DE2166869C3 - 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel

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DE2166869C3 DE19712166869 DE2166869A DE2166869C3 DE 2166869 C3 DE2166869 C3 DE 2166869C3 DE 19712166869 DE19712166869 DE 19712166869 DE 2166869 A DE2166869 A DE 2166869A DE 2166869 C3 DE2166869 C3 DE 2166869C3
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Description

sowie dessen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 't-a-Naphthoxy-S-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung des 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxims der Formel I nach Anspruch 1 sowie dessen Salzen, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
(a) Kondensation von «-Naphthol mit Epichlorhydrin in Gegenwart von NaOH zu 3-a-Naphthoxy-l,2-epoxypropan (II),
(b) Umsetzung des 3-a-Naphthoxy-l^-epoxypropans (II) mit gasförmigem HCI zu
1 -Chlor-S-a-naphthoxy-propanol-^) (III),
(c) Reaktion des l-Chlor-3-«-naphthoxypropanol-(2) (HI) mit KCN in einem wasserfreien Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zu 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV),
(d) Anlagerung von Äthanol an das 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV) in wasserfreiem
tn Medium unter einem Strom von gasförmigem HCI unter Bildung von 4-α-Naphthoxy-3-hydroxy-butyro-iminoäthylätherhydrochlorid (V),
(e) Umsetzung des ^a-Naphthoxy-S-hydroxybutyroiminoäthyläther-hydrochloridsi'V)
mit Ammoniak zu 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidin-hydrochlorid (VI) und
(f) Reaktion des 4-a-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidin-hydrochiorids (VI) mit Hydroxylamin zum 4-a-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidoxim (I) sowie ggf.
(g) Salzbildung durch Umsetzung mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure.
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim nach Anspruch 1 und/oder eines oder mehrere seiner pharmakologisch brauchbaren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des Butyrtmidins, das 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim der Formel
NH
0-CH2-CH(OH)-CH2-C
NH-OH
und dessen Additionssalze mit Säuren, insbesondere das Hydrochlorid, sowie das Herstellungsverfahren dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, v> die das erfindungsgemäße 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidoxim und/oder eines oder mehrere seiner pharmakologisch brauchbaren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch brauchbaren Hilfs- und v, Trägerstoffen, als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sind insbesondere bei der Therapie von Herzbeschwerden und Herzerkrankungen verwendbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht vom a-Naph- eo (hol aus und umfaßt folgende Schritte, die im nachstehenden Reaktionsschema formelmäßig dargestellt sind:
(a) Kondensation von «-Naphthol mit Epichlorhydrin »r, in Gegenwart von NaOH zu 3-a-Naphthoxy-1.2-epoxy-propan (II),
(b) Umsetzung des S-
propans (II) mit gasförmigem HCI zu 1-Chlor-3-«-naphthoxy-propanol-(2) (III),
(c) Reaktion des l-Chlor-3-a-naphthoxypropanol-(2) (III) mit KCN in eine-,5 wasserfreien Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zu 4-<%-Naphthoxy-3-hydroxybutyronitril (IV),
(d) Anlagerung von Äthanol an das 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV) in wasserfreiem Medium unter einem Strom von gasförmigem HCI unter Bildung von 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyro-iminoäthyläther-hydrochlorid (V),
(e) Umsetzung des 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyroiminoäthyläther-hydrochlorids (V) mit Ammoniak zu 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidin-hydrochlorid (Vl) und Reaktion des i-a-NaphthoxyO-hydroxybutyramidin-hydrochlorids (VI) mit Hydroxylamin zum 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidoxim (I) sowie ggf.
Salzbildung durch Umsetzung mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure:
(O
(g)
NaOH
O > + CI-CH2-CH CH,
O V-OH O
O V-O-CH2-CH CH2
HCl
KCN
HCl, Äthanol Äther
NH3
Η,ΝΟΗ
O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-Cl
O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-CN
NH
Ο—CH2- CH(OH)- CH2- C
(HD
(IV)
HCl (V)
OC2H5
NH
O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-C
HCl
(VI)
NH2
NH
O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-C
■ HCl (I)
NH-OH
Erfindungsgemäß zur Salzbildung geeignete Säuren -Ti Citronensäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure
sind etwa Mineralsäuren wie insbesondere Chlor- oder Benzoesäure.
wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser- Die Erfindung wird im folgenden anhand von Bei-
stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und orga- spielen näher erläutert, nische Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Beispiel 1
't-ot-Naphthoxy-S-hydroxy-butyramidoAim-hydrochlorid
NH
0-CH2-CH(OH)-CH2-C
HCl
NH-OH
Zu einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) a-Naphthol und 4 g (0,1 Mol) Γ 'atriumhydroxid in 50 ml Wasser gibt man 93 g (0,1 Mol Epichlorhydrin in 20 ml Äthanol und erhitzt 5 mini zum Sieden. Nach Abdampfen des Äthanols und Abkühlen extrahiert man das gebildete 3-«-Naphthoxy-l,2-epoxy-propan (II) mit Äthyläther. Die ätherische Lösung wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat mit einem Strom von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 h Stehenlassen spült man mit h-> Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthyläthers werden 23,1 g (Ausbeute 97%) rohes
l-«-Naphthoxy-1-chlor-progano|-(2) (III) erhalten.
Zu diesem in 120 ml Äthanol gelösten Produkt 0,097 Mol) wird eine Lösung von 7,1 g (0,11 Mol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluß des Lösungsmittels zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Abkühlen wird Äthyläther zugesetzt Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung ergibt nach dem Eindampfen 20 g (Ausbeute 90%) rohes 4-Ä-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril (IV).
Die Lösung des Produktes (IV) (0,088 Mol) in 20 ml Äthanol und 15OmI Äthyläther wird in der Kälte mit einem trockenen Chlorwasserstoffgasstrom gesättigt Die Mischung wird darauf über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach Zugabe von 150 ml Äthyläther werden 20 g (Ausbeute 74%) rohes ^Ä-Naphthoxy-S-hydroxy-butyro-iminoäthyläther-hydrochlorid (V) durch Filtration erhalten.
Die Lösung des Produkts (V) (0,065 Mol) in 200 ml Äthanol wird mit einem trockenen Ammoniakstrom gesättigt Nach Aufbewahrung über Nacht im Kühl· schrank gibt man 200 ml Äther zu und filuiert Das so isolierte rohe 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidinhydrochlorid (VI) wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt
Das mit einer Gesamtausbeute von 57% erhaltene Produkt liegt in Form eines mikrokristallinen weißen
15 Pulvers vor (Momentanschmelzpunkt: 2030C). Es ist in Wasser löslich, wenig löslich in Methanol und Äthanol und unlöslich in Äthyläther und Aceton.
Das erfindungsgemäße 4-a-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidoxim-hydrochlorid wird schließlich folgendermaßen erhalten:
Zu einer ausgehend von 21 g(0,3 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und Natriummethylat hergestellten Lösung von Hydroxylamin in 300 ml Methanol werden 56,2 g (0,2 Mol) 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidinhydrochlorid (VI) zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bzw. Schütteln wird das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der in Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung ergibt nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und nachfolgendem Abdampfen t-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim-Base (1). Diese wird durch Zugabe von chiorwasserstoffhaltigem Äthanol in dai Hydrochlorid umgewandelt das iach Ausfällung mit Äthyläther isoliert wird. Es wird du; ch !Jmkrisialiisieren aus einer Mischung von Methanol und Äthyläther gereinigt.
Das mit einer Ausbeute von 74% erhaltene Produkt ist ein weißes kristallines Pulver (Momentanschmelzpunkt 188° C). Es ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in Äthyläther unlöslich.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel) 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure
.0
O >—O—CH2-CH(OH)-CH2-C
NH-OH
In ein«m Kolben werden 20 g (0,065 MoI) nach Beispiel 1 hergestelltes 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyroiminoäthyläther-hydrochlorid und 200 ml Wasser eingebracht und die Mischung zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Lösung mit Äthyläther extrahiert Die ätherische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlöiung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Äthyläthers im Vakuum wird das rohe Äthyl-4-«-naphthoxy-3-hydroxy-butyrat erhalten.
Zu diesem in 250 ml Methanol gelösten Produkt werder 7,7 g (0,11 Mo!) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6 g (0,11 Mol) Natriummethylat zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur belassen. Das Methanol wird an- 5·.. schließend unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Ansäuern wird die 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure durch Filtrieren isoliert mit Äthyläther gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äthanol μ gereinigt
Das mit einer Ausbeute von 82% erhaltene Produkt liegt in Form von cremeweißen Plättchen vor (Momentanschmelzpunkt 17TC). Es ist in Methanol löslich, wenig löslich in Äthanol in der Kälte und unlöslich in Äther und in Wasser (weniger als 1 g/l).
Die so hergestellte 4-«-Naphthoxy-3-hydroxybutyro-hydroxamsäure wird zum pharmakologischen Vergleich mit dem erfindungsgemäßen 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim herangezogen, um die Bedeutung der
—C=NH-Bindung
für die kardiovaskuläre Wirksamkeit aufzuzeigen.
Pharmakologische Untersuchungen
Die Toxizität des Produkts von Beispiel 1 wurde an der Maus bestimmt Die DL 50 betrug bei intravenöser Verabreichung 280 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung 1000 mg/kg.
Beim anästhesierten Hund lieferte das Produkt gemäß Beispiel 2 eine antianginöse Wirkung bei L d-Verabreichung in Dosen von 36 und 90 mg/kg. Bei L m.-Verabreichung in einer Dosis von 60 mg/kg ist es weniger wirksam. Bei der Ratte mit Normaldruck oder Hochdruck zeigte das Produkt bei i. m.-Verabreichung und auch bukkaler Verabreichung in keinem Falle eine hypotensive Wirkung.
Bei bukkalef Verabreichung (310 mg/kg) traten analgetische Wirkungen vom Morphintyp auf.
Bei i. v.-Verabreichung bei der Ratte erweist sich das Produkt als langanhaltend hypotensiv und nicht als Ganglioplegikurr
Bei dem Produkt gemäß Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel) wurde hinsichtlich der Toxizität keinerlei Wirkung
bei der Maus bei bukkaler Verabreichung bis zu 2 g/kg beobachtet. Im übrigen zeigten die behandelten Tiere keinerlei Symptome.
Die Beobachtung von Tieren, denen 2 g/kg auf gastrischem Wege verabreicht wurden, ergab eine Erhöhung der Lakrirnation und eine Hypothermie von -2,3°C.
Zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkungen wurden Versuche am isolierten Kaninchenherzen durchgeführt. Bei 2 mit Van-Dick-Hastings-Flüssigkeit ohne BaCb durchströmten Kaninchenherzen erhöht das Produkt bei einer Dosis von lOng/ml (1 Versuch) den Koronardurchsatz um 20% und ergibt einen negativen inotropen Effekt von -28% und keine Veränderung des Rhythmus; bei einer Dosis von lOOng/ml (2 Versuche) vermindert es den Koronardurchsatz um 55% und ergibt eine negative inotrope Wirkung von 24 — 50% und keine Veränderung des Rhythmus des Ventrikelsclilags.
Das 4 Ratten in einer Dosis von 1 g/kg bukka verabreichte Produkt führt zu keinerlei Wirkung auf der arteriellen Druck während einer Beobachtungszeit vor 6 h.
In Dosen von 0,1 — 100μg/ml ergibt das Produk keinerlei Wirkung beim isolierten Meerschweinchen Atrium. Bei den gleichen Dosen verändert es weder di< inotrope noch die chronotrope Wirkung von Isoprena lin. Das Produkt gemäß Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel zeigt entsprechend keine kardiovaskuläre Wirkung. Da: Fehlen dieser Wirkung beweist die Bedeutung der
C NH-Bindung
der Amidin- bzw. Amidoximgruppe, deren Vorliegen füi die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßer Verbindungen von wesentlicher Bedeutung ist.
Produkt von 1)1.50 bei Mäusen Verabreichte Dosis Ouabain(g-Slrophantin)-Dosis zur Erzeugung von ventrikuliirer
Tachykardie		 Kammerl flimmert
Kxlrasystolen u.g/kg A% ug/kg A\
(i.V., mg/kg) (i.V., mg/kg) ug/kg A% 212.5 - + 25 244 - + 27
Beispiel 1 180 20 165 - + 28 172 +1,1 191 <0
Beispiel 2
(Vergleichs
beispiel)		 20 128 <0
Die antiarhythmische Wirkung des erfindungsgemäßen 4-0£-Naphthoxy-3-hydiOxy-butyramidoxim-hy- ir> drochlorids wurde im Tierversuch systematisch pharmakologisch untersucht (vgl. J. D u t e i 1 et al.. Therapie 28 [1973] 703-20), wobei im Vergleich zu Chinidin ein günstigerer therapeutischer Index sowie eine längere Wirkungsdauer bei zugleich deutlich geringerer Toxizität nachgewiesen wurde.
Das Produkt ist ferner mit ausgezeichneten Ergebnissen in der Humanmedizin als Antiarhythmikum klinisch erprobt (vgl. R. Tricot et. ak Therapie 28 [1973] 721-34).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten die Verbindung der Formel I und/oder eine; oder mehrere ihrer pharmakologisch brauchbarer Additionssalze mit Säuren als Wirkstoff, ggf. züsammer mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die pharmazeutischen Mittel können auf all« üblichen Darreichungsarten verabreicht werden, bei spielsweise durch Injektion, Infusion oder Perfusion so wie etwa oral oder rektal.
Die injizierbaren Zusammensetzungen enthaltet etwa 25 mg/2 ml Wirkstoff, beispielsweise in isotoni scher Kochsalzlösung von 9 g/l. Orale Darreichungs formen sind etwa Gelatinekapseln, Dragees odei Tabletten mit etwa 125 mg Wirkstoff.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I, -t-flf-Naphtboxy-J-hydroxy-butyramidoxim der Formel I
    /—ν
    NH
    O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-C
    NH-OH
DE19712166869 1970-06-29 1971-06-28 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2166869C3 (de)

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