DE2235941B2

DE2235941B2 - 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2235941B2
Application number: DE2235941A
Authority: DE
Inventors: Guy Colombes Bourgery; Jeannine Chatou Eberle; Claude Paris Fauran; Bernard Meudon La Foret Pourrias; Guy Paris Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-07-26
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1975-11-06
Also published as: AT315828B; LU65783A1; DK133693C; YU35249B; ES405117A1; US3850937A; NL161150B; SE387119B; IL39997A0; YU187872A; CA971571A; NL7210217A; DE2235941A1; NL161150C; CH551408A; IL39997A; JPS5118947B1; BE786362A; DK133693B

Description

Die Erfindung betrifft 4,7-Dimethoxybenzofuranerivate der allgemeinen Formel I

>— CH₁ — CH₁ — C OCH₃

HO

-J

N-(CH₂),-O OCH₃

η der entweder
a) die Gruppe

o-Hydroxy-m-methoxyphenylgruppe und die Gruppe

— N

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten R₁ und R, bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigten im Tierversuch vasodilatatorische, hypotensive, diuretische, spasmolytische, sedative, analgetische, antiinflammatorische. antiulceröse, antiangiotensive, antihypertensive und Antihistamin-Eigenschaften, wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.

R*

cine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

— N

R,

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten R₁ und R₂ oder eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Perhydroazepinogruppe bedeutet oder wenn die erstere Gruppe die p-Hydroxyphenylgruppe darstellt,

/■

— N

auch die Morpholinogruppe bedeutet, oder b) die Gruppe

Diuretische Eigenschaften

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden gleichzeitig mit einer isotonischen Natriumchloridlösung einer Maus oder einer Ratte oral verabreicht (1 ml pro 25 g Körpergewicht bei der Maas und 2,5 ml pro 100 g Körpergewicht bei der Ratte). Dabei wurde festgestellt, daß diese Verbindungen eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zu Vergleichstieren hervorrufen, wobei dieses Volumen innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen wurde.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben.

Tabelle 1

eine o-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

Geprüfte	Verabreichte	Versuchstier	Erhöhung der
. Verbindung ⁴ Nr.	Dosis		Diurese
	(mg kg p.o.)		(%)
1	12,5	Ratte	70
45 2	20	Maus	55
3	20	Maus	70
4	12,5	Ratte	300
5	20	Maus	110
50 6	20	Maus	65
7	12,5	Ratte	200
U	12,5	Ratte	150
12	12.5	Ratte	150
55 ¹⁴	50	Maus	100
⁵⁵ 16	50	Ratte	150
17	50	Maus	100

R₂

die Perhydroazepinogruppe bedeutet, oder c) die Gruppe

eine ρ - Methoxyphenyl-, ρ - Buloxyphenyl- oder Sedative Eigenschaften

Es wurde die Anzahl der Fluchtversuche einer Maus aus einem Fluchtkäfig nach oraler Verabreichung der Testsubstanz geprüft.

So wurde die Anzahl der Fluchtversuche bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 6 in einer Dosis von 50 mg/kg/p. o. um 60% herabgesetzt.

Analgetische Eigenschaften

Es wurde die Anzahl der Schmerzstreckungen als Folge einer intraperitonealen Injek'ion von Essigsäure bei der Maus nach oraler Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Hierbei zeigte sich eine erhebliche Herabsetzung der Schmerzstreckungen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Geprüfte Verbindunc	Verabreichte Dosis	Herabsetzung der
Nr.		Anzahl der
		Schmerzstreckungen 15
	(mg'kgp.o.)	(%)
5	25	65
6	50	70 ₁₀
9	100	70
10	50	60
16	30	50
17	100	40'

Antihistamin-Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I sind, wenn sie in das Überlebensmilieu eingeführt werden, in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin auf ein isoliertes Meerschweinchenileum entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist bemerkenswert hoch im Vergleich zu Promethazin.

Antiulceröse Eigenschaften

Erfindungsgemäße Verbindungen sind in der Lage, bei intraduodenaler Verabreichung Magengeschwüre tu verkleinern, die bei einer Ratte durch Pylorusligatur hervorgerufen wurden (Shay-Geschwüre).

Die hier erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Geprüfte Verbindung Verabreichte Dosis Verkleinerung des
Nr. Shav-Gcschwürs

45

(mg/kg'p.o.|

50
30

60
45

Antiangiotensin-Eigenschaften

Die durch Angiotensin (Angiotonin) bei einem isolierten Meerschweinchenileum in belüfteter Tyrodclösung von 37 C hervorgerufenen Versteifungen können mittels erfindungsgemäßer Verbindungen verringert werden. Die zu prüfenden Verbindungen wurden der Tyrodelösung 3 Minuten vor der Angiotensinzugabe zugesetzt. Die zugesetzten Angiolen^inmengen betrugen 1 mg/ml.

Die wirksame Dosis DE₅₀ der Verbindung Nr. 16 betrug0,3 lig'ml.

6s In Vergleichsversuchen wurden erfindungsgemäß« Verbindungen gegenüber analogen, aus der DT-OÜ 19 33 178 bekannten Benzofuranverbindungen hin sichtlich ihrer vasodilatatorischen, hypotoni; .hen um spasmolytischen Wirksamkeit geprüft.

I. Vasodilatatorische Wirksamkei!

Die vasodilatatorische Wirksamkeit wurde bein anästhesierten Hund untersucht. Die in die Ar'erie ir Höhe der femuralen Arterie injizierten Verbindunger rufen eine Steigerung des Durchsatzes dieser Arten« hervor, was mittels eines Rotameters bestimmt wurde

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengestellt. Aus dieser Tabelle ergibt sich, dai: die erfindungsgemäßen Verbindungen eine periphervasodilatatorische Wirksamkeit zeigen, die derjeniger der bekannten Verbindungen entsprechend und /urr Teil überlegen ist.

II. Hypotonische Wirksamkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen rufen eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor. Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß man die zu prüfende Verbindung in die Penisvene von Rauen einbringt. Der Arteriendruck wurde an der großen Halsschlagader der mit Urethan (lgkgi.p.) betäubten Ratten mittels eines Quecksilbermanomclers nach Ludwig gemessen.

In der Tabelle V sind die mit den geprüften Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. Hieraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hypotonische Wirksamkeit zeigen, die deutlich über derjenigen der aus der DT-OS 19 33 178 bekannten Verbindungen liegt. So haben die Verbindungen der Formel I, in einer unter dem 3 ■ 10 "^fachen ihrer DL₅₀ liegenden Menge verabreicht, während einer Dauer von wenigstens 30 Minuten eine Senkung des arteriellen Blutdrucks von 25 bis 60% zur Folge. während die bekannten Verbindungen in einer bei etwa dem 10~²fachen ihrer DL₅₀ liegenden Menge verabreicht, während einer Dauer von höchstens 15 Minuten eine Verminderung des arteriellen Blutdrucks von höchstens 50% hervorrufen.

III. Spasmolytische Wirksamkeit

Die spasmolytische Wirksamkeit wurde am isolierten Zwölffingerdarm der Ratte untersucht. Die Verbindungen der Formel I, in das Uberlebensmedium eingebracht, vermögen der kontrahierenden Wirkung von Bariumchlorid und von Acetylcholin auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte entgegenzuwirken. Diese Wirksamkeit wurde gegenüber Papaverin und Atropin als Vergleichsverbindungen wie folgt bestimmt:

50%ige Hemmdosis des Papaverins (Atropins)

50%ige Hemmdosis
der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle VI zusammengestellt. Hieraus geht hervor, daß die spasmolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen deutlieh überlegen ist.

Tabelle IV

Unlersuchlc Verbindungen Nr.

DL₅₁,

Wirkung auf den femoralen Verabreichte Durchsalz Dosis

Bekannte Verbindung des Beispiels 1 der DT-OS 19 33 178:

o-Dimethylaminoäthoxy^^-dimethoxy-S-cinnamoylbenzofuran-maleat Bekannte Verbindung des Beispiels 4 der DT-OS 19 33178:

o-Pyrrolidinoäthoxy^J-dimethoxy-S-cinnamoylbenzofuran-maleat

	(mg kg i.v.)	vera^ureichte Dosis	Steigerung	DL	50
	13,5 28 14,5	(rig/kg'i.a.)	<%)
(Base) (Base) (Base) (Base)	50 100 25 25	100 190 230 160	3,5 3,6 2·	•ίο-³ •ίο-³ 10~³

14

10

25

100

2-10

10· 10"

Tabelle V	Form	DL₅₀	Hypotonische Wirksamkeil bei der Ratte	Senkung des arteriellen	Dauer	verabreichte
Untersuchte Verbindung Nr.			verabreichte	Blutdrucks	(Min.)	Dosis
			Dosis	Intensität	>30	DL_5n
				(%)	>50
		(mg/kg.'p.o.)	(mg/kg/i.v.)	50	>30	1 ·10'³
	(Base)	2000	2	50	30	1,5· 10~³
2	(Oxalat)	350	0,5	55	>45	1.25· ΙΟ"³
5	(Oxalat)	400	0,5	25	40	1.5-ΙΟ"³
6	(Base)	650	1	45	30	2 10"³
8	(Base)	iOOO	2	90	2■ΙΟ"³
9	(Oxalat)	600	1	60	3-10"³
10	(Base)	300	1
14

Bekannte Verbindung des Beispiels der DT-OS 19 33178: o-Dimethylaminoäthoxy^J-dimethoxy-5-cinnamoylbenzofuran-maleat Bekannte Verbindung des Beispiels der DT-OS 19 33178: ö-Diäthylaminoäthoxy^^-dimethoxy-5-cinnamoylbenzofuran-maleat

Tabelle VI

138

150

50

15

1,45 10"

1,3

Untersuchte Verbindung Nr.

Form	Spasmolytische Wirk
	samkeit in Vieifachen
	des Papavcrins ·
	(des Atropins)
(Base)	20
(Base)	15
(Oxalat)	8
(Oxalat)	50
	V2 Atropin
(Oxalat)	20
(Oxalat)	7
(Base)	'4
(Base)	7
(Base)	40

Fortsetzung

Untersuchte Verbindung

Bekannte Verbindung des Beispiels 1 der DT-OS 19 33 178:

o-Dimethylaminoäthoxy^J-dimethoxy-S-cinnamoylbenzofuranmaleat

Bekannte Verbindung des Beispiels 5 der DT-OS 19 33 178:

o-Dimethylaminoäthoxy-^-dimethoxy-S-p-rnethoxycinnamoylbenzofuran-maleat

Bekannte Verbindung des Beispiels 6 der DT-OS 19 33 178:

o-Dimethylaminoäthoxy^J-dimethoxy-S-p-fluorcinnamoylbenzofiiran-maleat

Spasmohlischc Wirksamkeit in Vielfachen des Papaverin*
(des Alropins)

200

—Q Atropin

250

2,5
Atropin

Die 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate der angegebenen allgemeinen Formel I, werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CO

OCH,

in der die Gruppen

R₄

•N

Beispiel 1

o-Diisopropylaminoäthoxy^J-dimethoxy-5-( 1 '-hydroxyO'-p-methoxyphenyl- l'-propyl)-

benzofuran (Verbindung Nr. 1)
Zu einer Lösung von 0,14MoI 5-(p-Methoxycinnamoyl) - 6- /J- diisopropylaminoäthoxy - 4,7 - dimethoxybenzofuran in 100 ml Methanol oder Äthanol, die mit 0,56 Mol Pyridin und einigen Tropfen konzentrierter Natronlauge versetzt worden war, wurde innerhalb von 15 Minuten bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 0,56 Mol Natrium- oder Kaliumborhydrid in 150 ml Methanol oder Äthanol, die durch 3 oder

4 Tropfen konzentrierter Natronlauge stabilisiert worden war, zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsmilieus stieg um einige ⁰C an. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dabei erhielt man eine halbkristalline gelbe Verbindung, die mit Äthylacetat extrahiert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen wurde. Dann

wurde der Extrakt getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstands in Hexan erhielt man das 6 - Diisopropylaminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy-

5 - (Γ - hydroxy - 3' - ρ - methoxyphenyl - Γ - propyl)· benzofuran vom F. 70⁰C (Ausbeute 23%).

Elementaranalyse für C₂₈H₃₉NO₆:
Berechnet ... C 69,25, H 8,10, N 2,88%:
gefunden .... C 69,45, H 8,02, N 3,07%.

30

35

45

die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Natrium- oder Kaliumborhydrid reduziert, wobei ausgehend von einer entsprechenden Hydroxyphenylverbindung diese vorher in üblicher Weise in ein entsprechendes Phenolat übergeführt wird.

Die Umsetzung wird in einem alkoholischen Milieu durchgeführt, wobei man im allgemeinen in Gegenwart von 4 Mol Pyridin und 4 Mol Natrium- oder Kaliumborhydrid arbeitet.

Eine notwendige Phenolatbildung wird vorher in einem äthanolischen Milieu vorgenommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Maleinsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure, in an sich bekannter Weise in dementsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können gemäß der FR-PS 20 14 524 hergestellt werden.

Beispiel 2

o-^-Dimethylaminoäthoxy^J-dimethoxy-

5-[l'-hydroxy-3'-(2"-hydroxy-3"-methoxyphenyD-

l'-propyl]-benzofuran (Verbindung Nr. 2)

Zu einer Lösung von 0,25 Mol 5-(2'-Hydroxy 3' - methoxy - cinnamoyl) - 6 - β - dimethylaminoäthoxy 4,7-dimethoxy-benzofuran in 100 ml Äthanol, den 1,25 Mol Pyridin und 25 ml konzentrierte Natronlaugi zugesetzt worden waren, wurde unter Stickstoff inner halb von 15 Minuten eine Lösung von 1,25MoI Na trium- oder Kaliumborhydrid in 400 ml Äthanol, dii mit 3 oder 4 Tropfen konzentrierter Natronlauge sta bilisiert worden war, zugegeben. Die Temperatur de Reaktionsmischung stieg um etwa 10 C an. Das Ge misch wurde dann 7 Stunden umer Rückfluß erhitz und darauf das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rück stand wurde nun in 1 1 Wasser aufgenommen und di Lösung mit konzentrierter HCl neutralisiert. Das aus

gefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt das 6-/f-Dimethylaminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy - 5 - [Γ - hydroxy - 3'-(2" - hydroxy - 3" - methoxyphenyl) -1' - propyl] - benzofuran vom F. 154°C (Ausbeute 71 %).

Elementaranalyse für C₂₄H₃₁NO₇:

Berechnet ... C 64,70, H 7,01, N 3,14%;
gerunden .... C 65,90, H 7,04, N 3.30%.

Ferner wurden die in der Tabelle VlI aufgeführten Verbindungen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Ausnahme der Verbindungen 8,9 und 13 bis 17, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurden.

Beispiel 3

o-Dimethylaminoäthoxy^J-dimethoxy-S-(1 '-hydroxy phenyl-3'-propyl)-benzofuran-oxalal

Zu einer Lösung von 0,1 Mol 5-Cinnamoyl-6-dimethylaminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy - benzofuran in 250 ml Äthanol wurden 0,4 Mol Pyridin, anschließend 1 ml konzentrierte Natronlauge und dann während 10 Minuten unter Rühren 0,4 Mol Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das zurückbleibende öl in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene öl (0,078 Mol) wurde in 70 ml Essigsäureäthylester gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 0,078 Mol Oxalsäure in 50 ml Äthanol versetzt. Diesem Gemisch wurden dann 400ml Äther zugesetzt. Das aus dem Äther kristallisierte 6-Dimethylaminoäthoxy - 4,7 - dimethoxy - 5 - (1' - hydroxyphenyl-3'-propyl)-benzofuran-oxalat wurde filtrier) und gewaschen. Die Verbindung hatte einen F. von 92° C (Ausbeute 53%).

Elementaranalyse für C₂₄H
Berechnet ... C 61,34, H 6,38, N 2,86%;
gefunden .... C 61,35, H 6,54, N 2,95%.

Tabelle VlI

R₃

OCH₃

HO

Ν —(CH₂)₂ —O OCH₃

Ver bin dung Nr.	R. \ Ν — / R₂	C₂H₅	R₃	R₄
	C₂H₅ \
3	N ■	o	H	H
	O
4	CH_3x N-	H	H
5	CH,	H	H
6	H	H

7	H	4-CH₃O

Form Aus- Schmelz- Summen- Mole- Elementaranalyse
beute punkt formel kular-

gewicht berechnet gefunden

CHNCHN

Base 40 62 C₂₅H₃₂NO₅ 427.52 70.23 7,78 3,28 70.09 7.74 3.17

Oxalat 67 128 C₂₇H₃₃NO₉ 515.54 62.90 6,45 2,72 6196 6.29 2,87

Oxalat 70 139 C₂₉H₃₅NO, 529,57 63,50 6,66 2,65 63,58 6.62 2,Sl

Oxalat 62 138 C₂₉H₃₁NO, 543,59 64,07 6,86 2,58 64,21 6.89 2,57

Oxalat 82 110 0.,,Hj₁NO₁₀ 519.53 60,10 6,40 2,70 60.22 6.42 2.90

8 N-H 4-HO- Base 53 125 C₂₃H₂₉NO„ 415.74 66.49 7,04 3.37 66.32 7.15 3,5; CH₃

9 ζ ~N - H 4-HO- Base 59 170 C₂„H_:,,NO„ 455.53 68,55 7.30 3.08 68,41 7.35 i.V.

Fortsetzung

Ver- R₁
bin- \
dung N —

Nr. /

R₃ R₄

Form Aus- Schmelz- Summen- Mole- lilementaranalyse beule punkt formel kular-

gewiehl berechnel

C H N

^C1\

10 N-H 4-H-C₄H₉O- Oxafat 55 110

CH₃

11
/

12

C₂H./

13

C₂H₅

N-

H H

CH₂

H

\

Oxalat

53

92

/
CH₃

C₂H₅^

— CH₂ — <

C₂H₅^

Η(

\
N-
/

Base

60

52

H 4-CH₁O-

\
N-
/

Base

20

117

H 4-ΗΟ-

Fortsetzung von Tabelle VII

OH
I

OCH,

\λ.

N — CH₂ — CH₂ — O OCH₃ gefunden CHN

C₂,H,_gNO_lt) 561.61 62.02 7.00 2.49 62.09 7.20 2.4(

C_2iH₃,NO, 489.51 61.34 6.38 2,86 61.35 6.54 2.9!

C,₅H„NO„ 457.55 68.25 7.71 3.06 68.07 7.65 3.1'

Ο,Η,,ΝΟ,, 443.52 67.70 7.50 3,16 67.53 7.? 5 3.1

Vcr- R₁ Stellung Aus- Schmelz- Summen-

bin- .·' der OH- beute punkt formel

dung — N Gruppe

R₂ (%) ( C)

Mole- Elemcntaranalysc

ku'ar-

ccw icht berechnel

C H N

ccfundcn

C H N

14 — N 1 para 46 149

N 1

15 — ν' Ό para 54 140

16 -n' j ortho 81 !43

17 — ν' } para 40 153

C₂₅Hj₁NO₁, 441.51 68.01

C₂₅H₃₁NO₇ 457.51 65.63

C₂₇H₃₅NO₁, 469.56 69.06

C₂₇Hj₅NO,, 469.56 69.06

7.08 3.17 67.85 7.24 3.37

6.83 3.06 65.72 6.84 3.26

7.51 2.98 68,98 7.58 3.18

7.51 2.98 68.90 7.64 3.11

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer Wirkungen für die Behandlung von Kreislaufstörungen, Hypertensionen, Ödemen und verschiedenen Spasmen geeignet.

Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 20 bis 250 mg der betreffenden Verbindung enthalten (1 bis 5 pro Tag), und in Form von Tropfen in einer Dosierung von 0,1 bis 2% (20 Tropfen 3mal am Tage) sowie auf rekl

6o Wege in Fonn von Suppositorien, die 20 bis 15

der betreffenden Verbindung enthalten (1 bis 2

Tag), und auf parenteralem Wege in Form von

zierbaren Ampullen, die 10 bis 150 mg des 4,7-Din

oxybenzofuramderivats enthalten (1 bis 2 pro Tag)

65 abreicht.

Claims

Patentansprüche:

1. 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate der allgemeinen Formel I

CH, — CH₇

OCH₃

N —(CH₂)₂ —O OCH₃ is

(D

in der entweder
a) die Gruppe

R₄

tine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

R,

— N

3°

35

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den AlkylrestenRj und R₂ oder eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Perhydroazepinogruppe bedeutet oder wenn die erstere Gruppe die p-Hydroxyphenylgruppe darstellt,

R,

— N

c) die Gruppe

eine p-Methoxyphenyl-, p-Butoxyphenyl- oder o-Hydroxy-m-methoxyphenylgruppe und die

Gruppe — N

eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten R₁ und R₂ bedeutei.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel H

/^\_CH = CH-CO OCH,

^N-(CH₂J₂-O OCH,

in der die Gruppen

Sl

und

auch die Morpholinogruppe bedeutet, oder b) die Gruppe

R.

— N

eine o-Hydroxyphenylgruppe und die Gruppe

60

-N

die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Natriumoder Kaliumborhydrid reduziert, wobei ausgehend von einer entsprechenden Hydroxyphenylverbindung diese vorher in üblicher Weise in ein entsprechendes Phenolat übergeführt wird.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

die Perhydroazepinogruppe bedeutet, oder