NL7909321A - Nieuwe guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten. - Google Patents
Nieuwe guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7909321A NL7909321A NL7909321A NL7909321A NL7909321A NL 7909321 A NL7909321 A NL 7909321A NL 7909321 A NL7909321 A NL 7909321A NL 7909321 A NL7909321 A NL 7909321A NL 7909321 A NL7909321 A NL 7909321A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- small number
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΪΓ.Ο. 28.595 i \
Rieuwe guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten._
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe guanidinothiazoolverbindingen, die geschikt zijn als remmingsmiddelen voor de maagzuurafscheiding, werkwij'zen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die 5 de nieuwe verbindingen bevatten.
Volgens de 'onderhavige uitvinding worden derhalve nieuwe guanidinothiazoolverbindingen met de algemene formule 1 verschaft, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, R^ een amino-10 groep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een halogeenalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al of niet gesubstitueerde arylgroep, een mono- of di-alkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen, een arylaminogroep of een aralkylaminegroep voorstelt, R0 een I- 15 waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkenylgroep of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, T een zwaveiatoom of een methyleengroep voorstelt, m en n elk een geheel getal van 1 tot 5 voorstellen, en de zuuradditiezouten daarvan, 20 die voor medische doeleinden kunnen worden gebruikt.
Voorts worden volgens andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding werkwij'zen verschaft voor de bereiding van de nieuwe guanidinothiazoolverbindingen met de algemene formule 1 alsmede de farmaceutische preparaten, 25 die deze guanidinothiazoolverbindingen bevatten.
De uitdrukking "met een klein aantal koolstofato-men" betekent een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot 5 koolstofatomen. Voorbeelden van een alkylgroep zij'n derhalve een methylgroep, een ethylgroep, een isopro-30 pylgroep, een butylgroep, enz.; van een alkenylgroep een vinylgroep, een allylgroep, een isopropenylgroep, enz.; van een alkynylgroep een ethynylgroep, een propynylgroep en een butynylgroep, enz.. Voorts van een aralkylgroep eem benzyl-groep, een fenethylgroep, enz.; van een arylgroep een fe-35 nylgroep en een naftylgroep, enz.. Deze arylgroep kan sub-stituenten bevatten zoals een halogeenatoom, een hydroxyl-groep, een aminogroep, een alkoxygroep, enz..
7909321 r * 2
Voorts vormen de verbindingen met de algemene formule 1 gemakkelijk zuuradditiezouten en er bestaan eveneens tautomeren daarvan. Derhalve omvat de uitvinding ook de zuuradditiezouten en de tautomeren ervan.
5 Zoals hiervoor vermeld vormen de guanidinothiazool- verbindingen van de onderhavige uitvinding gemakkelijk zuuradditiezouten, die voor medische doeleinden gebruikt kunnen worden. Dergelijke zouten zijn de zouten van de guanidinothiazoolverbindingen met anorganinische zuren of 10 organische zuren. Voorbeelden van de anorganische zuurzou-ten zijn hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, enz.. Voorbeelden van bijzonder geschikte organische zuurzouten zijn de zouten met alifatische carbonzuren zoals azijnzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, enz.
15 Het is een eerste kenmerk van de onderhavige uit vinding, dat de verbindingen, die volgens de uitvinding worden verschaft, een remmende activiteit op de maagzuur-afscheiding hebben en dat deze'activiteit niet veroorzaakt wordt door een anticholinergische activiteit. Aangezien de 20 gebruikelijke, in de handel verkrijgbare remmingsmiddelen voor de maagzuurafscheiding meestal gebaseerd zijn op de anticholinergische activiteit en ongewenste neveneffecten, veroorzaakt door de anticholinergische activiteit, zijn vastgesteld, zijn de verbindingen van de onderhavige uit-25 vinding geschikt als remmingsmiddelen voor de maagzuuraf-scheiding van een nieuw type.
Het is een tweede kenmerk van de onderhavige uitvinding, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding een activiteit bezitten voor de remming van de maagzuur-30 afscheiding door een histamine H2-receptor. Het is voorgesteld, histamine receptoren te klasseren in -receptoren en non -receptoren of ^-receptoren door Ash en Schild; "Brit. J. of Pharmacol, Chemother", 2£ (1966) 4-27 en Black c.s., "Nature", 236 (1972) 385· De effecten van 35 histamine op maagzuurafscheiding en hartslag bij geïsoleerd cavia-atrium worden indirekt verkregen door de ^-receptor en deze histamine-effecten worden niet geremd door de gebruikelijke antihistaminen zoals mepyramine, maar worden geantagoneerd door blokkeringsmiddelen van ^-receptoren 4-0 zoals metiamide.
7909321 3 * 4
Aangezien een histamine ^-receptor blokkerings-middel een activiteit heeft op de remming van de basisafscheiding van maagzuur en de maagzuur-afscheiding wordt opgewekt door gastrine, histamine, methacholine of voe-5 dingsmiddelen, kan het gebruikt worden voor de behandeling van maagzweren en zweren van de twaalfvingerige darm veroorzaakt door de hypersecretie van maagzuur.
Tot dusverre zijn als produkten, die de kenmerken bezitten zoals in de verbindingen van de onderhavige uit-10 vinding, de verbindingen in de Belgische octrooischriften 804.145, 866.156, 867.105 en 867.594· en het Amerikaanse octrooischrift 5.950.333, enz., bekend, maar de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn alle nieuwe verbindingen met verschillende structuren en betere farmacologi-15 sche effecten in vergelijking met die van de bekende verbindingen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal of parenteraal worden toegediend, naar de orale toediening verdient de voorkeur. De verbindingen van de on-20 aerhavige uitvinding worden toegepast als de vrije basen of de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan en in het algemeen werden zij gebruikt als medische of farmaceutische preparaten met dragers of verdunningsniddelen, die in het algemeen gebruikt worden voor de bereiding van geneesmidde-25 len. In het geval van orale toediening, is het zeer doelmatig de medische preparaten van de onderhavige uitvinding te gebruiken in de vorm van capsules of tabletten, maar zij kunnen gebruikt worden als preparaten met vertraagde afgifte. Voorts kunnen de preparaten gebruikt worden als met 30 suiker beklede preparaten of siropen. De doseringen ervan bij orale toediening zijn 50 tot 800 mg per dag en het is geschikt het geneesmiddel in 1 tot 4 verdeelde doseringen toe te dienen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding, aan-35 gegeven door de algemene formule 1, zijn remmers voor maagzuur-afscheiding met een geringe toxiciteit, hetgeen werd aangetoond door de volgende proeven: (1) Maagzuurafscheiding bij geanesthetiseerde honden.
Bastaard-honden met een gewicht van 8 tot 15 hg 40 werden 24 uren gevast en intraveneus geanesthetiseerd met 79 0 93 2 f 4 r * pentobarbital (30 mg/kg). Een roestvrij stalen canule werd door de buikwand van de maag ingébracht na afbinding van de pylorus en esofagus (Okabe, S. c.a.: Japan J. Pharmacol.
27. (1977)i 17-22. Het maagsap werd verzameld uit de maag-5 canule door aftapping door de zwaartekracht elke 15 minuten. Proefverbindingen werden intraveneus toegediend nadat de maagzuur-secretie, opgewekt door een continu intraveneus infuus van histamine (160yUg/kg/h) een stationaire toestand had bereikt. De zuurgraad van het maagsap werd gemeten door 10 titratie met 0,03 N natriumhydroxide onder toepassing van een automatische titreerinrichting (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Het percentage remming van maag-zuurafscheiding door elke dosering van geneesmiddelen werd berekend uit het verschil tussen de zuurafvoer voor de ge-15 neesmiddel-toevoeging en de minimale zuurafvoer, die gewoonlijk verkregen wordt binnen 15 minuten na de toediening van het geneesmiddel. De dosering, die 30 % remming geeft van de zuurafvoer werd verkregen uit de doseringsreactie-kromme, waarin de remming semi-logaritmisch was uitgezet 20 tegen de dosering. De gegevens zijn vermeld in tabel A, onder de kolom (A).
(2) Maagzuurafscheiding in ratten met afgebonden pylorus.
Mannelijke ratten van de Wister-stam met een gewicht van 200 g werden 24 uren gevast, maar hadden vrij toegang 25 tot water, voorafgaande aan de proeven, in afzonderlijke kooien. De pylorus werd onder ether-anesthesie afgebonden volgens de methode van Shay c.s. (Gastroenterol. 1945i 43-61). Proefverbindingen werden intraduodenaal toegediend onmiddellijk na de afbinding van de pylorus. De dieren wer-30 den 4 uren na de toediening van het geneesmiddel opgeofferd en de maaginhoud werd verzameld. De zuurgraad van het maagsap werd gemeten door titratie met 0,05 H natriumhydroxide onder toepassing van een automatisch titreerinrichting (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Het percen-35 tage remming van maagzuurafscheiding door elke dosering van geneesmiddelen werd berekend uit de zuurafvoeren van con-troie-groepen en behandelde groepen. De ED^-waarden werden bepaald volgens de probit-methode. De gegevens zijn in tabel A vermeld onder kolom (B).
79 0 9 3 2 T
5 (3) Acute toxiciteit bij muizen.
Geneesmiddelen werden intraveneus geïnjecteerd bij mannelijke ICE muizen met een gewicht van ongeveer 35 g met een hoeveelheid van 0,1 ml/10 g/10 seconden en de die- 5 ren werden 7 dagen geobserveerd. De LD^-waarden werden be- yu paald volgens de op en neer gaande methode onder toepassing van 10 dieren. De gegevens zijn in tabel A vermeld onder kolom (C).
» 79 0 932 f 6 Φ Ρ d ”ό •Η d rd ο £ ^ d
. cö bD
f> d t- ν- ΙΑ d d • <D r· r> ** ** QjQ »f-j Ο-ΗΝ f Ol Ol ^ Tj UA -Η ;* U\ U\ CT' , d
PbDd OJ r V ^ -H
hl >ia h rp \ Η» ίπ r-'s b0*O ,d Φ O 0 -H P > V-- V-'d Φ i—i Φ
O N H
/'"'N Ή Φ O
/-> O-z^N fA 1Λ Λ'ϋ O
| · (Τ' CO «* ·» P N
© ·* ·> ka ka H d cö bO CO · t~0 COCT» |>s Φ ·Η <H d -H I OJ II A © ,d
cö d COI CO O -PH -P
d o bO KA CO *> «* Φ H s~\ Φ -P H Jsi *»·> v U5 0 cö r-1 Η Φ i>sX O fA OJ OJ /-N - h> Φ 0(1) bO H KA Λ
-d 0 >s KA -P
<d d d^ IN H KA Φ •ΗΦΦ COCJn U> KA O· 0 a’-Pd o *- »> ^ * κι o o
W P d UA O00 OJ CÖ UA *H
bO cd ofl t* t- -ö (A A · d -H · -p ^
•Η 0 KA fH vD
d <-—\ -H UA
Φ pq I -p d t· d UA «H -P < d I -Η © U> 0 i-l f-i ^ U3 ·
i—I r“5 rd O CO
d ^ d o d 1 * p ra -h p OJ I f> Φ ·Η fd <Η
W -H 0 o -Η -H
Φ ·Η I O d d <j d d d cö d
cö ü bD O 'w- P d O
i—1 f> CQ d UA KD ** OJ 1—lO bOW
© t|_) *> ·> OJ ** I O O Ή d d cö bO O Ol it OJ Ol do
cö φ d d ^ φ 50 P
EH P d \ + 1+1 +1+1 ^ ra ^ d •h d ^ i d o p © N CN v r<AOI = co lü P bO bO O *#· * » g cd OJ o Ή CÖ d UA COCTN KA UA ld ^ > Cd ·Η ft V ΚΑΚΑ Η·Η ΙΦ •H SdH KA f>sdOJd
+5 d φ I-'O
o /-> p 0 i ra
cö <ή φ <4 f -H
v-/ 0 I bD
Φ bo I P O H
d d φ d © O -H |S5 d -H pq ra d ld
•H d d CQ . -H P
bD -H CÖ d ^ d © o t> cö φ p cö d Η P f>5 bO d d _ O -rl O rd O bD d o d i o ώ i cö cd <'-N'-N|2ii>dO)}> 0 φ © Φ d d d rara «bD©**bo cö cd cd θ d bo θ d
pt) rara© hD d d cö-H cd<H
drara dv-^'-/ cö τ) h cd τι © cd cd -H dd©dd bDdd ö r Ol 'Hd Ή
ihwv-/ d** © d d ® P
o *h d d 3 d d > H d<iffl ü©do© η h d ra t> ra f> bD bD ©bDbOiH©Tl d dtiti > d d 0dd0d •Η -Η Η Η ·Η·Η © © © © d©© ©dd dcd-de* d d©© Tidd o v h ö w
•Η Ή d d d -rl -H
d d d d © d d d d o o M d d
© © o o © © © r· OJ
|> |>|>^»ppj>|> * * 7909321 7
De guanidinothiazoolverbindingen van de onderhavige uitvinding, voorgesteld door de algemene formule 1 kunnen bijvoorbeeld bereid worden volgens het reactieschema met de figuur van het formuleblad.
5 In deze figuur stelt R' een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voor en hebben R, R^, R2» Y, m en n de hiervoor vermelde betekenissen.
Deze werkwijze wordt uitgevoerd door omzetting van de uitgangsverbinding met formule 2^ en een reactieve hoe-10 veelheid van het amine met formule 3-j of door omzetting van het uitgangsprodukt met formule 22 en een reactieve hoeveelheid van het amine met formule 32· aminen voorgesteld door de formules 3-] of 32» die bij de werkwijze worden gebruikt, zijn aminen, die in staat zijn het gewenste produkt 15 met formule 1 voort te brengen door de reactie met de uitgangsverbinding 2^ of 22.
Voorbeelden van verbindingen met formule 3^ zijn ammoniak (ammoniumchloride), een alkyiamins met een klein aantal koolstofatomen zoals methylamine, dimethylamine, 20 ethylamine, isopropylamine, enz.; een alkenylamine met een klein aantal koolstofatomen zoals allylamine, 2-butenyl-amine, enz.; een alkynylamine met een klein aantal koolstof atomen zoals propargylamine, pentynylamine, enz. en dergelijke. Voorbeelden van verbindingen met formule 32 zijn 25 alkylsulfonamiden met een klein aantal koolstofatomen zoals methaansulfonamide, ethaansulfonamide, enz.; halogeenalkyl-sulfonamiden met een klein aantal koolstofatomen zoals tri-fluormethaansulfonamide enz.; niet-gesubstitueerde of gesubstitueerde arylsulfonamiden zoals benzeensulfonamide, 30 p-chloorbenzeensulfonamide, p-aminobenzeensulfonamide enz.; sulfamide, alkylsulfamiden met een klein aantal koolstofatomen zoals methylsulfamide, diethylsulfamide enz.; aryl-sulfamiden zoals fenylsulfamide, naftylsulfamide enz.; aralkylsulfamiden zoals benzylsulfamide.
35 De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een op losmiddel en tot geschikte oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld organische oplosmiddelen zoals methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, ether, tetrahydrofuran, benzeen, enz. Het verdient de voorkeur, dat deze oplosmiddelen geen 40 water bevatten. Er is geen bijzondere beperking met betrek- 79 0 93 2 1 * · 8 king tot de reactietemperatuur, maar d_e reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij omgevingstemperatuur of onder verwarming. Het verdient eveneens de voorkeur, dat het reac-tiesysteem in een neutrale tot basische toestand is.
^ Voorbeeld I
(Verbinding met formule 4).
In 30 ml methanol'worden 4,09 g methyl 3-[(2-guani-dinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidaat opgelost en vervolgens werden 15 ml van een methanolische oplossing van 10 2,88 g sulfamide aan de oplossing bij koken onder terug- vloeikoeling toegevoegd. Nadat 3 uren onder terugvloeikoe-ling is gekookt werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd en werd het residu gezuiverd door sili-cagel kolomchromatografie onder toepassing van een mengsel 15 van chloroform en methanol (20 : 1 —> 10 ï 1) als het ontwikkelingsoplosmiddel, waarbij 3»26 g N-sulfamoyl- 3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidine verkregen werden. Het produkt heeft de volgende fysisch-chemi-sche eigenschappen:
20 1) Smeltpunt: 163 - 164°C
2) Elementairanalyse voor CgH^ :
C Η N
berekend: 28,48 % 4,48 % 29,06 % gevonden: 28,37 % 4,48 % 28,97 % 3) Kernmagnetisch resonantiespectra (IMSO-dg) 25 é : 2,50 (2H, m, -SCH20H2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2-), 5,60 (2H, s, i ), • xCH2S-
/S—, -S
6,45 OH, s, 4) Massaspectrum: (FD methode), m/e 338
Voorts werd methyl-3**[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-30 thio]propionimidaat, als grondstof in dit voorbeeld toegepast, bereid volgens de volgende methode.
(a) (verbinding met formule 5)
In een mengsel van 490 ml water en 320 ml ethanol werden 98,1 g S-(2-aminothiazol-4-ylmethyl)isothioureum 35 2-hydrochloride (zie ,rJ. Am. Chem. Soc.", 68, (1946) 2155-2159 in een stikstofstroom opgelost en na toevoeging daar- 79 0 93 2 1 9 aan van 37» O g chloorpropionitrile werd het mengsel tot 0 - 10°C gekoeld en een oplossing van 45» 1 g natriumhydroxide in 450 ml water werd druppelsgewijze aan het mengsel toegevoegd. Daarna werd het mengsel één uur bij 0 - 10°C 5 sn voorts één uur bij omgevingstemperatuur geroerd en het gevormde produkt werd viermaal telkens met 600 ml chloroform geëxtraheerd.
De verkregen chloroformlaag werd met water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Vervolgens werd 10 het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd en de afgezette kristallen werden door filtratie verzameld voor het verkrijgen van 47,2 g 3-(2-aminothiazol-4-ylmethyl-thio)propionitrile, dat een smeltpunt van 104 - 106°C heeft.
(b) (verbinding met formule 6).
15 In 500 ml aceton werden 50 g 3“(2-aminothiazol-4-yl- methylthio)propionitrile opgelost en na toevoeging daaraan van 45 g benzoylisocyanaav werd het mengsel 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd en de afgezette kristal-20 len werden door filtratie verzameld, waarbij 79»4 g naaldvormige kristallen van 3*-[2-(3'-benzoylthioureido)thiazol-a-ylmethylthiojpropionitrile met een smeltpunt van 158 - 160°C verkregen werden.
(c) (verbinding met formule 7).
25 In een mengsel van 1400 ml aceton en 350 ml metha nol werden 80 g 3-[2-(3-benzoylthioureido)-thiazol-4-yl-methylthiojpropionitrile opgelost en na toevoeging daaraan van een oplossing van 20 g kaliumcarbonaat in 300 ml water werd het mengsel 5 uren bij ^0°0 geroerd. Vervolgens werden 30 de oplosmiddelen onder een verminderde druk verdampt, werden aan het gevormde residu 2000 ml ijswater toegevoegd, gevolgd door 24 uren roeren en de afgezette kristallen werden door filtratie verzameld, waarbij 53>3 g 3-(2-thioureido-thiazol-4-ylmethylthio)propionitrile met een smeltpunt van 35 135 - 137°C, verkregen werden, d) (verbinding met formule 8).
In 200 ml ethanol werden 15 g 3-(2-thioureidothia-zol-4-ylmethylthio)propionitrile-hydrojodide opgelost en na toevoeging daaraan van 12*4 g joodmethyl werd het meng-40 sel één uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens 79 0 932 1 10 werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verdampt en de afgezette kristallen werden door filtratie verzameld, waarbij 20,9 g 3-[2-(S-methylisothioureido)thiazol- 4-ylmethylthio]propionitrile-hydrojodide met een smeltpunt 5 van 148 - 149°C (ontleding) verkregen werden.
(e) (verbinding met formule 9)·
In 200 ml methanol, die 17»0 g (1,0 mol) ammoniak bevatten werden 20 g (0,05 mol) 3-[2-(S-methylisothio-ureido)thiazol-4-ylmethylthio]propionitrile-hydrojodide 10 en 2,68 g (0,05 mol) ammoniumchloride opgelost en de oplossing werd in een gesloten buis 15 uren tot 80 - 90°G verwarmd.
Na koeling van het reactiemengsel werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd. Aan het 15 verkregen residu werden 200 ml water toegevoegd en het mengsel werd alkalisch gemaakt door toevoeging van een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat in water. Vervolgens werden de afgezette bruine precipitaten door filtratie verzameld, aan de lucht gedroogd en uit aceton herkristalli-20 seerd, waarbij 6,2 g 3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionitrile met een smeltpunt van 132°C werden verkregen.
(f) (verbinding met formule 10).
In een mengsel van 60 ml watervrije methanol en 120 ml watervrije chloroform werden 10 g 3-(2-guanidinothia-25 zol-4-ylmethylthio)propionitrile opgelost en na koeling van de oplossing tot 0 - 10°C in een stikstofstroom en erdoor leiden van een droog waterstofchloridegas gedurende 5 uren, werd de oplossing in een gesloten reservoir 20 uren bij 0 - 4°0 bewaard.
30 Vervolgens werden de oplosmiddelen onder een ver minderde druk gedestilleerd en het geconcentreerd residu werd in 200 ml ijswater, dat 50 g kaliumcarbonaat bevatte, gegoten en de oplossing werd driemaal met 150 ml chloroform, die 20 % methanol bevatte, geëxtraheerd.
35 De organische laag werd met watervrij magnesiumsul- faat gedroogd en het oplosmiddel werd onder een verminderde druk gedestilleerd, waarbij 10,3 g methyl-3-[(2-guanidino-• thiazol-4-yl)methylthio]propion£midaat verkregen werden.
7909321 11
Voorbeeld II
(Verbinding met formule 11).
a) In 10,2 ml methanol werden 1,27 g methyl 3-[(2- guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidaat en 0,86 g 5 methaansulfonamide opgelost en na 48 uren reactie bij omgevingstemperatuur werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd. Vervolgens werd het gevormde residu gezuiverd door toepassing van silicagel kolomchromato-grafie met een mengsel van chloroform en methanol 10 (20 : 1 ->· 10 ï 1) waarbij 1,44 g amorf N-methaansulfo- nyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidine verkregen werden. Het produkt heeft de volgende fysisch-chemische eigenschappen: 1) Kernmagnetisch resonantiespectra (CD^OD) £ : 15 2,58 (2H, d, -SCH2CH2-), 2,76 (2H, d, -SCH2CH2-), 2,91 (3H, s, -CE,), 3,67 (2H, s, Ac;^3_ ),
6,50 (1E, s, -<C
2) Massaspectrum (Hl methode): m/e 336.
20 b) H-methaansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4—yi)- methylthiojpropionamidine, dat aldus verkregen werd, werd in aceton opgelost en vervolgens werd een acetonoplossing van 0,5 g maleïnezuur druppelsgewijze aan de oplossing toegevoegd, waarbij kristallen werden afgezet. De kristallen 25 werden door filtratie verzameld, waarbij’ N-methaansulfonyl- 3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidine male-aat verkregen werd. Het produkt heeft de volgende fysisch-chemische eigenschappen: 1) Smeltpunt: 195 - 197°C.
30 2) Elementair-analyse voor :
C H U
berekend: 34.51 % 4,45 % 18,57 % gevonden: 34.64 % 4,49 % 18,12 %
Voorbeeld III
35 (Verbinding met formule 12).
In 8 ml methanol werden 800 ml methyl 3-[ (2-guani-dinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidaat en 590 mg ben-zeensulfonamide opgelost en nadat 24 uren bij omgevingstem- 79 0 9 3 2 f 12 peratuur was omgezet, werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd. Het gevormde residu werd gezuiverd door silicagel kolomchromatografie onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol (20 : 1 —> 5 10 : 1), waarbij 855 mg amorf N-benzeensulfonyl-3-(2-guani- dinothiazol-4-yl)-methylthiopropionamide verkregen werden. Het produkt heeft de volgende fysisch-chemische eigenchap-pen: 1) Kernmagnetisch resonantiespectra (DMSO-dg) 6 : 10 2,60 (4H, m, -S-CHgCHgC^ ), 3,55 (2H, s, /^CH2S- 6,40 (1H, s, ).
H
7,50 (3H, m, 802η(Γ~Λ-Η ), 7.80 (2H, m, S02-/^> ).
H^1- ' 15 2) Mas saspec tram (3?D methode)i m/e $98
Voorbeeld IV
(Verbinding met formule 13)·
In 10 ml methanol werden 1 g methyl 3-[(2-guanidi-nothiazol-4-yl)methylthio]propionimidaat en 0,38 g methaan-20 sulfonamide opgelost en na reactie gedurende 48 uren bij omgevingstemperatuur werd het oplosmiddel onder een verminderde druk gedestilleerd. Vervolgens werd het gevormde residu opgelost in 3 ml ethanol en de oplossing werd gekoeld, waarbij witte kristallen werden afgezet. De kristallen wer-25 den door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij 0,7 g N- (me thaansulf onyl-3-[ ( 2-guanidino thiazo 1-4-yl )me thy 1 thio ] -propionamidine verkregen werd. Het produkt heeft de volgende fysisch-chemische eigenschappen: 1) Smeltpunt: 117 - 118°C 30 2) Kernmagnetisch resonantiespectra (OD^OD) <£ : 2,60 (2Ξ, m, -SCHgOHgO^ ), 2.80 (2H, m, -SOHgOH^ ), 2,92 (3H, s, so2ch3 ), 3,66 (2H, s, ^JLcHpS ^ 79 0 93 2 f 13 6,50 (1H, s, ).
Voorbeeld V (Verbinding met formule 14).
In 10 ml ethanol werden 1 g methyl 3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionimidaat en 0,69 g p-amino-5 benzeensulfonamide opgelost en na reactie gedurende 48 uren big omgevingstemperatuur werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verdampt. Vervolgens werd het gevormde residu gezuiverd door silicagel kolomchromatografie onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol 10 (20 : 1 —* 10 : 1), waarbij 1,2 g N-(p-aminobenzeensul- fonyl)-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionami-dine ais een amorfe vaste stof verkregen werden. Het pro-dukt heeft de volgende fysisch-chemische eigenschappen:
Kernmagnetisch resonantiespectra (DMSO-dg) é : 15 2,50 (2H, m, -3CH2CHpCtf ), 2,6*- (2Ξ, m, ), X XCZ (p17 o ij ,.,xo O, /\CH23 5,68 (2H, s ^ ’ / S \ Ξ 6,40 (1H, s, ( j ), 20 6,54 (2H, d, ), 6,80 (4ÏÏ, s, d ),
E
7,44 (2H, d ), .NSOp- 7,74, 8,38 (2H, s, -Of d ).
vm2
Voorbeelden VI en VII
25 Door dezelfde methode als in voorbeeld V toe te passen werden de volgende verbindingen bereid: 79 o 93 2 t 14
Voorbeeld VI
(Verbinding met formule 15)· N-sulfamoyl-3-[(2-N-methylguanidinothiazo1-4-yl)me-thylthio jpropionamidine.
5 Het bij de reactie gebruikte amine is: ^NSC^ML^·
Fysisch-chemische eigenschappen van het produkt: 1) Smeltpunt: 163 - 164°C (herkristalliseerd uit methanol).
2) Elementair analyse voor C^H^ :
0 Η N
10 berekend: 30,76 % 4,88 % 27,90 % gevonden: 30,47 % 4,84 % 27,60 %
Voorbeeld VII
(Verbinding met formule 16).
N-sulfamoyl-4-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-15 thio]butyramidine.
Het bij de reactie gebruikte amine is: H2HSQ2NH2 Fysisch-chemisehe eigenschappen van het produkt: 1) Smeltpunt: 159 - 161°C (herkristalliseerd uit ethanol).
2) Elementair analyse voor 0^^^^3^02:
20 0 Η N
berekend: 30,79 % 4,88 % 27,90 % gevonden: 30,39 % 4,86 % 27,01 %
Voorbeelden VIII - XI
Door de methode van voorbeeld II toe te passen, 25 werden de volgende verbindingen bereid:
Voorbeeld VIII
a) (verbinding met formule 17)· N-benzylsulfamyl-3-[(2-guanidinothiazo1-4-yl)methyl-thiojpropionamidine.
30 b) Het maleaat ervan.
Het amine, dat voor de reactie werd gebruikt is de verbinding met formule 18.
Fysisch-chemische eigenschappen van de produkten: i) 35 1) Kernmagnetische resonantie spectra (DMSO-dg): é : 2,50 (2H, m, SCH2CH2C^ ), 2,64 (2H, m, SGHgCHgC^ ), 3 »60 (2H, s, CE^S- )» 4,02 (2H, d, CH2-/3 ).
7909321 15 /3>s_____Η 6,46 (1H, s, II _ CH2S- HPN.
6,82 (4H, s, ^ ^C=N- ), iy 7,18 (1H, q, S02liHCH2-^^ ),
Η H
7,24 (5H, s, ), ir Si 5 7,50, 8,50 (2H, s, -c:r ), ^IHo b)
1) Smeltpunt: 160 - 162°C
2) iClementair analyse voor O^H^N^OgS^:
C 5 IT
berekend: 41,98 fo 4,64 io 18,04 76 10 gevonden: 41,79 % 4,64 % 17,90 %
Voorbeeld IX
a) (verbinding met formule 19)· S’—dim ethyl sul f amyl—5-,. (2-guanidinothiazol—4—y i)-me~hylthio Jpropionamidine.
Ip b) Het maleaat ervan.
Het voor de reactie gebruikte amine is de verbinding met formule 20.
Fysisch-chemische eigenschappen van de produkten: a) 20 1) Kernmagnetisch resonantie spectra (DMSO-dg): <ƒ : 2,59 (6H, d, ITf 5 ), ^0H2 ~y 2,5-2,8 (4H, m, SCH2CH2 ),
5,64 (2H, s, x^sOH2S
6,50 (1H, s, JΓ ), vIr 25 6,84 (4H, s, ^ 0=N- ),
H
7 9 0 9 3 2 i ~2 16
^ N
7,70, 8,36 (2H, s, -0^ ).
nh2 b) 1) Smeltpunt: 183 - 186°0 2) Elementair analyse voor C14H23K7°6S3:
C H U
. 5 berekend: 34-,92 % 4,81 % 20,30 % gevonden: 34,82 % 4,76 % 19,96 %
Voorbeeld X
a) (verbinding met formule 21).
ïï-trifluormethaansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-10 4-yl)methylthio]propionamidine maleaat.
Het voor de reactie gebruikte amine is H^SOgCF^.
1) Smeltpunt: 168 - 170°C (berkristalliseerd uit methylethylketon) 2) Elementair analyse voor qS^F^:
15 C Η N
berekend: 32,80 % 3,40 % 13,50 % gevonden: 32,70 % 3,46 % 14-,00 %
Voorbeeld XI
a) (verbinding met formule 22).
20 N-methylsulfamyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)- methylthiojpropionamidine.
b) Het maleaat ervan.
Het voor de reactie gebruikte amine is H^SO^HOH^. Fysisch-chemische eigenschappen van de produkten: 25 a) 1) Kernmagnetisch resonantie spectra (DMSO-dg): ó : 2,43 (2H, d, NHCH3 ), 2,55 (2H, m, SCH2CH2-C^ ), 2,70 (2H, m, SCH2CH2-C^ ), 30 3,60 (2H, s, \ ), \ ch2s 6.46 (1H, s, —Jj ), 6.46 (1H, q, SOgHHOHj ), 79 0 9 3 2 1 ë 17 M-v.
6,80 (4H, s, * ^C=N- ),
—cL
^ÏTSÖp 7,48, 8,26 (2ÏÏ, s, -C^ * λ b) 1) Smeltpunt: 181 - 184°C 5 2) Elementair analyse voor C^Hp^H^OgS^:
0 Η N
• berekend: 33,40 % 4,53 °/° 20,97 % gevonden: 33,36 % 4,43 % 20,68 %
Toonbeeld A
10 Farmaceutisch preparaat· ïïablet voor orale toediening. Samenstelling voor 1.000 tabletten:
Actief bestanddeel 260 g zetmeel 37 g melksuiker pG g lp magnesiunstearaat 3 g
De hiervoor vermelde bestanddelen werden gegranuleerd volgens een gebruikelijke methode onder toepassing van een zetmeelpasta als bindmiddel en vervolgens tot tabletten gevormd met elk een diameter van 9,5 nna.
20 Voorbeeld 3
Farmaceutisch preparaat. Formulering voor injectie-doel-einden.
Samenstelling voor een injectie-vloeistof van 2 ml:
Werkzaam bestanddeel 260 mg 25 gedestilleerd water voor injectie 2 ml
Het gedestilleerde water voor injectie-doeleinden werd aan het werkzame bestanddeel toegevoegd en het werkzame bestanddeel werd opgelost, terwijl er een stikstofgas werd doorgeleid voor het verschaffen van een oplossing met 30 een concentratie van 13 % ( een concentratie van 10 % als een base). Ha het filtreren van de oplossing door een bac-terieel filter werden telkens 2,2 ml van de oplossing gegoten in een ampul van 2 ml onder steriele omstandigheden en na vervanging van de ruimte in de ampul met stikstofgas 35 werd de ampul gesloten.
790932! * 18
Voorbeeld XII
(Verbinding met formule 23).
1,3 g methyl 5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentano-imidaat en 1,1 g snifamide werden opgelost in 4-,3 S metha-5 nol en de oplossing werd één nacht bij omgevingstemperatuur bewaard. Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk gedestilleerd en het residu werd gezuiverd door sili-oagel kolomchromatografie onder toepassing van een mengsel van aceton en methanol als het ontwikkelingsoplosmiddel.
10 De verkregen kristallen werden in 0,4 ml azijnzuur, 4 ml ethanol en 8 ml water opgelost en de oplossing werd met geactiveerde beenderkool behandeld. Aan het filtraat werden 6,6 ml 1 N natriumhydroxide toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden gefiltreerd, waarbij 0,70 g N-sulfamoyl-15 5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidine met een smeltpunt van 156 - 157°0 werd verkregen.
Blementair analyse voor 0^^^,-,0232
0 H N
berekend: 33,84 % 5,36 % 30,70 % ΡΓ) u gevonden: 35,55 % 5,45 % 30,24 % 79 0 93 2 f
Claims (3)
1. Guanidinothiazoolverbindingen met formule 1, waarin E een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, E^ een aminogroep, een 5 alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een halo-geenalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al of niet gesubstitueerde arylgroep, een mono- of di-alkyl-aminogroep met een klein aantal koolstofatomen, een aryl-aminogroep of een aralkylaminogroep voorstelt, E2 een wa-10 terstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, X een zwavelatoom of een methyleengroep voorstelt erna en n elk een geheel getal van 1 tot 3 voorstellen, 15 en de farmacologisch aan-vaardbare zuuradditiezouten ervan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat E en waterstofatomen, een aminogroep en X een zwavelaroom voorsreilen.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met her 20 kenmerk, dat E2 een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.
4. N-sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-thio Jpropionamidine.
5. N-methaansulfonyl-3-[(2-guanidincthiazol-4.-yl)-25 methylthioJpropionamidine.
6. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door de aanwezigheid van een guanidinothiazoolverbin-ding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, of een niet-toxisch zuur- 30 additiezout ervan en farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen.
7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het preparaat een of meer andere werkzame bestanddelen bevat.
8. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, in een voor een dergelij'ke toepassing geschikte vorm brengt. 79 0 93 2 1
9. Werkwijze ter bereiding van een guanidinothia- zoolverbinding, met bet kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, op een op zichzelf 5 bekende wijze bereidt.
10. Werkwijze ter bereiding van een guanidinothia- zoolverbinding, met bet kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt, doordat men 10 een verbinding met formule 24, waarin R' een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, X HBOg-Ry] of N-R2 voorstelt en R, R^, R2, Y, m en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet met een amine met de formule R^-SO2NH2 of R2-NH2, waarbij R^ en R2 de hiervoor vermelde 15 betekenissen bezitten.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met bet kenmerk, dat men een verbinding toepast waarin X NSO2-R1 voorstelt en bet amine R2-EH2 is1
12. Werkwijze volgens conclusie 10, met bet 20 kenmerk, dat men verbindingen toepast waarin X N-R2 voorstelt en bet amine R^-SOgE^ voorstelt.
15. Werkwijze volgens conclusie 10, met bet kenmerk, dat men de reactie in een organisch oplosmiddel, dat geen water bevat, uitvoert.
14. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de reactie bij omgevingstemperatuur of onder verwarming uitvoert.
151 Werkwijze volgens conclusie 10, met bet kenmerk, dat men de reactie onder neutrale of ba-30 siscbe omstandigheden uitvoert. 79 0 93 2 f 1 1 1 1 1 1 R-NH\C HjN/ \J MH-B2 iig. λΝ5°2-R. M%^/Yf0^>.-v-l6H»>»-,<0^ H2N/ XS^ ^ \ /°-R' \ R-NH\ /"Tr(CH2^Y“i°Hi>5»rc^ \ C=N-/ 2 m 2 n Sl^R, \ H2N/ V/ 22 VNH2 \ / RrS02NH2 li \ / li ' w , ^ ^-SOR ’,-ΝΗνΝ/Υ0Η2)ίΓΥ-(0Η2)η-<ΝΗ-Ι,22 V1' \-J ^ i. , .Nv^^-CHgSCH^CHpCN H2NX .3. ^ V"< J h2^C=N %Ac„2Sc„2ch2o<NS°2NH2 ΝΗβ 6, /-\ n ^""Y-'CHgSCHgCHjeH / \—CONHCNH —s' I ^11,1" * / 7909321 i a Cn π I .Hv^CHpSCH-CH.CN . | 3 V,''Nj^''CH2SCH2CH2CN η2Λη -\J hn=o-nh ,hj s i H.N. V^CH^CHgCHgCN * >C=N-< K). H2N e “ h2n>C=N^ ^nh * XOCH^ H, H2N^C=N^ ~1 «νΗ3 HJC00H H^N ^N^^CHgSCHgCHge-NHg. H-CCOOH S - H2N/C=NXN^CH2SCHaCH2C^S02-O nh2 s & 2 /C=N"^^L ^nso2ch3 hH ^^CH,SCH*CH,,cf 2 3 1. c vnh2 HzN>c=n·^ Ί ^.nso2-/""\-nh2 Xm^ ch5sch9oh9c^ \—/ d ά c ά ^nh2 !L CH3H^C=N /S^| H N/ : Λ. JL M H2N ^N-^^CH^SCH-CHnCC 79 0 9 3 2 T 2 •«r- ** ‘ \L HiN^C=N-<f "1 ^NSOjNHj h2n XN-^'CH2SCH2CH20H2<nh “XX X ^nso2nhcm2-/~\ Η,ΙΤ XN/ CH.SOH.OHjC' * w £ " ί i c ^-NHj (8, (9. ^ S H2NSQ2NHCH2-/~^ H2N\c-n_/ I ^.NS02N<^CH3 w w' N^CH2SCH2CH2< CH3 20. . 21 mi / ^Tl H2NS02N 2 \C-NX ^Nso?cF3 CHCOOH XCH3 Η9!\Χ --CH9SCH9eH9C^ 2 II
3 N 2 d C WH2. CHCOOH 22. H2Nn /5-^ ;c=N-< JISO.NHCH, H2n/ N^-^CHjCHjC^ * IL HgN "-pteHAq^W * C=H NHa h2n' * Vl ¥/mv · Vr· 7909321
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54098906A JPS6056143B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JP9890679 | 1979-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7909321A true NL7909321A (nl) | 1981-02-04 |
| NL180420B NL180420B (nl) | 1986-09-16 |
| NL180420C NL180420C (nl) | 1987-02-16 |
Family
ID=14232166
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7909321,A NL180420C (nl) | 1979-08-02 | 1979-12-27 | Farmaceutische preparaten, welke een invloed op de maagzuurafscheiding bezitten en ten minste een guanidinothiazoolderivaat als werkzame stof bevatten alsmede de voor gebruik in dergelijke preparaten geschikte guanidinothiazoolderivaten. |
| NL930038C NL930038I2 (nl) | 1979-08-02 | 1993-05-19 | Farmaceutische preparaten, welke een invloed op demaagzuurafscheiding bezitten en ten minste een qu anidinothiazoolderivaat als werkzame stof bevattenalsmede de voor gebruik in dergelijke preparaten geschikte quanidinothiazoolderivaten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL930038C NL930038I2 (nl) | 1979-08-02 | 1993-05-19 | Farmaceutische preparaten, welke een invloed op demaagzuurafscheiding bezitten en ten minste een qu anidinothiazoolderivaat als werkzame stof bevattenalsmede de voor gebruik in dergelijke preparaten geschikte quanidinothiazoolderivaten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283408A (nl) |
| JP (1) | JPS6056143B2 (nl) |
| CA (2) | CA1134836A (nl) |
| CH (1) | CH648027A5 (nl) |
| DE (1) | DE2951675C2 (nl) |
| ES (1) | ES8100281A1 (nl) |
| FR (1) | FR2462431B1 (nl) |
| GB (1) | GB2055800B (nl) |
| IT (1) | IT1119641B (nl) |
| NL (2) | NL180420C (nl) |
| PH (1) | PH15657A (nl) |
| SE (1) | SE444317B (nl) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
| PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
| GR71929B (nl) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
| DE3168031D1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
| US4382090A (en) * | 1980-10-02 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds |
| IN158869B (nl) * | 1981-03-18 | 1987-02-07 | Ici Plc | |
| DE3267110D1 (de) * | 1981-05-18 | 1985-12-05 | Ici Plc | Amidine derivatives |
| DE3238867A1 (de) * | 1982-10-20 | 1984-04-26 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS59104370A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Kotobuki Seiyaku Kk | チアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4497810A (en) * | 1983-10-14 | 1985-02-05 | Merck & Co., Inc. | Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents |
| US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| CA1269382A (en) * | 1984-04-18 | 1990-05-22 | Jose A. Ortiz | Anti-ulceric sulfonamidines |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| JPS6160673A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 |
| CA1309557C (en) | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3786030T2 (de) | 1986-03-27 | 1993-12-02 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole Ester. |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| ES2008810A6 (es) * | 1988-07-18 | 1989-08-01 | Marga Investigacion | Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina. |
| HUT61980A (en) | 1990-10-12 | 1993-03-29 | Merck Frosst Canada Inc | Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| CA2110313C (en) * | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
| US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5593696A (en) * | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
| US5650421A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Baxter International Inc. | Premixed famotidine formulation |
| US5667794A (en) * | 1995-05-02 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Heartburn treatment |
| US5854267A (en) * | 1995-06-02 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Method for preventing heartburn |
| KR0168978B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 헤테로고리 접합 티아졸 유도체 |
| US5989588A (en) * | 1996-10-04 | 1999-11-23 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating heartburn |
| US6949264B1 (en) | 1996-11-27 | 2005-09-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Nutraceuticals or nutritional supplements and method of making |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US6552047B2 (en) * | 1998-11-17 | 2003-04-22 | Nitromed, Inc. | H2 receptor antagonist compounds in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
| US7163705B2 (en) | 1998-12-15 | 2007-01-16 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum product and method of making |
| US6531114B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-03-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same |
| US6586023B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-07-01 | Wm. Wrigley Jr. Company | Process for controlling release of active agents from a chewing gum coating and product thereof |
| US6627234B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-09-30 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of producing active agent coated chewing gum products |
| US6270807B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-08-07 | L. Perrigo Company | Taste-masked pharmaceutical composition |
| US6322806B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-11-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations including tableted center |
| US6773716B2 (en) | 1999-04-06 | 2004-08-10 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations |
| US7935362B2 (en) | 1999-04-06 | 2011-05-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated product including consumable center and medicament |
| AU784112B2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-02-09 | Wm. Wrigley Jr. Company | Pharmaceutical chewing gum formulations |
| US6355265B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-03-12 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations |
| US6569472B1 (en) | 2000-09-01 | 2003-05-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing antacid and method of making |
| US6645535B2 (en) | 1999-09-02 | 2003-11-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of making coated chewing gum products containing various antacids |
| US6663849B1 (en) | 2000-09-01 | 2003-12-16 | Wm. Wrigley Jr. Company | Antacid chewing gum products coated with high viscosity materials |
| US6541048B2 (en) | 1999-09-02 | 2003-04-01 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing an acid blocker and process of preparing |
| US9387168B2 (en) | 1999-09-20 | 2016-07-12 | Jack Barreca | Chewing gum with tomatidine |
| AU3885201A (en) | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Mastercare | Diet and weight control gum and sucker |
| US9253991B2 (en) | 1999-09-20 | 2016-02-09 | Jack Barreca | Chewing gum with B vitamins |
| US7115288B2 (en) | 2000-06-09 | 2006-10-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method for making coated chewing gum products with a coating including an aldehyde flavor and a dipeptide sweetener |
| US6572900B1 (en) | 2000-06-09 | 2003-06-03 | Wm. Wrigley, Jr. Company | Method for making coated chewing gum products including a high-intensity sweetener |
| US6444241B1 (en) | 2000-08-30 | 2002-09-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Caffeine coated chewing gum product and process of making |
| US6579545B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-06-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing an antigas agent |
| SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| US20080045575A1 (en) * | 2004-12-29 | 2008-02-21 | Van Dyke Thomas E | Delivery of H2 Antagonists |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20070043096A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-02-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form with ibuprofen-famotidine admixture |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| BRPI0618643A2 (pt) | 2005-11-09 | 2011-09-06 | Combinatorx Inc | composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| ATE539747T1 (de) | 2006-07-18 | 2012-01-15 | Horizon Therapeutics Inc | Verfahren und medikamente zur verabreichung von ibuprofen |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US20090069395A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched famotidine |
| CA2956278C (en) * | 2008-01-04 | 2022-03-01 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine and applications thereof |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| TW201105233A (en) | 2009-05-11 | 2011-02-16 | Agraquest Inc | Compounds derived from muscodor fungi |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| HUE060093T2 (hu) | 2012-03-15 | 2023-01-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása |
| JP6378179B2 (ja) * | 2013-07-03 | 2018-08-22 | 株式会社新日本科学 | 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤 |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| DK2925305T3 (en) | 2013-12-04 | 2016-10-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan. |
| WO2015155297A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| WO2015169957A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| KR20230051164A (ko) | 2020-07-15 | 2023-04-17 | 샤바르 리서치 어소시에이츠 엘엘씨 | 급성 통증의 치료 및 속쓰림의 중증도 및/또는 위험의 감소를 위한 이부프로펜 및 파모티딘으로 구성된 단위 경구 투여 조성물 |
| US11324727B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-10 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
-
1979
- 1979-08-02 JP JP54098906A patent/JPS6056143B2/ja not_active Expired
- 1979-12-20 GB GB7943945A patent/GB2055800B/en not_active Expired
- 1979-12-21 SE SE7910568A patent/SE444317B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 DE DE2951675A patent/DE2951675C2/de not_active Expired
- 1979-12-21 PH PH23454A patent/PH15657A/en unknown
- 1979-12-24 CH CH11362/79A patent/CH648027A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 NL NLAANVRAGE7909321,A patent/NL180420C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 US US06/107,629 patent/US4283408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-28 ES ES487381A patent/ES8100281A1/es not_active Expired
- 1979-12-28 FR FR797931938A patent/FR2462431B1/fr not_active Expired
- 1979-12-28 CA CA000342699A patent/CA1134836A/en not_active Expired
- 1979-12-28 IT IT69498/79A patent/IT1119641B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1986
- 1986-10-31 CA CA000521982A patent/CA1222763B/en not_active Expired
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930038C patent/NL930038I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1119641B (it) | 1986-03-10 |
| SE7910568L (sv) | 1981-02-03 |
| NL180420B (nl) | 1986-09-16 |
| NL930038I1 (nl) | 1993-08-02 |
| GB2055800B (en) | 1983-05-11 |
| JPS6056143B2 (ja) | 1985-12-09 |
| PH15657A (en) | 1983-03-11 |
| CH648027A5 (de) | 1985-02-28 |
| GB2055800A (en) | 1981-03-11 |
| DE2951675C2 (de) | 1982-07-01 |
| CA1222763B (en) | 1987-06-09 |
| CA1134836A (en) | 1982-11-02 |
| DE2951675A1 (de) | 1981-02-05 |
| ES487381A0 (es) | 1980-11-01 |
| FR2462431B1 (fr) | 1985-07-26 |
| FR2462431A1 (fr) | 1981-02-13 |
| NL930038I2 (nl) | 1993-10-01 |
| NL180420C (nl) | 1987-02-16 |
| SE444317B (sv) | 1986-04-07 |
| ES8100281A1 (es) | 1980-11-01 |
| US4283408A (en) | 1981-08-11 |
| JPS5622770A (en) | 1981-03-03 |
| IT7969498A0 (it) | 1979-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7909321A (nl) | Nieuwe guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten. | |
| NL8001361A (nl) | Guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die de guanidinothiazoolverbindingen bevatten. | |
| FI81096C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar. | |
| CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| PL208083B1 (pl) | Tiofeno- i tiazolosulfonamidy, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz zastosowanie jako środki przeciwnowotworowe | |
| KR900004126B1 (ko) | 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물 | |
| IE920046A1 (en) | N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and¹antiinflammatory agents | |
| US5276027A (en) | Thiadiazinones | |
| US4728655A (en) | Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0853478B1 (en) | New n-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives with analgesic properties and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| KR830002478B1 (ko) | 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법 | |
| PL95852B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli | |
| FI70890B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar | |
| HU198915B (en) | Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK172604B1 (da) | Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse | |
| WO1994003450A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonists and antimicrobial agents | |
| PT94904A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6058236B2 (ja) | 新規なアミノアルキルフラン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US3956325A (en) | 5-Heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H) pyrimidinone | |
| CA2218664C (en) | New n-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives with analgesic properties and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2157950A1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1C | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BK | Erratum |
Free format text: CORRECTION TO PAMPHLET |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 930038, 930519 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 930038, 991227, EXPIRES:20020709 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19991227 |