CH648027A5 - Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen. - Google Patents
Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH648027A5 CH648027A5 CH11362/79A CH1136279A CH648027A5 CH 648027 A5 CH648027 A5 CH 648027A5 CH 11362/79 A CH11362/79 A CH 11362/79A CH 1136279 A CH1136279 A CH 1136279A CH 648027 A5 CH648027 A5 CH 648027A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- hydrogen atom
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Guanidi-nothiazolverbindungen der Formel I, die als gastrische Säuresekretionsinhibitoren nützlich sind, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die dieselben enthalten. Gemäss dieser Erfindung werden neue Guanidi-nothiazolverbindungen der allgemeinen Formel r-nh
\
h2N/
c=n
(ch_)_-y-(çh„)_-c
2 n
:ns02-rx nh-r„
(I)
zur Verfügung gestellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Ri eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Halogen-Alkylgruppe, eine substituierte- oder unsubstituierte-Arylgruppe, eine Mono-oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkylaminogruppe darstellt, R2 gibt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkynylgruppe an, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, m und n bedeutet jedes einen Wert von 1-3, und ihre Säureadditionssalze und deren Tautomere, die für medizinische Zwecke verwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Guanidinothiazolverbindungen der allgemeinen Formel I und Arzneimittelzubereitungen, die die genannten Guanidinothiazolverbindungen enthalten.
Der Ausdruck «niedere» bedeutet bei der vorstehenden Erläuterung eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Beispiel für eine niedere Alkylgruppe sind eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe etc.; als Beispiele für eine niedere Alkenylgruppe werden genannt eine Vinyl-gruppe, eine Allylgruppe, eine Isopropenylgruppe etc.; Beispiele für eine niedere Alkynylgruppe sind eine Äthynyl-gruppe, eine Propynylgruppe, eine Butynylgruppe etc. Beispiele für eine Aralkylgruppe sind eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe etc.; Beispiele für eine Arylgruppe sind eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe etc. Diese Arylgruppe kann einen Substituenten haben wie z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxy-gruppe etc.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden leicht Säureadditionssalze und von diesen existieren auch Tautomere. Daher umfasst die Erfindung auch die Säureadditionssalze und deren Tautomere.
Wie schon vorstehend angegeben, bilden die Guanidinothiazolverbindungen dieser Erfindung leicht Säureadditionssalze, die für medizinische Zwecke verwendbar sind. Als 35 diese Salze werden die Salze der Guanidinothiazolverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren genannt. Beispiele für die anorganischen Säuresalze sind Hydrochlo-ride, Hydrobromide, Sulfate etc. Beispiele für die besonders brauchbaren organischen Säuresalze sind die Salze mit ali-40 phatischen Carbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure etc.
Ein Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass die durch die Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen eine gastrische säuresekretionshemmende 4s Aktivität aufweisen und diese Aktivität nicht durch eine anti-cholinergische Aktivität hervorgerufen wird. Da herkömmliche im Handel befindliche gastrische Säuresekretionsinhibitoren meistens auf der anticholinergischen Aktivität basieren und unerwartete Nebenwirkungen durch die anticholiner-50 gische Aktivität festgestellt worden sind, sind die Verbindungen dieser Erfindung als ein neuer Typ gastrischer Säuresekretionsinhibitoren verwendbar.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine Aktivität zum Inhibieren gastrischer Säuresekretion durch einen Histmain H2-Rezeptor aufweisen. Es ist durch Ash und Schild, «Brit. J. of Pharmacol. Chemother», 27,427 (1966) und Black at al. «Nature», 236,385 (1972) vorgeschlagen worden, Histaminrezeptoren in H1-Rezeptoren und nicht Hi-Rezeptoren oder H2-Rezeptoren einzuteilen. Die Effekte von Histamin auf die gastrische Säuresekretion und die Herzrate am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens werden durch den H2-Rezeptor vermittelt und diese Histamineffekte werden nicht durch herkömmliche Antihist-amine, wie Mepyramine inhibiert, aber sie werden durch Blockierer von H2-Rezeptoren, wie Metiamide, antagonisiert.
Da ein Histamin H2-Rezeptor-Blockierungsmittel eine Aktivität zum Inhibieren der grundlegenden Sekretion von
55
60
65
648 027
gastrischer Säure aufweist und die gastrische Säuresekretion durch Gastrin, Histamin, Methacholin oder Nahrungsmittel eingeleitet wird, kann er für die Behandlung von gastrischen und duodenalen Ulcera verwendet werden, die durch Hyper-sekretion von gastrischer Säure verursacht sind.
Bisher sind als Materialien, die die Hauptmerkmale wie die Verbindungen dieser Erfindung besitzen, die Verbindungen, dieden BE-PSS 804 145, 866 156, 867 105, 867 594und US-PS 3 950 333 und dergl. beschrieben sind, bekannt. Aber die Verbindungen dieser Erfindung sind alles neue Verbindungen, die abweichende Strukturen aufweisen und überlegenere pharmakologische Effekte liefern, im Vergleich mit jenen der bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden, aber die orale Verabreichung wird bevorzugt. Die Verbindungen dieser Erfindung werden als freie Basen oder als ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze verwendet. Im allgemeinen werden sie als medizinische oder pharmazeutische Zubereitungen mit Trägern oder Verdünnungsmitteln verwendet, die allgemein zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. Im Falle der oralen Verabreichung ist es mit sehr gutem Erfolg möglich, die Arzneimittelzubereitungen dieser Erfindung in Form von Kapseln oder Tabletten zu verwenden, aber sie können auch als Zubereitungen mit Depotwirkung Verwendung finden. Weiterhin können die Zubereitungen als zuckerüberzogene Zubereitungen oder Sirupe verwendet werden. Die Dosen bei ihrer oralen Verabreichung betragen von 50 bis 800 mg/pro Tag und es ist vorteilhaft, das Arzneimittel in 1 bis 4 unterteilten Dosen einzunehmen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der schon gezeigten Formel I sind Inhibitoren für die gastrische Säuresekretion und sie besitzen eine geringe Toxizität, wie durch die folgenden Prüfungen festgestellt worden ist.
(i) Gastrische Säuresekretion an betäubten Hunden. Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden vom Futter 24 Stunden nüchtern gehalten und dann intravenös mit Pentobarbital (30 mg/kg) betäubt. Eine Kanüle aus rostfreiem Stahl wurde durch die Ventralwandung des Magens nach Ligatur des Pyrolus und der Speiseröhre eingeführt. (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. 27,17-22,1977). Der Magensaft wurde durch Abfliessenlassen aus der gastrischen Kanüle unter Schwerkraft alle 15 Minuten gesammelt. Testverbindungen wurden intravenös verabreicht nach gastrischer Sekretion, die durch fortgesetzte intravenöse Infusion von Histamin (160 |j.g/kg-Stunde) eingeleitet wurde, bis diese einen stetigen Zustand erreichte. Die Azidität des Magensaftes wurde mittels Titration mit 0,05 n Natriumhydroxid-lösung unter Verwendung eines automatischen Titriergerätes (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) bestimmt. Die prozentuale Inhibition der gastrischen Sekretion durch s jede Dosis an Arzneimitteln wurde aus der Differenz zwischen dem Pro-Arzneimitel-Säure-Output und dem Minimum-Säure-Outpout berechnet, der gewöhnlich innerhalb 45 Minuten nach Arzneimittelgabe erhalten wurde. Die Dosis, die 50% Inhibition des Säure-Outputs bewirkte, wurde io aus der Dosis-Antwort-Kurve erhalten, in der die Inhibition halblogarithmisch gegen die Dosis eingezeichnet war. Die erhaltenen Daten sind in der Tabelle I, in der Spalte mit der Bezeichnung (A), eingetragen.
15 (ii) Gastrische Säuresekretion an mit Pylorus-Ligatur versehenen Ratten.
Männliche Wistarratten mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden vom Futter 24 Stunden nüchtern gehalten, jedoch mit freiem Zutritt zum Wasser vor Beginn der Experimente in 20 Einzelkäfigen. Die Pylorus-Ligatur wurde unter Äthernarkose gemäss dem Verfahren von Shay et al (Gastroenterol. 5, 43-61,1945) ausgeführt. Die Testverbindungen wurden intraduodenal unmittelbar nach der Ligatur des Pyrolus verabreicht. Die Tiere wurden 4 Stunden nach der Arzneimittelver-25 abreichung getötet und die gastrischen Inhalte wurden gesammelt. Die Azidität des Magensaftes wurde gemessen durch Titration mit 0,05 n Natriumhydroxidlösung mittels eines automatischen Titriergerätes (Kyoto Electronics Manufacturing Co. AT-107). Die Prozent-Inhibition der gastri-30 sehen Sekretion durch jede Dosis der Arzneimittel wurde aus den Säureoutputs der Vergleichs-(Kontroll-) und der Behandlungs-Gruppen berechnet. EDso-Werte wurden mittels der intraduodenalen Verabreichung bestimmt. Die Daten sind in Tabelle I in der Spalte mit der Bezeichnung (B) ange-35 geben.
(iii) Akute Toxizität an Mäusen bestimmt.
Die Arzneimittel wurden intravenös an männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 35 g in einer Rate von 0,1 40 ml/10 g/10 sec. verabreicht. Dann wurden die Tiere 7 Tage unter Beobachtung gehalten. Die LDso-Werte wurden unter Verwendung von 10 Tieren nach der Auszählung von Überlebenden und Toten bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I in der Spalte mit der Bezeichnung (C) ent-45 halten.
Die Guanidinothiazolverbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel I werden durch die in den Patentansprüchen 7 und 8 definierten Verfahren hergestellt.
Herstellungsverfahren 1
R—NH \
HjN
NSO,—R,
<-Y—(CHj).—C
\
O —R'
S
(lì,)
\
R—-NH^ jjbH0-Y—(CH,).—C
/
O—R'
H,N
/
C-H<J
s
Gli)
/
N - Rg
648027
Ri-SChNHa R2-NH2 \ / (IIl2)
(Uli) X '
N —SO,R,
R_N\ N
C-NNH - R2 (0
h,n
Tabelle I
Pharmakologische Aktivitäten von H2-Blockierungsmitteln
Verbindung (A) Gastrische (B) Mit Pylorus- (C) LD50 Therapeutischer Index
Sekretion EDso Ligatur an Ratten (mg/kg i.V.)
(p.g/kg i.V.) EDso (mg/kg i.d.) an Mäusen C/A(xl03) C/B(xl)
Bekannte Verbindung
Verbindung A+l (Base)
333,3 ±42,0
42,6(21,8-83,3)
152,5
0,5
3,6
Verbindung B+2 (Base)
35,2± 2,2
49,3 (26,0-93,5)
94,6
2,7
1,9
Beispiel Nr. 1
8,7± 0,5
0,87(0,38-1,97)
244,4
28,1
280,9
2
19,1 ±2,6
8,9(3,8-20,8)
152,1
8,0
17,1
3
56,8±2,4
27,9(10,7-72,9)
169,9
3,0
6,1
5
30,0±2,5
17,9(5,4-59,5)
126,7
4,2
7,1
6
51,8±6,0
6,5(3,1-13,6)
146,6
2,8
22,6
8
39,6±6,1
23,6(10,2-54,4)
169,9
4,3
7,2
11
36,6±6,1
23,6(10,2-54,5)
163,7
4,5
6,9
14
8,9+0,5
2,6(0,7-9,2)
176,2
19,8
67,8
15
19,4± 1,1
10,8 (3,5-33,6)
146,7
7,6
13,6
16
24,4±1,5
18,8 (5,9-59,7)
144,0
5,9
7,7
17
10,1 ±0,6
9,3(3,1-28,0)
146,7
14,5
15,8
18
26,6±0,8
9,9 (3,2-30,8)
176,2
6,6
17,8
' ' Chemischer Name: N-Cyano-N'-methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-guanidin
(Typische Verbindung des US-PS 3 950333. Nur diese Verbindung wird im Handel angeboten) +2 Chemischer Name: 2-Guanidino-4-[2-(2-cyanoguanidino)äthylthiomethyl]thiazoI (Typische Verbindung der DD-PS 135824 oder BE-PS 866156)
In den vorstehenden Formeln bedeutet R' eine niedere Alkylgruppe und R, Ri, R2, Y, m und n besitzen die gleiche vorstehend schon angegebene Bedeutung.
Beispiele der Verbindungen der Formel Uli sind Ammoniak (Ammoniumchlorid); ein niederes Alkylamin wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Isopropylamin etc.; ein niederes Alkenylamin wie Allylamin, 2-Butenylamin etc. ; ein niederes Alkynylamin wie Propargylamin, Pentynylamin etc.; und dergleichen. Beispiele der Verbindungen der Formel III2 sind niedere Alkylsulfonamide wie Methansulfonamid, Äthansulfonamid etc.; Halogenniedere Alkylsulfonamide wie Trifluormethansulfonamid etc.; unsubstituierte oder substituierte Arylsulfonamide wie Benzolsulfonamid, p-Chlor-benzolsulfonamid, p-Aminobenzolsulfonamid etc.; Sulf-amid; niedere Alkylsulfamide wie Methylsulfamid, Diäthyl-sulfamid etc.; Aryl-sulfamide wie Phenylsulfamid, Naphthyl-sulfamid etc.; Aralkylsulfamide wie Benzylsulfamid.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol etc. Es wird bevorzugt, dass diese Lösungsmittel kein Wasser enthalten. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion bevorzugt 45 bei Zimmertemperaturen oder unter Erhitzen ausgeführt. Auch wird es bevorzugt, dass der Reaktionsansatz sich unter neutralen bis basischen Bedingungen befindet.
Nun soll das Verfahren dieser Erfindung weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht werden. In den Beispielen 50 sind F., Anal., NMR und Mass. Abkürzungen für Schmelzpunkt, Elementaranalyse-Werte, kernmagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum.
Die vorzüglichen pharmakologischen Aktivitäten für die erfindungsgemässen Verbindungen sind in der Tabelle I 55 wiedergegeben. Beachtlich ist, dass der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 5 besser im Vergleich zu der bekannten Verbindung B in der Tabelle I ist, obwohl die gastrische Sekretion schlechter ist und die Vergleichsverbindung in der Beschreibung der DD-PS 135 824 als bevorzugte Ver-60 bindung angegeben ist.
Beispiel 1
ch2sch2ch2c
^NSOgNHg
648027
6
In 30 ml Methanol wurden 4,09 g Methyl-3-[(2-guanidinot-hiazol-4-yl)methylthio]propionimidat aufgelöst. Dann wurden 15 ml einer Methanollösung von 2,88 g Sulfamid zu der Lösung unter Rückfluss zugefügt. Nach dem Halten unter Rückfluss für etwa 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulen-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20:1-* 10:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt. Es wurden 3,26 g N-Sulfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]pro-pionamidin erhalten. Das Produkt besass die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
i) Schmelzpunkt: 163-164°C
ii) Elementaranalyse für CsHisNvCteSs:
Ber.: C 28,48%; H 4,48%; N 29,06%
Gef.: C 28,37%; H 4,48%; N 28,97%
iii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-dó) 8:
2,50 (2H, m, -SCH2CH2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2-),
II
3,60 (2H, s, H2S-
6,45 (m, s,
\n_JI
iv) Massenspektrum: (FD-Methode), m/e 338 zusätzlich wurde Methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-pro-pionimidat, als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendet, durch das folgende Verfahren hergestellt.
s (a)
In einem Gemisch aus 490 ml Wasser und 320 ml Äthanol wurden 98,1 g S-(2-Aminothiazol-4-ylmethyl)isothioharn-stoff-2-Hydrochlorid [«J. Am. Chem. Soc.», 68,2155-2159 15 (1946)] im Stickstoffstrom aufgelöst. Nach Zugabe von 37,0 g Chlorpropionitril wurde das Gemisch auf 0-10°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 45,1 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 0-10°C und 20 noch eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das gebildete Produkt wurde viermal mit je 600 ml Chloroform extrahiert.
Die erhaltene Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 2s Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 47,2 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylme-thylthio)propionitril mit dem Schmelzpunkt 104-106°C erhalten.
(b)
-CONHCMi-/
n
/
s ^
ck2sch2ch2cn
In 500 ml Aceton wurden 50 g 3-(2-Aminothiazol-4-yl-me-thylthio)propionitril aufgelöst. Nach Zugabe von 45 g Ben-zoylisocyanat wurde das Gemisch durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 79,4 g Kristallnadeln aus 3-[2-(3-Benzoylthioureido)thiazol-4-ylmethylthiojpropionitril mit einem Schmelzpunkt bei 158-160°C erhalten.
(d)
(c)
s
II
h2ncnh ch2sch2ch2cn
40
sch-, )
hn=c-nh ch2sch2ch2cn
• HJ
45 In 200 ml Äthanol wurden 15 g 3-(2-Thioureidothiazol-4-ylmethylthio)propionitril-Hydrojodid aufgelöst. Nach Zugabe von 12,4 g Jodmethyl wurde das Gemisch durch Erhitzen für eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde-50 stilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Es wurden 20,9 g 3-[2-(S-Methyl-isothiourei-do)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril-Hydrojodid mit einem Schmelzpunkt bei 148-149°C (Zersetzung) erhalten.
55 _ (e)
In einem Gemisch aus 1400 ml Aceton und 350 ml Methanol wurden 80 g 3-[2-(3-Benzoylthioureido) thiazol-4-ylmethylthio]-propionitril aufgelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser wurde das Gemisch bei 50°C 5 Stunden durchgerührt. Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindretem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 2000 ml Eiswasser hinzugefügt, dann wird 24 Stunden durchgerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Es wurden 53,3 g 3-(2-Thioureidothiazol-4-ylmethylthio)pro-pionitril mit einem Schmelzpunkt bei 135-137°C erhalten.
'2 >c=n-^
CHgSCHgOHjCN
In 200 ml Methanol, enthaltend 17,0 g (1,0 Mol) Ammoniak, wurden 20 g (0,05 Mol) 3-[2-(S-Methyl-isothiourei-65 do)thiazol-4-ylmethylthio]propionitril-Hydrojodid und 2,68 g (0,05 Mol) Ammoniumchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde im verschlossenen Rohr auf 80-90°C für 15 Stunden erhitzt.
648 027
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 200 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde alkalisch durch Zugabe von gesät-
wurden braune abgeschiedene Niederschläge durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 6,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethyl-thio)propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 132°C
tigter wässriger Kaliumcarbonatlösung eingestellt. Dann s erhalten.
(f)
h-.n
2 \
h2n c=K-<C
ch2sch2ch2c
NK
•och-
In einem Gemisch aus 60 ml wasserfreiem Methanol und 120 ml wasserfreiem Chloroform wurden 10 g 3-(2-Guanidi-nothiazol-4-ylmethylthio)propionitril aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0-10°C im Stickstoffstrom wurde 3 Stunden trockener Chlorwasserstoff durchgeleitet. Die Lösung wurde im geschlossenen Gefäss bei 0-4°C für 20 Stunden stehen gelassen.
Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der eingeengte Rückstand wurde in 200 ml Eiswasser, enthaltend 30 g Kaliumcarbonat, gegossen. Die Gemischlösung wurde dreimal mit 150 ml Chloroform, enthaltend 20% Methylalkohol, extrahiert.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesi-20 umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 10,3 g Methyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionimidat erhalten.
Beispiel 2
H2NX
h2N^
c=n
N
ns0och-, hccooh n 2 3 H
ch2sch2ch2c-nh2. K-ccooh a) In 10,2 ml Methanol wurden 1,27 g MethyI-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 0,86 g Methansulfonamid aufgelöst. Nach dem Umsetzen für 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20:1 —-10:1) gereinigt. Es wurden 1,44 g amorphes N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methyl-thio]propionamidin erhalten. Das Produkt besass die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
i) Kernmagnetisches Resonanzspectrum (CD30D)8:
6,50 (1H, s,-
35
N CEhS- ).
ii) Massenspektrum (EI Methode): m/e 336.
b) Das so erhaltene N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl) methylthio]propionamidin wurde in Aceton auf-40 gelöst. Dann wurde eine Acetonlösung von 0,5 g Maleinsäure tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Hierbei wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurde durch Filtration isoliert. Es wurde N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]propionamidin-Maleat erhalten. Das Pro-45 dukt besass die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
2,58 (2H, d, -SCH2CH2-), 2,78 (2H, d, -SCH2CH2-),
2,91 (3H, s, -CH3), 3,67 (2H
,.A
CH2S-
i) Schmelzpunkt: 195-197°C.
ii) Elementaranalyse für C13H20N6O6S3:
50 Ber.: C 34,51%; H 4,45%; N 18,57% Gef.: C 34,64%; H 4,49%; N 18,12%
Beispiel 3
h2n h2n '
c=n
^NS02-\W
ck2sch2ch2cn nh,
In 8 ml Methanol wurden 800 mg Methyl-3-[(2-guanidinot- gereinigt. Es wurden 855 mg amorphes hiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 590 mg Benzolsul- N-Benzolsulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]pr-
fonamid aufgelöst. Man liess 24 Stunden bei Zimmertempe- opionamid erhalten. Das Produkt besitzt die folgenden physi-ratur reagieren. Das Lösungsmittel wurde unter vermin- es kochemischen Eigenschaften:
dertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20:1 — 10:1 ) i) Kernmagnetisches Resonanzspectrum (DMSO-d«) ô:
648 027
s
2,60 (4H, m, -S-CH2CH2C ),
3,55 (2H, s.-^^cHaS- ^
6,40(1 H, s, —^ S"i'H),
7,50 (3H, m, SO2 _ _H ), >H
H
H
7,80 (2H, m, SO2-/ \
Y-J )•
10
H
ii) Massenspektrum (FD-Methode): m/e 398
Beispiel 4
*2N\
h2n
-C^SC^CHgC^
^ ns02ch3
NIL
ii) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD3OD) 5:
In 10 ml Methanol wurden 1 g Methyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 0,38 g Methan-Sulfonamid aufgelöst. Nach Durchführung der Umsetzung 25 2,60 (2H, m, -SCHîCFhC:^^ ), während 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann ^
wurde der gebildete Rückstand in 3 ml Äthanol aufgelöst. ' ^ , m, -SCf-bCI-bC^ ),
Man liess die Lösung abkühlen, wodurch weisse Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden mittels Filtration 30 2,92 (3H, s, SO2CH3 ), gesammelt und getrocknet. Es wurden 0,7 g N-Methansul- j|
fonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] propiona- 2,66 (2H, s, )
midin erhalten. Das Produkt besitzt die folgenden physiko- CH2S
chemischen Eigenschaften: § jj
3s6,50(lH,s,—^ "Y ).
i) Schmelzpunkt: 117-118°C.
Beispiel 5
h2NV 9 c=n—c h2n
n
^nso2-
ch0sch0ch„c' ^ d * xNH2
/ w
-nh,
5,68 (2H, s,
NH2),
S H 6,40(IH, s, ),
In 10 ml Äthanol wurden 1 g Methyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionimidat und 0,69 g p-Amino-benzolsulfonamid aufgelöst. Dann wurde die Reaktion in 48 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Lösungs- so mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der gebildete Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (20:1—10:1) gereinigt. Es wurden 1,2 g ^_^H N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl) ss 6,54 (2H, \_NH2 ), methylthio]propionamidin als amorpher Festkörper erhalten. \=^_
Das Produkt besitzt die folgenden physikochemischen Eigen- H
Schäften.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-dâ) 5:
60 NH2
6,80 (4H, s, ^?C-N-),
2,50 (2H, m, -SCH2CH2C ■
),
NH2'
2,64 (2H, m, -SCH2CH2C ),
H-, „
3,56 (2H, s, X\CHlS).
7,44 (2H,d, _/ V.NH2).
8,38 NSOÎ-
7,74/(2H, s, -C^ )
NH2
ch-.hn h2n'
\ /
c=n
648027
Beispiele 6-7
Es wurden nach den gleichen Verfahren, wie im Beispiel 5 beschrieben, die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 6
n ch2sch2ch2cx
^nso2NH2
nil
N-Sulfamoyl-3-[(2-N-methylguanidinothiazol-4-yl)me- ii) Elementaranalyse für C9H17N7O2S3: thylthio]propionamidin. Das bei der Umsetzung verwendete
Amin: h2nso2nh2 Physikochemische Eigenschaften des Ber.: C 30,76%; H 4,88%; N 27,90%
Produktes: isGef.: C 30,47%; H 4,84%; N 27,60%
i) Schmelzpunkt: 163-164°C (umkristallisiert aus Methanol).
K„N
2 \
h2n x
c=n
%
n
Beispiel 7
CH2SCH2CH2CH2C
^nso2NH2 XNH0
N-Sulfamoyl-4-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-butyramidin.
Das bei der Umsetzung verwendete Amin: h2nso2nh2 Physikochemische Eigenschaften des Produktes:
i) Schmelzpunkt: 159-161 °C (umkristallisiert aus Äthanol).
ii) Elementaranalyse für C9H17N7S3O2:
Ber.: C 30,79%; H 4,88%; N 27,90% Gef.: C 30,39%; H 4,86%; N 27,01%
30 Beispiele 8-11
Es wird das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren angewendet. Es wurden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 8
a)
h2n /
>=N-<
h2n \n
CH2sch2ch2cn
^NS02NHCH2-^^
N-Benzylsulfamyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-thio]-propionamidin.
b) Dessen Maleat.
Für die Umsetzung verwendetes Amin: h2nso2nhch2 ^
Physikochemische Eigenschaften der Produkte:
a)
i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-dö): 6: 2,50(2H,m,SCH2CH2C^),
2,64(2H,m,SCH2CH2C^ ).
3,60 (2H,s,
ch2s-
),
nh
6,82 (4H, s,
45
2
H2N.. h2N'
c=n- ),
7,18 (1H, q, S02NHCH2^^) ),
50
7,24 (5H,s, H—(/ y_H ), H H
55
7,50, 8,30 (2H,s,-Q^~ )•
nh2
b)
4,02 (2H,d,CH2-^^),
6,46 (lH,s,
\ A
N CH2S-
i) Schmelzpunkt: 160-162°C.
65 ii) Elementaranalyse für C19H25N7O6S3:
Ber.: C 41,98%; H 4,64%; N 18,04% Gef.: C 41,79%; H 4,64%; N 17,90%
648 027
a)
h2n . h2n
X
c=n n'
10
Beispiel 9
/CH3 /KSOpNC J
■ck9sch9ch9c^ ch"
d ^ ^ ^nh J
N-Dimethylsulfamyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-thio]propionamidin.
8:
b) Dessen Maleat.
Für die Umsetzung verwendetes Amin:
^.CHs h2nschn<"
Physikochemische Eigenschaften der Produkte: i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-dö):
8: 2,59 (6H, d, N<" ),
^CHs
2,5-2,8 (4H, m, sch2ch2 ),
3,64 (2H,s,
/\
ch2s
),
15
6,50 (lH)s,-
H
\
SN
h2n.
6,84 (4H, s,
h2n-
C=N-),
7,70,8,36 (2H,s,-C^ ) \nh2
b)
i) Schmelzpunkt: 183-186°C.
ii) Elementaranalyse für C14H23N7O6S3:
25
30 Ber.: C 34,92%; H 4,81%; N 20,30% Gef.: C 34,82%; H 4,76%; N 19,96%
a)
H2NX
h2n"
c=n
Beispiel 10
CHCOOH
2 II
CHCOOH
n ch2sch2ch2c yNSOgCF^
N-Trifluormethansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)- ii) Elementaranalyse für C17H21N6O10S3F3: methylthio]propionamidin-Maleat. Für die Umsetzung verwendetes Amin: H2NSO2CF3 Ber.: C 32,80%; H 3,40%; N 13,50% i) Schmelzpunkt 168-170°C (umkristallisiert aus Methyl- Gef.: C 32,70%; H 3,46%; N 14,00% äthylketon) 50
a)
Beispiel 11
h2n. h2n
c=n
^NSOpNHCH, CHqSCH0CH9CC^ J
^ ^ ^ nh2
N-Methylsulfamyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]- i) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-da): propionamidin.
b) Dessen Maleat. 8: 2,45 (2H, d, NHCH3 ),
Für die Umsetzung verwendetes Amin: H2NSO2NHCH3 65 ^
Physikochemische Eigenschaften der Produkte: 2,55 (2H, m, sch2ch2-C iT ),
a)
2,70 (2H, m, SCH2CH2-C<7 )>
648027
,-Csì
3,60 (2H, s-k II ) ^N-^CHjS
8:
Beispiel 13
Arzneimittelzubereitung Formulierung für Injektionen. Zubereitung für 2 ml Injektion:
S H 6,46 (IH, s, rf "Y ),
6,46(1 H, q, SO2NHCH3) H2N..
6,80 (4H, s, ^*C=N-) HaN^
7,48,8,26 (2H, 2,-C
b)
^nsc 2
\nh2
)
i) Schmelzpunkt: 181-184°C.
ii) Elementaranalyse für C13H21N7O6S3:
Ber.: C 33,40%; H 4,53%; N 20,97% Gef.: C 33,36%; H 4,43%; N 20,68%
Beispiel 12
Arzneimittelzubereitung Tabletten für orale Verabreichung. Zubereitung für 1000 Tabletten:
Aktive Komponente 260 g
Stärke 37 g
Milchzucker 50 g
Magnesiumstearat 3 g.
s Aktive Komponente 260 mg
Destilliertes Wasser für Injektionen, aufgefüllt auf 2 ml.
Destilliertes Wasser für Injektionen wurde zu der aktiven Komponente zugefügt. Die Komponente wurde aufgelöst 10 unter Hindurchleiten von Stickstoff. Es wurde eine Lösung mit einer Konzentration von 13% (eine Konzentration von 10% als Base) erhalten. Nach dem Filtrieren der Lösung durch einen Bakterienfilter wurde jeweils 2,2 ml der Lösung in eine 2 Milliliter Ampulle unter sterilen Bedingungen abge-15 füllt. Nach dem Füllen des Raumes in der Ampulle mit Stickstoffgas wurde die Ampulle abgeschmolzen.
Beispiel 14
-(CH2)4C^-NS02NH2 NH_
N n-
ÇJ
V
25
1,3 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanimidatund 1,1g Sulfamid wurden in 4,3 g Methanol aufgelöst. Man Hess die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil-30 liert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Aceton und Methanol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Die erhaltenen Kristalle wurden aufgelöst in 0,4 ml Essigsäure, 4 ml Äthanol und 8 ml Wasser. Die Lösung wurde mit Aktivkohle 35 behandelt. Zu dem Filtrat wurden 6,6 ml n Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 0,70 g N-Sulfamoyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanamidin mit einem Schmelzpunkt bei 156-157°C erhalten.
40
Elementaranalyse für C9H17N7O2S2:
Die vorstehenden Komponenten werden in üblicher Weise unter Verwendung einer Stärkepaste als Binder granuliert Ber.: C 33,84%; H 5,36%; N 30,70% und zu Tabletten geformt mit je 9,5 mm Durchmesser. Gef.: C 33,55%; H 5,45%; N 30,24%
Beispiel 15
.c=n
^•!;S0oNHCH9 CH0 CH„ (cil,)40tf 2 2 2 3
Nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise erhielt 55 Elementaranalyse für C12H23N7O2S2: man unter Verwendung von h2nso2nhch2ch3 das
N-Propylsulfanyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentano- Ber.: C 39,87%; H 6,41%; N 27,12%
amidin mit einem Schmelzpunkt von 173° - 175°C. Gef.: C 40,09%; H 6,48%; N 26,87%
Beispiel 16
(CHg)^
CHCOOH
CHCOOH
648 027
In 5 ml Methanol wurden 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinot-hiazol-4-yl)-pentanoimidat und 0,27 g p-Aminobenzolsulfo-namid aufgelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden lang durch Erhitzen unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-SäulenChromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Gemisch als Entwicklungsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde in Aceton aufgelöst. Die Acetonlösung wurde mit 0,4 g Maleinsäure versetzt. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus Methanol-
Äther-Gemisch umkristallisiert. Es wurden 0,51 g N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-5-(2-guanidinothiazoI-4-yl)-pentanoamidin-Maleat mit einem Schmelzpunkt von 143-146°C erhalten.
Elementaranalyse für C19H25N7O6S2:
Ber.: C 44,61%; H 4,93%; N 19,17% 10 Gef.: C 44,89%; H 4,96%; N 18,67%
Beispiel 17
Ho IT
h2N-
Ì=K-^ I
(cti ) •
1 ,(0.i2)4 ^ V_
CHCOOH
II
CHCOOH
Nach der im Beispiel 15 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von
^~~^-«so2mi2
als Reaktionsmittel N-Benzolsulfonyl-5-(2-guanidinot-
hiazol-4-yl)-pentanoamidin-Maleat mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C.
Elementaranalyse für C19H24N6O6S2:
Ber.: C 45,96%; H 4,87%; N 16,92%
Gef.: C 45,67%; H 4,92%; N 16,81%
Beispiel 18
h2f
HgN-
^iîS09C9IIt-
.(capr-c^ 2 2 5
• * * ^NIIo
In 5 ml Methanol wurden 0,17 g Äthanolsulfonamid und N-Äthylsulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin
0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat auf- mit einem Schmelzpunkt von 115-116°C erhalten.
gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss 45
erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Elementaranalyse für C11H20N6O2S2:
Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform- Ber.: C 39,74%; H 6,06%; N 25,28% Methanol-Gemisch als Entwickler gereinigt. Es wurde 0,36 g Gef.: C 39,70%; H 6,07%; N 25,12%
B
Claims (14)
- 648 0272PATENTANSPRÜCHE1. Guanidinothiazolverbindungen der Formel R-NH-s'h2N/(ch_) -y-(gh_) -c^ns02 r1 m m n vNH-R2(I)worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Ri eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Halogen-niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkyl-aminogruppe darstellt, R2 gibt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkynylgruppe an, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe an, m und n bedeutet jedes einen Wert von 1 -3, und ihre Säureadditionssalze und deren Tautomere.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R2 Was-10 serstoffatome sind, Ri eine Aminogruppe darstellt und Y ein Schwefelatom bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist.
- 4. N-SuIfamoyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-15 thio]propionamidin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. N-Methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-thio]-propionamidin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Guanidinothia-zolverbindung der Formel20R-NHh2n\ XC=N?(CH-) -Y-(cir) -c^ m 2 11:nso..-r,S-^\nh-r,(I)worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Ri eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Halogen-niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkyl-aminogruppe darstellt, R2 gibt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkynylgruppe an, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe an, m und n bedeutet jedes einen Wert von 1-3, oder deren pharmakologisch zulässiges Säureadditions-30 salz und dessen Tautomere, enthält.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Guanidinothiazolverbindungen der Formel r-nh\a2S/C=N(ch„) -y-(çh„)n-c^ns°2 r1
- d. m tL n \nh-r2(I)worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe 40 dere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niebedeutet, Ri eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, dere Alkynylgruppe an, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine eine Halogen-niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder Methylengruppe an, m und n bedeutet jedes einen Wert von unsubstituierte Arylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere 1 -3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung derAlkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkyl- Formel aminogruppe darstellt, R2 gibt ein Wasserstoffatom, eine nie- 45r-nh<h2n/ xs--j(ch0) -y-(çh„) -c^ns02-r1 Z n2 m\(ii.)nh-rr worin R' eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, Ri, Y, m worin R2 die schon vorstehend genannte Bedeutung hat, und n die vorstehend schon genannte Bedeutung haben, mit umgesetzt wird.einem Amin der Formel ss 8. Verfahren zur Herstellung von Guanidinothiazolver-R2-NH2 (Uli) bindungen der Formel r-nh\H2N-/c=n-(i)nh-r„worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Ri eine Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Halogen-niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Mono- oder Di-niedere Alkylaminogruppe, eine Arylaminogruppe oder eine Aralkyl-aminogruppe darstellt, R2 gibt ein Wasserstoffatom, eine nie-65 dere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkynylgruppe an, Y zeigt ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe an, m und n bedeutet jedes einen Wert von36480271-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel r-nh h2N/c=n(ch.) -y- (çh„ ) -c^ns02"r1 £ m <i n \nh-r2(Il2)worin R' eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, R2, Y, m und n die vorstehend schon genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der FormelR1-SO2NH2(III2)worin Ri die schon vorstehend genannte Bedeutung hat, 15 umgesetzt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,dass die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erfolgt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, 20 dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt wird.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7,9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt wird. 2s
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erfolgt.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt wird.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8,12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54098906A JPS6056143B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH648027A5 true CH648027A5 (de) | 1985-02-28 |
Family
ID=14232166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH11362/79A CH648027A5 (de) | 1979-08-02 | 1979-12-24 | Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4283408A (de) |
JP (1) | JPS6056143B2 (de) |
CA (2) | CA1134836A (de) |
CH (1) | CH648027A5 (de) |
DE (1) | DE2951675C2 (de) |
ES (1) | ES8100281A1 (de) |
FR (1) | FR2462431B1 (de) |
GB (1) | GB2055800B (de) |
IT (1) | IT1119641B (de) |
NL (2) | NL180420C (de) |
PH (1) | PH15657A (de) |
SE (1) | SE444317B (de) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ186965A (en) * | 1977-04-20 | 1980-02-21 | Ici Ltd | Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions |
PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
GR71929B (de) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
DE3168031D1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
US4382090A (en) * | 1980-10-02 | 1983-05-03 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds |
IN158869B (de) * | 1981-03-18 | 1987-02-07 | Ici Plc | |
EP0067508B1 (de) * | 1981-05-18 | 1985-10-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Amidin-Derivate |
DE3238867A1 (de) * | 1982-10-20 | 1984-04-26 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS59104370A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Kotobuki Seiyaku Kk | チアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規2−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
US4497810A (en) * | 1983-10-14 | 1985-02-05 | Merck & Co., Inc. | Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents |
US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
CA1269382A (en) * | 1984-04-18 | 1990-05-22 | Jose A. Ortiz | Anti-ulceric sulfonamidines |
US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
JPS6160673A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 |
CA1309557C (en) | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
EP0239306B1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole Ester |
DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
ES2008810A6 (es) * | 1988-07-18 | 1989-08-01 | Marga Investigacion | Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina. |
HUT61980A (en) | 1990-10-12 | 1993-03-29 | Merck Frosst Canada Inc | Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
CA2110313C (en) * | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5593696A (en) * | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
US5650421A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Baxter International Inc. | Premixed famotidine formulation |
US5667794A (en) * | 1995-05-02 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Heartburn treatment |
US5854267A (en) * | 1995-06-02 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Method for preventing heartburn |
KR0168978B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 헤테로고리 접합 티아졸 유도체 |
US5989588A (en) * | 1996-10-04 | 1999-11-23 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating heartburn |
US6949264B1 (en) | 1996-11-27 | 2005-09-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Nutraceuticals or nutritional supplements and method of making |
US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
JP2002529503A (ja) * | 1998-11-17 | 2002-09-10 | ニトロメッド,インク. | ニトロソ化及びニトロシル化h2リセプターアンタゴニスト化合物及び組成物並びにその利用方法 |
US7163705B2 (en) | 1998-12-15 | 2007-01-16 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum product and method of making |
US6586023B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-07-01 | Wm. Wrigley Jr. Company | Process for controlling release of active agents from a chewing gum coating and product thereof |
US6531114B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-03-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same |
US6627234B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-09-30 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of producing active agent coated chewing gum products |
US6270807B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-08-07 | L. Perrigo Company | Taste-masked pharmaceutical composition |
US6322806B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-11-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations including tableted center |
US6773716B2 (en) | 1999-04-06 | 2004-08-10 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations |
US7935362B2 (en) | 1999-04-06 | 2011-05-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated product including consumable center and medicament |
RU2001126555A (ru) * | 1999-04-06 | 2003-06-20 | Вм. Ригли Дж. Компани (Us) | Составы фармацевтической жевательной резинки |
US6355265B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-03-12 | Wm. Wrigley Jr. Company | Over-coated chewing gum formulations |
US6541048B2 (en) | 1999-09-02 | 2003-04-01 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing an acid blocker and process of preparing |
US6645535B2 (en) | 1999-09-02 | 2003-11-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of making coated chewing gum products containing various antacids |
US6569472B1 (en) | 2000-09-01 | 2003-05-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing antacid and method of making |
US6663849B1 (en) | 2000-09-01 | 2003-12-16 | Wm. Wrigley Jr. Company | Antacid chewing gum products coated with high viscosity materials |
WO2001021147A1 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Mastercare | Diet and weight control gum and sucker |
US9387168B2 (en) | 1999-09-20 | 2016-07-12 | Jack Barreca | Chewing gum with tomatidine |
US9253991B2 (en) | 1999-09-20 | 2016-02-09 | Jack Barreca | Chewing gum with B vitamins |
US7115288B2 (en) | 2000-06-09 | 2006-10-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method for making coated chewing gum products with a coating including an aldehyde flavor and a dipeptide sweetener |
US6572900B1 (en) | 2000-06-09 | 2003-06-03 | Wm. Wrigley, Jr. Company | Method for making coated chewing gum products including a high-intensity sweetener |
US6444241B1 (en) | 2000-08-30 | 2002-09-03 | Wm. Wrigley Jr. Company | Caffeine coated chewing gum product and process of making |
US6579545B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-06-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Coated chewing gum products containing an antigas agent |
SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (de) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von PDE III Ihibitoren zur Reduktion der Herzgrösse in an Herzversagen leidenden Säugern |
WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
NZ565846A (en) * | 2005-07-18 | 2011-12-22 | Horizon Therapeutics Inc | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
CN101355876B (zh) | 2005-11-09 | 2012-09-05 | 康宾纳特克斯公司 | 一种适用于眼部给药的组合物 |
AU2007275360B2 (en) | 2006-07-18 | 2013-05-16 | Horizon Medicines Llc | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
EP2063873A2 (de) * | 2006-08-31 | 2009-06-03 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid-dosierungseinheitsformulierungen mit h2-rezeptor-antagonisten und verfahren zu ihrer verwendung |
EP1920785A1 (de) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pimobendan-Cyclodextrin Komplex enthaltendes flüssiges Präparat |
US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US20090069395A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched famotidine |
HUE029444T2 (en) | 2008-01-04 | 2017-02-28 | Schabar Res Ass Llc | A composition containing an analgesic and an antihistamine |
US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
AR078225A1 (es) | 2009-05-11 | 2011-10-26 | Agraquest Inc | Compuestos derivados de hongos muscodor |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
EP2825159B1 (de) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmazeutische tablettenformulierung für die veterinärmedizinische branche, herstellungsverfahren und verwendung dafür |
WO2015002150A1 (ja) * | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 株式会社新日本科学 | 新規化合物,有機カチオントランスポーター3の検出剤及び活性阻害剤 |
ES2860526T3 (es) | 2013-07-19 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida |
PL2925305T3 (pl) | 2013-12-04 | 2017-07-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu |
EP2929884A1 (de) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmazeutische kombinationen aus dabigatran und h2-rezeptor-antagonisten |
WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
WO2015169957A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
EP4181912A1 (de) | 2020-07-15 | 2023-05-24 | Schabar Research Associates LLC | Orale einzeldosiszusammensetzungen aus ibuprofen und famotidin zur behandlung von akutem schmerz und zur verminderung der schwere und/oder des risikos von sodbrennen |
US11324727B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-10 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
NZ186965A (en) * | 1977-04-20 | 1980-02-21 | Ici Ltd | Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions |
US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
-
1979
- 1979-08-02 JP JP54098906A patent/JPS6056143B2/ja not_active Expired
- 1979-12-20 GB GB7943945A patent/GB2055800B/en not_active Expired
- 1979-12-21 DE DE2951675A patent/DE2951675C2/de not_active Expired
- 1979-12-21 SE SE7910568A patent/SE444317B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 PH PH23454A patent/PH15657A/en unknown
- 1979-12-24 CH CH11362/79A patent/CH648027A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 NL NLAANVRAGE7909321,A patent/NL180420C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-27 US US06/107,629 patent/US4283408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-28 ES ES487381A patent/ES8100281A1/es not_active Expired
- 1979-12-28 CA CA000342699A patent/CA1134836A/en not_active Expired
- 1979-12-28 FR FR797931938A patent/FR2462431B1/fr not_active Expired
- 1979-12-28 IT IT69498/79A patent/IT1119641B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1986
- 1986-10-31 CA CA000521982A patent/CA1222763B/en not_active Expired
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930038C patent/NL930038I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES487381A0 (es) | 1980-11-01 |
JPS5622770A (en) | 1981-03-03 |
FR2462431A1 (fr) | 1981-02-13 |
CA1134836A (en) | 1982-11-02 |
JPS6056143B2 (ja) | 1985-12-09 |
NL930038I1 (nl) | 1993-08-02 |
ES8100281A1 (es) | 1980-11-01 |
NL180420C (nl) | 1987-02-16 |
SE7910568L (sv) | 1981-02-03 |
CA1222763B (en) | 1987-06-09 |
US4283408A (en) | 1981-08-11 |
NL930038I2 (nl) | 1993-10-01 |
DE2951675A1 (de) | 1981-02-05 |
NL180420B (nl) | 1986-09-16 |
DE2951675C2 (de) | 1982-07-01 |
NL7909321A (nl) | 1981-02-04 |
IT1119641B (it) | 1986-03-10 |
GB2055800B (en) | 1983-05-11 |
FR2462431B1 (fr) | 1985-07-26 |
IT7969498A0 (it) | 1979-12-28 |
PH15657A (en) | 1983-03-11 |
SE444317B (sv) | 1986-04-07 |
GB2055800A (en) | 1981-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH648027A5 (de) | Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen. | |
DE3008056C2 (de) | ||
DE2734070C2 (de) | Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH649527A5 (de) | 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. | |
EP0001279A1 (de) | Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
CH615669A5 (de) | ||
CH641772A5 (de) | Cyanoguanidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE2847792C2 (de) | ||
LU82000A1 (de) | Neue thiazolylmethylthioderivate,verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
DE2344833A1 (de) | Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2635516B2 (de) | Neue Derivate des Thiazole [3,4-b] isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
EP0008652A1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
DE2819874A1 (de) | Bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten | |
CH632268A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. | |
AT390952B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen furan- oder thiophenderivaten | |
CH638215A5 (de) | Oxadiazolopyrimidin-derivate. | |
EP0000336A1 (de) | Amidino-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE4119756A1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung | |
DE2760097C2 (de) | ||
DE2434506A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des imidazolidins | |
DE3513184A1 (de) | 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3531504A1 (de) | 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel | |
EP0004904B1 (de) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3107599C2 (de) | N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE3343884C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: IKS 46687 46688/850614 |
|
SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: IKS 46687,46688/850614, 960108 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: IKS 46687,46688/850614, 960108, EXPIRES:20000614 |
|
PL | Patent ceased | ||
SPCN | Certificates - modification new representative |