DE2238115C3

DE2238115C3 - 5-Cinnamoyl-benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2238115C3
Application number: DE19722238115
Authority: DE
Inventors: Claude Paris; Eberle Jeannine Chatou; Raynaud Guy Paris; Pourrias Bernard Meudon La Forett; Fauran (Frankreich)
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-02
Publication date: 1977-03-17

Description

—N

R₂

eine Dimethylamine·-, Diäthylairiino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Perhydroazepinogruppe bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der 5-Cinnamoylbenzofuranderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Acetyl-benzofu-

randerivat der allgemeinen Formel

OCH₃

CH₃-CO

N-CH₂-CH₂-O

OCH₃

in der die Gruppe

—N

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in alkalischem Milieu mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

HO

(ΠΙ)

umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen inerten Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 5-Cinnamoyl-benzofuranderivate der allgemeinen Formel (I)

HO

OCH,

CH=CH-C-

N-(CH₂J₂-O

(D

OCH₃

ridino-, Morpholino- oder Perhydroazepinogruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen der Formel I besitzen im Tierversuch vasodilatatorische, hypotensive, diuretische, spasmolytische, analgetische, antiinflammatorische, antitussive, bronchiendilatorische, respiratorischanaleptische, antiulceröse und Antihistamin-Wirkung. In Vergleichsversuchen wurde ihre Aktivität gegenüber einigen Verbindungen der DT-OS19 33 178 geprüft.

55

in der die Gruppe

6o

— N

eine Dimethylamino-, Diäthylainino- Pyrrolidino-, Pipe1. Vasodilatatorische Aktivität

a) Bei intraarterieller Verabreichung in Dosen, die den Arteriendruck nicht verändern, rufen die Verbindungen der Formel I eine Vergrößerung der Durchflußmenge durch die A. femoralis hervor, wenn sie in diese bei einem anästhesierten Hund mit einer Carotis-Femoralis-Anastomose injiziert werden. Hierbei erfolgt die Messung mit einem Kotameter, das in Höhe der Abzweigung angeordnet ist.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle 1

3	22 38	Form	115	4	Durchflußvolumen Erhöhung
Verbindungen :mäße Verbindungen		LD₅₀	Wirkung auf das der A. femoralis verabr. Dosis	(%)
	Maleat	(mg/kg/i.v.)	(mg/kg/i.a.)	50
	Hydrochlorid	35	25	75 175
	Hydrochlorid	58	50 100	115
	Hydrochlorid	28	100	90 210
	Hydrochlorid	26	25 100	170 235
	24	10 25

Vergleichsverbindungen (DT-OS 19 33 178)

—N

— N

Maleat 24

100

(Beispiel 7 der DT-OS)

—N

Maleat 100

^CH₃

(Beispiel 1 der DT-OS)

(Beispiel 4 der DT-OS)

Maleat 10

100

b) Die Verbindungen der Formel I erhöhen die Kaninchens. Die Lähmungskontraktion wird z.B. bei Durchflußmenge durch die Koronargefäße eines isolier- 50 Verabfolgung der Verbindung 13 in einer Dosis von

ten Meerschweinchenherzens, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle II

Untersuchte
Verbindungen

In die F'erfusionsflUsstgkeit eingeführte Konzentration

Erhöhung der Durchflußmenge durch das isolierte Meerschweinchenherz

0,5 0,5

60 70

75

c) Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Lähmung der isolierten depolarisierten Arterie eines 200 μg um 75% vermindert.

2. Hypotensive Aktivität

Die intravenöse Verabreichung ruft bei Ratten und bei anästhesierten Katzen eine Senkung des arterieller Blutdrucks hervor. Bei den Versuchen wird dei Blutdruck mit einem schreibenden Quecksilbermanometer (Ludwig-Manometer) registriert. Für die Versuche werden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 300 g, denen 0,25 mg Heparin intravenös verab reicht wird und die durch intraperitoneale Verabrei chung von Urethan in einer Dosis von 1 g/kg anästhesiert werden, sowie Katzen beiderlei Ge schlechts verwendet, die mit einem Gemisch au; Chloralose (80 mg/kg) und Mebubarbital (2,5 mg/kg anästhesiert werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind ir der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III	Verab reichte Dosis (mg/kg/ίν.)	Versuchstier	Senkung des Arterienblutdrucks Intensität Dauer (%) (min)	10 10 30
Untersuchte Verbindung	2,5 2,4 0,5	Katze Katze Ratte	r=40 = 75 =45
4 13 15 Tabelle IV

3. Diuretische Aktivität

Werden die Verbindungen der Formel I einer Maus : gleichzeitig mit einer isotonischen Natriumchloridlösung (1 ml/25 g Körpergewicht) verabreicht, so rufen sie eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zu Vergleichstieren hervor, wobei dieses Volumen innerhalb der auf die Verabreichung folgenden ίο 4 Stunden gemessen wird.

Untersuchte Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindung

Diuretische Aktivität bei der Maus Form LD,,,

4 Hydrochlorid

13 Hydrochlorid

Vergleichsverbindungen (DT-OS 19 33 178)

R,

S/S

— N

Form

vcrabr. (mg/kg	Dosis p.o.)	Erhöhung d. Unn- ausscheidung	(mg kg,p.o.)
50		65	1000
50		45	1600

-N(CH₃J₂
(Beispiel 5 der DT-OS)

Maleat 50

50

255

4. Spasmolytische Aktivität

Die spasmolytische Aktivität wird am isolierten Rattenduodenum an Hand der Vorbeugungs- bzw. Hemmwirkung gegen Kontraktionen untersucht, die durch Bariurr.chioräd hervorgerufen werden.

Zur Durchführung dieser Versuche wird das isolierte Duodenum in belüfteter Tyrode-Lösung aufbewahrt, die auf einem Wasserbad bei 37°C thermostatisiert wird. Vor Beginn des Versuchs läßt man das Organ sich 30 Minuten lang stabilisieren. Die Bewegungen des Organs werden über einen Hebel auf einen Registrier-Kymographen übertragen. Dem Nährmedium wird als Kontraktionsmittel jeweils 30 Sekunden nach Zugabe der zu prüfenden Substanz Bariumchlorid in einer Konzentration von 100 μg/ml zugesetzt.

Tabelle VI

In Tabelle V sind die gegenüber Papaverin als bekannter Wirksubstanz und in Tabelle VI die gegenüber 2 bekannten Verbindungen der DT-OS 19 33 178 erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle V

Untersuchte
Verbindungen

Aktivitätsverhältnis: Testsubstanz/Papaverin

11

14

15

2,5

Untersuchte Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindungen

Form

Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochlorid Inhibierungsdosis (ID₅₀) in
μg/ml gegenüber
BaCI₂

(mg/kg/p.o.)

0.16
1,5
0.7
0.9

550
1000
2000
1600

LD₅₀ LD₅₀

29 150

35 150

10⁵

Vergleichsverbindungen (DT-OS 19 33 178)

Fortsetzung

Untersuchte Verbindungen
['!rfindungsgcmäBc Verbindungen

l-'iirm Inhibierimgsdosis HD₅₀I in
ug/ml gegenüber
BaCI,

(mg/kg'p.o.) LD₅₁₁ LD₅,,

• H)⁵

(Beispiel 5 der DT-OS)

— N

CH₃

CH₃

CH,

CH₃

(Beispiel 6 der DT-OS)

Maleat

Maleat 0.75

255

295

430

234

5. Analgetische Aktivität

Bei der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel I an eine Maus wird die Anzahl der Schmerzstreckungen als Folge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure reduziert. Es wurden die in der Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten:

Tabelle VU Tabelle IX

Untersuchte Verbindungen 2 3 11

Verkleinerung des
Shay-Geschwürs (%)

40

Untersuchte
Verbindungen

Verabreichte Dosis

(mg/kg/p. o.)

Verringerung der Anzahl der Schmerzstreckungen (%)

100
100
100
100
100
200

45 65 40 45 50 55

6. Antiinflammatorische Aktivität

Bei der oralen Verabreichung an Ratten werden die durch subkutane Injektion von Carraghenin hervorgerufenen lokalen Ödeme verkleinert. Die Ergebnisse sind folgende:

Tabelle VIII	Verabreichte Dosis (rr:g/kg/p.o.)	Verkleinerung des Ödems (%)
Untersuchte Verbindungen	200 200	45 50
7 8

7. Antiulceröse Aktivität

Bei der intraduodenalen Verabfolgung von Verbindungen der Formel I wird die Größe von Magengeschwüren herabgesetzt, die bei Ratten durch Ligatur des Pylorus !hervorgerufen wurden (Shay-Geschür). Bei der intraduodenalen Verabfolgung von 50 mg/kg der in der nachstehenden Tabelle DC angegebenen Verbindungen werden die folgenden Ergebnisse erzielt Aus der folgenden Tabelle X ist ersichtlich, daß der Abstand zwischen den lethalen Dosen und den pharmakologisch wirksamen Dosen der Verbindungen der Formel I, die in den Versuchen verwendet wurden, ausreichend groß ist, um eine therapeutische Anwendung zu ermöglichen.

Tabelle X

Verbindung

45

Verabreichte Dosis
(mg/kg)

Mortalität (o/o)

11

13

15

35 (i.v.)

550 (p. o.)

1550 (p.o.)

28 (i.V.) 2400 (p.o.) 2000 (p. o.) 2000 (p. o.) 2000 (p. o.) 2000 (p.o.)

24 (Lv.) 2000 (p.o.)

50

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer Wirkungen z. B. zur Behandlung von

Kreislaufinsuffizienzen, Hochdruck, Ödemen, verschiedenen Spasmen, inflammatorischen und anderen Schmereen, Allergien, Husten, Asthma und respiratorischen Depressionea Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 20 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 5 pro Tag), und in Form von Tropfen in einer Dosis von 0,1 bis 2% (20 Tropfen 3 χ täglich), rektal in Form von Suppositorien, die 20 bis 150 mg des Wirkstoffs

70S 611/2OB

enthalten (1 bis 2 pro Tag) und parenteral in Form von injizierbaren Ampullen, die 10 bis 15(I¹ mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 2 pro Tag) verabreicht werden.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein 5-Acetyl-benzofuranderivat der allgemeinen Formel II

OCH₁

R,

CH₃-CO

N-CH₇-CH,-O

Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der Formeln II und III in einer alkoholischen Lösung miteinander vermischt und eine Natriumhydroxidlösung zutropft, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 2O⁰C hält, hierauf das Reaktionsgemisch etwa 4'/2 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt und dann durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Extrahieren mit Äther das gebildete Reaktionsprodukt abtrennt.

OCH₃

in der die Gruppe

— N

HO

(U) Beispiel

5-(p-Hydroxycinnamoyl)-6-dimethylaminoäthoxy-4,7-dimethoxybenzofuran (Verbindung I)

und dessen Maleat

Zu einer Lösung von 0,15 Mol 5-Acetyl-6-dimethylaminoäthoxy-4,7-dimethoxy-benzofuran und 0,14 Mol

ίο p-Hydroxybenzaldehyd in 400 ml Äthanol werden 140 ml 50prozentige Natronlauge getropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs bei 20⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Anschließend

extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält das 5-(p-Hydroxycinnamoyl)-6-dimethy!aminoäthoxy-4,7-dimethoxy-benzofuran vom F.

172° C in 70,5prozentiger Ausbeute.

Eine Lösung von 0,1 Mol der erhaltenen Base in Äthanol wird erwärmt und mit einer heißen Lösung von 0,1 Mol Maleinsäure in Äthanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Maleat aus, das abfiltriert, mit

kaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet wird. Das Maleat vom F. 159^CC fällt in 85prozentiger Ausbeute an.

Auf entsprechende Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(HD

Tabelle XI

Verbindung

R₁

Stellung Form

der

OH-Gruppe

R,

— N

CH₃

— N

C₂H₅

—N

ortho meta

para

ortho meta para

Base
Hydrochlorid

Base
Oxalat

Base
Base

Ausbeute	Schmelz punkt
(%)	(C)
50 64	126 167
60 77	132 152
54 88,5	121 181
70 50	171 154
69	140
27	172

Fortsetzung	R₁ - N R,
Verbin dung
8	— Ν Ο
9
10
11	-ο
12
13
14 15

Stellung

der

OH-Ciruppo

|-'orm

ortho
meta
para

ortho
meta,
para

ortho
meta

Base Base Base

Base Hydrochlorid

Base

Base Hydrochlorid

Base

Hydrochlorid

Base

12

Ausbeule Schmelzpunkt

(%l I C)

72	119
40	132
50,5	98
71 84	139 155
36	120
71 83	152 195
60 69 61	99 186 115

para

Base

41

122

Claims

Patentansprüche:

1. S-Cinnamoyl-benzofuranderivate der allgemeinen Formel '

(D

in der die Gruppe

20