DE1795060C3 - Morpholin- und N-Methyl-piperazinderivate und Arzneimittel - Google Patents

Morpholin- und N-Methyl-piperazinderivate und Arzneimittel

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DE1795060C3
DE1795060C3 DE19681795060 DE1795060A DE1795060C3 DE 1795060 C3 DE1795060 C3 DE 1795060C3 DE 19681795060 DE19681795060 DE 19681795060 DE 1795060 A DE1795060 A DE 1795060A DE 1795060 C3 DE1795060 C3 DE 1795060C3
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Roland Yves; Busch Norbert; Simond Jacques; Moleyre Jacques; Riom Mauvernay (Frankreich)
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Centre Europeen de Recherches Mauvernay (C.E.R.M.), Riom, Puy-de-Dome (Frankreich)
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Description

R-O-CH2-CH-CH2-A (III
Ο—C-R1
O
definiert werden, in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Propenylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet, A einen Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest bedeutet und R1 eine Phenylgruppe, die mit Methoxygruppen in 3-, A- und 5-Stellung substituiert ist, oder eine Äthylbenzylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch geeigneten Säuren.
In der nachstehenden Tabelle werden einige dieser Verbindungen sowie ihre Schmelzpunkte angegeben.
Verbinduni;
Nr.		 R CH-(CHj)2- CH, R, OCH,
.U ' 		Λ O Salze
Schmelzpunkt
CH,
\		 CH2-CH2 CH,O-/ V-
OCW, 		N -CH,
I CH, CW CW2 \
CH
C2H5 		-N N (H,
../ 		Hvdrochlorid
I4'5 C
1 CH, CH N Hydrochlorid
Ι4ή C
3 CW; N Dihyilrochloiid
146 C
C2H5
95
Ortsetzung
'crbindunü R
CH.,
CH -CH,- CH, -
CH,
CH.,
\ -CH,-
CH-CH,-CH
CH,
CH,
CH
CH,
CH,
CH
CH-
C,H5
CH-
A N-CH, Salze
Schmcl/punkt
/
— Ν
\		 O Dihydrochlorid
186 C
/ Dihydrochlorid
105 C
C,H5
C H, O
OCH,
OCH, ■Ν Ο
CH -
CH,
; H5
OCH,
CIV-
CH1O -
CH,O -
— N O
-N O
O2N < ν
CHjO <:
7 CH2-
CH1O - ■*
Dihydrochlorid
140 C
Dihydrochlorid
120 C
Dihydrochlorid
142 C
OCH1 /—·
— N
\ ,		 Fumaral
130 C
OCH1
/
OCH, — N
\ ,		 Fumarat
120 C
OCH,
OCH1 /—■
— N		 Dihydrochlorid
165 C
OCH1
j—^
S
O
N-CH,
"n-ch,
OCH,
Diese Verbindungen besitzen eine koronarerweilernde und antiarhythmische Wirkung, ohne jedoch eine längere blutdrucksenkende Wirkung aufzuweisen.
Diese Eigenschaften gehen aus der nachstehenden Tabelle hervor, in welcher die Ergebnisse von Versuchen, die auf folgende Weise am Hund vorgenommen wurden, angegeben sind:
Der Thorax wird unter Narkose durch Resektion der fünften rechten Rippe geöffnet. Λη dem rechten f,o Ventrikel wird ein Durchmesser angenäht. Durch eine öffnung in dem rechten Herzohr wird ein Katheder von größtmöglichem Durchmesser in den Koronarsinus eingeführt und durch eine sehr nahe bei dein Vorhof vorgenommene Ligatur befestigt.
Das Koronarvcnenblut fließt in ein Rolanicler. das sich in einer thcrmostalgeregcltcn Kammer dcf'inilot. und kommt dann, ohne diese Kammer zu verlassen, mil einer Sauerstoffmakroelektrode (Be ckman) in Kontakt. Das Blut kehrt schließlich übei einen Kanal in die rechte Halsader zurück.
In diesem Kanal ist ein dünner Katheder eingeführt, welcher Blut zu einer Selbstanalysiervorrich lung ableitet. In dieser werden fortlaufend die Dosie rungen des Gesamtkohlensäureanhydrids und de; Ammoniaks durchgeführt. Die Kontraktion des Myo cards, das Elektrocardiogramm in D2, der gesamt« Koronardurchsatz, der Blutdruck und das PO2 werdet auf einen Dynograph aufgezeichnet.
Bei diesem Versuch werden die Produkte intravenö: (äußere Vcna saphcna) durch langsame, 1 Minuti dauernde Injektion verabreicht.
Ferner sind in der Tabelle die Werte der akutei Toxizität der untersuchten Verbindungen angegeben die durch die Methode Behrens&Karber (Arch 1-. Exp. Path, pharm. 177 379, 1935) ermittelt wurder
Tabelle II DL511. mg/kg Dosen, mg kg Koronar- Frequenz Blutdruck Vcnlrieiilar- T V2O
Verbindung Durchsat/ mcsser T
Nr. (P.O.) 11. V.I I Ί.Ι l" "I T "η 1
>2000 5 ' 34.6 ! 4 ί 3.2 111,2 Ϊ 59.4
1 2000 2 j 28.6 1 25.3 156 124 ί 88,5
1 1500 τ ; 49.6 1 21 128,2 Ϊ24 τ 118
3 3000 5 ! 48 1141 140 118 88
4 > 300 5 T 27.1 ί 1,6 ΐ 4,2 114.5 * 37
5 > 300 5 ί 45 I H ΐ 8,6 1 5 τ 31
6 > 300 5 ΐ 13 ί 16 ί 5,6 118 1 31
7 > 300 5 T 55 r 1.5 113 5 ι 65
S >3000 5 T 66 ' 3.3 ; 6.5 114.7 70
9 3000 5 I 64 I 13 4 44.5 T ίο 92
K) 3000 5 ί 138.5 1 7 128 r 5.5 127.5
11
Die gegenüber anerkannt guten Arzneimitteln gleicher Wirkungsrichtung erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben. Als Vergleiehssubstanzen wurden hierbei 3-(/;-Diäthyiaminoüthyl)-4-methyl-7-(carboäthoxymethoxy)-2-oxo-(1.2-chromen). vgl. N eg wer, Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 1966, S. 632. und N-( 3.3-DiphenylpropyI)-«-mcthyl-phenalhylamin, beschrieben in den DT-PS 11 00 031 und 11 11 642. herangezogen.
Tabelle III
Verbindung Nr. I)L5n. mg kg Dosen. Koronar- Her/freiiucnz Arterieller Amplitude I\O, Quotient I\O,
mg ki! sintivdiiich- Druck der Ventri Koronar- Koronar-
HuB kelkontrak sinus 'lh = durchiluB
tionen
(P.O.I II. Vl I "Ai I I "..I 1%) I".·..)
1 > 2000 5 + 34,6 + 4 + 3.2 -11,2 + 59,4 1.72
1 2000 ■) + 28.6 - 25,3 -56 -24 + 88,5 3,10
3 1500 2 + 49,6 -21 -28.2 + 24 + 118 2,38
4 3000 5 + 48 -14,1 -40 -18 + 88 1,83
5 > 300 5 + 27.1 + 1,6 + 4.2 -14,5 + 37 1,37
6 > 300 C ί 45 + 11 + 8.6 - 5 + 31 0.69
7 > 300 5 + 13 + 1,6 + 5,6 -18 + 31 2.38
8 > 300 5 + 55 + 1,5 -13 - 5 + 65 1,18
9 > 3000 5 + 66 + 3,5 - 6.5 -14,7 + 70 1,06
10 -3000 5 + 64 -13 -44.5 + 10 + 92 1,44
Il ~3000 5 + 138,5 - 7 -28 + 5,5 + 127,5 0.92
3(/<-Diathyl- > 3000 2 + 28 0 - 8,6 + 16,8 f 22,8 0,81
aminoäthyl)- 5 + 91.5 _ 2 -14.3 + 13.7 + 62,8 0,69
4-methyl-
7-(carboa'thoxy-
methoxy)2-oxo-
(1.2-chromcn)
= Carbocromen
N-(3,3-Di- 250 5 + 183 - 29 49 X 147 M WM
Der Wert eines Koronardilators wird daran gemessen, in welchem Umfang dem Myocard Sauerstoff zugeführt wird, ohne daß die anderen hämodynamischen Parameter wesentlich abgeändert werden.
Die dem Myocard durch Anwendung eines kardiovaskulär wirkenden Mittels zugeführte erhöhte Saucrstoffmengc kann durch Erhöhung des Koronarsinusduchflusses oder durch Erhöhung des entsprechenden Sauerstoffparlialdrucks in dem venösen Koronarblut bedingt sein. Daher wurde in der vorstehenden Tabelle der Quotient angegeben, der das Verhältnis
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Veresterung der Amino-Alkohole der Formel I. in welcher R' und A' die Bedeutungen von R und A in der allgemeinen Formel Il haben, mittels dem der Bedeutung von R, entsprechenden Säurechlorid in benzolhaltigem Medium und in Anwesenheit eines tertiären Amins, vorzugsweise Triüthylamin, hergestellt.
Diese Aminoalkohole können ihrerseits aus Epichlorhydrin beispielsweise in einem der nachstehenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren A
1 =
1 I h
Koronardurchlluß
angibt. Die 1 übersteigenden Werte des Quotienten I1,, geben an, daß durch Verabreichung des Produktes eine Einsparung des SauerstofTvcrbrauchs erzielt wird. Umgekehrt geben die unter 1 liegenden Werte des Quotienten an. daß die durch die Erhöhung des Koronardurchflusses erhöhte Sauerstoffzufuhr teilweise durch Erhöhung der Herzarbeit verbraucht wird.
Aus der Tabelle IU ergibt sich bei einem Vergleich der Werte der Quotienten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen zum Vergleich herangezogenen anerkannt guten Arzneimitteln gleicher Wirkungsrichtung eine stark verbesserte Wirkung ergeben. Lediglich der Wert des Quotienten der Verbindung 7 liegt unter den entsprechenden Werten der Vcrgleichsverbindungen, wobei sich jedoch in diesem Fall pharmakologische Vorteile dieser Substanz im Vergleich zu den Standardsubstanzen ergeben. Die tabellierten Werte zeigen deutlich die günstige Wirkung auf den Blutdurchfluß durch das Myocard, der in allen Fällen erhöht ist. Der SauersiolTparüaidruck im venösen Koronarblut ist stark erhöht, und nahezu in der Gesamtheit der Fälle übersteigt der Prozentsatz dieser Erhöhung denjenigen, der bei dem Koronardurchfluß festgestellt wird, was auf eine Einsparung der Sauerstoffverwendung hindeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen daher für die Humantherapie bei Myocardanoxien, Koronarinsuffizienz, Angor, Myocardinfarkt, Herzinsuffizienz verbundenen mit Störungen der Koronarzirkulation und Rhythmusstörungen hervorragende Arzneimittel dar.
Die Verbindungen können auf folgende Weise verabreicht werden: oral in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, löslichen Körnern, Kapseln, Tropfen, Sirup; rektal in Form von Suppositorien oder Rektal-Kapseln; durch Injektion in Form von Flaschen mit gefriergetrocknetem Pulver oder Ampullen mit den bei derartigen Präparaten üblichen Beigaben.
Die verwendeten Dosen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Man läßt das Epichlorhydrin im Überschuß mit einem Alkohol unter Anwesenheit von BF,-Ätheral nach der Methode A. Ga u t h i e r, M. M i ο cq u e, Fauran und Douzon, B.S.C.F.3190 (1967), reagieren; man erhält die S-R-Oxy^-hydroxy-l-chlorpropanc. Diese liefern durch Behandlung mit NaOH die entsprechenden Epoxyde und anschließend durch Behandlung mit einem sekundären Amin die gewünschten Amino-Alkohole.
Verfahren B
Wenn R ein Phenyl ist, behandelt man das der Bedeutung von R entsprechende Phenol mit Epichlorhydrin in alkalischem Medium: man erhält somit 3-Phenoxy- 1-2-epoxy-propane und geht weiter gemäß Verfahren A vor.
Im folgenden werden Beispiele zur Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben.
Be i spi e! 1
Synthese von 4-[3-Isoamyloxy-2(-3,4.5-lri-
methoxy)-benzoyloxy-]-propyl-morpholin-hydro-
chlorid (Verbindung Nr. 1)
1. Stufe
3-lsoamyloxy-l,2-epoxy-propan
Eine Mischung von 176 g (2 Mol) Isoamyl-Alkohol und 4 ml einer 10%igen BF3-Lösung im wasserfreien Äther wird unter Rühren bei einer auf ungefähr 45 C gehaltenen Temperatur mit 278 g (3 Mol) Epichlorhydrin versetzt. Nach der Zugabe hält man die Temperatur noch 1 Stunde lang auf 6O0C. Man kühlt ab und versetzt mit einer Lösung von 160 g NaOH-Tabletten in 200 ml H2O, während die Temperatur auf ungefähr 15 C gehalten wird. Man rührt weitere 2 Stunden, filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und gießt die organische Phase ab.
Durch Rektifizieren im Vakuum erhält man 142 g Produkt. E1, = 67 bis 68 C; n? = 1,4195.
An der Verabreichung
Injizierbar
Rektal
Einheitsdosen
50 100 mg
50 500 mg
100- 200 mg
Bevorzugte Dosen
75 mg
250 mg
100 mg
2. Stufe 4-[ 3-^soamyloxy-2-hydroxy- ]-propyl-morpholin
Eine Lösung von 115.2 g (0,8 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Epoxyds in 200 ml absolutem Äthanol wird mit 76 g Morpholin versetzt. Die Temperatur steigt auf ■*. 40 C Man erhitzt noch
«»647/94
I Stunde zum Rückfluß, destilliert das Lösungsmittel und rektifiziert im Vakuum, wobei man 166 g Produkt erhält. E1, = 163 C.n'J = 1,4620; Ausbeute: - 90%.
3. Stufe
4-[3-lsoamyloxy-2-(-3.4,5-trimclhoxy)-bcnzoyloxy]-propyl-morpholin-hydrochloricl
In einen mit Rührer und Rückflußkiihlcr ausgerüsteten 2-l-Dreihalskolben werden folgende Stoffe eingeführt: 115,5g (0.5MoI) 4-[3-lsoamyloxy-2-hydroxy-]tctrahydro-l.4-oxazin. 750 ml wasserfreies Benzol. 50,5 g Triälhylamm und 115.25 g (3.4.5-Trimethoxyl-benzoyl-chlorid.
Man erhitzt langsam 4 Stunden lang inner Rück- is Muß. Nach dem Abkühlen filtriert man, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit 4n-HCl auf (kalt) und wäscht die wäßrige Lösung mit Äther. Man behandelt die wäßrige Lösung mit Na2CO, und extrahiert das gebildete öl mit Äther. ;o Man trocknet über wasserfreiem Na2SO4 und dampft das Lösungsmittel ab; man erhält einen öligen, sehr dickflüssigen Rückstand, der mit 6(X) ml Allylacetat aufgenommen wird, und man versetzt mit der erforderlichen Menge absoluten Äthanol mit 30% HCI-Gas. 2s so daß man das Hydrochlorid erhält. Man läßt es einige Stunden im Eisschrank stehen und filtriert: nach dem Umkristallisieren in wasserfreiem Isopropanol und Trocknen bei 60 C im Vakuum auf ein konstantes Gewicht erhält man 166 g Produkt.
Ausbeute: 67%.
Schmelzpunkt: 145 C.
Berechnet ... Cl 7,67. N 3.01%; gefunden Cl 7.66. N 3.01 %.
.15
Kristallines weißes Pulver, das in Wasser und Alkohol löslich, in Äthylacetat sehr wenig löslich i:,t.
setzt. Man erhitzt unter Rühren 3 Stunden am Rück MuM. wascht die Benzollösung mit Wasser, dampft da: Losungsmittel im Vakuum ab. nimmt den Rückstaue mit Allylacetat auf und versetzt mit absolutem Älhei > und I-umarsaure. Dann wird das Fumarat abgetrennt das nach Uinknstaliisierung in absolutem Alkoho ein weißes knsiallines. in Wasser lösliches Pulvei bildet.
Schmelzpunkt 130 C.
Fumarsäuie (%) hcrcchnct: 20.fi· Fumarsäure (%) gefunden: 21.
Beispiel 3
Synthese des I-Methyl-4-f3-isobutoxy-2-(phcnyl-.itnvDacetoxyJ-propylpiperazin (Verbindung Nr. 5)
I.Stufe
3-lsobutoxy-|.2-epoxypropan
/u einem Gemisch aus 33Og Isobulylalkohol und
-ml einer Losung aus 48%igcm BF, in wasserfreiem
Äther werden unter Rühren 33Og Epichlorhydrin
gugcbcn. wahrend d.e Temperatur bei 47 bis 50 C ge-
I !lh W'rd r Danach wird die Temperatur 1 Stunde lang bei 60 C gehalten.
ν ,!S dT *bkühleri veri*tzt man mit einer Lösung
on 300 g NaOH-Tablctten in 350 ml Wasser, während
»un eine Temperatur von 15 C beibehält. Nach
«Ί.ηΓ Η8?·"1 hre" flltrierl man und dekant.ert danach d.e organische Phase ab. Durch Rektifizieren im Vakuum erhält man 125 g des Produktes.
Lii = 50 C; η;: = 1,4142.
2. Stufe
l-Methy!-4-[3-isobutoxy-2-hydroxy]-propy!- piperazin
Beispiel 2 (Verfahren A)
Synthese des 4-3-Benzyloxy-2-(3.4.5-trimethoxy>-
benzoyloxy-propyl-morpholin-fumarat
(Verbindung Nr. 10)
1. Eine Mischung von 216 g (2 Mol) Benzyl-Alkohol und 4 ml einer IO%igen Lösung von BF3 in wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 278 g Epichlorhydrin versetzt, während man die Temperatur auf etwa 45 C hält. Danach hält man die Temperatur noch I Stunde auf 60 C. Man kühlt ab und versetzt mit 160 g in 200 ml Wasser gelösten NaOH-Tabletten.
Nach dem Filtrieren gießt man die organische Phase ab und rektifiziert im Vakuum; man erhält g 2-Benzyloxy-l,2-epoxy-propan.
Ε,'2-13 = 122 bis 125 C;/1? = 1.5150.
2. 82 g Epoxyd, das in absolutem Alkohol gelöst ist, wird mit 48 g Morpholin versetzt. Die Temperatur steigt etwas an, und es wird sodann während etwa einer Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Alkohols wird im Vakuum rektifiziert, wobei g des entsprechenden Amino-Alkohols erhalten werden.
E3 = 164 C; nf' = 1,5235; Ausbeute ~ 68%.
3. Das gewünschte Produkt erhält man durch Veresterung mit (3,4,5-Trimethoxy)-benzoyl-chlorid auf die folgende Weise: Eine Lösung von 0,1 Mol des zuvor hergestellten Aminoalkohol in wasserfreiem Benzol und 15MoI Triethylamin wird portionsweise mit 0,1 Mol des feingemahlenen Säurechlorids ver-
40
45
50
55
60 1.J3°8 3-lSobutoxy-1.2-epoxvpro-, abs,olu*m Äthanol versetzt manall-
r κ ^T- RÜhren und unter Halten der e be, 40 b,s 45 C mi, ,0Og N-Methyl-
t man die Temperatur des
ffi C Und beläßt sie bei d'eser Tem-
Ta We"ere Stunde· Man destilliert das ρ H "p , f PrOdukt im Vaku»n!, wöbe, man g des Produktes erhält
= 123 C:n?= 1.4650.'
3. Stufe
Titelverbindung unter Bildung des Hydrochlorids 4 der 2-Stufe werden in 730 ml
16S PhenyläthyiacetylcMorid <*** 5Sd *
Hilfe von
65 mit den ί (
nnd nimmt d<* Rückstand
arbeitet dabei ^ ^^ 5 D C' paniert mit wäßriger
Stacht und die Base
Gas
Athy'a«tat auf und versetzt mit em absoluten Äthylalkohol, und
12
/war in einer Menge, die zur Bildung des Hydro- Analyse:
chlorids notwendig ist. Danach filtriert man, läßt das erhaltene Produkt an der Luft trocknen und kristallisicit aus I 1 wasserfreiem Isopropylalkohol urn.
Nach dem Trocknen bei 60 C im Vakuum erhält man 225 u des Produktes. Der Schmelzpunkt liegt bei 208 C.
Berechnet uefunden .
C 58,79, C 59,09,
H 8,52, H 8,65,
N 6,25%; N 6,24%.
Die in der Tabelle I angegebenen Verbindungen können analog den Beispielen 1 bis 3 hergestellt werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Morpholin und N-Methyl-piperazinderivate der allgemeinen Formel
R —O—CH-,-CH-CH,-A
O—C—R1
I! ο
in der R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Propenylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet, A einen Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bedeutet und R1 eine Phenylgruppe, die mit Methoxygruppen in 3-, 4- und 5-Stellung substituiert ist, oder eine Äthylbenzylgruppe bedeutet und deren Salze mit pharmakologisch geeigneten Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
25
Die Erfindung betrifft Morpholin- und N-Methylpiperazinderivate, deren Salze mit pharmakologisch geeigneten Säuren und Arzneimittel, die aus einer oder mehreren dieser Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Aus der Literatur ist bekannt, daß die Derivate des Aminopropan-diols der nachstehenden allgemeinen Formel eine mehr oder weniger stark ausgeprägte antiarhythmische Wirkung besitzen:
R-O-CH1-CH-CH2-A' (I)
I
OH
In dieser Formel bedeutet R' eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe oder in einem besonderen Fall einen verzweigten aliphatischen Rest und A' einen sekundären oder tertiären Amin-Rest, worin
Tabelle 1
35
40
45 der aminierte Stickstoff ein oder zwei Alkyl-Reste aufweist. Hierbei ist die sekundäre Alkoholfunktion in allen Fällen unsubstituiert. Diese bekannten Verbindungen weisen eine /,'-blockierende Wirkung auf, aus der sich neben der antiarhythmischen und koronarerweiternden Wirkung auch eine blutdrucksenkende Wirkung ergibt.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt. Verbindungen ähnlicher Struktur, die eine an'iarhythmische und koronarerweiternde Wirkung aufweisen, die nicht auf einen /i-Blockierungseffekt zurückführbar ist, und die keinen langer andauernden starken Blutdruckabfall hervorrufen, bereitzustellen.
Es wurde festgestellt, daß ein Amino-Alkohol der vorstehenden Formel I, in der R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Arylalkyl- oder Aryl-Rest bedeutet und A' eine in einen Heterocyclus eingeschlossene tertiäre Amin-Gruppe ist, auf das kardiovaskuläre System keine therapeutisch verwendbare Wirkung besitzt.
Dagegen wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Veresterung der sekundären Alkoholfunktion eines Teils dieser Verbindungen eine neue Verbindungsgruppe erhalten wird, die starke »koronarerweiternde« und »antiarhythmische« Eigenschaften besitzt und die die vorstehend erläuterten Nachteile nicht aufweist.
Diese neuen Verbindungen können durch die Formel
DE19681795060 1967-08-03 1968-08-05 Morpholin- und N-Methyl-piperazinderivate und Arzneimittel Expired DE1795060C3 (de)

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DE1795060A1 DE1795060A1 (de) 1972-03-09
DE1795060B2 DE1795060B2 (de) 1976-03-18
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