DE2235941C3

DE2235941C3 - 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2235941C3
Application number: DE19722235941
Authority: DE
Inventors: Claude Paris; Eberle Jeannine Chatou; Raynaud Guy Paris; Pourrias Bernard Meudon la Foret; Bourgery Guy Colombes; Fauran (Frankreich)
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-07-26
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1976-06-16

Description

Die Erfindung betrifft 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate der allgemeinen Formel I

R-,

CH₂ — CH₂ — C HO

OCH₃

N — (CH₂), — O OCH₃

(D

in der entweder
a) die Gruppe

o-Hydroxy-m-methoxyphenylgruppe und die Gruppe

- N

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyiresten R₁ und R₂ bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten im Tierversuch vasodilatatorische, hypotensive, diuretische, ipasmolytische, sedative, analgetische. antiinflammacorische, antiulceröse, antiangiotensive. antihypertensive und Antihistamin-Eigenschaften, wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.

R4

tine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

/■

— N
\

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bia--.4riS£."iiensLöfik atomen ϊη den Alkyiresten R₁ und R₂ ojer e^r ie Pyrrolidino-, Piperidino- oder Perhydroazepinogruppe bedeutet oder wenn die erstere Gruppe die p-Hydroxyphenylgruppi· darstellt,

_. £- Diuretische Eigenschaften

;- ■ Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wer-

-'■ cten gleichzeitig mit einer isotonischen Natriumchlo-

"25 ridlösung einer Maus oder einer Ratte oral verabreicht _

_(J ml pro 25 g Körpergewicht bei der Maus und 2,5 ml

£pro 100 g Körpergewicht bei der Ratte). Dabei würde

"festgestellt, daß diese Verbindungen eine^Erhöhung

:des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zuiVer-

igleichstieren hervorrufen, wobei diesesEVolumeTi ih-

~ =nerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung ge-

^messen wurde, ::

... Ξ- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle! ζ angegeben.
35
: Tabelle I

— N

R₂

fluch die Morpholinogruppe bedeutet, oder b) die Gruppe

R*

eine o-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

55

— N

Geprüfte	Verabreichte	Versuchstier	t-rnoi
Verbindung	Dosis		Iiiure
Nr	(iüS/kg,'p.o.)		VM
1 ι	12,5	Ratrp	70
2	20	Maus	55
3	20	Maus	70
4	12.5	Ratte	300
5	20	Maus	110
6	20	Maus	65
7	12,5	Ratte	200
II	12,5	Ratte	150
12	12,5	Ratte	150
14	50	iviaus	iüö
16	50	Ratte	150
17	50	Maus	100

die Perhydroazepinogruppe bedeutet, oder

c) die Gruppe

R3

R4
eine ρ - Melhoxyphenyl-, ρ - Buu-xyphenyl- oder Sedative Eigenschaften

Es wurde die Anzahl der Fluchtversuche einer Maus aus einem Fluchtkäfig nach oraler Verabreichung der Testsubstanz geprüft.

So wurde die Anzahl der Fluchtversuche bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. in einer Dosis von 50 mg/kg/p. o. um 60% herabgesetzt.

Analgetische Eigenschaften

Es wurde die Anzahl der Schmerzstreckungen als Folge einer intraperitonealen Injektion von Essigsäure bei der Maus nach oraler Verabreichung von erfiridungsg mäßen Verbindungen untersucht. Hierbei reigte sich eine erhebliche Herabsetzung der Schmerzstreckungen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II Eusammengefaßt.

Tabelle II

Geprüfte Verbindung Verabreichte Dosis Nr.

(mg, kg p.o.)

25

50
100

30
100

Herawet/ung dtr

Arzshl der

Sch. :r7sireckungen

65 70 70 60 50 40 In Vergleichsversuchen wurden erfindungsgemalk· Verbinduneen gegenüber analogen, aus der DI-C)S 19 33 178 bekannten Benzofuranverbindungen hinsichtlich ihrer vasodiiatatorischen, hypotonischen und spasmolytischen Wirksamkeit geprüft.

I. Vasodilatatorische Wirksamkeit

Die vasodilatatorische Wirksamkeit würde beim

anästhesierten Hund untersucht. Die in die Arterie -n

Höhe der femuralen Arterie injizierten Verbindungen

rufen eine Steigerung des Durchsat/es dieser Arterie

hervor, was mittels eines Rotameters bestimmt wurde.

Die erhaltenen Ergebnisse sind m der Tabelle IV

,« zusammengestellt. Aus dieser Tabelle ergibt s,ch. daß

die erfindungsgemäßen Verbindungen eine penpher-

vasodilatatonsche Wirksamkeit zeigen die derjenigen

der bekannten Verbindungen entsprechend und /um Teil überlegen ist

II. Hypotonische Wirksamkeit

Antihistamin-Eigenschaften

; Die Verbindungen der Formell sind, wenn sie in ⁷^aS Uberlebensmilieu eingeführt werden, in der Lage,; jder lähmenden Wirkung von Histarain auf ein isoliertes Meerseh weinchenileum entgegenzuwirken. Üiese Aktivität ist bemerkenswert hoch im Vergleich ~zu Promethazin.

^:j;. Antiulceröse Eigenschaften

Erfindungsgemäße Verbindungen sind in der Lage, -Bei intraduodenaler Verabreichung Magengeschwüre ^zu verkleinern, die bei einer Ratte durch Pylorusligatur hervorgerufen wurden (Shay-Geschwüfe). _ Die hier erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.

^: Die erfindungsgemäßen Ver' .ndungen rufen eine -Senkung des arteriellen Elutdruckf hervor. Die Ver-

fuche wurden in der Weise durchgeführt, daß m,n die

- zu prüfende Verbindung in die Penisvene von Ratten ■einbrngt Der Arteriendruck wurde an der großen Halsschlagader dei mit Urethan (Ig/kg/i.p.) ·■ täubten Ratten mittels eines Quecksdbermanometers

,o nach L u d w i g gemessen.

^: In der Tabelle V sind die mit den geprüften Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. Hier-■-■ "aus eehl hervor, daß die erfindongsgemäßen Verbindungen eine hypotonische Wirksamkeiten die

J₅ deutlich über derjenigen der aus der DT-wo 19 33 178 bekannten Verbindungen liegt. So haben die Verbm- ~ ^Tdungen der Formel I, in einer unter dem 3 ■ 10 fachen ihrer DL₅₀ liegenden Menge verabreicht, während einer Dauer von wenigstens 30 Minuten eine Serkung

4ö- des arteriellen Blutdrucks von 25 bis 60% zur Folge, während die bekannten Verbindungen in einer bei etwa dem 10 ^fachen ihrer DL₅₀ liegenden Menge verabreicht, während einer Dauer von höchstens 15 Minuten eine Verminderung des arteriellen Blut-

Tabelle III

Geprüfte Verbindung

Verabreichte Dosis (mg/kg/p.o.|

50
30

Verkleinerung des Shay-Geschwürs

60 45

Antiangiotensin-Eigenschaften

Die durch Angiotensin (Angi.otonin) bei einem isolierten Meerschweinchenileum in belüfteter Tyrodelösung von 37°C hervorgerufenen Versteifungen können mittels erfindungsgemäßer Verbindungen verringert werden. Die zu prüfenden Verbindungen wurden der Tyrodelösung 3 Minuten vor der Angiotensinzugabe zugesetzt. Die zugesetzten Angiotenstnmengen betrugen 1 mg'ml.

Die wirksame Dosis DE₅₀ der Verbindung Nr. betrug 0,3 -ig/ml.

drucks von höchstens 50% hcivorru

III. Spasmolytisdie Wirksamkeit

Die spasmolytische Wirksamkeit wurde am isolierten Zwölffingerdarm der Ratte untersucht. Die Verbindungen der Formel I, in das Uberlebensmedium eingebracht, vermögen der kontrahierenden Wirkung von Bariumchlorid und von Acetylcholin auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenzuwirken. Diese Wirksamkeit wurde gegenüber Papaverin und Atropin als Vergleichsverbindungen wie folgt bestimmt:

to 50%ige Hemmdosis des_Papayerins (Atropins)

50%ige Hemmdosis der erfindungsgernäßen Verbindungen

Die erhaltenen Warte sind in der Tabelle VI zu-6' sammengestellt. Hieraus geht hervor, daß die spasmolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen deutlich überlegen ist.

Tabelle IV

Untersuchte Verbindungen Nr.

Wirkiiilgaufdin fcmoralcn Verabreichte Durchsalz Dosis

Bekannte Verbindung des Beispiels 1 der DT-C)S 19 33 178:

o-Dimethylaminoathoxy^J-dimethoxy-S-cinnamoylbenzofuran-maleat Bekannte Verbindung des Beispiels 4 der DT-OS 19 33 178: o-Pyrrolidinoäthoxy^J-dimethoxy-S-cinnamoylbenzofuran-maleat

Tabelle V

I ntcrsuchtc Verbindung Nr

	(mg/kg, t.v.)	verabreichte Dosis	Steigerung	DL₅₀
	13,5	(\|/g/kg/i.a4	(%)
(Base)	28	50	100	3,5-ΙΟ-*³
(Base)	14,5	100	190	3,6· 10-³
(Base)	—	25	230	2-10"³
(Base)	25	160

14

10

25

100

2-10

10-10

Bekannte Verbindung des Beispiels der DT-OS 19 33178:

ft-Dimethylaminoäthox.y^^-dimethoxy-5-cinnamoylbenzofuran-maleat Bekannte Verbindung des Beispiels der DT-OS 19 33 178: o-Diäthylaminoäthoxy^J-dimethoxy-5-cinnamoyibenzofuran-maleat

Tabelle VI

Untersuchte Vcrbindunc Nr

Form	DL₅₀	Hypotonische Wirksamkeit bei der Ratte	Senkung des arteriellen	Dauer	verabreichte
		verabreichte	Blutdrucks	(Mm I	Dosis
		Dosis	Intensität	>30	DL₅₀
			<%)	>50
	(mg leg p.o.)	(mg/kg/i.v.)	50	>30	1-Ι0~³
(Base)	2000	2	50	30	1,5-10 ³
(Oxalat)	350	0,5	55	>45	1,25-I0"^J
(Oxalat)	400	0,5	25	40	1,5· 10'³
(Base)	650	1	45	30	2-10'³
(Base)	1000	2	90	2-10 ⁵
(Oxalat)	600	1	60	3-10 ³
(Base)	300	1

138

150

50

1.45 ■

U-10

Form	Spasmolylische Wirk	609 62S'2O2
	samkeit in Vielfachen
	des Papavcrins
	(des Atropinsl
(Base)	20
(Base)	15
(Oxalal)	8
(Oxalat)	50
	¹ ^! ₂ Atropin
{Oxalat)	20
(Oxalal)	7
(Base)	14
(Base)	7
(Base)	40

Fortsetzung

Untersuchle Verbindung

!Bekannte Verbindung des Beispiels I der DT-OS 19 33 !78:

i-Dimethylarninoäthoxy-^-dimethoxy-S-cirinamoyibcnzofuran-■taleat

Gekannte Verbindung des Beispiels 5 der DT-OS 19 33 178:

♦-Dimethylaminoäthoxy-^-dimethoxy-S-p-methoxycinnamoylben/o-

juran*maleat

gekannte Verbindung des Beispiels 6 der DT-OS 19 33 178:

G-Dimelhylaminoäthoxy^J-dimethoxy-S-p-fluorcinnamoylbenzofuran-maleat

Spusmoljliv samkeit in N loi des Papaverin« (des Atropins)

2ÖÖ

IO

250

Wirk-

Atropin

2.5 Atropin

Die 4.7-Dimethoxybenzofuranderivate der angegebenen allgemeinen Formel I. werden dadurch herge-Stellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Beispiel 1

6-Diisopropylaminoäthoxy-4.7-dimethoxy-5-(! '-hydroxy-3'-p-methoxy phenyl-1 '-propyllbenzofuran (Verbindung Nr. 1)

C, >- CH = CH — CO

OCH₃

N-(CH₂J₂-O

in der die Gruppen

-N

Zu einer Lösung von 0.14 Mol 5-(p-Melhoxycinnamoyll-6-^-diisopropy!aminoäthoxy-4,7-dimethoxy- benzofuran i· 100 ml Methanol oder Äthanol, die mit 0.56 Mol Pjridin und einigen Tropfen konzentrierter Natronlauge versetzt worden war. wurde innerhalb von 15 Minuten bei Umgebungstemperatur eine Lo-

30 sung von 0,56 Mo! Natrium- oder Kaliumborhydrid in 150 ml Methanol oder Äthanol, die durch 3 oder OCH₃ 4 Tropfen konzentrierter Natronlauge stabilisiert wor-

(II) den war, zugegeben. Die Temperatur des Reaktions

milieus stieg um einige C an. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Lösungsmittel' wurden- unter verminderte:]! Druck abgedampft. Dabei erhielt man eine halbkristalline gelbe Verbindung, die mit Äthylacetal extrahiert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen wurde. Dann wurde der Extrakt getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstands in Hexan erhielt man das 6 - Diisopropyteminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy-5 - (1' - hydroxy - 3' - ρ - me'hoxypheny! -Y- propyl}-benzofuran vom F. 70^cC (Ausbeute 23%).

⁴^ Elementaranalyse für C₂₈M^NO₆:

Berechnet ... C 69.25. H 8.10. N188%:

gefunden

C 69,45, H 8.02, N 3.07%.

die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. in an sich bekannter Weise mit Natrium- öder Kaliumborhydrid reduziert, wobei ausgehend von einer entsprechenden Hydroxyphenylverbindung diese vorher in üblicher Weise in ein entsprechendes Phenolat übergeführt wird.

Die Uisseizuss wird in einem alkoholischen Milieu durchgeführt, wobei man im allgemeinen in Gegenwart von 4 MoI Pyridin und 4 Mol Natrium- oder Kaliumborhydrid arbeitet.

Eine notwendige Phenolatbildung wird vorher in einem äthanolischen Milieu vorgenommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Maleinsäure. Oxalsäure oder FumaiSäurs. in an sich bekannter Weise in dementsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können gemäß der FR-PS 20 14 524 hergestellt werden.

Beispiel 2

o-zi-Dimethylaminoathoxy-^J-dimethoxy-5-[ 1 -hydroxy- 3"-(2"-hydroxy-3"-methoxyphen> ΠΙ '-propyrj-benzofuran (Verbindung Nr. 2}

Zu einer Lösung von 0,25 Mol 5-i2'-Hydroxy-3' - methoxy-cinnamoyl)- 6- [i- dimethylaminoäthoxy-4.7-dimethoxy-benzöfuran in iwmi mnancn. dem 1,25 MoI Pyridin und 25 ml konzentrierte Natronlauge zugesetzt worden waren, wurde unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 1,25MoI Natrium- oder Kaliumborhydrid in 400 ml Äthanol, die mit 3 oder 4 Tropfen konzentrierter Natronlauge stabilisiert word'-i v.ar. zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg um etwa 10 C an. Das Gemisch wurde dann 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und darauf das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand wurde nun in 1 t Wasser aufgenommen und die Lösung mit konzentrierter HCl neutralisiert. Das aus-

gefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt das 6-/i-Dimethy!^j aminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy - 5 - [Γ - hydroxy - 3'- (2" - hydroxy - 3" - methoxyphenyl) -V- propyl] - benzofuran vom F. 154⁰C (Ausbeute 71 %).

Elementaranalyse für C₂₄H₃₁NO₇: Berechnet ... C 64,70, H 7,01, N 3,14%; gefunden .... C 65,90, H 7,04, N 3,30%.

Ferner wurden die in der Tabelle VII aufgeführten Verbindungen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, nijt Ausnahme der Verbindungen 8, 9 und 13 bis 17, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurden.

Beispiel 3

6-Dimethylaminoäthoxy-4,7-dime hoxy-5-(1 '-hydroxyphenyl-3'-propyl)-benzofuran-oxalat

Zu einer Lösung von 0,1 Mol 5-CinnamoyI-6-dimethylaminoäihoxy - 4,7 - dimethoxy - benzofuran in 250 ml Äthanol wurden 0,4 Mol Pyridin, anschließend 1 mi konzentrierte Natronlauge und dann während 10 Minuten unter Rühren 0,4 Mol Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das zurückbleibende öl in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene öl (0,0.78 MoI) y/urde ?n 70 ml Essigsäureäthylester gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 0,078 Mol Oxalsäure in 50 ml Äthanol versetzt. Diesem Gemisch wurden dann 400 ml Äther zugesetzt. Das aus dem Äther kristallisierte 6-Dimethyiaminoäthoxy -4,7 - dimethoxy - 5 - (1' - hydroxyphenyl-3'-propyl)-benzofuran-öxalat wurde filtriert und gewaschen. Die Verbindung hatte einen F. von 92° C (Ausbeute 53%).

Elementaranalyse für C₂₄H₃₁N O₇:
Berechnet ... C 61,34, H 6,38, N 2,86%;
gefunden .... C 61,35, H 6,54, N 2,95%.

Tabelle VII

CH₂ — CH₇ — C OCH

N-(CH₂J₂-O OCH₃

Vcr- R₁
bin- \
dung N
Nr. /

Form Aus- Sclimelz- Summen- Mole- Elemcntaranalyse
beule punkt formel kular-

gewicht berechnet gefunden

CHNCHN

C₂H₅^

3 N-HH
C₂H,'

4 j N- HH

5 <"^"n- H H

H H

Basc 40 62 C₂₅H₃₂NO₅ 427.52 70.23 7.78 32$ 70,09 7.74 3.17

Ojalal 67 128 C₂₇H₃₁NO, 515.54 62S0 6,45 2,72 6Z96 6,29 2.87

Oxalat 70 139 C₂₈H₃₅NO, 529.57 63^0 6,66 2,65 63^8 6.62 2.81

Oxalat 62 138 C₂₉H₃₇NO₉ 543.59 64,07 6,86 Z58 64J21 6,89 2^7

7 ^N- H 4-CH₃O- Oxalat 82 110 C_2ftH„NO_IO 519.53 60,10 6.40 2,70 60,22 6.42

CH₃

CH,

N-: H 4-HO- Base 53 125 C₂₃H₂₉NO_n 415,74 66,49 7,04 3.37 66,32 7.15

H 4-HO- Base 59 170 C₂₅H₁₃NO₆ 455,53 68,55 7J0 3,08 68,41 735 3,13

Fortsetzung

yΛ R,

bin- \ dung N —

"!■ f. /

Form Aus- Schmclr- Summen- Mole- Elemcntaranalyse beule punkl formel kular-

gewichl berechnet gefunden

CH₃^

10 Ί-ί- Η 4-H-C₄H₉O- Oxalat 55 110 C₂₉H₃₉NO₁₀ 561,61 62,02 7,00 2.49 62,09 7,20 2.46 CH₃

11 NH if Oxalat 53 92 C₂₅H₃₁NO₉ 489,51 61.34 6.38 2,86 61.35 6.54 2.95 CH₃

C₂H₅

12 N- H 4-CH₁O- Base 60 52 C₂₅H₃₅NO,, 457.55 68,25 7.7! 3,06 68,07 7,65 3,19 C₂H₅

C₂H₅

13 N- H 4-HO- Base 20 117 C₂₅H₃₃NO,, 443.52 67,70 7.50 3.16 67.53 7.35 3.12 C₂H₅

Fortse'zung von Tabelle VII

OH H

--CH₂-CH₂-C^ OCH₃ HO

N — CH, — CH, — O OCH,

Vcr- R, Stellung Aus- Schmelz- Summen- Mole- Elementaranalyse

kin- / der OH- beute punkt formel kular-

4ung —N Gruppe gewicht berechnet gefunden

Kr. \ CHNCHN

14	-«3	para	46	149	C₂₅H₃₁NO_n	441.51	6RjOI	7,08	3.17	67,85	7.24	3.37
15	— N O	para	54	140	C₂₅H₃₁NO₇	457.51	65,63	6.83	3,06	65.72	6.84	3.26
16	-O	ortho	81	143	0,,H₃₅NO,,	469.56	69.06	7.51	2.98	68.98	7.58	3.18
17	-Ν^"Ί	para	40	153	C^H₅, NO„	469.56	69.06	7.51	2.98	68.90	7.64	3.11

Die erflndungsgemäBen Verbindungen der Formel ί sind auf Grund ihrer Wirkungen für die Behandlung von Kreislaufstörungen, Hypertensionen, Ödemen und verschiedenen Spasmen geeignet.

Sie werden auf oralem Wege in Form, von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 20 bis 250 mg der betreffenden Verbindung enthalten (1 bis 5 pro Tag), und in Form von Tropfen in einer Dosierung von 0,1 bis

2% (20 Tropfen 3mat am Tage) sowie auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, die 20 bis 150 mg der betreffenden Verbindung enthalten (1 bis 2 pro Tag), und auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen, die 10 bis 150 mg des 4,7-Dimelhoxybenzofuranderivats enthalten (1 bis 2 pro Tag), vcrabreicht

Claims

el die Gruppe Patentansprüche:

1. 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate der allgemeinen Formel I

CH₂ — CH₂ — C OCH₃

HO ■

O'

N-(CH₂J₂-O OCH₃

(I)

In der entweder
a) die Gruppe

R₊

eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

R₁

— N
\

R₂

eine Dialkyläminpgruppe mit je Γ bis 4 Köhleristoffatomen jn den AJkylresten R₁ und R₂ oder _ reine Pyrroiidinov Piperidino- oderPerhydloaze-

die: p-Hydroxyphenylgruppe darstellt,

eine p-Methoxyphenyl-, p-Butoxyphenyl- oder o-Hydroxy-m-methoxyphenylgruppe und die Gruppe

eine Dialkylaminogruppe mit je I bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten R₁ und R₂ bedeutet. ~

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OCH,

N-(CH₂J₂-O

OCH,

in der die Gruppen

— N

und

auch die Morpholinogruppe bedeutet, oder b) die Gruppe

eine o-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

R.

R₁

— N

R₂

die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Natriumoder KaJiumborhydrid reduziert, wobei ausgehend von einer entsprechenden Hydroxyohenylverbindung diese vorher in üblicher Weise in ein en I-sprechendes Phenolat übergeführt wird.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

die Perhydroazepinogruppe bedeutet, oder