DE2552868A1

DE2552868A1 - 1,4-benzodioxane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2552868A1
Application number: DE19752552868
Authority: DE
Inventors: Yves Bailly; Guy Bourgery; Claude Fauran; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1975-11-05
Filing date: 1975-11-25
Publication date: 1977-05-18
Also published as: FR2330390A2; SU645576A3; AU499442B2; GB1486356A; CA1065321A; IT1059875B; ES443357A1; AU8729875A; SE7513235L; JPS5259167A; LU73931A1; BE835828A; NL7514416A; CH610322A5; JPS5259166A; SU586840A3

Description

PATENTANWÄLTE

A. GRÜNECKER

DlPL-ING.

H. KINKELDEY

W. STOCKMAIR

K. SCHUMANN

DftRERNAT.-OIPL-PHYS

P. H. JAKOB

DlPU-ING

G. BEZOLD

DR RSlNOT.· OfL-CHEM

MÜNCHEN

DELlLMDE S.A.

32, Rue Henri Regnault F-92402 Courbevoie

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

25. November 1975 P 9883-6Vku

1,4-Benzodioxane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Die Erfindung betrifft 1,4-Benzodioxane der allgemeinen Formel I

0 - (CH₂)_n

(I)

in der X eine Methylgruppe oder eine Styrylgruppe bedeutet, deren Phenylkern gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, η die Zahl 2 oder 3 ist und R^, und Rp Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem

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TELEFON (089)22 28 62

TELEX OS-293SO

TELESRAMME MONAPAT

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Carbonylverbxndung der Formel (II)

OU

in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einem Chloralkylamin der Formel (III)

(III)

in der n, E_x, und Ep die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt gegebenenfalls in Methanol in Gegenwart einer starken Base mit einem Benzaldehyd der Formel (IV) umsetzt:

98 20/107©

in der IU ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Eo hl enst off atomen ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Oxalat von 5-(ß-Piperidinoäthoxy)-6-acetyl-1,4ybenzodioxan (Verbindung Nr. ηκ 0264)

Eine Lösung von 110 g (0,57 Hol) 5-Hydroxy-6-acetyl-1,4-benzodioxan in 1200 ml Aceton wird mit 250 g (1,8 Mol) Kaliumcarbonat und dann mit 1,25 S (0,85 Mol) ß-Piperidinochloräthan versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Kückfluß gehalten, worauf man filtriert, das Piltrat eindampft, den Rückstand in Ithylacetat aufnimmt und zunächst mit einer 1 η Sodalösung und dann mit Wasser wäscht. Fach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene öl (152 g) in Aceton aufgelöst und mit einer Acetonlösung von 4-5 g Oxalsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst mit Aceton, dann mit Ither gewaschen. Es werden 126 g (Ausbeute 64· °/o) des gewünschten Produkts, 3?. 164⁰G, erhalten.

El ement aranaly s e	(%) für C₁₉H₂,	57	C	6,	H	3	N
ber.:		57	,71	6,	37	3	,54
gef.:			,36		58		,68
Beispiel 2
-ITO ρ ο

5-(ß-Piperidinoäthoxy)-6-(p-methoxycinnamoyl)-1,4-benzodioxan (Verbindung Nr. 74 0369)

Eine Lösung von 2 g Natrium in 400 ml Methanol wird mit 27,2 g (0,2 Mol) Anisaldehyd und dann mit 61 g (0,2 Mol) 5-(ß-Piperidinoäthoxy)-6-acetyl-1,4-benzodioxan von Beispiel 1 versetzt.

7 0 9820/1070

_ if _

Das Gemiscli wird 24 Stunden bei Baumtemperatur stehengelassen, worauf man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand in Äthylacetat aufnimmt, mit Wasser wäscht, trocknet und einengt. Es werden 31 g (Ausbeute 37 %) eines öligen Produkts erhalten.

El ementaranaly s e	(%)	für C₂S^	70	C	6	H	3	,31
ber.i			70	,90	6	,90	3	,34
gef.:			,59	,92
>9^W°5

HHR-Spektrum in CDCl₅ (60 MHz; £ -Werte gegen TMS)

T) A-B-System (7,72 und 7,37 ppm)

2) A¹-B'-System (7,58 und 6,9 ppm) Singulett (3,78 ppm) A-B-System (7,25 und 6,7 ppm) Singulett (4,3 ppm)

GJ Triplett (4,15 ppm)

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Triplett (2,60 ppm)

4 Protonen in cl-Stellung zum N-Atom: Multiplett (2,4 ppm) die 6 übrigen Protonen: Multiplett (1,4 ppm)

Beispiel 5

Hydrochloric!, von 5-(2f-Piperidinopropoxy)-8-(p-hydroxyciiniamoyl)'-

1,4-benzodioxan (Verbindung Nr. 75 0408)

Eine Lösung von 31,9 g (0,1 Mol) 5r.^^y-Piperidinopropoxy)-8-acetyl-1,4-benzodioxan, das wie in Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 11,6 g (0,095 Mol) Hydroxybenzaldehyd in 250 ml Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 72 g (1,8 Mol) Soda in 70 ml Wasser versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Normaltemperatur, säuert dann mit 5 η Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen wird eingedampft und der Rückstand zuerst aus 400 ml 96 %igen Alkohol und dann ein zweites Mal aus 350 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 6 g (Ausbeute 13 %) des gewünschten Produkts, F. 216⁰C, erhalten.

Elementaranalyse (%) für C₂₅H₅₀ClNO₅ C H

ber.: 65,28 6,67 3,05

gef.: 65,02 6,70 2,96

Bei der Umsetzurgdes Benzaldehyds der Formel CTV")mit dem Kondensationsprodukt der Carbonyl verbindung der Formel (II). und des Chloralkylamins der Formel (III) werden somit Natriummethylat, falls R, eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoff atomen ist, bzw. eine wässrige 4 η Sodalösung, falls R, eine Hydroxylgruppe ist, als starke Basen eingesetzt.

Die in der folgenden Tabelle I genannten Verbindungen werden auf " analoge Weise hergestellt..

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Φ rH ιΗ

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CM

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UN

t—

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!Tabelle I (Fortsetzung)

* kristallisiert mit 1/2 Molekül Kristallwasser

Verbin dung

CH

/CH -H

CH

Form

Hydrophlorid

Summen
formel

MG

U05.37

F.
(⁰C)

Ausbeu
te

58

Elementaranalyse

ber
gef

62,1'4 62,13

Ii

5,96 6,10

3,26

75O3OU

-N

^33,92

65

ber
gef

63,66 63,Ul

6,50 6,52

3,23 3,12. j

75OUO9

-H

/^CH3

J Il

ber
gef

62,93 62,82

•6,21*

3,11

ber.
gef.

6k ,6k 6k M

6,33

7^0137

H₃O ^

CHrCH-

Öxalat

^C27^H3i^WO9

513,53

ber.
gef.

63,15 62,90

6,08 6,18

2,73 2,53

AA

Die Verbindungen der !Formel (I) zeigen im Tierversuch vasodilatorische, antibronchoHonstriktorische, hypotensive und spasmolytische Iktivität.

i. Vasodilatorische Aktivität

Bei der intraarteriellen Verabfolgung an einen anästhesierten Hund in Dosen, die den Arteriendruck nicht beeinflussen, erhöhen die Verbindungen der Formel (I) das Durchflußvolumen durch* die A.femoralis. Die Messung erfolgt mit Hilfe eines elektromagnetischen Rotameters, das auf der Höhe der Arterie angeordnet ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

	Do si«?	Wirkung auf das	DurchflußvoIu-	Dauer (min)
Verbindung ταν.-	(ug/kg/i.a.)	men der A.femoralis	.10
750 303	200	Erhöhung {%)	1
750 30U	50	90	. 5
750 UQ9	200	150	1U
750 Uo8	50	11	U
7UO.26U	• 200	90	2
750 2U0	200	150	2
750 598	50	■' 100	t
750 282	12,5	100	1
750 251	12,5	150 ·	9
7.50 U10	50	200	■ 1· ' j
7U0 161	• 25	225	5
7U0 137	50	100.
300

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"" ύ> —

Ai

2 . Antibroncho konstriktori sehe Aktivität

Bei der intravenösen Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) an Meerschweinchen wird die durch intravenöse Injektion
von Acetylcholin oder Histamin hervorgerufene Bronchokonstriktion gehemmt (Auswertung nach der Methode von Eonzett).

So ist z.B. bei Verabreichung von 2 bis 2,5 mg/kg/i.v. der
Verbindung Nr. 74- OJ69 eine 50 %ige Hemmung der durch intravenöse Injektion von Histamin bzw. Acetylcholin hervorgerufenen Bronchokonstriktion zu beobachten.

3. Hypotensive Aktivität

Bei der intravenösen Verabfolgung an anästhesierte Batten bewirken die Verbindungen der Formel (I) eine Senkung des arteriellen Blutdrucks.

So ist z.B. bei Verabreichung von 2 mg/kg/i.v. der Verbindung Ur. 74- 0161 eine Senkung des arteriellen Blutdrucks um 30 %
während 30 Minuten zu beobachten.

4-, Spasmolytische Aktivität

Setzt man die Verbindungen der Formel (I) dem Nährmedium eines isolierten Eattenduodenums zu, so hemmen sie die konrahierende Wirkung von Bariumchlorid. Die Aktivität wird dabei gegen
als Vergleichs sub stanz gemessen.

So besitzt z.B. die Verbindung Nr. 74 0137 eine dem Papaverin entsprechende spasmolytische Aktivität.

Wie ein Vergleich der vorstehenden Ergebnisse mit den in der
folgenden Tabelle III genannten Werten zeigt, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den lethalen Dosen der Verbindungen der Formel (I) ausreichend groß, um eine therapeutische Anwendung zu ermöglichen.

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Tabelle III

	LD 50 (mg/kg) (Maus)	intravenös
Verbindung		;·' ^:uo ·
Nr.	oral	- .22,5 .
. 750 303	> 2 000 - ..
750 30U ' ·. ·	^:· ···: ; -1350	■■'.'■ 29 ·
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Kreislaufinsuffizienzen und von Asthma.

Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.

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Zur Verabreichung auf oralem Wege eignen sich z.B. Tabletten, Gelatinekapseln und Dragees, die 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 täglich), sowie Tropflösungen, die 0,1 bis Λ .% des Wirkstoffs enthalten (10 bis 30 Tropfen), während für die parenterale Verabfolgung z.B. Ing ektionsampullen, die 1 bis 70 mg des Wirkstoffs enthalten. (1 bis 3 täglich) und für die
rektale Verabfolgung Suppositorien verwendet werden, die 5
bis 25 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis. 3 täglich).

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Claims

Patentansprüche

in der X eine Methylgruppe oder eine Styrylgruppe bedeutet, deren Phenylkern gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen

substituiert ist, η die Zahl 2 oder 3 ist und H,, und R

2 ilkylreste mit höchstens 4- Kohlenstoffatomen bedeuten-

oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyaölidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der X-C-Eest in 6-Stellung der 1,4-

Il

Benzodioxangruppe angeordnet ist, X eine Methyl- oder p-Methoxycinnamoylgruppe bedeutet, η den Wert 2 hat und-IiCgI ein Piperidinorest ist.
3· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -*■ zeichnet, daß der X-C-Rest in 8-Stellung der 1,4-Benzo-

Il

OBtGiNAt INSPECTED

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Sl

dioxangruppe angeordnet ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß η den Wert 2 hat, X eine Methylgruppe ist und -NCoI einen Piperidino-, Dimethylamino- oder Diäthyl aminorest darstellt.
5· Verbindungen nach Anspruch 3? dadurch g e k e η η zeichnet , daß η den Wert 3 hat, X eine Methylgruppe ist und -iKUi einen Dimethylamino-oder Piperidinorest darstellt. *
6. Verbindungen nach Anspruch 3i &durch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 hat, X eine p-Methoxy-

l gruppe ist und -Ν^τ/1 einen Piperidinorest darstellt.

K₂
7· Verbindungen nach Anspruch 3_t dadurch gekennzeichnet , daß η den Wert 2 hat, X eine p-Hydroxy- styrylgruppe ist und -IfCτΛ einen Dimethylamino-, Diäthylamino-

ei

oder Piperidinorest darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch g e k e η η zeichnet , daß η den Wert 3 hat, X eine p-Hydroxystyrylgruppe ist und -N^pI einen Dirnethylaminorest darstellt.

9- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen Λ bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Carbonylverbindung der Formel (II)

OH

(II)

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in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einem Chloialkylamin der Formel (III)

Cl - (CH₂)_n - N.

. ■ (III)

in der n, E^ und Ep die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt gegebenenfalls in Methanol in Gegenwart einer starken Base mit einem Benzaldehyd der Formel (IV) umsetzt:

(IV)

in der E^ ein Wasser stoff atom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist.

ΊΟ. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Natriummethylat verwendet, falls ;, eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist, bzw.

eine wässrige 4- η Sodalösung verwendet, falls gruppe ist.

eine Hydroxyl11. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an .mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfstoffen.

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