DE2951675C2 - Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Guanidinothiazolverbindungen, die als gastrische Säuresekretionsinhibitoren nützlich sind, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die dieselben enthalten.
Gemäß dieser Erfindung werden neue Guanidinothiazolverbindungen der allgemeinen Formel
(I)
zur Verfügung gestellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R[tief]1 eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Benzylamino- oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, und n bedeutet einen Wert von 2 oder 3, und ihre Säureadditionssalze, die für medizinische Zwecke verwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Guanidinothiazolverbindungen der allgemeinen Formel I und Arzneimittelzubereitungen, die die genannten Guanidinothiazolverbindungen enthalten.
Der Ausdruck >>niedere<< bedeutet bei der vorstehenden Erläuterung eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Beispiel für eine niedere Alkylgruppe sind eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden leicht Säureadditionssalze, und von diesen existieren auch Tautomere. Daher umfasst die Erfindung auch die Säureadditionssalze und deren Tautomere.
Als diese Salze werden die Salze der Guanidinothiazolverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren genannt. Beispiele für die anorganischen Säuresalze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate. Beispiele für die besonders brauchbaren organischen Säuresalze sind die Salze mit aliphatischen Carbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure.
Ein erstes Hauptmerkmal dieser Erfindung besteht darin, dass die durch die Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen eine gastrische säuresekretionshemmende Aktivität aufweisen und diese Aktivität nicht durch eine anticholinergische Aktivität hervorgerufen wird. Da herkömmliche im Handel befindliche gastrische Säuresekretionsinhibitoren meistens auf der anticholinergischen Aktivität basieren und unerwartete Nebenwirkungen durch die anticholinergische Aktivität festgestellt worden sind, sind die Verbindungen dieser Erfindung als ein neuer Typ gastrischer Säuresekretionsinhibitoren verwendbar.
Es ist das zweite Hauptmerkmal dieser Erfindung, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine Aktivität zum Inhibieren gastrischer Säuresekretion durch einen Histamin H[tief]2-Rezeptor aufweisen. Es ist durch Ash und Schild, >>Brit. J. of Pharmacol. Chemother<<, 27, 427 (1966) und Bläck at al. >>Nature<<, 236, 385 (1972) vorgeschlagen worden, Histaminrezeptoren in H[tief]1-Rezeptoren und nicht H[tief]1-Rezeptoren oder H[tief]2-Rezeptoren einzuteilen. Die Effekte von Histamin auf die gastrische Säuresekretion und die Herzrate am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens werden durch den H[tief]2-Rezeptor vermittelt, und diese Histamineffekte werden nicht durch herkömmliche Antihistamine, wie Mepyramin inhibiert, aber sie werden durch Blockierer von H[tief]2-Rezeptoren, wie Metiamid, antagonisiert.
Da ein Histamin H[tief]2-Rezeptor-Blockierungsmittel eine Aktivität zum Inhibieren der grundlegenden Sekretion von gastrischer Säure aufweist und die gastrische Säuresekretion durch Gastrin, Histamin, Methacholliniumchlorid oder Nahrungsmittel eingeleitet wird, kann er für die Behandlung von gastrischen und duodenalen Ulcera verwendet werden, die durch Hypersekretion von gastrischer Säure verursacht sind.
Bisher sind als Materialien, die die Hauptmerkmale wie die Verbindungen dieser Erfindung besitzen, die Verbindungen, die in den BE-PSS 8 04 145, 8 66 156, 8 67 105, 8 67 594 und US-PS 39 50 333 beschrieben sind, bekannt. Aber die Verbindungen dieser Erfindung sind alles neue Verbindungen, die abweichende Strukturen aufweisen und überlegene pharmakologische Effekte liefern, im Vergleich mit jenen der bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden, aber die orale Verabreichung wird bevorzugt. Die Verbindungen dieser Erfindung werden als freie Basen oder als ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze verwendet. Im allgemeinen werden sie als medizinische oder pharmazeutische Zubereitungen mit Trägern oder Verdünnungsmitteln verwendet, die allgemein zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Im Falle der oralen Verabreichung ist es mit sehr gutem Erfolg möglich, die Arzneimittelzubereitungen dieser Erfindung in Form von Kapseln oder Tabletten zu verwenden, aber sie können auch als Zubereitungen mit Depotwirkung Verwendung finden. Weiterhin können die Zubereitungen als zuckerüberzogene Zubereitungen oder Sirupe verwendet werden. Die Dosen bei ihrer oralen Verabreichung betragen von 50 bis 800 mg/pro Tag, und es ist vorteilhaft, das Arzneimittel in 1 bis 4 unterteilten Dosen einzunehmen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der schon gezeigten Formel I sind Inhibitoren für die gastrische Säuresekretion, und sie besitzen eine geringe Toxizität, wie durch die folgenden Prüfungen festgestellt worden ist.
(i) Gastrische Säuresekretion an betäubten Hunden
Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden vom Futter 24 Stunden nüchtern gehalten und dann intravenös mit Pentobarbital (30 mg/kg) betäubt. Eine Kanüle aus rostfreiem Stahl wurde durch die Ventralwandung des Magens nach Ligatur des Pyrolus und der Speiseröhre eingeführt (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. 27, 17-22, 1977). Der Magensaft wurde durch Abfließenlassen aus der gastrischen Kanüle unter Schwerkraft alle 15 Minuten gesammelt. Testverbindungen wurden intravenös verabreicht nach gastrischer Sekretion, die durch fortgesetzte intravenöse Infusion von Histamin (160 µg/kg-Stunde) eingeleitet wurde, bis diese einen stetigen Zustand erreichte. Die Azidität des Magensaftes wurde mittels Titration mit 0,05 n Natriumhydroxidlösung unter Verwendung eines automatischen Titriergerätes bestimmt. Die prozentuale Inhibition der gastrischen Sekrektion durch jede Dosis an Arzneimitteln wurde aus der Differenz zwischen dem Pro-Arzneimittel-Säure-Output und dem Minimum-Säure-Output berechnet, der gewöhnlich innerhalb 45 Minuten nach Arzneimittelgabe erhalten wurde. Die Dosis, die 50% Inhibition des Säure-Outputs bewirkte, wurde aus der Dosis-Antwort-Kurve erhalten, in der die Inhibition halblogarithmisch gegen die Dosis eingezeichnet war. Die erhaltenen Daten sind in der Tabelle I, in der Spalte mit der Bezeichnung (A), eingetragen.
(ii) Gastrische Säuresekretion an mit Pylorus-Ligatur versehenen Ratten
Männliche Wisterratten mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden vom Futter 24 Stunden nüchtern gehalten, jedoch mit freiem Zutritt zum Wasser vor Beginn der Experimente in Einzelkäfigen. Die Pylorus-Ligatur wurde unter Äthernarkose gemäß dem Verfahren von Shay et al. (Gastroenterol. 5, 43-61, 1945) ausgeführt. Die Testverbindungen wurden intraduodenal unmittelbar nach der Ligatur des Pylorus verabreicht. Die Tiere wurden 4 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung getötet, und die gastrischen Inhalte wurden gesammelt. Die Azidität des Magensaftes wurde gemessen durch Titration mit 0,05 n Natriumhydroxidlösung mittels eines automatischen Titriergerätes. Die Prozent-Inhibition der gastrischen Sekretion durch jede Dosis der Arzneimittel wurde aus den Säureoutputs der Vergleichs-(Kontroll-) und der Behandlungs-Gruppen berechnet. ED[tief]50-Werte wurden mittels der intraduodena- len Verabreichung bestimmt. Die Daten sind in Tabelle I in der Spalte mit der Bezeichnung (B) angegeben.
(iii) Akute Toxizität an Mäusen bestimmt
Die Arzneimittel wurden intravenös an männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 35 g in einer Rate von 0,1 ml/10 g/10 sec verabreicht. Dann wurden die Tiere 7 Tage unter Beobachtung gehalten. Die LD[tief]50-Werte wurden unter Verwendung von 10 Tieren nach der Auszählung von Überlebenden und Toten bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I in der Spalte mit der Bezeichnung (C) enthalten.
Die Guanidinothiazolverbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel I können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 1
(I)
Tabelle I
Pharmakologische Aktivitäten von H[tief]2-Blockierungsmittel
Fortsetzung

<NichtLesbar>
In den vorstehenden Formeln bedeutet R' eine niedere Alkylgruppe und R,
<NichtLesbar>
n besitzen die gleiche vorstehend schon angegebene Bedeutung.
Dieses Verfahren wird entweder durch Umsetzen der Ausgangsmaterialverbindung der Formel
<NichtLesbar>
und Aluminium oder durch Umsetzen der Ausgangsmaterialverbindung der Formel
<NichtLesbar>
und einer reaktiven Menge des Amins der Formel III durchgeführt. Die Amine mit der Formel
<NichtLesbar>
die in dem Verfahren verwendet wurden, sind solche, die fähig sind, um das gewünschte Produkt I durch Umsetzung mit der Ausgangsmaterialverbindung
<NichtLesbar>
zu bilden.
Beispiele der Verbindungen der Formel III[tief]2 sind niedere Alkylsulfonamide, wie Methansulfonamid.

<NichtLesbar>
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol. Es wird bevorzugt, dass diese Lösungsmittel kein Wasser enthalten. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt. Auch wird es bevorzugt, dass der Reaktionsansatz sich unter neutralen bis basischen Bedingungen befindet.
Nun soll das Verfahren dieser Erfindung weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht werden. In den Beispielen sind F., Anal., NMR und Mass. Abkürzungen für Schmelzpunkt, Elementaranalyse-Werte, kernmagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum.
Beispiel 1
In 30 ml Methanol wurden 4,09 g Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat aufgelöst. Dann wurden 15 ml einer Methanollösung von 2,88 g Sulfamid zu der Lösung unter Rückfluß zugefügt. Nach dem Halten unter Rückfluß für etwa 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulen-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20 : 1 -> 10 : 1) als Entwicklungslösemittel gereinigt. Es wurden 3,26 g N-Sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-propionamidin erhalten. Das Produkt besaß die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
i) Schmelzpunkt: 163-164 °C.
ii) Elementaranalyse für C[tief]8H[tief]15N[tief]7O[tief]2S[tief]3:
Berechnet: C 28,48% H 4,48% N 29,06%
Gefunden: C 28,37% H 4,48% N 28,97%
iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta:
iv) Massenspektrum: (FD-Methode), m/e 338
zusätzlich wurde Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionimidat, als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendet, durch das folgende Verfahren hergestellt.
(a)
In einem Gemisch aus 490 ml Wasser und 320 ml Äthanol wurden 98,1 g S-(2-Aminothiazol-4-ylmethyl)-isothioharnstoff-2-Hydrochlorid (>>J. Am. Chem. Soc.<<, 68, 2155-2159 [1946]) im Stickstoffstrom aufgelöst. Nach Zugabe von 37,0 g Chlorpropionitril wurde das Gemisch auf 0-10 °C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 45,1 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 0-10 °C und noch eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das gebildete Produkt wurde viermal mit je 600 ml Chloroform extrahiert.
Die erhaltene Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 47,2 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)propionitril mit dem Schmelzpunkt 104-106 °C erhalten.
(b)
In 500 ml Aceton wurden 50 g 3-(2-Aminothiazol-4-yl-methylthio)propionitril aufgelöst. Nach Zugabe von 45 g Benzoylisocyanat wurde das Gemisch durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 79,4 g Kristallnadeln aus 3-[2-(3-Benzoylthioureido)thiazol-4-ylmethylthio]-propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 158-160 °C erhalten.
(c)
In einem Gemisch aus 1400 ml Aceton und 350 ml Methanol wurden 80 g 3-[2-(3-Benzoylthioureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril aufgelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser wurde das Gemisch bei 50 °C 5 Stunden durchgerührt. Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 2000 ml Eiswasser hinzugefügt, dann wird 24 Stunden durchgerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Es wurden 53,3 g 3-(2-Thioureidothiazol-4-ylmethylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 135-137 °C erhalten.
(d)
In 200 ml Äthanol wurden 15 g 3-(2-Thioureidothiazol-4-ylmethylthio)propionitril-Hydrojodid aufgelöst. Nach Zugabe von 12,4 g Jodmethyl wurde das Gemisch durch Erhitzen für eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 20,9 g 3-[2-(S-Methyl-isothioureido)thiazol-4-ylmethylthio]-propoionitril-Hydrojodid mit einem Schmelzpunkt bei 148-149 °C (Zersetzung) erhalten.
(e)
In 200 ml Methanol, enthaltend 17,0 g (1,0 Mol) Ammoniak, wurden 20 g (0,05 Mol) 3-[2-(S-Methyl-isothioureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril-Hydrojodid und 2,68 g (0,05 Mol) Ammoniumchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde im verschlossenen Rohr auf 80-90 °C für 15 Stunden erhitzt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 200 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde alkalisch durch Zugabe von gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung eingestellt. Dann wurden braune abgeschiedene Niederschläge durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 6,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 132 °C erhalten.
(f)
In einem Gemisch aus 60 ml wasserfreiem Methanol und 120 ml wasserfreiem Chloroform wurden 10 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0-10 °C im Stickstoffstrom wurde 3 Stunden trockener Chlorwasserstoff durchgeleitet. Die Lösung wurde im geschlossenen Gefäß bei 0-4 °C für 20 Stunden stehen gelassen.
Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der eingeengte Rückstand wurde in 200 ml Eiswasser, enthaltend 30 g Kaliumcarbonat, gegossen. Die Gemischlösung wurde dreimal mit 150 ml Chloroform, enthaltend 20% Methylalkohol, extrahiert.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 10,3 g Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionimidat erhalten.
Beispiel 2 a) In 10,2 ml Methanol wurden 1,27 g Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionimidat und 0,86 g Methansulfonamid aufgelöst. Nach dem Umsetzen für 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20 : 1 -> 10 : 1) gereinigt. Es wurden 1,44 g amorphes N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidin erhalten. Das Produkt besaß die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD[tief]3OD)kleines Delta:
2,58(2H,d,-SCH[tief]2CH[tief]2-),
2,78(2H,d,-SCH[tief]2CH[tief]2-), ii) Massenspektrum (EI-Methode): m/e336.
b) Das so erhaltene N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionamidin wurde in Aceton aufgelöst. Dann wurde eine Acetonlösung von 0,5 g Maleinsäure tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Hierbei wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurde N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin-Maleat erhalten. Das Produkt besaß die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
i) Schmelzpunkt: 195-197 °C.
ii) Elementaranalyse für C[tief]13H[tief]20N[tief]6O[tief]6S[tief]3:
Berechnet: C 34,51% H 4,45% N 18,57%
Gefunden: C 34,64% H 4,49% N 18,12%
Beispiel 3
In 8 ml Methanol wurden 800 mg Methyl 3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 590 mg Benzolsulfonamid aufgelöst. Man ließ 24 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20 : 1 -> 10 : 1) gereinigt. Es wurden 855 mg amorphes N-Benzolsulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamid erhalten. Das Produkt besitzt die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta: ii) Massenspektrum (FD-Methode): m/e398.
Beispiel 4
In 10 ml Methanol wurden 1 g Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 0,38 g Methansulfonamid aufgelöst. Nach Durchführung der Umsetzung während 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der gebildete Rückstand in
3 ml Äthanol aufgelöst. Man ließ die Lösung abkühlen, wodurch weiße Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet. Es wurden 0,7 g N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin erhalten. Das Produkt besitzt die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
i) Schmelzpunkt: 117-118 °C.
ii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD[tief]3OD)kleines Delta
Beispiel 5
In 10 ml Äthanol wurden 1 g Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 0,69 g p-Aminobenzolsulfonamid aufgelöst. Dann wurde die Reaktion in 48 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der gebildete Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20 : 1 -> 10 : 1) gereinigt. Es wurden 1,2 g N-(p-Amino) N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-3[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin als amorpher Festkörper erhalten. Das Produkt besitzt die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta:
Beispiele 6-7
Es wurden nach den gleichen Verfahren, wie im Beispiel 5 beschrieben, die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 6
N-Sulfamoyl-3-[(2-N-methylguanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidin.
Das bei der Umsetzung verwendete Amin: H[tief]2HSO[tief]2NH[tief]2.
Physikochemische Eigenschaften des Produktes:
i) Schmelzpunkt: 163-164 °C (umkristallisiert aus Methanol).
ii) Elementaranalyse für C[tief]9H[tief]17N[tief]7O[tief]2S[tief]3:
Berechnet: C 30,76% H 4,88% N 27,90%
Gefunden: C 30,47% H 4,84% N 27,60%
Beispiel 7
N-Sulfamoyl-4-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-butyramidin.
Das bei der Umsetzung verwendete Amin: H[tief]2NSO[tief]2NH[tief]2.
Physikochemische Eigenschaften des Produktes:
i) Schmelzpunkt: 159-161 °C (umkristallisiert aus Äthanol).
ii) Elementaranalyse für C[tief]9H[tief]17N[tief]7S[tief]3O[tief]2:
Berechnet: C 30,79% H 4,88% N 27,90%
Gefunden: C 30,39% H 4,86% N 27,01%
Beispiele 8-11
Es wird das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren angewendet. Es wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 8
a)
N-Benzylsulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin.
b) Dessen Maleat.
Für die Umsetzung verwendetes Amin:
Physikochemische Eigenschaften der Produkte:
a)
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta: b)
i) Schmelzpunkt: 160-162 °C.
ii) Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]25N[tief]7O[tief]6S[tief]3:
Berechnet: C 41,98% H 4,64% N 18,04%
Gefunden: C 41,79% H 4,64% N 17,90%
Beispiel 9
a)
N-Dimethylsulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidin.
b) Dessen Maleat.
Für die Umsetzung verwendetes Amin:
Physikochemische Eigenschaften der Produkte:
a)
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta: b)
i) Schmelzpunkt: 183-186 °C.
ii) Elementaranalyse fürC[tief]14H[tief]23N[tief]7O[tief]6S[tief]3:
Berechnet: C 34,92% H 4,81% N 20,30%
Gefunden: C 34,82% H 4,76% N 19,96%
Beispiel 10
a)
N-Methylsulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidin.
b) Dessen Maleat.
Für die Umsetzung verwendedes Amin: H[tief]2NSO[tief]2NHCH[tief]3.
Physikochemische Eigenschaften der Produkte:
a)
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d[tief]6)kleines Delta: b)
i) Schmelzpunkt: 181-184 °C.
ii) Elementaranalyse für C[tief]13H[tief]21N[tief]7Otief]6S[tief]3:
Berechnet: C 33,40% H 4,53% N 20,97%
Gefunden: C 33,36% H 4,43% N 20,68%
Beispiel 11
1,3 Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanimidat und 1,1 g Sulfamid wurden in 4,3 g Methanol aufgelöst. Man ließ die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Aceton und Methanol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden aufgelöst in 0,4 ml Essigsäure, 4 ml Äthanol und 8 ml Wasser. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Zu dem Filtrat wurden 6,6 ml n Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 0,70 g N-Sulfamoyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanamidin mit einem Schmelzpunkt bei 156-157 °C erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]9H[tief]17N[tief]7O[tief]2S[tief]2:
Berechnet: C 33,84% H 5,36% N 30,70%
Gefunden: C 33,55% H 5,45% N 30,24%
Beispiel 12
Nach der in Beispiel 11 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von H[tief]2NSO[tief]2NHCH[tief]2CH[tief]3 das N-Propylsulfamoyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanamidin mit einem Schmelzpunkt von 173-175 °C.
Elementaranalyse für C[tief]12H[tief]23N[tief]2O[tief]7S[tief]2:
Berechnet: C 39,87% H 6,41% N 27,12%
Gefunden: C 40,09% H 6,48% N 26,87%
Beispiel 13
In 5 ml Methanol wurden 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanimidat und 0,27 g p-Aminobenzolsulfonamid aufgelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden lang durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Gemisch als Entwicklungsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde in Aceton aufgelöst. Die Acetonlösung wurde mit 0,4 g Maleinsäure versetzt. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Es wurden 0,51 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanamidin-Maleat mit einem Schmelzpunkt von 143-146 °C erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]25N[tief]7O[tief]6S[tief]2:
Berechnet: C 44,61% H 4,93% N 19,17%
Gefunden: C 44,89% H 4,96% N 18,67%
Beispiel 14
Nach der im Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von als Reaktionsmittel N-Benzolsulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanamidin-Maleat mit einem Schmelzpunkt von 162-164 °C.
Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]24N[tief]6O[tief]6S[tief]2:
Berechnet: C 45,96% H 4,87% N 16,92%
Gefunden: C 45,67% H 4,92% N 16.81%
Beispiel 15
In 5 ml Methanol wurden 0,17 g Äthansulfonamid und 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanimidat aufgelöst und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Gemisch als Entwickler gereinigt. Es wurde 0,36 g N-Äthylsulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanamidin mit einem Schmelzpunkt von 115-116 °C erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]11H[tief]20N[tief]6O[tief]2S[tief]2:
Berechnet: C 39,74% H 6,06% N 25,28%
Gefunden: C 39,70% H 6,07% N 25,12%

Claims (5)

1. Guanidinothiazolverbindungen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R[tief]1 eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe an und n bedeutet einen Wert von 2 oder 3, und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.
2. N-Sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin.
3. N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-propionamidin.
4. Verfahren zur Herstellung von Guanidinothiazolverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, X die Bedeutung NSO[tief]2-R[tief]1 oder NH und R, R[tief]1, Y und n die vorstehend schon genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
R[tief]1-SO[tief]2NH[tief]2 oder NH[tief]3
worin R[tief]1 die schon vorstehend genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
5. Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Guanidinothiazolverbindung gemäß Anspruch 1 sowie pharmazeutisch zulässige Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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