LU82000A1 - Neue thiazolylmethylthioderivate,verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

j M/20 389 - 12 - ‘ ‘ SY-1602 w j

Die Erfindung betrifft bestimmte N-Alkinyl-N'gewünschten·? falls subst.-thiazolyl )methyl thiojal kylj -derivate des N"-Cyano-j· guanidins und des 1,1-Diamino-2-subst.-äthylens. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Histamin-H2-Rezeptorblockie- ; rungsmittel, welche die Magensaftsekretion inhibieren und bei ! der Behandlung von Ulcéra brauchbar sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arznei-- mi ttel.

Das klinische Ziel bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Er-krankungen besteht darin, die Magensäuresekretion herabzusetzen. Das beruht auf dem Prinzip "keine Säure, kein Ulcus". Die traditionelle Ulcus pepticum-Erkrankungstherapie umfaßt Diätsteuerung und Verwendung von Antacida und Anticholinergika,

Es gibt Anzeichen dafür, daß Histamin möglicherweise den endgültigen gemeinsamen Weg zur Stimulierung der gastrischen Sekretion darstellt. Diese Wirkung des Histamins wird über H2-Rezeptoren mediiert und wird nicht durch die klassichen Antihistamine, welche H^-Rezeptorblockierungsmittel sind, inhibiert. Eine Anzahl spezifischer H2-Rezeptorblockierungs-mittel (H2-Rezeptorantagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die basale Säuresekretion und die Sekretion durch andere bekannte Magensäurestimulantien und sind zur Behandlung von Ulcéra peptica brauchbar.

Burimamid (lia) war der erste klinisch wirksame H2-Rezeptor-antagonist. Das Burimamid inhibiert die gastrische Sekretion beim Menschen und bei Tieren, jedoch ist die orale Absorption schlecht.

u· , -=- Μ/20 389 - 13 - ‘ * SY-1602 ί €

Uf s

H CH2ZCH2CH2NH-C-NHCH3 II

i 7 ! lia? R =H, Z=CH2» X=S Burimamid * b? R7=CH3, Z«S, X=S Metiamid c? R7=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin

Metiamid (Ilb), ein anschließend untersuchter Hg-Antagonist ist wirksamer als das Burimamid und beim Menschen oral wirksam. Die klinische Brauchbarkeit ist jedoch begrenzt und zwar aufgrund der Toxizität (Agranulocytose). Cimetidin (IIc) ist als Hg-Antagonist ebenso wirksam wie das Metiamid, ohne daß Agranu-locytose hervorgerufen wird, und wurde kürzlich als Anti-Ulcus-Pharmakon auf den Markt gebracht. Die Halbwertszeit des Cimetidins ist jedoch relativ kurz, so daß eine therapeutische Verabreichung von mehreren täglichen Dosen von Tabletten zu jeweils 200 bis 300 mg erforderlich ist. Es besteht daher ein Bedürfnis für ein Anti-Ulcus-Mittel, das länger wirksam und/oder wirksamer als das Cimetidin ist.

Obersichtsartikel über die Entwicklung der Hg-Antagonisten, einschließlich der im vorhergehenden Paragraph diskutierten Verbindungen, finden sich bei C.R.Ganellin et al., Federation Proceedings, 3j5 , 1924 (1976), in Drugs of the Future J_, 13 (1976) und in den dort genannten Literaturstellen. Die entsprechenden Schutzrechte sind wie folgt: BE-PS 841 814 (Farmdoc 90568X) offenbart Inhibitoren der Hista-min-stimulierten gastrischen Sekretion der allgemeinen Formel:

X

HET-CH«Z(CH«)oNHCNHY

,--------- Μ/20 389 - 14 - - * SY-1602 * ί ! worin HET für einen von acht namentlich genannten heterocycli- j sehen Ringen (einschließlich Thiazol) steht, welche durch ! (niedrig)Alkyl, Hydroxyl, Amino oder Halogen substituiert sein ! können, Z besitzt die Bedeutung Schwefel oder CH2, X steht für J S, CHN02, NCN oder NH, Y steht für NH2, (niedrig)Alkylamino,

Di(niedrig)alkylamino, (niedrig)Alkoxy , Phenyläthyl, Imidazo-lyläthyl, Allyl, Trifluoräthyl oder (CH2)nR, wobei n für 1 bis 12 steht und R für OH steht, (niedrig)Alkoxy, NH2 oder (niedrig I-Alkylamino, wobei in dem Fall, daß X für NH steht, Y die Be- « deutungen Trifluoräthyl oder (CH2)nR besitzt, und wobei in dem Fall, daß X für NCN steht, Y nicht für Amino oder (niedrig)-Alkylamino stehen darf.

BE-PS 804 144 (Farmdoc 19437V) offenbart Inhibitoren der Histamin-stimulierten Magensäuresekretion der Formel:

NCN

HET-(CH2)niZ(CH2)nNHCNHR1 worin HET für einen 5- oder β-gliedrigen heterocyclischen Ring mit Stickstoff (Thiazol ist aufgeführt) steht, der durch Alkyl, Halogen, CFg, OH oder NH2 substituiert sein kann, wobei m und n jeweils für 0 bis 4 stehen und die Summe von m und n 2 bis 4 bedeuten kann, Z die Bedeutungen Schwefel, Sauerstoff, NH oder CH2 besitzt und R^ für Wasserstoff oder (nied-rig)Alkyl stèht.

Die GB-PS 1 421 792 offenbart H2-Rezeptorinhibitoren der For-. Fiel :

Het-(CH2)m-Z-(CH2)n-NH-C-NHR

Λ, A.--- / / M/20 389 · - 15 - ' - SY-1602 worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für j Wasserstoff, Nitro, Cyano oder SOgAr stehen, jedoch nicht | gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, R die Bedeutungen j Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Het(CH2)mZ(CH2)n besitzt, wobei Z für Schwefel oder Methylen steht, m für 0, 1 oder 2 steht | und n für 2 oder 3 steht, vorausgesetzt daß die Summe von m und n 3 oder 4 bedeutet, Het für einen Imidazolring, Pyridinring, Thiazolring, Isothiazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Triazolring oder Thiadiazolring steht, der gewünschtenfal1s durch (niedrig)Alkyl, Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert ist, und worin Ar für Phenyl steht, das gewünschtenfal!s durch Halogen, Methyl oder Amino substituiert ist.

In der US-PS 4 072 748 sind Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren der nachstehenden Formel offenbart:

NX

Het-(CH2)niZ(CH2)nNHCNHR1 worin Het für einen Stickstoff-enthaltenden 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht (Thiazol ist einer der 12 namentlich genannten heterocyclischen Ringe), der gewünschtenfalls durch (niedrig)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxyl, Halogen oder Amino substituiert ist, Z für Schwefel, Sauerstoff, NH oder eine Methylengruppe steht, m für 0, 1 oder 2 steht und n für 2 oder 3 steht, wobei die Summe von m und n 2 bis 4 sein kann, X für C0R3, CSR3, S02R4, NCHRg steht oder, wenn Z die Bedeutung Methylen besitzt, auch für Nitro stehen kann, R3 für (niedrig)-Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Amino steht, R4 für (niedrig)Alkyl, Trifluormethyl, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, beispielsweise für Phenyl, das gewünschtenfal!s durch Halogen, (niedrig)Alkyl oder Amino substituiert ist, Rg für gewünschtenfal!s substituiertes Aryl steht, beispielsweise für Phenyl, und worin R ^ Wasserstoff oder (ni edr i g)Alkyl, bei- . . M/20 389 - 16 - SY-1602 spielsweise Methyl, bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

In der US-PS 4 022 797 sind Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren ! der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart: i * X,

A

' ' II

A C —( CH2 ) (CH2 ) jjNHCNHR^ x2 worin A zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen Imidazolring, Pyrazolring, Pyrimidinring, Pyrazinring, Pyridazinring, Thiazol-ring, Isothiazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Triazolring, Thiadiazolring, Benzimidazolring oder 5,6,7,8-TetrahydrOif1,5-a_7-pyridinring darstellt, X,j für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, I Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder

E

(CH2)kY(CH2)tnNHCNHR1 steht, X2 für Wasserstoff steht, oder wenn für (niedrig)-Alkyl steht, auch für (niedrig)Alkyl oder Halogen steht, k für 0 bis 2 steht und m für 2 oder 3 steht, wobei vorausgesetzt ist, daß die Summe von k und m 3 oder 4 beträgt» Y für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht, E die Bedeutung NR2 besitzt, R,j für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Di(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl steht und worin R2 die Bedeutungen Wasserstoff, Nitro oder Cyano besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

u---=- * t M/20 389 - 17 - ; · SY-1602 «

In der südafrikanischen Patentschrift 78/2129 sind Histamin-H2-Rezeptorantagonisten der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart: R1 R2HH X—/

./SJ

X(CH- ) -Y- (CH- ) -NH-A-B 2 in 2 n worin X für Schwefel oder NH steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, eine direkte Bindung, Methylen, Sulfinyl oder einen cis- oder trans-Vinylenrest steht, m die Bedeutungen 0 bis 4 besitzt und n für 1 bis 4 steht, wobei vorausgesetzt ist, daß wenn Y für Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinyl steht, m die Bedeutungen 1 bis 4 besitzt und, wenn Y für Sauerstoff oder Sulfinyl steht, n für 2 bis 4 steht, R die Bedeutungen Wasserstoff, p

Halogen oder (niedrig)Alkyl besitzt, R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoyl oder eine Aroylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt, A für 3,4-Dioxocyclo-buten-1,2-diyl steht oder eine Gruppe der Formel C=Z bedeutet, worin Z die Bedeutungen Sauerstoff, Schwefel, NCN, NN02, CHN02, NC0NH2, C(CN)2, NCOR3, NC02R3, NS02R3 oder NR4 besitzt, wobei R3 für (niedrig)Alkyl oder eine Aryl gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R4 für Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl steht, B die Bedeutungen (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkyl- r /· r c thio oder NR R besitzt, worin R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, steht, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatöm durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Primärhydroxyl)a 1kyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, für Alkoxyalkyl- L-----------1 Μ/20 389 - 18 " = . I SY-1602 i » reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, in denen das Sauerstoff- i atom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome ; getrennt ist, für Alkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomenj, 5 6 i in denen das Stickstoffatom vom Stickstoffatom der Gruppe NR R j ! durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder für j

Di alkylaminoalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin das 5 6

Stickstoffatom von dem Stickstoffatom der Gruppe NR R durch v mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

%

In der US-PS 4 112 234 sind Histamin-Hg-Rezeptorinhibitoren der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart: /CH3 C\ p , H xCH2SCH2CH2NHCNH-Rx worin R eine gerade oder verzweigt-kettige Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffät'omen bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstel1ung.

Die Erfindung betrifft Histamin-H2-Rezeptorantagonisten, bei denen es sich tim wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion beim Menschen und bei Tieren handelt. Diese sind brauchbar zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen. Sie entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel I:

X

^ ---CH2S(CH2) nhcnhr1 I

X· * · - » j M/20 389 - 19 - * * ; S Y -16 Ο 2 worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe 9 2 mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, R und R jeweils unabhängig voneinander -Für Wasserstoff, (niedri g ) Al kyl , | Guanidino oder -(CH^ÎpNR^R^ stehen, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen,| n für 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, X für NR° oder ! CHR6 steht, wobei R6 für Cyano, Nitro, S02Ar oder S02(niedrig)-Alkyl steht, und worin Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Haiogen und (niedrig)Alkyl steh", sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia: r2

dNCN

II 1 -CH2SCH2CH2NHCNHR ia " \ 3 ΈΓ 12 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib: R2 CHN0o M « / -|-CH2SCH2CH2NHCNHir Ib M!? / i i t M/20 389 - 20 - : * SY-1602 12 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren ! nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze. j i !

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die j Verbindungen der allgemeinen Formel Ic: | R2

CHCN

/il 11 i

/ -j.-CH2SCH2CH2NHCNHR IC

V

1 2 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Id: y <\ 4-CH.SCH.CH.HHCHHR1 Id

VA

'rj 12 3 8 worin R , R und R wie zuvor definiert sind und worin R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

M/20 389 - 21 - , , SY-1602

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die , Verbindungen der allgemeinen Formel Ie: ' ,R8

r2 CHSO

Μ II ^ / 4-CH2SCH2CH2NHCNHRx Ie \N^

V

4 0 O O

worin R , R^ und R wie zuvor definiert sind, und worin R und R^ 'jeweils- unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel If:

NCN

T -R2-1_ CH^C^CH^HCNHR1 If 1 9 worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel lg: CHNCL· 2 r\ i r--- Λ— ch2sch2ch2nhcnhrx lg "Ν' /1/^ , , I, ' " - , M/20 389 - 22 - “ · SY-1602 1 2

worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxi-J

sehe, pharmazeutisch verträglichen Salze. j ! i , Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbin- ! düngen der allgemeinen Formel Ih: ! r"Y vcN io Λ— CH2SCH2CH2NHCNH(CH2)mCSCRXU Ih worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt 10 und worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii: c CHN0o r\ 11 io '“'··""· ’^—C^SC^CH^NHCNHiC^J^CSCR Ii worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt in und worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch vertrag!ichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ij: r\ p io Λ—CH2SCH2CH2NHCNH<JHC=CR w Ij CH3 / _ * % I Μ/2Ο 389 - 23 - - · I SY-1602 = ι worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, und deren nicht- ; toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze. j

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ik: CHNO_ — \ II ^ CH2SCH2CH2NHCNHCHC=CR10 Ik CH3 1 n worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Im:

NCN

I \ 11 J CH2SCH2CH2NHCNBCH2C=CH Im und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

s Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel In: CHNO- \ II 2 | Λ—ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch in und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

/L^\ M/20 389 - 24 - • - SY-1602

Eine andere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Io: j H-N ! h2h V\ f CH2SCH2CH2NHCNHCH2CECH Io und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weitere, besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Ip:

Vv /s ~ji c=u< „ / \ CHNO- H2K V^\ fl 2 CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH Ip und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen so dargestellt sind, als hätten sie die Struktur der allgemeinen Formel I, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß diejenigen Verbindungen, in denen X für für CHR^ steht, io verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, wie dies nachstehend dargestellt ist: aJ-------------- ' 5 . t * I M/20 389 - 25 - - . I SY-1602

V

Il !

RNH—C-NHIT

/ % , fH -, fH ^ | RNH-C==NR1 ^ J* RN=C-NHR1 R2 wori-n R= ^jj—CH2E (CIÎ2)n-

N*V

Ebenso können die Verbindungen, in denen X für CHR^ steht, als zwei geometrische Isomere vorliegen, d.h. als cis/trans-

Isomere um die Doppelbindung. Darüber hinaus können sämtliche

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine verzweigt- kettine Alkinylgruppe als Substituent R aufweisen, in Form ihrer d- oder 1-optischen Isomeren, sowie in Form der Racemate vorliegen. So läßt sich beispielsweise das 3-Amino-1-butin der nachstehenden Formel :

NH2-CHC£CH

ch3 in seine d- und 1-Isomeren auftrennen, wie von A.Marszak-Fleury,

Compt. rend., 242 , 1046 (1956) beschrieben. Die Verwendung _ — Μ/20 389 - 26 - ' . SY-1602 des d- oder 1-Isomeren des Alkinylamins bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt das entsprechen-: de d- oder 1-Isomere der Verbindung der Formel I. Die Erfin- ' düng umfaßt sämtliche möglichen tautomeren Formen, geometri- j sehen Isomeren und optischen Isomeren der Verbindungen der ! allgemeinen Formel I, sowie deren Mischungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene alternative Reaktionsschemata heraestellt werden, wie nachstehend anhand der zwei bevorzugtestenAusf iihrungsformen, nämlich der Verbindungen Im und In, dargestellt.

Schema I

ll \ CH3S\ I >-ch2sch2ch2nh2 + J '^cchno2 - —23' CE3S'

III IV

chno2 jj CH2SCH2CH2NHC-SCH3 ---N' v c CHNO_ fl \ 11

V + HjHCHjCSCH :-I CH2SCB2CH2NHCNHCH2CSCH

—N'

In

Die Reaktion der Verbindungen III und IV zur Herstellung der Verbindung V ist in der US-PS 4 046 907 beschrieben. Analoge und homologe Verbindungen werden hergestellt, indem man mit dem entsprechenden Analogen oder Homologen der Verbindung III

: ' i j M/20 389 - 27 - I SY-16 0 2 beginnt, welches durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt wer- , den kann. Die Verbindung der Formel IV wird anhand der in ;

Chem. Ber., 100 , 591 (1967) oder Acta. Chem. Scand., 2J_, 2797 (1 967) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Die Reaktions- ; stufen des Schemas I werden in einem nicht-reaktiven Lösungs- mittel, beispielsweise Isopropylalkohol, bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeflihrt. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Alkinylamine (vorstehend ist das Propargylamin darge-ste 11t) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Arbeitsweisen hergestellt werden, die in Bul1.Soc.Chim.Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) und J. Org. Chem., _21_, 791 (1956) beschrieben sind.

Schema II

rr\ f°2 I CH2SCH2CH2NH2 + R11S-CNHCH2C=CH -> --N'

III VI

CHNO- (| \ II 2 j Λ— ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch in

Die Reaktion wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol, bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgef'uhrt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß es sich . 11 beim Substituenten R um irgendeinen Substituenten handeln 11 kann mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe -SR um eine \---------- M/20 389 - 28 - . . SY-1602 « s geeignete austretende Gruppe (leaving group) handelt. Derartige leaving groups sind auf dem Fachgebiet üblich. So kann der e 1 1 '

Rest R beispielsweise für (niedrig)Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen (beispielsweise p-Nitrophenyl), oder auch für andere Reste. Die Verbindungen der Formel VI können wiederum durch alternative Arbeitsweisen hergestellt werden, wie beispielsweise nachstehend bei der Herstellung der Verbindung VI erläutert, in der R für Methyl steht.

ch3S

^C=CHNO, + H,NCH,C=CH

»,s/ \

IV

VI

CH3S ! \:=chno2 + h2nch2c=ch CH,s'

VII

Die Verbindung der Formel VII wird anhand der in der belgischen Patentschrift 841 526 beschriebenen Arbeitsweisen herge-stellt. Analoge Verbindungen können durch analoge Arbeitsweisen hergestellt werden. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß beim Ersatz des oben eingesetzten Propargylamins durch ein anderes Alkinylamin eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, welche die andere Alkinylgruppe enthält. Diese Verbindung kann wie-derum mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, welche die andere Alkinylgruppe enthält.

,—=------1 1 ι ί.

! M/20 389 - 29 - i SY-1602 ί

Schema III

CHN0o Il 2 HSCH2CH2HH2 + R11S-CNHCH2C=CH-->

VI

CHNO,

Il 2

HSCH2CH2NHCNHCH2C5CH

VIII

r\_ Λ— ch2z + vin _^ 1--Ht'

IX

CHNO- I \ » Λ— CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH In

Die Reaktionsstufen werden in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Verbindung VI wird wie zuvor im Schema II beschrieben herqestellt.

Der Substituent Z in der Verbindung IX ist eine Ubliche austretende Gruppe. Geeignete leaving groups "Z" zur Anwendung bei dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispiels-weise Fluor, Chlor, Brom, Jod, -0,SR , worin R für (niedrig)- -j 13

Alkyl steht /beispielsweise Methansulfonatj, -O-SR , worin 13 ^ R für Aryl oder substituiertes Aryl steht /beispielsweise

Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonatj, — ! M/20 389 - 30 - - . ! SY-1602 -OgSF, Acetoxy und 2,4-Dînitrophenoxy. Aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit wird üblicherweise bevorzugt, die Verbindung IX einzusetzen, in der Z für Chlor steht. Die Ver- ! bindung der Formel IX und analoge Verbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können durch allgemeine Arbeitsweisen hergestellt werden, die in Zh. Obshch. Khim., 3J_, 1356 (1961 ) /C.A., 5_5, 2471 9f (1961)7 und den im nachstehenden Beispiel 15 genannten Druckschriften beschrieben sind.

Schema IV

JS CHNO, (i\ 11 < Λ— ;ch2sch2ch2nh2 +. r scnhch2c=ch -> ---v/ 0

III X

.

CHN0o (I \ 1

I Λ—CH2SCH2CH2NHCNHCH2C5CH

ln

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durch. Die Verbindung der 11

Formel X, in der R wie zuvor beschrieben ist, wird durch Oxidation einer Verbindung der Formel VI auf übliche Weise hergestellt.

i ; « i M/20 389 - 31 - SY-1602

Schema V

NCN

I \ 11 M

| CH2SCH2CH2NH2 + R SCNHCH2C=CH -> III XI | i j

NCN

J CH2SCH2CH2NHCNHCH2C5CH

Im

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durch. Die Verbindungen der Formel XI können durch die Arbeitsweisen hergestellt werden, welche in der am 24. August 1978 hinterlegten US-Patentanmel-düng Serial Nr. 936 668 derselben Anmelderin beschrieben sind. Auf deren Offenbarung wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Beispielsweise kann man die Verbindung XI, in der R 1 für Methyl steht, hersteilen, indem man Dimethylcyanodithioimidocarbonat mit Propargylamin umsetzt. Das Dimethylcyanodithioimidocarbonat kann wiederum hergestellt werden durch Arbeitsweisen, die in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) beschrieben sind. Analoge Verbindungen können durch analoge Arbeitsweisen hergestellt werden.

' iy\ t M/20 389 - 32 - . , S Y -16 0 2

Schema VI

NCN NCN

« 11 II H

HSCH2CH2NH2 + R S-CNHCH2C=CH-> HSCH2CH2NHCNHCH2C=CH i i

XI XII

rA A\ Γ

\-CH2Z + XII -j CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

—N' IX Im

Die Reaktion, die zu der im obigen Schema III beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der Formel XII und homologe und analoge Verbindungen, welche andere Alkinylgruppen aufweisen, sind in der am 18. Mai 1978 hinterlegten US-Patentanmeldung Serial Nr. 906 901 derselben Anmelderin beschrieben. Auf deren Offenbarung wird hier ausdrücklich Bezug genommen.

Schema VII

NCN · rr \ ii π \-CH2SCH2CH2NH2 + RiJ|CNHCH2C=CH -> - o III XII!

/A NCN

1 \ 11

CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

—N'

Im Μ/20 389 - 33 - * · SY-1602 *

Die Reaktion, welche zu der im obigen Schema IV beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen' der Formel XIII werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel XI auf übliche Weise hergestellt. ! j !

Schema VIII

t^\ CH3Sv

Jj CH2SCH2CH2NH2 + ^C*=NCN -> ch^s

III XIV

C\_ f*

Λ— CH2SCH2CH2NHCSCH3 XV

NCN

Γ \ H

XV -+ H2NCH2CSCH-> ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch im fl — ! ' ' ' ...... ~ ’ .............. ’ ~ .....

i ! ! M/20 389 - 34 - SY-1602 y

Die Reaktion, welche zu der im obigen Schema I beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der Formel XIV wird durch die in J. Org. Chem. , 1566 (1 967) beschriebene Arbeitsweise hergestellt. Die Verbindung der j

Formel XV ist in der US-PS 3 950 333 offenbart. Analoge und j

Homologe der Verbindung XV werden hergestellt, indem man von j den entsprechenden Analogen oder Homologen der Verbindung III ausgeht.

Der hier verwendete Begriff nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz steht für ein Mono- oder Disalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure. Derartige Säuren sind bekannt. Hierzu gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthan-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure , Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, und dergleichen.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Der hier verwendete Begriff "(niedrig)Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-stoffatomen. In gleicher Weise steht der Begriff "(niedrig)-Alkoxy" für eine Alkoxygruppe, in welcher der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen -pharmakologisch wirksamen Verbindungen üblicherweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als den (oder einer) wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine derartige Verbindung in Form der Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen !.....".......... .................... .......

: ! M/20 389 - 35 - * , ί SY-1602 f i t j mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in | i

Form von Rektalsuppositorien verabreicht werden. Man kann eine : große Vielzahl pharmazeutischer Formen anwenden. Wenn man bei- ; ί spielsweise einen festen Träger verwendet, kann die Zuberei- ! tung tablettiert, in Hartgelatinekapseln in Pulver- oder Pellet^ form gegeben oder in Form eines Lutschbonbons oder einer Pastille! i gebracht werden. Wenn man einen flüssigen Träger anwendet, j kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, in Form einer Weichgelatinekapsel, in Form einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden durch übliche Arbeitstechniken, entsprechend der jeweils gewünschten Zubereitung, hergestellt.

Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, am bevorzugtesten von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg.

Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosisverschreibung beträgt vorzugsweise 250 mg bis ungefähr 1000 mg, am bevorzugtesten ungefähr 500 mg bis ungefähr 750 mg.

Es wurde gezeigt, daß Histamin-Hg-Rezeptorantagonisten beim Menschen und bei Tieren wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion sind, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H2~Rezeptor-antagonisten Cimetidin· hat ergeben, daß es sich bei dieser I Verbindung um ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen handelt, vgl. Gray et al., Lancet, J[, 8001 (1977). Die in den Beispielen 1 (BL-6040) und 4 (BL-6044) hergestellten Verbindungen wurden bei zwei Standardtests mit dem Cimetidin verglichen. Es wurde festgestellt, daß BL-6040 und BL-6044 beim isolierten Meerschweinchenatrium ! M/20 389 - 36 - * · SY-1602 » i s (in vitro) als Histamin-H2-Rezeptorantagonist wirksamer als das Cimetidin und bei Ratten (in vivo) als Inhibitor der Magensäuresekretion wirksamer als das Cimetidin sind.

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Histamin-Ho-Rezeptorantagonismus - Test mit dem isolierten

Meerschweinchenatri um I

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Histamin führt zu konzentrationsabhängigen Zunahmen der Kontraktionsrate des isolierten, spontan-schlagenden rechten Meerschweinchenatriums. Black et al., Nature, 236 , 385 (1972) haben die bei dieser Wirkung des Histamins beteiligten Rezeptoren als Histamin-H2-Rezeptoren beschrieben, als sie von den Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren, berichteten. Anschließende Untersuchungen durch Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 148, 127 (1975) und Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200 , 352 (1977) stützen die Schlußfolgerung von Black und Mitarbeitern, daß der postive chronotrope Effekt des Histamins beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium durch Histamin-H2-Rezeptoren mediiert wird. Black et al., Agents and Actions, 2» 133 (1973) und Brimblécombe et al., Fed. Proc., ^5, 1931 (1976) verwendeten das isolierte rechte Meerschweinchenatrium als Mittel zum Vergleich der Wirksamkeiten von Histamin-H^-Rezeptorantagonisten. Die vorliegenden Vergleichsuntersuchungen wurden unter Anwendung einer Modifikation der von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Schädel getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale mit oxigenier-ter (95 % 02, 5 % C02), modifizierter Krebs'scher Lösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgS04*7 H20 0,295; KH2P04 0,162; CaCl2 0,238; NaHC03 2,1 und Dextrose 2,09) gegeben. Das spontan-schlagene rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit und an jedem Ende wurde ein Seidenfaden (4-0) befestigt. Das Atrium — ί ....................... ................

Μ/20 389 - 37 - SY-1602 ' ; wurde in einer 20 ml Muskelkammer mit oxygenierter, modifizierter Krebs'scher Lösung, die bei 32°C gehalten wurde, suspen- i diert. Die Atriumkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe ' eines Grass FT 0,03 Kraft-Verdrängungs-Transducers aufgezeichnet und die Aufzeichnungen der Kontraktionskraft und -geschwin-; digkeit wurden mit einem Beckman RP-Dynograph durchgeführt.

Auf das Atrium wurde eine Ruhespannung von 1 g aufgebracht. Man ließ 1 Stunde lang equi1ibrieren . Am Ende der Equilibrierungs- zeit wurde eine submaximale Konzentration an Histamindihydro- chlorid (3 bis 10 M) zum Bad gegeben und ausgewaschen, um das

Gewebe vorzubereiten. Dann wurde Histamin zum Bad kumulativ zugesetzt, wobei 1/2 loq 10-Intervalle gewählt wurden, um am -7 -5

Ende molare Badkonzentrationen von 1 x 10 bis 3 x 10 zu ergeben. Die durch Histamin induzierte Zunahme der Atriumgeschwindigkeit ließ man auf ein Plateau gelangen, bis die nachfolgende Konzentration zugesetzt wurde. Das maximale Ansprechen -5 erfolgte stets bei der Konzentration 3 x 10 M. Das Histamin wurde mehrmals ausgewaschen und das Atrium wurde wieder auf die Kontrollgeschwindigkeit gebracht. Dann wurde die Testver-

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bindung (3 x 10 M) zugegeben, und nach 30-minütiger Inkubation wurde das Ansprechen auf die Histaminkonzentration wiederholt, wobei je nach Bedarf höhere Konzentrationen zugesetzt wurden.

Die Histamin ED5Q-Werte.(Konzentration an Histamin, die zu einer Zunahme der Kontraktionsgeschwindigkeit auf 50 % des Maximums führte) und die 95 %-igen Vertrauensgrenzen vor und nach Anwendung der Testverbindung wurden durch die Regressionsanalyse wie von Finney, Probit Analysis, 3. Ausgabe, Cambridge (1971) beschrieben, erhalten. Die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve wurden folgendermaßen berechnet: EDgß Histamin + Verbindung

Verschiebungsfaktor = - EDg0 Histamin alleine i ! γ~......."..... ' ..............." ! Μ/20 389 - 38 - ! S Y -16 0 2 , i I Die für das BL-6040 und BL-6044 erhaltenen Faktoren wurden dann i als Verhältnisse des für Cimetidin erhaltenen Faktors ausge-! drückt.

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Wlrksamkei tsverhältnis = Verschiebungsfaktor Testverbindung -1

Verschiebungsfaktor Cimetidin -1 : !

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in j Tabelle I zusammengestellt. Cimetidin, BL-6040 und BL-6044 ver- j schoben die Histamin-Ansprechkurve um die Faktoren 25,26, i 46,20 bzw. 43,18 nach rechts. Bezogen auf die Konzentrations-Ansprechkurv'e-Verschiebungsfaktoren war das BL-6040 ungefähr 1,86mal so wirksam wie das Cimetidin, und das BL-6044 war ungefähr 1 ,74mal so wirksam wie das Cimetidin als Histamin-^-Rezep-torantagonist beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium.

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Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit bei der Ratte mit der 2-stündigen Py1orusligatur (Shay)

Die Prozedur der Pylorusligatur bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 ( 1 945) zur Bestimmung perforier render gastrischer Ulcéra entwickelt. Als jedoch die Methode bekannt wurde, setzte man sie auch zur Untersuchung der gastrischen Sekretion bei der Ratte ein, vgl. Shay et al., Gastroenterology, £6, 906 (1954), Brodie, D.A., Am. J. Dig. Dis,,, 1 1 , 231 (1966). Eine Modifikation dieser Prozedur wird hier bei der Bewertung der Verbindungen hinsichtlich ihrer gastrisch-antisekretorischen Wirksamkeit angewendet.

Man verwendet männliche Long Evans-Ratten zu 280 bis 300 g. Die j Tiere werden in Einzelkäfige gegeben und 24 Stunden lang fasten gelassen, wobei Wasser ad libidum verabreicht wird. Unter Äther -anästhesie wird der Magen durch einen mittigen Einschnitt freigelegt, und eine Baumwollfadenligatur wird um den Pylorus gelegt. Nach dem Verschließen der Wunde wird die Verabreichung des Äthers gestoppt und man gibt entweder Cimetidin, BL-6040, BL-6044 oder Träger intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg. Sämtliche Verbindungen sind mit einem Äquivalent HCl solubi1isiert und mit Wasser auf das richtige Volumen gebracht. Die Tiere werden in ihre Käfige zurückgesetzt, aus denen die Wasserflaschen zuvor entfernt wurden und 2 Stunden später mit Äther getötet. Der Magen wird entfernt und die 2-stündige Ansammlung der Magensäfte wird in ein graduiertes Teströhrchen gegossen, um das Volumen zu bestimmen. Die titrierbare Acidität wird durch Titrieren einer 1 ml-Probe mit0,02N NaOH auf .pH 7,0 gemessen, wobei man eine Autobürette und einen elektro-metrischen pH-Messer (Radiometer) verwendet. Der Ausstoß an titrierbarer Säure wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Mi 11iäquivalenten pro Liter multipliziert. Die prozentuale Inhibierung des Säureausstoßes wird folgendermaßen berechnet: ' ------------- ! M/20 389 - 41 - * * î SY-1602 j i % Inhibierung Säureausstoß = ! i I Säureausstoß-Kontrolle - Säureausstoß-Arzneimittel I -- x 100 .

Säureausstoß-Kontrolle i

Die Testergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die ! i

Ergebnisse zeigen, daß bei der Präparation mit der 2-stlindigenj Py1orusligatur bei der Ratte das BL-6040 2,93mal wirksamer und; das BL-6044 2,11mal wirksamer als das Cimetidin hinsichtlich ' der Inhibierung des Ausstoßes an Magensäure sind.

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Beispiel 1 ; i 1-N1tro-2-(2-propinylamino)-2-[2-/Îthiazol-2-yl )methylthio7-äthylamino}äthylen (BL-6040)

Eine Mischung aus 1-Nitro-2-methylthio-2-{2-/( thiazol-2-yl)- ! methyl thip7äthylamino} äthylen /hergestellt nach der in US-PS j 4 046 907 beschriebenen Arbeitsweise7 (2,54 g, 8,71 mMol) und i l

Propargylamin (5,08 ml) in Acetonitril (30 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann 11 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung und sammelt 1,12 g Produkt. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt die Titel Verbindung mit Schmelzpunkt 121 bis 123°C.

Analyse für C11H14N4°2S2: !

C H N S

ber.: 44,28 4,73 18,78 21,49 % gef.: 44,51 4,63 18,72 21,31 %

Beispiel 2 1 -Ni tro-2-(2-propinyl amino)-2-£2--/'(thiazol - 2-yl )methyl thio7-I äthylaroino]äthylen (Bl-6040) A. Eine Lösung von Propargylamin (1,10 g, 0,02 Mol) in 22 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroäthylen bei 25°C zugegeben. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, unter 20 ml kaltem Isopropanol verrieben und filtriert, wobei man das Produkt erhält. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt das 1-Methylthio-1-(2-propinylamino)-2-nitroäthylen mit ’ Schmelzpunkt 131 bis 132°C.

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Analyse für CgHg^C^S:

C H N S

ber.: 41,85 4,68 16,27 18,62 % gef.: 41,64 4,52 16,66 18,65 % j B. Eine Lösung des Produkts von Stufe A wird mit ungefähr einer| äquimolaren Menge an 2-/'(Thiazol-2-yl )methyl thiojäthylamin j behandelt, wobei man nach dem Aufarbeiten das Titelprodukt j erhält.

Beispiel 3 1-Nitro-2-(propinylamino)-2-^2-/'(thiazol -2-yT)methyl thip7- äthylaminojäthylen (BL-6040) A. Eine Lösung des Produkts von Stufe A gemäß Beispiel 2 wird mit ungefähr einer äquimolaren Menge an Cysteaminhydrochlorid und ungefähr einem Äquivalent Base umgesetzt, wobei man das 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-mercaptoäthyl)äthylen erhält.

B. Man setzt das Produkt von Stufe A in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Chlormethylthiazol und ungefähr einem Äquivalent Base um und erhält auf diese Weise das Titelprodukt.

| B e i s p i e 1 4 j - N-Cyano-N1-(2-propin-1-yl )-N11 - [2-/(thiazol-2-yl )methyl thioj- äthyl]guanidin (BL-6044)

Eine Mischung aus N-Cyano-N1 -[2-[{thiazol-2-yl )methyl thioj-

I äthyl} S-methyl isothioharnstoff /Tiergestellt nach der in US-PS

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! ...... ..... “ ........" ......... " “ ' I Μ/20 389 - 45 - ! SY-1602 j ! 3 950 333 beschriebenen Arbeitsweise7 (4,40 g, 16,1 mMol) und Propargylamin (8,8 ml) in Methanol (35 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 16 Stunden lang zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in warmem Isopropanol und kühlt und filtriert dann. Hierbei erhält man 2,26 g Produkt. Umkristallisation aus Isopropanol ; mit einer Behandlung mit Darco Aktivkohle ergibt die Titel- j Verbindung mit Schmelzpunkt 137,5 bis 139,5°C. ! i

Analyse für cnHi3N5S2: i C H N S ! ber.: 47,29 4,69 25,07 22,95 % gef.: 47,37 4,60 25,43 23,19 % j

Beispiel 5 N-Cyano-N1 -(2-pröpin-1-yl)-Nu-thiazöl-2-y1)methylthioj-Hthyl]guanidin (BL-6044) ! A. Eine Lösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat (16,0 g, 0,109 Mol) und Propargylamin (6,03 g, 0,109 Mol) in Acetonitril (320 ml) wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur und j anschließend 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt.

Durch Aufarbeiten erhält man 13,58 g (85 %) N-Cyano-N1-(2-propin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff mit Schmelzpunkt 160 bis 164°C.

B. Das Produkt von Stufe A wird mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/"( T h i a zo 1 -2-yl )methyl thiojäthyl amin umgesetzt, wobei man nach dem Aufarbeiten die Ti tel Verbindung erhält.

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Beispiel 6 N-Cyano-N1 - (2-propin-1 -yl )-N"-£2-/'(thiazol -2-yl )methyl thio.7-äthylj guanidin (BL-6044) A. Eine Mischung des Produkts von Stufe A gemäß Beispiel 5 (1,53 g, 10 mMol), Cysteaminhydrochlorid (1,136 g, 10 mMol) und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml Dimethylformamid wird leicht erwärmt, damit sich das ganze auflöst. Zu dieser Lösung gibt man 10 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxid“ lösung und perlt Stickstoff durch die Lösung. Nach 17-stün-digem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, wobei man eine Mischung aus gewünschtem Produkt und Natriumchlorid erhält. Das N-Cyano- N1 -(2-propin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthylJguanidin wird aus I der Mischung mit 10 ml Äthanol extrahiert, und die äthanoli-· J sehe Lösung wird in der nachfolgenden Stufe B eingesetzt.

B. Man setzt die äthanolische Lösung des Produkts von Stufe A mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Chlormethylthiazo J und ungefähr einem Äquivalent Base um, wobei die Titelver bindung erhalten wird.

Beispiel 7

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge der folgenden Amine ersetzt: 2- Butin-1-amin, 3- Butin-1-amin, 4- Pentin-1-ami n, 3-Amino-1-butin bzw.

1,1-Dimethylpropargylamin ' U----------------- « Μ/20 389 - 47 - . , SY-1602 ) ! I wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: i | 1-Nitro-2-(2-butin-1-ylamino)-2-j2-/'(thiazol -2-yl JmethylthioJ- äthylaminojäthylen, 1-Nitro-2-(3-butin-1-ylamino)-2-{2-/'(thiazol -2-yl )methyl thioj- ! äthylaminoj äthylen, l-Nitro-2-(4-pentin-1-ylamino)-2-[2-/'(thiazol -2-yl )methylthiojr äthyl aminoj äthylen , 1-Ni tro-2-(3-butin-2-ylamino)-2-^2-^( thiazol-2-yl)methylthioj-äthylamino}äthylen bzw.

1- Nitro-2-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-{ 2-/( thi azol-2-yl)- methyl thio_/äthylamino} äthylen. j i

Beispiel 8 i j i Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 4 j mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge der folgenden Verbindungen ersetzt wird: 2- Butin-1-amin, 3- Butin-1-amin, 4- Pentin-1-amin, 3-Amino-1-butin bzw.

1 ,1-Dimethylpropargylamin wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: N-Cyano-N1 -(2-but in- 1-yl )-N"-[2-/"( thi azol-2-yl ) methyl thioJ7-äthyl]guanidin, N-Cyano-N1 - (3-butin-l-yl )-N"-[2-/'(thi azol -2-yl ) methyl thioj-äthyl]guanidin, N-Cyano-N' -(4-pent in-1-yl )-N"-£2-/*( thi azol -2-yl ) methyl thi 07-äthylj guanidin, N-Cyano-N'-(3-butin-2-yl)-N"-{l-[{ thiazol-2-yl)methylthio7-äthyljguanidin bzw.

h---^------ M/20 389 - 48 - , , ! SY-1602 N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl)-N"-{2-/Î thiazol-2-yl)-methyl thio/äthylj guanidin.

Beispiel 9 t , ,, . , — ! .1 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-[3-/'(thiazol -2-yl )methyl thio/- ! propylaminoTäthylen ; ! i

Wenn man 2-Hydroxymethylthiazol mit 3-Mercaptopropylamin-hydrochlorid /hergestellt nach der in J. Org. Chem., 7J_t 2846 (1962) beschriebenen Arbeitsweise/ in wäßriger Bromwasserstoffsäure (48 5£-ig) umsetzt und das erhaltene Amin nacheinander mit 1,1-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen und überschüssigem Propargylamin behandelt, so wird die Ti tel Verbindung er-| halten.

Beispiel 10 N-Cyano-N 1 -(2-propin-1 -yl )- N"-{ 3-/*(thiazol -2-yl )methyl thio/-propyl] guanidin

Umsetzung von S-^Thiazol-2-yl)methylthio/propylamin mit Di-methylcyanodithioimidocarbonat und Behandlung des Produkts mit überschüssigem Propargylamin ergibt die Titelverbindung.

Beispiel_1J_ 1-Cyano-2-(2-propinyl amino)-2-[2-/'( thi azol - 2-yl )methy! thio7~ äthylamino? äthylen

Wenn man 2-/‘(Thiazol-2-yl )methyl thio/äthylamin in einem j inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge . J_ an 1-Cyano-2-äthoxy-2-propinylaminoäthylen /hergestellt aus n — i I ......... " ' "" ' --- ~ ' ' ...... ‘ *.....

M/20 389 - 49 - SY-1602 i

Propargylamin und 1-Cyano-2,2-bis-(Athoxy)äthylen, das wiederum nach der in J. Am. Chem. Soc., 7J.» 47 (1 949) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt wird^ umsetzt, wird das Titelprodukt erhalten.

Beispiel 12 | " ! 1- Cyano-2-(2-propinylamino)-2-^2-/( thiazol-2-yl)methy1thio/- äthyl amino] äthyien

Wenn man 2-/’(Thiazol-2-yl )methylthiq7äthylamin mit 1-Cyano-2,2-bis-(methoxy)äthylen /hergestellt nach der in J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. 1), S106-111 (1949) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt7 umsetzt und das erhaltene 1-Cyano-2-methoxy- 2- ^2-^(thiazol-2-yl)methylthio7äthylaminojäthylen mit Propar-gylamin gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 umsetzt, so erhält man die Titel Verbindung.

Beispiel 13

Wenn man den N-Phenylsulfonylimidodithiocarbonsäuredimethyl-ester /hergestellt nach der in Chem. Ber., 99, 2885 (1966) beschriebenen allgemeinen Arbeitsweisej in einem inerten Lösungsmittel mit 2-/(Thiazol-2-yl)methylthiojäthylamin und anschließend mit überschüssigem Propargylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 umsetzt, so erhält man das N-Phenylsulfonyl -N ' - ( 2-propin-1 -yl)-N"-£2-/(thiazol-2-yl )methyl thiojäthylj -guanidin.

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Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Phenylsulfonylimidodithiocar-bonsäuredimethylester durch eine äquimolare Menge der nachfolgenden Ester ersetzt: ------------- ! ' " ----- - -. .........- - - --

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: M/20 389 - 50 - j SY-1602 N-(4-Chlorphenylsulfonyl)imidodithiocarbonsäuredimethylester, | N-(4-Methy1pheny1 su!fonyl)imidodithiocarbonsâurediméthyléster, N-(3,4-Dichlorphenylsu!fonyl)imidodithiocarbonsäuredimethyl- | ester bzw.

N-Methylsulfonylimidodithiocarbonsäuredimethyl ester, /jeweils nach der in Chem. Ber., £9, 2885 (1966) beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise hergestel1 XJ, so erhält man die nachfolgenden Verbindungen: N-(4-Chiorpheny1sulfonyl)-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-^2-/(thiazol - 2-yl )methyl thiojäthyljguanidin, N-(4-Methy1phenylsulfonyl)-H’-(2-propin-1-yl)-N"-£2-/(thiazol- 2-yl)methylthiojäthylj guanidin , N- (3,4-Dichlorphenylsul fonyl )-N1 - (2-propin-1-yl )-N"-{2-/'(thia-zol-2-yl)methylthiojäthyljguanidin bzw.

N-Methylsulfonyl-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-(2-/(thiazol-2-yl )-methylthiojäthylj guanidin.

♦ Beispiel 14

Durch Reaktion von Methylphenylsulfon mit Schwefelkohlenstoff unter stark basischen Bedingungen und Behandlung mit Methyljodid nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Bull. Soc. Chim. Fr., 637 (1973) erhält man das 1-Phenylsulfonyl-2,2-bis(methyl-thio)äthylen. Wenn man das 1-Phenylsulfonyl-2,2-bis(methylthio) -äthylen mit 2-/(Thiazol-2-yl)methylthiojäthylamin und anschließend mit Propargy1amin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 umsetzt, so erhält man das 1-Phenylsulfonyl-2-(2-propinylamino)-2-[ 2-/(thiazol - 2-yl )methyl thiojäthylaminoj äthylen.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylphenylsulfon durch eine äquimo-lare Menge der folgenden Verbindungen ersetzt wird: A.----------- s ’ .......

M/20 389 - 51 - SY-1602 ! 4-Chlorphenylmethylsulfon, 3,4-Dichlorphenylmethy1 suifon, 4-Methylphenylmethylsulfon bzw.

Dimethylsulfon so erhält man die folgenden Verbindungen: 1- (4-Chlorphenylsulfonyl)-2-(2-propinylamino)-2-(2-/( thiazol- | 2- ylJmethylthiojäthylaminojäthylen , i 1- (3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-2-(2-propinylamino)-2-(2-/(thia-zol-2-yl)methylthio7äthylamino]äthylen, 1 -(4-Methylphenylsulfonyl)-2-(propinylamino)-2-(2-/( thiazol- 2- yl )meth.yl thiojäthylamino]äthylen bzw.

1- Methylsulfonyl-2-(2-propinylamino)-2-(2-/( thiazol -2-yl )-methylthio/äthylamino^äthylen.

Beispiel 15

Wenn 2-Chlormethyl-4-methylthiazol /hergestellt durch Reaktion * von Thionylchlorid mit 2-H.ydroxymethyl-4-methyl thiazol , das wiederum nach der Arbeitsweise von J. Chem. Soc. (Suppl.Issue No. 1), S106-1 1 1 (1966) oder Acta Chem. Scand., _20, 2649 (1966) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt wirdj mit Cysteaminhydrochlorid und ungefähr zwei Äquivalenten einer starken Base, beispielsweise Natriummethylat umsetzt und das erhaltene Amin mit 1,1-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen behandelt, so erhält man 1-Nitro-2-methylthio-2-(2-/(4-methyl-thiazol-2-yl)methylthiojäthylamino] äthylen. Wenn die letztere Verbindung mit Propargylamin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 umgesetzt wird, so erhält man 1-Nitro- 2- (2-propinylamino)-2-[2-/( 4-methylthiazol-2-yl)methylthioj-äthylamino] äthylen.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete 2-Chlormethyl-4-methylthiazol durch .........

4 M/20 389 - 52 - - . ! SY-1602 t eine äquimolare Menge der Chiormethylthiazole ersetzt, welche durch Umsetzung von Thionylchlorid mit: 2-Hydroxymethyl-4,5-dimethylthiazol, 4- Hydroxymethyl-2-methylthiazol, 5- Hydroxymethyl-2-methylthiazol, 5-Hydroxymethyl-4-methylthiazol bzw. | 4-Hydroxymethylthiazol • hergestel1t werden, /welche wiederum durch die in Helv. Chim. Acta, 31, 652 (1948)s Zh. Obshch. khim., 32, 570 (1962) (C.A., 58, 2525b, 1963), J. Am. Chem. Soc., 67_, 400 (1 945) und Zh. Obshch. Khim., 27, | 726 (1957) (C.A.,'_51_, 16436h, 1957) beschriebenen Arbeitsweiser hergestellt werden7 so erhält man: 1 -Nitro-2-(propinylamino)-2-^2-/( 4,5-dimethyl thiazol-2-yl )-methylthiojäthylaminoj äthylen, 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-/( 2-methylthiazol-4-yl)-methylthio/äthylamino^ äthylen, 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-/( 2-methylthiazol-5-yl)-methylthio7äthylamino^ äthylen, 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-[2-f(4-methyl thiazol-5-yl)-methylthio/äthylamino]äthylen bzw.

1-Ni tro-2- (2-propinyl amino)-2-{ 2-/*( thiazol -4-yl )methyl thio7~ äthylaminoj äthylen.

Beispiel 16

Wenn man 2-Chlormethyl-4-methylthiazol /aus 2-Hydroxymethyl-4-methylthiazol und Thionylchlorid hergestellt7 mit Cysteaminhydrochlorid und ungefähr zwei Äquivalenten einer starken Base, > beispielsweise Natriummethylat umsetzt und das erhaltene Amin mit Dimethylcyanodithioimidocarbonat behandelt, so erhält man N-Cyano-N'-[2-/( 4-methylthiazol-2-yl)methyl thio/äthylj-S- ....... ........

4 ; M/20 389 - 53 - , . SY-1602 methylisothioharnstoff. Wenn die letztere Verbindung mit Pro-! pargylamin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 4 umgesetzt wird, so erhält man das N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl )-N"-[2-/(4-methylthiazol-2-yl)methylthio^äthyljguanidin.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt mit der Ausnahme, daß man das dort eingesetzte 2-Chlormethyl-4-methylthiazol durch eine äquimolare Menge an Chlormethylthiazolen ersetzt, welche durch Umsetzung von Thionylchlorid mit: 2-Hydroxymethyl-4,5-dimethylthiazol, 4- Hydroxymethyl-2-methylthiazol , j 5- Hydroxymethyl-2-methylthiazol , : 5-Hydroxymethyl-4-methylthiazol bzw. * 4-Hydroxymethylthiazol j i hergestellt wurden, so erhält man: N-Cyano-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-{2-/(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-methylthiojäthyl]guanidin , N-Cyano-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-[2-/( 2-methylthiazol-4-yl)methyl-j thiojäthyl] guanidin, N-Cyano-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-f2-/(2-methylthiazol-5-yl)methyl-thiojäthyl]guanidin, N-Cyano-N1-(2-propin-1-yl)-N"-[2-/(4-methylthiazol-5-yl)methyl-thio^äthyl]guanidin bzw.

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-[2-/( thiazol-4-ylImethylthioJ-äthyljguanidin.

Beispiel 17 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-( 2-/( 4-d i me thyl aminomethyl thiazol -2-yl)methylthiojäthylaminoj äthylen

Wenn man 2-Brom-4-chlormethylthiazol /hergestellt nach der in / Rev. Roumaine Chim. , 10 , 897 ( 1965) (C.A., 6j4, 8164b, 1966) be- * j I M/20 389 - 54 - ' ! SY-1602 i t ! schriebenen Arbeitsweise_7 mit einer äthanolisehen Lösung von Diäthylamin umsetzt und das erhaltene 2-Brom-4-dimethylamino-! methylthiazol mit einer starken Base und Formaldehyd nach der j allgemeinen Arbeitsweise gemäß Acta Chem. Scand., 2£, 2649 ! (1966) umsetzt, so erhält man das 4-Dimethylaminomethyl-2- hydroxymethylthiazol. Wenn man diese Verbindung mit Thionyl-chlorid unter Bildung von 2-Chlormethyl-4-dimethylaminomethyl-; thiazol umsetzt und letztere Verbindung nach der allgemeinen ; Arbeitsweise des Beispiels 15 umsetzt, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel_Ijl I

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 17 mit der Ausnahme,daß man das dort eingesetzte Dimethylamin durch ! eine äquimolare Menge an: i !

Diäthylamin.

N-Methyläthylamin bzw.

N-Methylanilin ersetzt, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-/(4-diäthylaminomethylthia-zol-2-yl )methylthio7äthylaminoj äthylen, 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-[2-/'(4-i/N-äthyl-N-methylamino7-methylj thiazol-2-yl)äthylamino]äthylen bzw.

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2- /(4-[/N-methyl-N-phenylamino7-methyl]thiazol-2-yl)äthylamino]äthylen.

h —...........J

* S M/20 389 - 55 - SY-1602

Beispiel 19 N-Cyano-N1 - (2-propin-1 -y T )-N"-[2-/'(4-dimethyl ami nome thyl thia-zol-2-y1)methylthiojäthyl^ guanidin .

Wenn man das in Beispiel 17 hergestellte 4-Dimethylaminomethyl- 2-hydroxymethylthiazol mit Thionylchlorid umsetzt und das er- | haltene 2-Chlormethyl-4-dimethylaminomethylthiazol nach der : allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 16 umsetzt, so erhält man die Ti tel Verbindung.

Beispiel 20 j j i

Wenn man 2-Brom-4-chlormethylthiazol mit einer äthanolischen ! Lösung der folgenden Verbindungen umsetzt:

Diäthylamin, N-Methyläthylamin bzw.

N-Methylanil in so erhält man: 2-Brom-4-diäthylaminomethylthiazol , 2-Brom-4-/(N-äthyl-N-methyl)aminomethyljthiazol bzw.

2-Brom-4-/(N-methyl-N-phenyl)aminomethyl J thiazol.

Wenn die letzteren Verbindungen mit einer starken Base und Formaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsweise in Acta Chem. Scand.,_20^ 2649 (1966) behandelt werden und die erhaltenen 2-Hydroxymethylderivate mit Thionylchlorid umgesetzt werden, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2-Chlormethyl-4-diäthylaminomethylthiazol, 2-Chlormethyl-4-/(N-äthyl-N-methyl)äminomethyl7thiazol bzw.

2-Chl ormethyl -4-/'(N-äthyl -N-phenyl )aminomethy 17thiazol.

//Y

! ' " ~ ‘ ' ' .................. ' ~ ' * ; ; M/20 389 - 56 - ! SY-1602 - - j

Wenn man diese drei Verbindungen nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 16 umsetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen: ! ; N-Cyano-N 1 - (2-propin-1 -yl )-Nl,-[2-/'(4-diäthylaminomethylthia-zol-2-yl)methylthiojäthylj guanidin, N-Cyano-N1 -(2-propin-1-yl)-N"-£2-/(4-£/N-äthy1-N-methyl/amino-! methyl]thiazol-2-yl)methy1thio/äthylj guanidin bzw. ! N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-£2-/(4-{/N-methyl-N-phenyl7“ aminomethyl] thiazol-2-yl)methylthio/äthylj guanidin.

'

Beispiel ''21 ! I I I I..I·' I II .. .1 I 1 ! 1-Nitro-2 - (2-propinylamino)-2-[ 2-/'(2-auanidïnothiazol -4-yl )-methylthig7äthylamino^äthylen (BL-6117)

Wenn man eine Lösung von 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-mercapto-äthyl)äthylen /hergestellt in Stufe A des Beispiels 37 mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Guanidino-4-chlor-methylthiazolhydrochlorid /hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß südafrikanischer Patentschrift 78/21297 und ungefähr zwei Äquivalenten Base umsetzt, so erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 22 N-Cyano-N1 -(2-pröpin-1 -yl )-Nll-£2-/~(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio7äthyl^ guanidin (BL-6116)

Wenn man eine äthanolische Lösung von N-Cyano-N1-(2-propin- 1- yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)guanidin /hergestellt in Stufe A des Beispiels 67 mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2- Guanidino-4-chlormethylthiazolhydrochlorid und ungefähr -----

£ I

: M/20 389 - 57 - . , I SY-1602 i i t zwei Äquivalenten Base umsetzt, erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 23 N-Cyano-N*-(2-propin-1-yl)-N"-£2-/(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio7äthyl]guanidin (BL-6116)

- I

Eine Mischung aus N-Cyano-N'-|,2-/'(2-guanidinothiazol-4-yl )- ; methylthioJäthyl|-S-methylisothioharnstoff /hergestellt nach der Arbeitsweise in der südafrikanischen Patentschrift 78/21297 (3,0 g, 9,11 mMol) und Propargylamin (6,0 ml) in ί Methanol (15 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man j dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand mit Isopropanol und filtriert, wobei man das Produkt (1,5 g) erhält. Umkristallisation aus Nitromethan ergibt die Ti tel Verbindung mit Schmelzpunkt 146 bis 148°C.

]

Beispiel 24 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-( 2-/'(2-guanidinothiazol -4-yl )-methylthio7äthylaminoj äthylen (BL-6117) A. Eine Lösung von 2-/(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthioj-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 20,0 g, 66,0 mMol) /hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß südafrikanischer Patentschrift 78/21297 und 1,1-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen /hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß Chem. Ber., 100, 591 (1967) oder Acta Chem. Scand., 2J_, 2797 (1967)7 (10 ,9 g, 66,0 mMol) in Isopropanol (600 ml) wird bei Umgebungstemperatur unter einem positiven Stickstoffdruck 2 Stunden lang, J-----------------

' I

ί Μ/20 389 - 58 - * . ! SY-1602 ! | | dann bei Rückflußtemperatur 1 Stunde lang und dann wieder bei Umgebungstemperatur 54 Stunden lang gerührt. Man kühlt | die Reaktionsmischung und filtriert, wobei man 15,8 g 1-Ni tro-2-methyl thio-2-f 2-/'(2-guanidinothiazol -4-yl )methyl-thioJäthylamino]äthylen in Form eines gelben Feststoffs mit Schmelzpunkt 151 bis 156°C erhält. Man verwendet das Produkt ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe Bl.

B. Eine Mischung des Produkts von Stufe A (3,0 g, 8,61 mMol) I und Propargylamin (6,0 ml) in Acetonitril (21 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 18 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird auf 70 g Silikagel gegeben und chromatographiert, j wobei man eine Gradienteneluierung mit Methylenchlorid-Methanol durchführt. .Die entsprechenden Fraktionen werden i vereinigt und eingedampft. Man erhält 480 mg Produkt, das | aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei man die Titel verbindung erhält, welche angenähert 2/3 Mol Isopropanol aufweist. Schmelzpunkt 82 bis 90°C. Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Methylen-chloridtMethanol (90:10) ergibt einen von 0,25.

• I

Beispiel 25 N-Cyano-N'-^-propin-j-yl )-N”-[2-/'(2-guanidinothiazol-4-yl )- j methylthiojäthyl^guanidin (BL —6116) j ! N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff (hergestellt in Beispiel 5, Stufe A, oben) wird in einem inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/^(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio^äthylamin umgesetzt, wobei man nach der Aufarbeitung das Titelprödukt erhält. j ! i

1 I

, :-------------------------< * M/20 389 - 59 - * . SY-1602 i j | • !

Beispiel 26 ! 1-Nitro-2-(2-propiny1amino)-2-^2-/1[2-guanidinothia2oT-4-y1)-; methylthiojäthylamino] äthylen (BL-6117) j 1-Methylthio-1-(2-propinylamino)-2-nitroäthylen (hergestelit in Beispiel 2, Stufe A, oben) wird in einem inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/'(2-Guanidino-thiazol-4-yl)methylthiojäthylamin umgesetzt, wobei man nach der Aufarbeitung das Titelprodukt erhält.

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i ! ; 21/V_.___ ___________ !

Claims (22)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: ' / 'l II 1 I / -CH2S(CH2) nhcnhr 1 M7 « worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, 2 3 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Guanidino oder -(CH^JpNR^R^ stehen, wobei 4 5 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen; n für 2 oder 3 steht; p die Bedeutungen 1, 2 oder 3 besitzt; X für NR*5 oder CHR*5 steht, wobei R*5 für Cyano, Nitro, SO^Ar oder Sf^iniedrig)Alkyl steht, wobei Ar die Bedeutungen Phenyl Oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl , besitzt; sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia: y ^ “[-CI^SCÏ^Ci^NHCNHR1 ja 3 !-- . - M/20 389 - 2 - SY-1602 - . L i 12 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze. j “ 1 ( i

3-CH2S(CH2)nNHCNHR1 ^N,3 I worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, 2 3 ' " ....... ' R und R - jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Guanidino oder -(CH0)_NR4R5 stehen, wobei 4 5 ù P R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen, n für 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, X die Bedeutungen NR^ oder CHR^ besitzt, wobei R® für Cyano, Nitro, SC^Ar oder S02(niedrig)Alkyl steht und wobei Ar für Phenyl oder Phenyl mit I öder 2 Stubstituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl , steht, sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Sa!ze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: ί HS(CH2)nNH2 worin n die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: X R11S-CNHR1 „ * J M/20 389 - 11 - | SY-1602 I 11 worin R für jeglichen Substituenten stehen kann mit 11 der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt, umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel: X HS(CH2)nNHCNHR1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin Z für eine übliche austretende Gruppe steht, umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzustellen, und, gewünschtenfalls diese in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib: R2 CHNO- /^4 il i ib / 4-ch2sch2ch2nhcnhr 1 2 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic: R2 ÖCHCN -CH2SCH2CH2NHCNHr1 IC RJ 1 2 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id: •“-CX <A 4-CH,SCB,CH,NHCNHIT M h—!- ! M/20 389 - 3 - ; “ S Y -16 0 2 1 ! 12 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, und worin 8 9 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ie: /,R8 R2 CHSO-, -U 7 /S II V 12 3 worin R , R und R wie zuvor definiert sind, und worin 8 9 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel If: ncn R2--- C^SCH^H^HCNHR1 If 1 2 worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel lg: CHNO- „2 r\ « ; R -Γ /^_CH2SCH2CH2NHCNHR lg \n/ L·---- M/20 389 - 4 - N SY-1602 * 4 1 2 worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

9. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel Ih: r\ io ^-CH2SCH2CH2NHCNH(CH2)mC=CR Ih worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich dar-1 n stellt und R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel Ii: JS> CHNO. I \ « 10 Λ—CH2SCH2CH2NHCNH (CH2)mC=CR Ii worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich dar-stellt und für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

11. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel Ij: NCN Γ \ 11 io T- N—ch2sch2ch2nhcnhchc=cr ij . ch3 worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze. ' * L i M/2Û 389 - 5 - * I S Y -16 0 2

12. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel Ik: CHNO- \ \ II 10 rk CH2SCH2CH2NHCNHCHC=CH xk ch3 1 Π worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

13. Verbindung der Formel Im: NCN I \ II CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH im sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

14. Verbindung der Formel In: CHNO-, fi \ 11 I Λ—CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH In sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze. ! i ^ M/20 389 - 6 - S Y -16 0 2

15. Verbindung der Formel Io: »/ \Λ F CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH Io sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

16. Verbindung der Formel Ip: HA /-j C=N\\ «/ V\ Γ°2 CH2SCH2CH2NHCNHCI12C=CH Ip · sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I: s ^ r2 x ✓-«Kl " ^ 3-CH2S(CH2)nNHCNHR1 N>^R3 . worin eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für Wasser- /U-------:-:-1 * 4 !. ----, i i M/20 389 - 7 - | S Y -16 0 2 J i stoff, (niedrig)Alkyl, Guanidino oder -(CH?) NR^R^ stehen, À k ^ p wobei R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen, n für 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, X die Bedeutungen NR® oder CHR® besitzt, wobei R® für Cyano, Nitro, SOgAr oder SC^iniedrig)Alkyl steht und wo-~ " bei Ar für Phenyl oder-Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl, steht, sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: R2 </ CH2S(CH2)nNH2 2 3 worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R11S \=X R1ts/ 11 worin R ein beliebiger Substituent ist mit der Maßgabe, 11 daß die Gruppe SR · eine geeignete austretende Gruppe dar-stellt, umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel: ,--1 I M/20 389 - 8 - - ! SY-1602 ; /"< " il I / -H-CH,S(CH,) NHC-SR I % J 2 2 " mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: r1nh2 worin R wie zuvor definiert ist, umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzu-stellen, und gewünsditenfall s diese in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I: s « <2l-CH,S(CH,) NHCNHR1 -r 2„ N^R3 ! worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, ? 3 R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedri g)Al kyl , Giran id in*o o*ler -(CH«) NR^R^ stehen, wobei 4 5 c H R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)A1kyl oder Phenyl stehen, n für 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, ί _ _ · ' “ r ' - * β . ) Γ Μ/20 389 - 9 - SY-1602 ; ι ί X die Bedeutungen NR^ oder CHR^ besitzt, wobei R® für Cyano, Nitro, SOgAr oder S02(niedrig)Alkyl steht und wobei Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl, steht, sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: R2 -CH2S<CV„NH2 worin R2 und'R3 vorstehenden Bedeutungen besitzen, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: X X R11S-CNHR1 oder R11S-CNHR1 II 0 worin R11 irgendein Substituent sein kann mit der Maßgabe, 11 daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellti umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzu-stellen, und, gewünschtenfalls diese in eine pharmazeutisch' verträgliches Salz überführt.

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I: - ^---— L M/20 389 - 10 - SY-1602 t ί R* X

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17, 18 oder 19, dadurch 11 gekennzeichnet, daß R für (niedrig)Alkyl , Aryl oder substituiertes Aryl steht.

21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Bedeutungen Halogen, -O^SR^, worin R^ für (niedrig)-Alkyl steht, -O^SR^, worin R^ für Aryl oder substituiertes Aryl steht, -03SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy» besitzt.

22. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in einem Üblichen pharmazeutischen Träger. —