verminderung der durch elektrische Reizung hervorgerufenen Spasmen des Jejunums des Hasen um 20 %.

6. Diuretische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I) der Maus oder der Ratte oral verabreicht mit einem Volumen von 1 ml isotonischer Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht bei der Maus oder 2,5 ml isotonischer Hatriumehloridlösung pro 100 g Körpergewicht bei der Ratte, vermögen in Bezug zu Vergleichsverbindungen eine Steigerung des Volumens des abgesetzten Urins auszulösen, wobei dieses Volumen während der auf die Verabreichung folgenden 4 Stunden gemessen wird.

Die folgende Tabelle VIII gibt die Prozentsätze der Erhöhung der Urinabscheidung wieder, wie sie bei der Ratte und der Maus nach oraler Verabreichung von verschiedenen Verbindung en der Formel (I) beobachtet wurden.

409833/1082

Kennziffer der untersuchten Verbindung

Tabelle YIII

Test an der Ratte

Test an der Maus

verabreich- Steigerung te Dosis der Urinab-(mg/kg/p.o.) scheidung

verabreich- Steigerung te Dosis der Urinab-(mg/kg/p.ο.) scheidung

71459 72345 72448

50

360

100

12	,5	100
25		120
25		100

7« Sedative Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel (I), der Maus oral verabreicht, senken die Zahl der Erkundungen im Fluchtkäfig.

Zum Beispiel beobachtet man nach Verabreichung von 50 mg/kg/p.oder Verbindung mit der Kennziffer 71471 eine Verminderung der Zahl der Erkundungen in Fluchtkäfigen von 30 %.

8. Antiarhythmische Eigenschaften

Intraperitoneal verabreicht vermögen die Verbindungen der Formel (I) die Maus gegen durch Inhalation von Chloroform ausgelöstes Herzflimmern (fibrillations ventriculaires) zu schützen.

Die folgende Tabelle IX gibt beispielsweise die DE 50-Werte von verschiedenen Verbindungen der Formel (I) wieder

Tabelle IX

Kennziffer der untersuchten Verbindung 72345

DE 50 (mg/kg/i.p.)

72448 , 30

72406 25

409833/1082

9. Entzündungshemmende Eigenschaften

Diese Eigenschaften zeigen sich in einer Verminderung des durch Injektion eines phlogogenen Mittels, wie des Carragenins, in die untere Pfotenfläche der Ratte hervorgerufenen lokalen Ödems als Folge der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel (I).

So ermöglicht z.B. die Verabreichung von 100 mg/kg/p.o. der Verbindung mit der Kennziffer 72345 einen Rückgang dieses Ödems um 55 %.

Wie sich aus dem Vergleich zwischen den nachfolgend aufgeführten pharmakologisch wirksamen Dosen und den in der folgenden Tabelle X wiedergegebenen letalen Dosen ergibt, ist die Spanne zwischen diesen Dosen ausreichend gross, um die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu erlauben.

	Tabelle X	DL 50/i.v.
Kennziffer der untersuchten	DL 50/p.o. (mg/kg)	(mg/kg)
Verbindung	700	43
714-59	450	13
71471	2 000	-
7234-5	310	30
7244-8	295	33
72406

Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung von Kreislauf insuffizienzien, Hypertonie, Herzarhythmie, Ödemen, Daraspasmen, .Angstzuständen, Nervosität und entzündungsbedingten Schmerzen angezeigt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln mit 10 bis 50 mg des wirksamen Prinzips

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(2 bis 6 pro Tag) in Form von trinkbaren Tropfen mit einer Dosierung von 0,05 bis 2 % (10 bis 50 Tropfen—3x pro Tg.), parenteral in Form von injizierbaren Ampullen mit einem Gehalt von 0,25 bis
10 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 5 pro Tag) und rektal in Form von Suppositorien mit einem Gehalt von 10 bis 100 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 2 pro Tag)verabreicht.

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Claims

Patentansprüche

1. 6-jM)ialkylaminoalko:xy-4,7-dimetho:x3r-benzofuranderivate der allgemeinen Formel (I)

OH

CH -CH,,--CH

OCIL

j
λ η

-O'

(D

in der bedeuten: -IT(IL ,E^) eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste höchstens 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine heterocyclische Gruppe aus der Gruppe der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- und Hexamethylenimin-Gruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 2 oder 3·

2. Derivate der allgemeinen Formel (II)

CH=CH-CO

N-(CH

(II)

O'

OCH

worin -N(E-,Rp), R und η die gleiche Bedeutung wie im Anspruch haben.

4Ü9833/ 1082

ORIGINAL INSPECTED

3· Derivate der Formel (III)

CCII₃

CH

-ο

^Jv2

CC}!.

worin -N(R^ _TR~) und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben

4. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3» worin -N(R^ ,B^) eine Dimethylaminogruppe ist.

5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3» worin -N(ILj ,
Piperidin- oder Pyrrοlidin-Kern bedeutet.

6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5* worin η 2 oder 3 ist.

7. Derivate nach Anspruch 1 oder 2, worin R eine Hydroxygruppe ist.

8. Derivate nach Anspruch 1 oder 2, worin R eine Methoxygruppe ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung der
Formel . . j

(ID

worin R, -N(R,, ,Rp) und η die gleiche Bedeutung haben wie in der
Formel (I), in alkoholischem Medium in Gegenwart von Pyridin mit
Natriumborhydrid reduziert wird.

409833/1082

- 10 -

10. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass ein aromatischer Aldehyd der Formel

S- CiIO

mit einem 2,3-Dihydro-benzofuran der Formel

OCH „

CiI₃-CO ~/y

(III)

worin R, -IT(R,-,R~) und η in den Formeln III und IV die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (I), kondensiert wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich net, dass es in Gegenwart von ^O %iger wässriger Sodalösung durchgeführt wird, wenn der Rest R eine Hydroxygruppe ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von Natriummethanolat durchgeführt wird, wenn der Rest R eine der Bedeutungen gemäss Anspruch 1, ausgenommen Hydroxy, ist.

13. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass in alkoholische· Lösung in Gegenwart von 5 % Palladium auf Kohle ein 6-Dialkylaminoalkoxy-^-acetyl-^-^-dimethoxy-benzofuran der Formel (V)

co ^

hydriert wird.

N-(CH

OCH

3 40 98 33/1082

14. Arzneimittel, mit einem Gehalt an wenigstens einem der Derivate gemäss Anspruch. 1.

i '

Λ09833/1082

INSPECTED