DE2132113A1 - Neue Derivate und Analoge des Butyramidins - Google Patents
Neue Derivate und Analoge des ButyramidinsInfo
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- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
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- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Description
Patentanwälte DlpL-lng. ~ " a α T 3
DlDl-inCJ· K. «-'-
Dr.-lng. R. B E E T Z Jr.
8M0nchen22, Steinsdorfatr.
96-I7.225P
28.6.I97I
ORSYMONDE, Paris (Frankreich)
Neue Derivate und Analoge des Butyramidins
Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate und Analoge des iJutyramidins der allgemeinen Pormel:
A-O-CH9-GH-GH9-C-OH
in der A <x-Haphthyl oder ß-Naphthyl, R^ ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, L. ein ./asserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere
% - (K Vyys oh'..; lii + 7Ua) Höhe (6)
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Alkylgruppe mit 1 bis J Kohlenstoffatomen und IL ein. Wasserstoffatom
bedeuten, wobei IL und Rp zusammen mit den beiden Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom der Aniidingruppierung
einen Imidazolinyl~(2)- oder 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-(
2) -Rest bilden können, wenn H, ein Wasserstoffatom
ist sowie ihre Säureanlagerungsalze.
Unter den "Derivaten" des Butyramidins werden die an
dem einen der Stickstoffatome der Amidingruppe mono- oder disubstituierten A--ÖL- und 4-p-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidine
verstanden und als "Analoge" die cyclischen Amidine, bei denen die Seitenkette durch eine 5-c*.-Haphthoxy-2-hydroxy-propylgruppe
gebildet wird.
Die Erfindung umfaßt weiter pharmazeutische Mittel, die zusammen mit physiologisch akzeptablen Srägermitteln
zumindest eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungsalze als aktiven ß-blockierenden
Wirkstoff enthalten» Die pharmazeutischen Lirttel gemäß
der Erfindung sind insbesondere für die Behandlung von Herzbeschwerden brauchbar.
Zur Erfindung gehört schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ausgehend von c<oder
ß-Naphthol. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach Kondensation von Naphthol und Epichlorhydrin
in Gegenwart von lTatriumhydrox3rd und Behandlung des gebildeten 3-Naphthyloxy-1,2-epoxy-propans mit gasförmigem
Chlorwasserstoff
a) das 1-Chlor-3-naphthyloxy-propanol-(2) in einem wasserfreien
Lösungsmittel bei dessen ßückflußtemperatur
mit Kaliumcyanid umsetzt;
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b) das erhaltene Naphthyloxybutyronitril mit Äthanol in
wasserfreiem Milieu kondensiert und
c) den so erhaltenen Iminoäthyläther mit einem Amin der
j'ormel:
II
in der Rp und IU gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen bedeuten, kondensiert; und gfso die
Verbindung der J'ormel I, bei der Ix., = Hp = R7. = H ist, mit
Hydroxyl amin, Äthylendianiin oder Propylendiamin zum 4-jiaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxiin,
2-( 3-J>iaphthyloxy-2-hydroxypropyl)-imida3olin
oder 2-(3-Naphthyloxy-2-hydroxy-propyl)-1,4,
^,b-tetrahydropjrrimidin reagieren läßto ^ie Gesamtheit
der Verbind an .en der Formel I kann in die entsprechenden
o-:iureanlareiv:ii._;salse umgewandelt werden ρ
JIe ^eaäi: der lürfindung günstigen oäureanlagerungsalze
v,eraen ausgehend von llineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff
sv.ure, bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
ocl'wexelsäure, Phosphorsäure und ausgehend von organischen
οLiuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure,
Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Benzoesäure erhaltene
einem laerkmal der Erfindung erhält man die Hydro
chloride der Jutyramidine der Formel I am ^nde der Präparation,
indem man die oben beschriebene Kondensation b) unter einem btrom gasförmigen Chlorwasserstoffs ausführt
uiio. das . ydrochlorid des Iminoäthylsthers mit dem Amin
\.:.,&Aij geinä ·· der obigen Reaktion c) behandelt.
ÖÄD ORfQINAL
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Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung nicht einschränkender Beispiele
hervorgehen.
4- oC-Naphthyloxy^-hydroxy-butyrainidin-hydrochlorid
- O-GH 0 -GH-GH9-O^^ , HOl
OH
Zu einer lösung von 15 g (0,1 Mol) <χ-Naphthol und
4 g (0,1 Hol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser gibt man
9,3 g (0,1 Mol) Epichlorhydrin in 20 ml Äthanol, iian erhitzt 5 Minuten lang zum Sieden. Nach Abdampfen des Äthanols
und Abkühlen extrahiert man das gebildete 3-c<-Naphthyloxy-1,2-epoxy-propan
mit Äthyläther. Diese ätherische Lösung wird nach \7aschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat mit einem Strom von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 Stunden Ruhen
lassen spült man mit Wasser und dann mit einer verdünnten Natriumcarbonat lösung und erneut mit Wasser <
> Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthyläthers
erhält man 23,1 g (Ausbeute 97/*>) rohes 3-crt-Naphthyloxy-1-chlor-propanol-(2).
Zu diesem in 120 ml Äthanol gelösten Produkt (0,097 iuo
gibt man eine Lösung von 7,1 g (0,11 Iviol) Kaliumcyanid in
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30 ml Wassere Die kischung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß
des Lösungsmittels zu Sieden erhitzte Haeh Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum und Abkühlen gibt man Äthyläther hinzu. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung ergibt nach Eindampfen 20 g (Ausbeute 9OL/o) rohes 4-cx-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyronitril.
Die Lösung dieses Produktes (0,088 Mol) in 20 ml Äthanol und 150 ml Äthyläther wird in der Kälte mit einem
trockenen Chlorwasserstoffgasstrom gesättigt. Die üischung wird dann über Nacht in den Kühlschrank gebracht. Nach Zugabe
von 150 ml Äthyläther werden 20 g (Ausbeute 74/0 rohes
4-c<-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydrochlorid
durch Filtrieren gesammelt*
Die Lösung dieses Produktes (0,065 Mol) in 200 ml Äthanol wird mit einem trockenen Ammoniakstrom gesättigt.
Mach Aufbewahrung über Nacht im Kühlschrank gibt man 200 ml Äther hinzu und filtriert. Das so isolierte rohe 4-c*-
Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid wird durch
Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Das mit einer Gesamtausbeute von 57^ erhaltene Produkt
liegt in 3?orm eines mikrokristallinen weißen Pulvers vor (Momentanschmelzpunkt: 2030O). Bs ist in Wasser löslioh,
wenig löslich in Methanol und Äthanol und unlöslich in Äthyläther und Aceton.
Die Synthese gemäß Beispiel 1 verläuft dabei nach folgendem Eeaktionsschemai
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+ 01-GH0-OH-OH5
2 V 2
ETaOH
ÖH
/ ^ \J V^lXp~v->i.l — WiIp
HOl
KOlT
0-0H0-OH-OH0-Ol
ι 2
OH
0-0H2-OE-OH
2"υχ\
Äther
OH
, HOl
0-OH0-OH-OH0-O:
2 ( 2
OH
, HOl
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!Beispiel 2
4-c<-l<aphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid
0-GH2-OHOH-UH2-O^ , HOl
IiH
HH-OH
HH-OH
Zu einer ausgehend von 21 g (0,3 iuol) Hydroxylaminhydrochlorid
und Katriummethylat hergestellten lösung von Hydroxylamin in 300 ml Methanol gibt man 56,2 g (0,2 LIoI)
gemäß Beispiel 1 hergestelltes 4-CX-Haphthyloxy-3~hydroxybutyramidin-hydrochiorid.
liach 1-ständigem Rühren bzw. Schütteln bellA Bt man die Mischung 24 btunden lang bei Zimmertemperatur.
I.rach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält
man einen Rückstand, der in Wasser und Äthyläther aufgenommen wird. .Die ätherische Lösung ergibt nach Trocknen über
wasserfreien Natriumsulfat (sulfate de soude) und nachfolgende:.!
Abdampfen 4-c*-i{aphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoximbase.
Diese wird durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem ilthanol in das Hydrochlorid umgewandelt, das nach Ausfällung
mit Äthyläther isoliert wird. Ss wird durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von !»!ethanol und Äthyläther gereinigt.
Dieses mit einer Ausbeute von 74c/° erhaltene Produkt
liegt in Form eines weißen kristallinen Pulvers vor (luomentanschmelzpunkti
1880O). Bs ist in Wasser,-Methanol,
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Äthanol löslich und.unlöslich in Äthyläther»
2-( 3- cK-i.ifaphthyloxy-2-hydroxy-propyl )-imidazolin-hydro-Chlorid
— 0-0H2-OHOH-OH2-O^f j , IiCl
-HH — OH2
In einen Kolben gibt man 5,6 g (0,02 i-iol) gemäß Beispiel
1 hergestelltes 4-cX- JIaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid,
30 ml Äthanol und 2 ml Äthylendiamin. Li an
erhitzt die Mischung bis zum Sieden des Lösungsmittels und hält sie 4 Stunden lang unter Rückfluß.
Der Äthanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand
mit Äthyläther behandelt. Das so isolierte rohe Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Das mit einer Ausbeute von 79^ erhaltene Produkt liegt
in Form von feinen weißen Kristallen vor, deren Lomentanschmelzpunkt
bei 220-2220O liegt. Ss ist in Wasser löslich,
wenig löslich in !/!ethanol und Äthanol und unlöslich in Äther und Aceton,
Bei gleicher Arbeitsweise väe in Beispiel 5 aber unter
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Ersatz des Äthylendiamins durch Propylendiamin erhält man
das 2-(3-<X-Naphthyloxy-2-hydroxy-propyl) -1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-hydrchlorid
■>
4-cx.-Haphthyloxy-3-hydroxy-lf ,xl-dimethyl-butyrainidin-hydrochlorid
0-0H2-OHOH-OH2-O
In einen Kolben gibt man 6,2 g (0,02 Mol) 4-(X-I1TaPhthyloxy~3~hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydroChlorid,
dessen Herstellung in Beispiel 1 beschrieben wurde, 20 ml
Äthanol und 13,2 ml (0,09 liol) Dimethylamin in alkoholischer
Lösung von 330 g/l.
Die Mischung wird zum Sieden gebracht und 3 Stunden lang unter Rückfluß belassen« Man vertreibt dann den Alkohol
unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit v/asser aufο Die mit Äthyläther gewaschene wässrige Lösung wird
über Kohle filtriert und dann im Vakuum eingedampft.
Das so isolierte rohe 4-iX-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-lT,iidiinethylbutyramidin-hydrochlorid
wird durch Umkristallisieren aus einer Liethanol-Äthylacetat-^iischung gereinigt.
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Das mit einer Ausbeute von 73/= erhaltene Produkt
liegt in form von weißen Schuppen bzw. Plättchen vor (Liomentanschmelzpunkt: 1520O). j3s iat in wasser, xiethanol
und Äthanol löslich und unlöslich in Äther, uenzol und Äthylacetat ο
4- <X.-iifaphthyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure
0-OH2-CHOH-OH2-O
M-OH
In einen Kolben gibt man 20 g (0,065 i>iol) 4-cX-iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyro-imino-äthyläther-hydrochlorid,
dessen Präparationsv/eise in Beispiel 1 beschrieben vmräe
und 200 ml Wasser und bringt die Mischung zum bieden, r.ach
dem Abkühlen extrahiert man die wässrige Lösung mit Äthyläther. Die ätherische Phase wird mit einer wässrigen jJatriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, ^iach Abdampfen des
Äthyläthers im Vakuum erhält man das rohe Äthyl-4-CX-naphthyloxy-5-hydroxy-butyrat.
Zu diesem in 250 ml methanol gelösten Produkt werden
7,7 g (0,11 !viol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6 g (0,11
I*iol) Matriummethylat hinzugegeben, i^an beläßt 24 otunden
lang bei Zimmertemperatur. Der Methanol wird dann unter
SAD ORlQiNAL 1 09882/ 1977
verminderten Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser
aui'oeii0i;)^ien. Lach dem Ansäuren wird die 4-cx-^waρhthyloxy-3-nyäroxy-D"^tyro-hydroxamsäure
durch Filtrieren isoliert und mit Äthyläther gewaschen. Sie wird durch Unikristallieren
aus Äthanol gereinigt,
Das .:it einer Aus- eute von 82fo erhaltene Produkt liegt
in ±Oiv: von "cremeweißen" Plättchen vor (i^omentanschmelzi.uiwL:
171°G). ^s ist in Lethanol löslich, wenig löslich
in Äthanol in üer Kälte, unlöslich in Äther und in \7asser (weniger als 1 ß/l)· -^s wurde hergestellt, um die Bedeutung
uer Hi.-ü-jiiiüuiij lür die kardiovaskuläre Wirksamkeit aufzuzeigen.
Die Produkte der Beispiele 1 bis 5 wurden pharmakologiscii
untersucht« „
■deispiel 6 a
a) 4-lB--;aphtiiylo:.;,--g-hydroxy-butyronitril
Lau :r:.itzt eine Lösung von 2t,β g (0,2 Hol) ß-SapL-thoi,
^ g (J,2 1.IcI) iiatriumhydroxydplätzchen und 18,6 g
(C,2 l.ol) ^-iehicrhydrin in 200 ml Wasser 10 Minuten lang
ZUD oieceii, läßt abkühlen, extrahiert mit 200 ml Äther,
wäscht Liix "Yasser, trocknet über lotriumsulfat und filtriert.
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Das j?iltrat wird mit gasförmiger Chlorwasserstoff säure
bis zur Aufnahme von 10 g (0,27 Hol) gesättigt, 4-8 Stunden lang bei 2O0G ruhen gelassen, mit Wasser und verdünnter
Itfatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und der
Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Lian gibt zum
Rückstand 200 ml Äthanol und eine Lösung von 13 g (0,2 Hol) Kaliumcyanid' in 30 ml v/asser.
Man erhitzt 2 Stunden lang zum Sieden, saugt bay;,
schleudert ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert das in einer. Ausbeute von 7250 erhaltene 4-ß-Iiaphthoxy-3-hydroxybutyronitril
aus Äthanol um, das einen Schmelzpunkt von 1420C aufweist. · .
b) 4-ß-iTa^ ;hth_^;lioxy-3-hydroxy-butyramidin-h7/drochlorid
0-GH2-OH-CH2-OtT >
-Gl
OH
Lian sättigt eine Lösung von 32,5 g (0,143 !..öl) 4-ßiTaphthoxy-3-hydroxy-butyronitril
in 40 ml Äthanol und 300 m Chloroform mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure» Man
dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt mit Aceton auf und' saugt bzw. schleudert ab«
Der in 150 ml Äthanol gelöste Niederschlag wird mit Ammoniak gesättigt, 2 otunden lang in der Kälte gerührt
und abgesaugt bzw, abgeschleudert.
SAD ORIGINAL
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Man erhält das 4-ß-Naphthoxy-;5-hydroxy-butyramidinhydrochlorid
mit einer Ausbeute von 95$ in Form von kleinen
weißen Nadeln, die wasserlöslich sind und einen Schmelzpunkt von 1920O haben«,
Beispiel 7
4-ß-iIaphthyloxy~5~hydroxy-but.vramidoxim-hydrochlorid
HGl
Durch Zugabe von 4,1 g (0,075 Mol) Natriummethylat
zu 5,25 g (0,075 Mol) in 250 ml Methanol gelöstem Hydroxylamin-hydrochlorid
wird eine Hydroxylaminlösung hergestellt, die eine halbe Stunde lang gerührt und dann vom NaOl abfiltriert
wird ο
Zu dieser Lösung gibt man 14 g (0,05 Mol) 4~ß-Naphthoxy-3-hydroxy-butyraiaidin-hydrochlorid
und läßt über Nacht in Kontakt. Der Methanol wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, 100 ml Wasser hinzugefügt, abgesaugt bzw. abgeschleudert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem
Äthanol (bis zu pH 1) zu der ätherischen Suspension der Base erhalten- Man saugt bzw. schleudert ab und
kristallisiert aus Äthanol-Äther-Mischung um.
8*0
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-H-
Das 4-ß-IYaphthoxy-3-hydroxy-butyramidox±m-hydrochlorid
wird mit einer Ge samt ausbeute von 62^>
in Fora, eines v/eifsen Pulvers erhalten, das in V/asser, Äthanol, Methanol löslich
und in Äther und Benzol unlöslich ist,
Das Produkt gemäß Beispiel 1 hat eine DI-50 (iov,)
bei der Maus von 27,5 mg/kg. Die Toleranz bei okulärer, intravenöser und intramuskulärer Verabreichung wurde beim
Kaninchen, beim Hund und bei der Hatte bestimmt, Ifit dabei
erhaltenen Ergebnisse sind in der angefügten Tabelle I zusammengefaßt»
Das Produkt übt bei einer Dosis von 1,4 mcg/ial eine
ß-blockierende Wirkung auf das isolierte Heerschweinchen-Atrium
aus, d,h, bei der gleichen Dosis wie das bei den
vorliegenden Versuchen angewandte Propanolol, Ss besitzt eine koronardilatatorische Wirkung beim isolierten Kaninchenherzen.
Das Produkt liefert bei i.V.- und i.m.-Verabreichung eine flüchtige Hypotension beim anästhesierten
Kaninchen. Bei i„mo-Verabreichung bei der Eatte liefert
es unterschiedliche Wirkungen je nach Tier.
Bei intravenöser Perfusion bein Hund ruft das kedikament
bei einer Dosis von 2,75 mg/kg eine Senkung des intraventrikulären
Drucks hervor sowie eine Verminderung der Herzfrequenz mit Verlängerung der Ejektionszeit und - bezogen
auf die Schläge - eine Erhöhung des Koronardurehsatzes.
Diese Effekte sind für eine antianginöse Wirkung günstig»
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Die Toxizität des Produkts gemäß Beispiel 2 wurde bei
der i.aus bestimmt. Die DL-50 betrug bei intravenöser Verabreichung
180 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung 1000
anästhesierten Hund lieferte das Produkt gemäß Beispiel 2 eine antianginöse Wirkung bei i.d.-Verabreichung
in Dowell von Jo una 90 Lig/k^. .oei i.m.-Verabreichung in
einer Dusis von 60 Dg/,:g ist es weniger wirksam. Bei der
liatte uit üormaläruck oder Hyperdruck zeigte das Produkt
oei ic 1^0-Verabreichung uud bukkaler Verabreichung niemals
eine hyootensive Wirkung.
jei bukkaler Verabreichung (310 mg/kg) zeigten sich
analgetische Wirkungen von ixorphintyp.
.bei i.V.-Verabreichung bei der Satte erweist si^h das
Produkt als hypotensiv von langer Dauer und nicht ganglioplegisch.
!beim Produkt gemäß Beispiel ~t>
wurde bei äer Haus cei icVc-Verabreichung eine DL-50 von 59 mg/kg gemessen
una folgende Symptome beobachtet: Konvulsionen und dann
bedation, Polypnöe und Tod durch Atemstillstand. Tiere, denen 50 ag/kg des Produkts i.in. verabreicht wurden, zeigten
praktisch kein Symptom außer einer Körpertorsion.
Züia i.'achv/eis 3er kardiovaskulären 7/irining wurden die
i3-blockierenaen jiig-siischaftea beim isolierten Meerschweinchen-Atrium
untersucht. Bei einer Dosis von 0,1 ug/ml übt das Prcdu^t keine Y/irkung auf das isolierte Atrium aus,
es verr.inaei υ ;3v.'öii.ial (-66>e, -29^) während 3 bis 30 lai
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die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin und erhöht
diese in einem Fall ( + 100^) während mehr als 15 iuinuten»
Bei einer Dosis von 1 pg/ml übt es keine Wirkung auf
das isolierte Atrium aus, es vermindert zvzeiiaal (-100Jo,
-18$) die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin während
3 bis mehr als 50 LIinuten und erhöht diese einmal
Das Produkt gemäß Beispiel 4 liefert bei i.V0-Verabreichung
bei der Liaus eine DL-50 von 25 mg/kg. Man beobachtet
die folgenden Symptome: Polypnöe und Hämaturie. Falls
der Tod eintritt, geschieht dies augenblicklich. Mäuse zeigen nach Verabreichung einer i.m.-Dosis von 12,5 ug/kg
eine Körpertorsion} die Mortalität kann durch Elektroschock erhöht werden. Zum Hachweis der ß-blockierenden
Eigenschaften wurde das isolierte keerschweinchen-Atrium verwendet. Die ß-blockierende 7/irkung tritt erst bei 10 mcg/ml
auf und ist vorübergehend (< 5 Minuten).
Bezüglich der koronardilatatorischen Eigenschaften wurden folgende Versuche beim anästhesierten Hund durchgeführt:
Das Produkt wurde in i.v.-Perfusion in einer Dosis von 2,5 mg/kg 2 Hunden verabreicht. Dabei wurde beobachtet:
eine Abnahme des arteriellen Druckes (-22$)5
eine Verminderung des Druckes im linken Ventrikel
(-4250·,
-^- eine Verlängerung der Ejektionszeit (23$) verbunden
mit einer mäßigen Bradykardie (-12$).
Der Koronar-Sinusdurehsatz, der arterielle und venöse
Koronar-P(02) war nicht verändert.
ORlQiNAL INSPECTED 109882/1977
Die beobachteten Wirkungen liegen im Sinne einer antianginösen
V/irkung vom fd-blockierenden aber nicht koronardilatatorischen
ϊνρ.
Bei dem Produkt gemäß Beispiel 5 wurde, was die Toxizitat
betrifft, keinerlei Wirkung bei der kaus bei bukkaler Verabreichung bis zu 2 g/kg beobachtet. Im übrigen zeigen
die behandelten Tiere keinerlei Symptom.
Die Beobachtung von fieren, denen 2 g/kg auf gastrischem
Wege verabreicht wurden, zeigt zum einen eine Erhöhung der Lakrimation und eine Hypothermie von -2,3 G·
Zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkungen wurden Versuche am isolierten Kaninchenherzen durchgeführt. Bei
2 mit Van Dick-Hastings-Flüssigkeit ohne BaOl2 durchströmten
Kaninchenherzen erhöht das Produkt bei einer Dosis von 10 mcg/ml (1 Versuch) den Koronardurchsatz um 2O/e und es
ergibt einen negativen inotropen Effekt von -28$, keine Veränderung des Rhythmus und bei einer Dosis von 100 mcg/ml
(2 Versuche) vermindert es den Koronardurchsatz um 55'^ und
ergibt eine negative inotrope V/irkung von 24 bis 5Q"/o und
keine Veränderung des Rhythmus des Ventrikelschlags.
Das 4 Ratten in einer Dosis von 1 g/kg bukkal verabreichte
Produkt führt zu keinerlei Wirkung auf den arteriellen DrucK während einer Beobachtungszeit von 6 Stunden«
In Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml ergibt das Produkt keinerlei Wirkung beim isolierten iieersehweinchen-Atrium.
xjei den gleichen Hosen verändert es weder die inotrope
noch die chronotrope Wirkung von Isoprenaiin*
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- 13
Das Produkt gemäß Seispiel 5 zeigt keine Kardiovaskuläre
Wirkung«. Das fehlen dieser Wirkung beweist die uedeutung
das Hl-G= oder Μ^Ο-Bindung der Amidingruppe» Diese
Bindung bz?io G-ru ppi a rung muß vorhanden sein, wenn man bei
den Produkten der vorliegenden Seihe eine Wirkung haben
will ο
Bezüglich der therapeutischen Anwendung ist zu bemerken«,
daß die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung - was den Wirkstoff betrifft - höchstens 90 Grew«?£
einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze enthält. Der Wirkstoff wird
einem physiologisch akzeptablen 'Träger bz\7*- Trägermittel
an sich bekannter Irt zur Erzielung eines durch Injection,
oral3 rektal oder durch Perfusion verabreichbaren Arzneimittels
zugeordnet»
Bei der Injektion verabreicht nan' Dosen von 5 bis
25 mg Wirkstoff gelöst in 2 ml isotonischer Lesung von 9 g/l
Oral werden Kapseln, -Tabletten oder Dragees verabreicht,
die jeweils vorzugsweise 125 bia 150 mg v/irkatoff enthalten.
Die Produkte gemäß Beispiel "i und 4 v/uraen m.t Erfolg
beim Menschen bei der !behandlung von Arhythmie injiziert
(Injektions-Ampulleii mit 5 mg in 2 ml ϊ/aGl-Lösung von 9 g/l)
Sie Produkte der Beispiele 2 -and 3 ergaben gute Srgeoaisse
bei Herzbeschwerden" mit Arhythüiie» Sie wurden in
j?orm von Geleekügelcheii3 !tabletten und kapseln mit einem
öehalt von 125 mg und in 'Soim von Injeirnionsar-tyulleri uit
25 mg in einem isotonisciien natriuiüchloriahaltigsn Lösungsmittel
verabreicht ο
y* »3 -^s -α» ■£, I S «J
ι q 7 7
jJie Derivate nach den Beispielen 6b und 7 erwiesen
sich als wirksaia bei der Behandlung von Arhythmien bei
lienscLeii Iu ei.ier Dosis von 150 mg pro Verabreichungseinheit (ü-eleeldigelchen oder Tabletten) , die 3- bis 4mal pro Sag verabreicht werden. Bei Injektion v/erden sie in einer Dosis von 20 bis 30 mg pro Ampulle in einer natriumchloridhaltigen Lösung (9 g/l) verwendet-
sich als wirksaia bei der Behandlung von Arhythmien bei
lienscLeii Iu ei.ier Dosis von 150 mg pro Verabreichungseinheit (ü-eleeldigelchen oder Tabletten) , die 3- bis 4mal pro Sag verabreicht werden. Bei Injektion v/erden sie in einer Dosis von 20 bis 30 mg pro Ampulle in einer natriumchloridhaltigen Lösung (9 g/l) verwendet-
BAD
109882/1977
ο co
GO 00
ro
CD
Zahl der Tiere | angewandte Zusaiiimensptzung |
' Dosis | Verabreichung | Verträglichkeit |
2 Kaninchen | 10 g/l in physio logischer Lösung |
3 mal 2 Tropfen, doh. 3 mg |
alle 30 min ■ 2 Tropfen im Be reich des Auges, d.h. 1 mg alle 30 min |
mittel: Reizung vom 4.Tropfen an |
2 Kaninchen | 10 g/l in physio logischer Lösung |
1 ml pro Kaninchen 4 mg/kg |
I.Vo | gut |
2 Hunde | 10 g/l in physio logischer Lösung |
1 ml/kg 10 mg/kg |
-L OXJlO | mäßig: Salivation Polypnöe Diorrhöe Sedstion |
5 Hatten | Ampulle mit 5 mg Wirkstoff in 5 ml injizierbar?, r Lösung |
1 ml/Hatte dohe 3 E'S/^ε |
T T-T | gut |
2 Hunde | 1«Hund:Ampulle mit 5 mg pro 5 ml Lösung 2.Hund:63 g/l iη physiologischer .L;,rung |
5 mg/Hund 3 mg/kg |
ΙοΥ. | gut |
NJ
CO
Claims (12)
1. iieue Derivate und Analoge des Butyr amid ins der allge
meinen Formel:
A-O-GH2-GH-GH2-G
OH
in der A <*-lTaphthyl oder ß-Baphthyl, H3 ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
einen niederejfn Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und R-j ein Wasaerstoffatom bedeuten, wobei R^ und R2 zusammen
mit den Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom der Amidingruppierung einen Imidazolinyl-(2)- oder 1,4,5»6-rfetrahydro-pyrimidinyl-(2)-Rest
bilden können, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist sowie ihre Säureanlagerungssalze.
2. 4-<X-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidin und seine Säureanlagerungsalze
als Verbindungen gemäß Anspruch 1.
3. 4-<x-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxim und seine
Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
4. 2-(3- c<-Haphthyloxy-2-hydroxy-propyl)-imidazolin und
seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch
109882/1977
5 ο 4-c*-ltfaphthyloxy-3-hydroxy-17,l·T-dimethyl-buΐyra=-liclin
und seine Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1 ο
6. 4-ß-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyraLiidin und seine däureanlagerungsalze
als Verbindungen nach Anspruch 13
7. 4-ß-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyramidoxiia und seine
Säureanlagerungsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
8. Pharmazeutische I-iittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an zumindest einem Butyramidinderivat oder -analogen nach Anspruch 1 bis 7 oder eines ihrer niclit-tozischen oäureanlagerungssalze
in pharmazeutisch wirksamer lienge zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Trägermittel.
9. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch δ, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in j?orra von Injektionsampullen zu 2 ml
mit 5 bis 25 mg einer Verbindung der ionael I oder eines
ihrer nicht-toxischen Säureanlagerungssalze gelöst in einer isotonischen liaOl-Lösung vorliegen«
10. Pharmazeutische llittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in l^orm von GeleeMigelchen, Tabletten
oder Kapseln mit 125 bis 150 mg Wirkstoff vorliegen»
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1 ausgehend von Naphthol, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Kondensation des Maphthols mit i5pichlorhydrin
in Gegenwart von Matriumhydroxyd und Behandlung des 3-Naphthyloxy-1,
2-epoxypropans mit gasförmigem Chloinvasserstoff
a) das 1-Ghlor-3-naphthyloxy-propanol-(2) in einem wasser-
109882/197 7
freien Lösungsmittel bei dessen Rückflußteinperatur mit
Kaliuucyaniä umsetzt;
b) das 4-i.<aphtiiyloxy-3-hydroxy-butyronitril mit Äthanol
in wasserfreiem Milieu xcondensiert und
c) den so erhaltenen Iminoäthyläther mit einem Amin der
i'-ormel:
II
kondensiert, in der R? und IU gleich oder verschieden sind
und jeweils ein TTasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen bedeuten und dan man
gfs. die Verbindung der 2-crmel I, bei der IL=Rp=R^=E ist,
mit Hydroxylamin, Ethylendiamin oder Propylendiamin zur
j," der Aiaidinf unkt ion in
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der formel I gegebenenfalls
ait organischen oder ^ineralsäuren in die Säureanlaä'erun.rasal^e
umwandelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die ivonüensation von 4-Iiaphthyloxy-3-hydroxy-butyronitril
mit Äthanol in Äthanol in Gegenwart eines gasförmigen Chlorwasserstoffstroms vorgenommen wird.
109882/1977
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FR7111548A FR2131894A2 (en) | 1971-04-01 | 1971-04-01 | 4-naphthoxy-3-hydroxy-butyramidines as beta-blocking agents |
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DE2132113C3 DE2132113C3 (de) | 1978-09-21 |
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DE19712166869 Expired DE2166869C3 (de) | 1970-06-29 | 1971-06-28 | 4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0090238A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-10-05 | Bayer Ag | Cyclische Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung cyclischer Amidine als Katalysatoren für die Härtung von Epoxidharzen |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0090238A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-10-05 | Bayer Ag | Cyclische Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung cyclischer Amidine als Katalysatoren für die Härtung von Epoxidharzen |
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BE767721A (fr) | 1971-10-18 |
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DE2166869C3 (de) | 1978-08-17 |
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CH524575A (fr) | 1972-06-30 |
GB1298525A (en) | 1972-12-06 |
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SE381870B (sv) | 1975-12-22 |
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