AT295526B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,5-Thiadiazolderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 2, 5- Thiadiazolderivaten   und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen   3-carbamoylsubstituierten-4- [3- (Alkylamino)-2-hy-     droxypropoxy] -1, 2, 5-thiadiazol- Verbindungen.   Diese   Verbindungen zeigen ss-adrenergenblockierende   Eigenschaften und haben die bemerkenswerten Vorteile einer langdauernden Wirkung ; sie sind schon bei sehr   niedrigen Dosierungswerten wirksam. Die   Verbindungen zeigen besonders wünschenswerte ss-adrenergenblockierende Eigenschaften. 



   Die neuen ss-adrenergenblockierenden Mittel, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, haben die allgemeine Formel 
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 worin    'C -Niederalkyl   bedeutet. 



   Geeignete pharmakologisch verwendbare Salze der Produkte (I) sind die Säureadditionssalze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate,   Citrate, Phenylacetate, Benzoate,   p-Toluolsulfonate und andere Salze, wie solche, die relativ unlösliche Produkte bilden und eine langsame 
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 C-Atom in der Propylenkette enthalten, werden zunächst als racemische Verbindungen gewonnen, die in optisch aktive Isomeren unter Anwendung bekannter Methoden getrennt werden können, beispielsweise unter Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, von denen zahlreiche an sich bekannt 
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 atome in der Propylenkette enthalten,

   werden als Diastereoisomere erhalten und jedes Diastereoisomere wird auch als eine racemische Verbindung gewonnen, die in ihre optisch aktiven Isomeren durch an sich bekannte Methoden getrennt werden kann. Alle Produkte können in ähnlicher Weise gespalten werden und die Erfindung betrifft die Herstellung der Produkte in Form der racemischen Verbindungen oder Diastereoisomeren ebenso wie die in Form der optisch aktiven Isomeren. 

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   Obgleich alle Verbindungen, wie sie durch die oben angegebene Definition umfasst werden,   ss-adrenergenblockierende   Eigenschaften vom oben angegebenen Typ zeigen, so wurde gefunden, dass die Produkte, worin   R5, eine   verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,   ss-adrenergenblockierende   Eigenschaften in einem erheblichen Grad zeigen. 



  Sowohl die kurzwirkenden als auch die langwirkenden   ss-adrenergenblockierenden Mittel   sind in der Therapie von Wert und jedes dient dem Erfordernis der bei bestimmten Patienten erforderlichen Be- handlung mit Mitteln, welche diese Eigenschaft aufweisen. 



   Das Potential eines ss-adrenergenblockierenden Mittels wird üblicherweise an Hand des Protokolls ausgewertet, das zur Ermittlung der ss-blockierenden Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen
Thiadiazolverbindungen dient. Das Protokoll umfasst intravenöse Verabreichung von abgestuften Dosen der ausgewählten Verbindung an Ratten, die dann mit einer Standarddosis von Isoproterenol, einem als   6-Stimulans   bekannten Produkt, angeregt werden. Die ED 50 für repräsentative, erfindungsgemäss er- hältliche Produkte, die nach diesem Protokoll getestet worden sind, ist in einigen der folgenden Beispie- le angegeben. 



   Die klinische Anwendung von ss-adrenergenblockierenden Mitteln ist dem Arzt bekannt. Eine Ver- wendung für die   neuen, erfindungsgemäss erhätlichen Produkte,   welche die derzeit als beste Anwendung bekannte Verwendbarkeit darstellt, ist die Regelung von Tachykardie, die durch Heilmittel (wie durch
Isoproterenol) induziert oder durch physiologische Zustände hervorgerufen sein kann. Im Hinblick auf den beträchtlichen Umfang an Literatur, die im Zusammenhang mit der Verwendung von   ss-adrenergen-   blockierenden Mitteln vorliegt, wird der Arzt die erfindungsgemäss erhätlichen Produkte bei beliebigen der bekannten Zustände, bei welchen kurzwirksame oder   langwirksame Mittel   erforderlich sind, anwen- den, wie bei der Behandlung von Angina pectoris. 



   Die Produkte können in pharmazeutischen Ansätzen hergestellt werden, die für eine orale oder pa- renterale Verabreichung geeignet sind, vorzugsweise in Form von Tabletten, Lösungen, Suspensionen und
Emulsionen. Die   1, 2, 5-Thiadiazole   können in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze zusammen oder in Mischung mit organischen und/oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen pharmazeutischen
Exzipientien angesetzt werden. Es ergeben sich keine besonderen Probleme bei der Herstellung geeigne- ter Ansätze dieser Produkte und Methoden, wie sie allgemein für diesen Zweck in Anwendung stehen und die dem Sachverständigen bekannt sind, sind völlig geeignet. Gewünschtenfalls können die Verbin- dungen zusammen mit andern aktiven Ingredientien verabreicht oder mit diesen zusammen abgemengt werden.

   Dosierungseinheiten von etwa 2 mg bis 10 mg können für die symptomatische Einstellung der
Dosierung durch den Arzt in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand des Patienten zur Verfügung   ge-   stellt werden. 



   Die neuen Thiadiazolprodukte (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten,   dassman3-Carboxv-   4-allyloxy-1, 2,5-thiadiazol (II) mit N-Bromsuccinimid umsetzt und anschliessend das so erhaltene Pro- dukt der Formel 
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 verestert, um das Bromhydrinprodukt der allgemeinen Formel 
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 herzustellen, worauf man letzteres mit einem Amin der allgemeinen   Formell'-NHj kondensiert,   und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte (I) einer oder, in beliebiger Reihenfolge, beiden der folgenden Behandlungen unterwirft : a) Herstellung von Salzen ; b) Auftrennung von Racematen in die optisch aktiven Isomeren zur Herstellung von reinen optischen
Isomeren im Verlaufe oder am Ende der beschriebenen Verfahrensmassnahmen. 



     Die Behandlung der 4-Allyloxy-1, 2, 5-thiadiazol-3-carbonsäure (11)   mit N-Bromsuccinimid und 

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 anschliessende Veresterung liefert das Bromhydrin (IV). Eine wässerige Lösung des N-Bromsuccinimids wird vorteilhafterweise angewendet und die Reaktion geht bei etwa Zimmertemperatur vor sich. Nachdem die Reaktion exotherm ist, wird die Reaktionsmischung gekühlt, um die Temperatur zur Erzielung bester Ergebnisse im Bereich von wenig unterhalb Zimmertemperatur bis wenig oberhalb Zimmertemperatur aufrechtzuerhalten.

   Die Veresterung kann mit einem beliebigen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder andern niederen Alkanolen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einem Phenylniederalkanol, wie beispielsweise Phenyläthanol, bewirkt werden, und die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise in einem Bereich von unterhalb bis wenig oberhalb Zimmertemperatur, wie im Bereich von etwa 10 bis   30 C,   aufrechterhalten. Das Bromhydrin (IV), das in guter Ausbeute erhalten wird, wird dann mit einem Amin der Struktur   HNR'kondensiert,   um das Thiadiazolprodukt (I) zu bilden. Die Reaktion mit dem Amin wird vorteilhafterweise unter Rückfluss ausgeführt und kann gewünschtenfalls unter Druck bei höheren Temperaturen vorgenommen werden. Das Amin wird im allgemeinen wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften im Überschuss verwendet. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer, gemäss der Erfindung erhältlicher Produkte. 



    Beispiel l : 3-N-tert.-Butylcarbamoyl-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1, 2, 5-thia-    diazol. 
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 Äthanol, die 4 Äquivalente Natriumhydroxyd je Äquivalent des Thiadiazol enthalten, wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand in einer Mindestmenge Wasser gelöst und mit Salzsäure sauer (PH 2) gemacht. Die gefällte   4-Allyoxy-l, 2, 5-thia-   diazol-3-carbonsäure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei das Produkt in   90% figer   Ausbeute mit dem F. = 138 bis   1390C   erhalten wird. 
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 (50 mMol) N-Bromsuccinimid wird in 50 ml Wasser suspendiert. Die Mischung verfärbt sich anfänglich braun und es tritt eine Wärmeentwicklung auf, aber nach 1 min entsteht eine farblose Lösung.

   Die wei- ssen, sich nach Abkühlung abscheidenden Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8, 0 g (56,   50/0)   4-(3-Brom-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure erhalten werden. Durch Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat erhält man das gereinigte Bromhydrin mit dem F. = 175, 0 bis 177, 50C. 



   Analyse   CgHBrNO S :  
Ber. : C = 25,45% H = 2,49% Br = 28,23% N = 9,89% S = 11,32% gef. : C = 25,29% H = 2,38% Br = 28,14% N = 9,79% S = 11,28%. 



   Stufe C: 3-Carbomethoxy-4-(3-brom-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol. 



   Zu einer Lösung von 5 ml (Überschuss) Acetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Methanol gibt man 5,66 g (20 mMol)   4- (3-Brom-2-hydroxypropoxy) -1, 2,   5-thiadiazol-3-carbonsäure und rührt die Suspension 18 h bei Zimmertemperatur. Die entstehende Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird, dessen IR-Spektrum mit der angenommenen Struktur des 3-Carbomethoxy-   4- (3-brom-2-hydroxypropoxy) -1,   2,5-thiadiazols   übereinstimmt ; die Verbindung   wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. 
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 diazol in 6 ml (Überschuss)   tert. -Butylamin   wird 90 h unter Rückfluss erhitzt. Durch Zugabe von 100 ml Diäthyläther tritt eine beträchtliche Fällung von   tert.-Butylaminhydrobromid   auf.

   Das Salz wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt, um Diäthyläther und überschüssiges tert.-Butylamin zu entfernen. Das entstehende Öl löst man in Chloroform und wäscht mit wenig Wasser. Die Chloroformschicht dampft man ein, wobei man ein Öl erhält, das in einem Gemisch aus Methanol-Diäthyläther gelöst und mit einem Chlorwasserstoffstrom behandelt wird, bis die Fällung vollständig ist. Lösungsmittel und überschüssiger Chlorwasserstoff werden im Vakuum entfernt. Das verbleibende Öl löst man in heissem Äthylacetat und kühlt ab, wobei 1, 2 g Kristalle erhalten werden.

   Durch weitere Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat-Diäthyläther und dann aus Methanol-Diäthyläther erhält man reines 3-N-tert.Butylcarbamoyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrochlorid, F.= 145 bis   1470C.   

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  Analyse C14H27CIN4O3S: Ber.:Cl=9,66%N=15,27%S=8,74%   get. : d   = 9, 69% N = 15, 61% S = 8, 75%. 
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2 : 3-N-Isopropylcarbamoy]-4- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,diazol (hergestellt wie im Beispiel 1, Stufen A bis C beschrieben) und 10 ml Isopropylamin wird 7 Tage unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Das überschüssige Isopropylamin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei   0,     4 g   Öl erhalten werden. Das Öl löst man in Methanol-Diäthyläther und behandelt mit überschüssigem Chlorwasserstoff. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Behandlung des Rückstandes mit Äthylacetat-Methanol-Diäthyläther erhält man 0, 4 g kristallines Produkt.

   Durch Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat-Methanol-Diäthyläther erhält man 3-N-Isopropylcarbamoyl-4- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrochlorid; F. = 96 bis   990C.   



   Analyse   C12   H23   CIN40gS :  
Ber. : Cl = 10,46% N = 16,53% S   =9, 46%   gef. : Cl = 10,46% N = 16,11% S   =9, 25%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2, 5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Cl s-Niederalkyl bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Carboxy-4-allyloxy-1, 2,5-thiadiazol (II) mit N-Bromsuccinimid umsetzt und anschliessend das so erhaltene Produkt der Formel EMI4.3 verestert, um das Bromhydrinprodukt der allgemeinen Formel EMI4.4 herzustellen, worauf man letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel R'-NH kondensiert, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte (I) einer oder, in beliebiger Reihenfolge, beiden der folgenden Behandlungen unterwirft : a) Herstellung von Salzen ;

   b) Auftrennung von Racematen in die optisch aktiven Isomeren zur Herstellung von reinen opti- schen Isomeren im Verlaufe oder am Ende der beschriebenen Verfahrensmassnahmen.