KR830001920B1 - 티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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도미니크 엠, 메자펠레
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 히스타민 H2-수용체 차단제로서 위액분비를 역제하며 궤양치료에 유용한 N'-시아노구아니딘 및 1, 1-디아미-2-치환에틸렌의 N-알키닐N1-{W[임의로 치환된 티아졸릴)메틸티오)]알킬} 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양치료의 임상적 목적은 "산이 없으면 궤양이 없다"는 원리에 입각하여 위산분비를 감소시키는 것이다. 전통적인 소화성 궤양치료에는 식사 조절과 제산제 및 항콜린제가 사용되었다.
히스타민은 위액분비를 촉진시키는 가장 일반적인 요법이라는 것이 증명되었다. 히스타민의 효과는 H2-수용체를 통해 전달되고 H1-수용체 차단제인 고전적 항히스타민제에 억제되지 않는다. 많은 특이한 H2-수용체 차단제(H2-수용체길항제)는 공지되어 있다. 본 화합물은 다른 공지의 위산 촉진제에 의한 분비뿐 아니라 기본적인 산분비도 억제하며 소화성 궤양 치료에 유용하다.
부림아미드(II a)는 최초의 임상적으로 유효한 H2-수용체 길항제였다. 본 물질은 동물과 사람의 위산분비를 억제하나 경구 흡수가 약하다.
Figure kpo00001
II a ; R7=H, Z=CH2, X=S 부림아미드
b ; R7=CH3, Z=S. X=S 메티아미드
c ; R7=CH3, Z=S. X=NCN 시메티딘
그 다음으로 발견된 길항제인 메티아미드(II b)는 부림아미드보다 더 강력하고 사람에 경구적으로 활성이 있다. 그러나 독성(무과립 세푸증) 때문에 임상적인 유용성은 제한되어 있다. 시메티딘(II c)는 무과립 세포증을 나타내지 않고 메티아미드 만큼 유용한 H2길항제인데 최근에 항궤양제로서 시판되고 있다. 시메타딘의 반감기는 비교적 짧으므로 치료적으로 사용하기 위해서는 200-300mg의 많은 일일 용량의 정제가 필요하다. 그러므로 시케티딘 보다 지속적이며 또한 더욱 강력한 항궤양 치료제가 필요하다.
상술한 물질을 포함하여 H2길항제에 관한 문헌으로는 C, R, 가넬린 등, 페더레이션 프로시딩스, 35, 1924(1976), 드럭스 오브 더퓨처, 1,13(1976) 및 거기에 인용된 문헌등이 있다. 관련된 특허로는 다음과 같은 것들이 있다.
벨기에 특허 제841814호(파름 독 90568×)에는 다음 구조의, 히스타민에 의한 위산분비 억제제가 기술되어 있는데,
HET-CH2Z(CH2)2NHX=CNHY
상기식에서 HET은 (저급)알킬, 히드록실, 아미노 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 8가지 명칭의 복소환고리(티아졸을 포함)중의 하나 ; Z는 황이나 CH2; X는 S, CHNO2, NCN 또는 NH; Y는 NH2, (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, (저급)알콕시, 페닐에틸, 이미다졸릴에틸, 알릴, 트리플루오로메틸 또는 (CH2)nR; n은 1-12; R는 OH, (저급)알콕시, NH2또는 (저급)알킬아미노 ; X가 NH 일때 Y는 트리플루오토메틸 또는 (CH2)nR; X가 NCN일때 Y는 아미노 또는 (저급) 알킬아미노가 아니다.
벨기에 특허 제804144호(파롬 독 19437 V)에는 다음 구조의, 히스타민에 의한 위산분비의 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00002
상기식에서 HET는 알킬, 할로겐 (F3, OH 또는 NH2로 치환될 수 있는 질소를 가진 5 또는 6원자의 복소환고리(티아졸이라함); m과 n은 각각 0-4인데 m과 n의 합은 2-4; Z는 황, 산소, NH 또는 CH2; R1은 수소 또는 (저급)알킬이다.
영국 특허 제1,421,792호에는 다음 구조의, H2-수용체 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00003
상기식에서 X와 Y는 같거나 다르며, 수소, 니트로, 시아노, 또는 SO2Ar인데, 둘다가 수소는 아닐 수 있다; R는 수소, (저급)알킬 또는 Het(CH2)mZ(CH2)n; Z는 황 또는 메틸렌 ; m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 다만 m과 n의 합은 3 또는 4;Het는 (저급)알킬, 히드록시, 할로겐 또는 아미노로 임의 치환된 이미다졸, 피리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸 또는 티아디아졸고리 ; Ar는 할로겐, 메틸 또는 아미노로 임의 치환된 페닐이다.
미국 특허 제4,072,748호에는 다음 구조의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 염류가 기술되어 있는데.
Figure kpo00004
상기식에서 Het는 (저급)알킬, 트를플루오로메틸, 히드록실, 할로겐 또는 아미노로임의 치환된 질소를 함유한 5 또는 6원자의 복소환 고리(티아졸은 12가지 명칭의 복소환 고리중의 하나이다) ; Z는 황, 산소, NH 또는 메틸렌기 ; m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 m과 n의 합은 2-4;X는 COR3, CSR3, SO2R4, NCHR5또는 Z가 메틸렌 일때 니트로 일 수 있고, R3는 (저급)알킬, (저급) 알콕시 또는 아미노 R4는 (저급)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 할로겐(저급)알킬이나 아미노로 임의 치환된 페닐 같은 치환되거나 비치환된 아릴 ; R5는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 ; R1은 수소 또는 메틸 같은 (저급)알킬이다.
미국 특허 제4022797호에는 다음 구조의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 부가염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00005
상기식에서 A는 단소원자와 함께 이미다졸, 피라졸, 피라미딘, 피라진, 피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸 또는 5,6,7,88-테트라히드로 [1.5-a] 피리딘고리를 형성 ; X1은 수소, (저급)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 벤질, 할로겐, 아미노, 또는
Figure kpo00006
는 수소, 또는 X1이 (저급)알킬 일때는 (저급)알킬 또는 할로겐 ; k는 0-2이고, m은 2-3인데 다만 K와 m의 합은 3 또는 4;Y는 산소, 황 또는 NH;E는 NR2;R1은 수소, (저급)알킬 또는 디(저급) 알킬아미노 (저급) 알킬 ; R2는 수소, 니트로 또는 시아노이다.
남 아프리카 특허 제78/2129호에는 다음 구조의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 산부가 염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00007
상기식에서 X는 황 또는 NH;Y는 산소, 황, 직접적인 결합, 메틸렌, 설피닐 또는 시스나 트란스 비닐렌라디칼; m은 0-4이고 n은 1-4인데 다만 Y가 황, 산소 또는 설피닐 일 때 m은 1-4이고, Y가 산소 또는 설피닐 일 때 n은 2-4;R1은 수소, 할로겐 또는(저급) 알킬 ; R2는 수소, (저급)알킬, (저급)알카노일 또는 C7-C11의 아로 일기 ; A는 3,4-디옥소시클로부텐-1,2-디일이거나 구조식 C=Z인 기인데 여기서, Z는산소, 황, NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NSO2R3또는 NR4이고 R3는 (저급)알킬 또는 C2-12인 아릴기이며 R14는 수소 또는 (저급)알킬; B는 (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 또는 NR5R6이며 R5와 R6는 각각 수소, C1-c10의 알킬, 이중 결합이 최소한 하나의 탄소원자에 의해 질소 원자로 부터 분리된 C3-C10의 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, 산소 원자가 최소한 두개의 탄소 원자에 의해 질소원자로 부터 분리된 C2-C6의 (일급 하이드록시)알킬, 산소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의해 질소원자로 부터 분리된 C3-C10의 알콕시 알킬라디칼, 질소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의해 NR5R6의 질소 원자로 부터 분리된 C3-C10의 알킬아미노 알킬 또는 질소 원자가 최소한 두 개의 탄소원자에 의해 NR5R6의 질소원자로 부터 분리된 C4-C10의 디알킬아미노 알킬이다.
미국 특허 제4,112,234호에는 다음 구조의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 그의 제조방법이 기술되어 있는데,
Figure kpo00008
상기식에서 R1은 C3-C9의 직쇄 또는 측쇄 알키닐기이다.
본 출원은 사람 및 동물의 위산 분비 억제 및 소화성 궤양 질환치료에 유용한 다음 구조식(I)의 히스타민 H2-수용체 길항제 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염류의 제조방법에 관한 것인데,
Figure kpo00009
상기식에서 R'은 C3-C9의 직쇄 또는 측쇄 알키닐기 ; R2와 R3는 각각 수소, (저급)알킬, 구아니디노 또는 -(CH2)PNR4R5; R4와 R5는 각각 수소, (저급)알킬 또는 페닐 ; n은 2또는 3; P는 1,2 또는 3 :, X는 NR6또는 CHR6;R6는 사이노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2(저급)알킬 ; Ar는 페닐, 또는 할로겐이나 (저급)알킬로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ia) 화합물 또는 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00010
상기식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ib)화합물 및 비독성인 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00011
상기식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ic)의 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00012
상기식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Id)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00013
상기식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는(저급)알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ie)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00014
상기식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는(저급) 알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (If)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00015
상기식에서 R1, R2는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ig)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00016
상기식에서 R1, R2는 상술한 바와같다.
본 발명의 또 바람직한 예는 다음 구조식 (Ih)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00017
상기식에서 m은 1-6의 정수이고 R10은 수소 또는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ij)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00018
상기식에서 m은 1-6의 정수이고 R10은 수소 또는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ij)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00019
상기식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ik)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00020
상기식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Im)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00021
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (In)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00022
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Io)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00023
본 발명의 바람직한 예는 다음 구조식 (Ip)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00024
비록 본 발명의 화합물들이 구조식 (I)의 구조를 갖는다고 알려져 있지만 본 분야에 종사하는 사람들은 X가 CHR6인 본 화합물이 다음과 같이 여러가지 호변형으로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
Figure kpo00025
여기서 R는
Figure kpo00026
이다.
또한 X가 CHR6인 화합물은 이중 결합에 대하여 시스/트란스 이성체와 같이 두 가지 기하이성체로서 존재할 수 있다. 또한 치환기 R1이 측쇄 알키닐기인 구조식(I)의 모든 화합물은 그의 라세미체 뿐아니라d- 또는 L-광학이성체로서 존재할 수 있다. 예를들어 구조식
Figure kpo00027
를 가진 3-아미노-1-부틴은, A.Marszak-Fleury, Compt, rend, 242,1046(1956)에 기술된 바와같이 그의 d-및 L-이성체로 분리될 수 있다. 구조식(I)화합물의 제조시에 알키닐아민의 d-또는 L-이성체를 사용하면 구조식(I)화합물에 상응하는 d-또는 L-이성체가 제조된다.
본 발명 화합물은 아래의 가장 바람직한 두 화합물(Im)과 (In)에 대해 설명하는 바와같이 여러가지 다른 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 I]
Figure kpo00028
화합물(V)를 제조하기 위한 화합물(III)과 (IV)의 반응은 미국 특허 제4,046,907호에 기술되어 있다. 유사화합물 및 동족 화합물은 구조식(III)의 적당한 유사화합물 또는 동족 화합물을 출발 물질로 한 공지 방법으로 제조될 수 있다. 구조식(IV)화합물은 Chem, Bor, 100,591(1967)이나 Acta, Chem, Scand, 21,2979(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된다. 반응식(I)의 반응은 실온 또는 그 이상에서 이소프로필 알콜과 같은 비반응성 용매에서 수행된다. 출발 물질로서 사용된 알키닐아민류(상술된 프로파길아민)은 시판되거나 또는 Bull, Soc, Chim, Fr., 490(1958), Bull, soc, Chim, Fr, 592(1967), Bull, Soc, Chim, Fr, 592(1967), Annales de Chimie (Paris), 3,656(1958) 및 J.Org. Chem 21,791(1966)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 II]
Figure kpo00029
본 반응은 실온 또는 그 이상에서 메탄올과 같은 불활성 용매중에서 수행된다. 본 분야의 업자들이 이해할 수 있듯이 R"은-SR"이 적당한 유리기일 수 있는 어떤 치환체라도 될 수 있다. 이러한 유리기는 당 분야에서는 공지되어 있다. 즉, R"은 (저급)알킬, 아릴 또는 치환된 아릴(예, p-니트로 페닐)등 일 수 있다. 구조식(VI)화합물은 R"이 메틸인 구조식(VI)화합물 제조하기 위한 하기에 설명 되어진 바와같은 방법으로 제조된다.
Figure kpo00030
만약 위에서 사용된 프로파길아민이 다른 알키닐아민으로 대치된다면 다른 알키닐기를 가진 구조식(VI)화합물이 생성 되리라는 것은 당 업자에게 자명할 것이다. 바꾸어 말하면 본 화합물은 구조식(III)의 화합물과 반응하여 다른 알키닐기를 가진 구조식(I)의 화합물을 산출한다.
[반응식 III]
Figure kpo00031
본 반응은 실온 또는 그 이상 온도에서 불활성 용매중에서 수행된다.
[반응식 IV]
Figure kpo00032
반응식(I)과 유사한 본반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수행된다. 구조식(XIV) 화합물은 J, Org. chem, 32,1566(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된다. 구조식 (XV)화합물 자체는 미국 특허 제3,950,333호에 기술되어 있다. 구조식(XV)화합물의 유사체나 동족체는 화합물(III)의 상응하는 유사체나 동족체로 출발하여 제조한다.
본 원에서 사용된 "비독성이고 제약상 허용되는 염"이란 본 발명 화합물의 비독성이고 제약상 허용되는 유기 또는 무기산과의 1가 또는 2가 염을 의미한다. 그러한 산은 잘 알려져 있는데 여기서는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산 벤젠설폰산, 초산, 프로피온산, 주석산, 구연산, 캄포설폰산 등이 포함된다. 이 염들은 당분야의 공지 방법으로 제조된다.
본 원에서 사용된 "(저급)알킬"이란 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알칼기를 의미한다. 마찬가지로 "(저급)알콕시"란 알킬부분이 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄인 알콕 시기를 의미한다. 치료에 사용하기 위해서, 본 발명의 약물학상 활성 물질은 보통 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 최소한 하나의 염기성 또는 비독성 산부 가염 형태의 물질로 구성된 제약 조성물로서 투여될 것이다.
본 약제조 성물은 경구, 비경구 또는 직장 좌약식으로 투여된다. 여러가지 다양한 제형을 사용할 수 있다. 즉, 만약 고체담체가 사용된다면 이 제제는 정제로 하거나 분말 또는 펠렛형태로 경질 젤라틴 캅셀에 넣거나 트로치나 로젠지 형태로 할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우에는 시럽, 유탁액, 연질캅셀, 주사용 멸균증류수 또는 수성 또는 비수성 액체현탁액으로 할 수 있다. 본 조성물은 원하는 제제에 맞는 적당한 통상의 방법으로 제조한다.
각 용량 단위에, 양호 하기로는 50~250mg, 가장 좋기로는 약 100~200mg의 활성 성분이 함유되는 것이 좋다. 활성성분은 같은 용량으로 하루 2-4회 투여하는 것이 좋다. 일일 용량 범위는 250~1000mg이 좋고, 500~750mg이 가장 적당하다.
히스타민 H2-수용체 길항제는 사람과 동물에서 효과적인 위액 분비 억제제로서 Brimblecombe etal., J. Int, Med, Res., 86(1975)에 기록되어 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제인 시메티딘의 임상적 평가는 이 물질이 소화성 궤양질환 치료에 효과적인 치료 제로 Gray et al., Lancet 1,8001(1977)에 기술되어있다. 실시예 1(BL-6040)과 4(BL-6044)에서 제조된 화합물을 두가지 대표적인 시험으로 시메티딘과 비교하였다. BL-6040과 BL-6044는 분리시킨 기니아피그 심방(시험관 내)에서 히스타민 H2-수용체 길항제로서의 시메티딘보다 더욱 효력이 있고, 쥐(생체내)의 위산 분비 억제제로서의 시메티딘보다 더욱 효력이 있는 것으로 나타났다.
분리된 기니아피그 심방 분석에 의한 히스타민 H2-수용체 길항작용히스타민은 분리된 기니아피그의 우심방에 충격을 가했을 때 농도에 따른 수축률의 증가를 야기시킨다. Black et al., Nature 236,385(1972)에는 이러한 수용체의 상대적 길항제로서 부림아미드의 특성을 보고하면서 히스타민 H2-수용체로서 히스타민 효과와 관련된 이러한 수용체에 대하여 기술하고 있다. Hughes와 Coret, Proc, Soc, Exp, Biol, Med, 148,127(1975)와 Verma 및 McNeil, J, Pharmacol, Exp, Ther, 200,352(1977)에 의한 계속적인 연구는 Black 및 그 동업자의 분리된 기니아피그의 우심방에서의 히스타민의 변시성 효과는 히스타민 H2-수용체에 의해 전달된다는 결론을 뒷받침해 주고 있다. Black at al., Agents and Actions, 3, 133(1973)과 Brimblecombe et al., Fed, Proc, 35, 1931(1976)에서는 분리된 기니아피그 우심방을 히스타민 H2-수용체 길항제 활성을 비교하기 위한 수단으로 이용하였다. 본 비교 연구는 Reinhardt at al., Agents and Actions, 4, 217(1974)에 의해 보도된 방법의 변형을 이용하여 수행되었다. 하트레이 계통의 기니아피그 숫컷(350~450mg)을 머리를 때려 치사시키고 심장을 꺼내 산소(95% 산소, 5% 탄산가스)로 조절된 크렙스용액(g/l; NaCl 6.6, KCl 0.35, MgSO4·7H2O 0.295, kH2PO40.162, CaCl20.238, NaHCO32.1 미 덱스트로스 2.09)이 들어 있는 페트리 접시에 넣고 계속 박동하는 우심방을 절단하여 다른 조직으로 부터 떼어내고 양끝을 명주실(4-0)로 묶었다. 이 심방을 산소로 조절된 크렙스 용액이 들어 있는 32℃의 20ml 근육실에 담구고 심방의 수축 상태를 Grass FT 0.03 포스디스 플레이스먼트 트란스듀서(Force displace mend transducer)로 균일하게 기록하고 수축력이나 수축율의 기록은 베크만 RP 디노그라프로 하였다.
이 심방에 1g의 장력을 가하고 1시간 동안 평형상태로 두었다. 평형기간이 끝날 무렵에 거의 최대 농도인 히스타민 염산염(3-6-6C)을 배스(bath)에 가하고 조직을 충분히 세척하였다. 그런 다음 히스타민을 1/2log10 간격으로 욕조에 계속 가하여 마지막 욕조 내의 몰 농도가 1×10-7－3×10-5이 되도록 하였다. 히스타민에 기인한 심장 박동수의 증가는 다음의 연속적인 농도가 가해지기 전에 균등해 지도록 하였다. 최대의 반응은 3×10-5M 농도에서 불규칙적으로 나타났다. 히스타민을 수차례 세척하여 심방의 원래박동수로 돌아가게 하였다. 그런 다음 시험 화합물(3×10-5M)를 가하고 30분 후에 필요한 만큼의 고농도를 가하면서 히스타민-농도 반응을 계속하였다. 히스타민 ED50치(최대의 50% 박동수를 증가시키는 히스타민의 농도)와 시험화합물 사용전과 후의 95% 신뢰한 계를 Finney, Probit Analysis 3rd ed. Cambridge (1971)에 의해 기술된 화기 분석(regression analysis) 방법에 의해 얻었다. 농도 반응 커브 변위인자는
Figure kpo00033
BL-6040과 BL-6044에서 얻어진 인자들은 시메티딘에서 얻은 인자의 비율로서 나타내었다.
Figure kpo00034
이 연구에서 얻어진 결과는 표 I에 요약되어 있다. 시메티딘, BL-6040 및 BL-6044는 오른쪽으로 각각 25.26, 40.20 및 43.18 만큼의 인자로서 히스타민 반응곡선을 변위시켰다. 농도반응 곡선 변위 인자에 있어서 BL-6040은 기니아피그의 분리된 심방에서, 히스타민 H2-수용체 길항제로서 시메티딘보다 약 1.86배, BL-6044는 약 1.74배 활성이 있었다.
[표 I]
분리된 기니아피그 심방에서의 시메티딘 BL-6040 및 BL-6044의 상대적 활성
Figure kpo00035
두 시간동안 유문을 잡아맨(Shay)쥐에서 위액분 비억제 작용의 측정 :
쥐의 유문을 잡아내는 방법은 위계양의 침투를 연구하기 위해 Shay et al., Gastroenterology 5,53(1945)에 의해 고안되었으나 알려진 바와같이 이 방법은 또한 Shay et al., Gastroenterology, 261906(1954), Brodie, D.A., Am, J Dig, Dis, 11.231(1966)에 의해 쥐의 위액분비를 연구하는 수단으로도 이용되었다. 지금은 이 방법의 변형이 화합물의 위액분비 억제 작용 평가에 사용된다. 롱 에반스 쥐 수컷(280~300gm)을 사용하였다. 이 동물을 각각 우리에 넣고 24시간 동안 물 옆에 접근을 자유로 하되 물을 먹이지 않았다. 에테르로 마취시켜 중앙선을 절개하여 무명실로 유문주위를 묶었다. 상처를 꿰멘 뒤 에테르투여를 중지하고, 시메티딘, BL-6040, BL-6044나 매체를 복강내 주사로 1mg 1kg 부피만큼 투여 하였다. 모든 이 화합물들은 1당량의 HCl로 용해되었고 적당한 부피가 되도록 물을 첨가하였다. 이 동물들을 우리에 다시 넣고 물병을 제거시키고 두 시간 후에 에테르로 치사시켜 위를 제거하고 두 시간 동안의 위분비 수집 액을 부피 측정하기 위해 시험관에 넣고 자동 뷰렛과 전기 pH 메터(라디오 메터)를 사용하여 샘플 1ml를 0.02NaOH로 적정하여 산도를 측정하였다. 적정될 수 있는 산의 총 배출량은 매리터당 밀리당량의 산 농도에 의해 미리리터의 부피를 곱하여 마이크로 당량으로 계산하였다. 산분비의 억제 백분율은 다음 식으로 계산된다.
Figure kpo00036
이 시험 결과는 표 2에 요약되어 있다. 이 결과는 두 시간 동안 유문을 묶어둔 쥐에서 Bl-6040 제제는 위산 분비 억제면에서 시메티딘보다 2.93배 더 강력하고 BL-6044는 2.11배 더 강력하다는 것을 가리킨다.
[표 2]
두 시간 동안 유문을 묶어둔 쥐에서 BL-6040, BL-6044 및 시메티딘의 위산 분비에 미치는 효과
Figure kpo00037
각각의 용량 당 5-20 마리의 동물을 사용하였다.
[실시예 1]
1-니트로-2-2(2-프로피닐아미노)-2- {2-[(티아졸-2-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌(BL-6040) 미국 특허 제4046907호에 기술된 방법으로 제조된 1-니트로-2메틸티오-2-{2-[(치아졸-2-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌 2.54g (8.71mmol)과 프로파길아민 5.08ml를 아세토니트릴 30ml내에서 교반하고 질소 기류하에서 5시간 동안 환류 온도로 가열한 뒤 실온에서 11시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 생성물 1.12g을 모아 이소프로판올로 재결정시켜 융점 121°-123℃인 표제 화합물을 얻었다.
분석 ; C11H14N4O2S2산출치 : C44.28 : H, 4.73 : N, 18.78; S, 21.49; 실측치 : C44.51 : H, 4.63 N18.72 : S, 21.31
[실시예 2]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌 (BL-6040)
A. 메탄올 22ml에 용해된 프로파길아민1.10g(0.02몰)용액을 25℃에서 1-메틸설피닐-1-메틸티오-2니트로에틸렌의 교반된 현탁액에 적가하고 실온에서 1시간 후에 이 용액을 감압증발시키고 20ml의 냉각이소프로판올로 연마하고 여과하여 생성물을 얻고 이것을 이소프로판올로 재결정시켜 융점 131-132℃인 1-메틸티오-1-(2-프로피닐아미노)-2-니트로에틸렌을 얻었다.
분석 ; C6H8N2O2S 산출치 : C 41.85 : H 4.68 N 16.27 S 18.62
실측치 : C41.64 : H 4.52 N 16.66 S 18.65
B. 단계 A 생성물 용액을 등 몰량의 2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아민으로 처리하여 반응을 완결시킨 다음 표제화합물을 얻었다.
[실시예 3]
1-니트로-2-(프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌 (BL-6040)
A. 실시예 2의 단계 A생성물 용액을 약 등 몰량의 시스테아민 염산염 및 약 1당량의 염기와 반응시켜 1-니트로-2-(2-프로 피닐아미노)-2-(2-메르캅토에틸) 에틸렌을 얻었다.
B. 단계 A 생성물을 불활성 용매중에서 약 등 몰량의 2-클로로메틸티아졸 및 약 1당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 4]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-} 2-[(티아졸-2-일)메틸티오] 에틸} 구아니딘(BL-6044)
미국 특허 제3950333호에 기술된 방법에 따라 제조된 N-시아노-N'-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오]에틸}-S-메틸이소티오우레아(4.40g, 16.1 밀리몰)과 프로파길아민(8.8ml)이 용해된 메탄올 35ml을 교반하고 16시간동안 질소 기류하에 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압증발하고 잔사를 따뜻한 이소프로판올에 용해시킨 다음 냉각시키고 여과하여 생성물 2.26g을 얻고 다르코처리와 이소프로판올에 의하여 재결정시켜 융점 137.5-139.5℃인 표제화합물을 얻었다.
분석 ; C11H13N5S2산출치 : C47.29 : H4.69 N25.07; S22.95
실측치 : C47.37 : H4.60 N25.43 : S23.19
[실시예 5]
N-시아노-N'-(2-프로필-1-일) N"-{2-[(티아졸-2-일)-메틸티오] 에틸} 구아니딘 (BL-6044)
A. 아세토니트릴 320ml에 디메틸시아노 디티오이미도카르 보네이트 16.0g (0.109 몰)과 프로파길아민 6.03g (0.10 몰)을 넣은 용액을 환류하에 4시간, 실온에서 12시간 교반하고 반응을 완결시킨 후에 융점 160-164℃인 N-시아노-N'-(2-프로필-1-일)-S-메틸이소 티오우레아 13.58g (85%)를 얻었다.
B. 단계 A 생성물을 약 등 몰량의 2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아민과 반응시켜 반응이 완결된 후 표제화합물을 얻었다.
[실시예 6]
N-시아노-N'-(2-프로필-1-닐)-N"-{2-[(티아졸-2-일)메틸티오]에틸}구아니딘(BL-6044)
A. 실시예 5의 단계 A 생성물 1.53g (10 밀리몰) 시스테아민염산염 1.136g (10 밀리몰) 및 하이드로퀴논 0.055g의 혼합물을 디메틸포름아미드 10ml 내에서 서서히 가온하여 용해시키고 이 용액에 1N-수산 화나트륨 수용액 10ml를 가하고 질소를 불어 넣었다. 실온에서 17시간 방치한 후 증발 건조시켜 원하는 생성물과 염화나트륨의 혼합물을 산출하였다. 본 화합물과 에탄올 100ml로 부터 N-시아노-N'-(2-프로필-1-일)-N"-(2-메르캅토에틸) 구아닌딘을 추출하였고 본 에탄올성 용액을 다음 B단계에서 사용하였다.
B. 단계 A 생성물의 에탄올성 용액을 약 등 몰량의 2-클로로메틸티아졸과 약 1 당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 7]
실시예 1의 방법에 따라 프로파길아민 대신에 각각 등 몰량의 2-부틴-1-아민, 3-부틴-1-아민, 4-펜틴-1-아민, 3-아미노-1-부틴 및 1,1-디메틸프로파길아민을 사용하여 각각 1-니트로-2-(2-부틴-1-일-아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노} 에틸렌, 1-니트로-2-(3-부틴-1-일아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노} 에틸렌. 1-니트로-2-(4-펜틴-1-일아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노} 에틸렌, 1-니트로-2-(3-부틴-2-일아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노} 에틸렌 및 1-니트로-2-(2-메틸-3-부틴-2-일 아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일] 메틸티오] 에틸아미노} 에틸렌을 얻었다.
[실시예 8]
프로파길아민 대신에 각각 등몰량의. 2-부틴-1-아민, 3-부틴-1-아민, 4-펜틴-1-아민, 3-아미노-1-부틴 및 1,1-디메틸 프로파길아민을 사용한 실시예 4의 방법에 의하여 각각N-시아노-N'-(2-부틴-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일 메틸티오] 에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(3-부틴-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일 메틸티오]에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(4-펜틴-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오 에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(3-부틴-2-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸} 구아니딘 및 N-시아노-N'-(2-메틸-3-부틴-2-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸}구아니딘을 얻었다.
[실시예 9]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{3-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 프로필아미노}에틸렌
2-히드록시메틸티아졸과 J. O2g, chem 27.2846(1962)에 기술된 방법에 따라 제조된 3-메르캅토프로필아민 염산염을 48% 브롬산 수용액 내에서 반응시키고 생성된 아민을 계속 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 및 과량의 프로파길아민으로 처리하여 표제화합물을 생성시켰다.
[실시예 10]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{3-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 프로필} 구아니딘.
3-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 프로필아민을 디메틸시아노 디티오 아미도 카보네이트와 반응시키고 생성물을 과량의 프로파길아민으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
[실시예 11]
1-시아노-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌
2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아민을 약 등몰량의 1-시아노-2-에톡시-2 프로피닐 아미노 에틸렌[J. Am. Chem. Soc. 71,47(1949)에 기술된 방법에 따라 제조된, 1-시아노-2,2-비스(에톡시) 에틸렌과 프로파길아민으로 부터 제조됨]과 불활성용매내에서 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 12]
1-시아노-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌
2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틴아민을 J. Chem, Soc. (Suppl. Issue Nol), 106-111(1049)에 기술된 방법에 따라 제조된 1-시아노-2,2-비스(메톡시) 에틸렌과 반응시키고 생성된 1-시아노-2-메톡시-2-{2-[티아졸-2-일) 메틸티오]에틸아미노}에틸렌을 실시예 1의 방법대로 프로파길아민과 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 13]
Chem. Ber.,99,2885(1966)에 기술된 방법에 따라 제조된 N-페닐설포닐이미도 디티오 카본산디메틸에스테르를 불활성 용매내에서 2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아민과 반응시키고 실시예 2의 방법에 따라 과량의 프로파길아민과 반응시켜 N-페닐설포닐-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸}구아니딘을 얻었다.
N-페닐설포닐 이미도디티오 카본산디메틸에스테르 대신에 각각. Chem. Ber. 99,2885(1966)에 기술된 방법에 따라 제조된 등몰량의 N-(4-클로로 페닐설포닐)이미도디티오 카본산디메틸 에스테르, N-(4-메틸페닐 설포닐)이미도디티오 카본산 디메틸에스테르, N-(3,4-디클로로페닐설포닐)이미도디티오 카본산디메틸 에스테르 및 N-메틸설포닐 이미도디티오 카본산 디메틸에스테르를 사용한 상기 방법에 의하여 각 각 N-(4-클로로페닐 설포닐)-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸구아니딘, N-(4-메틸페닐 설포닐)-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸구아니딘, N-(3,4-디클로로페닐 설포닐)-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오]에틸}구아니딘 및 N-메틸 설포닐 0-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오]에틸}구아니딘을 얻었다.
[실시예 14]
메틸페닐 설폰을 강한 염기성 조건하에 카본 디설파이드와 반응시키고 Bull, Soc, Chim, Fr.,637(1973)에 기술된 일반적 방법에 따라 요오드화메틸로 처리하여 1-페닐설포닐-2,2-비스(메틸티오 에틸렌을 얻었다. 1-페닐설포닐-2,2-비스(메틸티오) 에틸렌을 2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아민과 반응시킨 뒤 실시예 1과 같이 프로파길아민과 반응시키면 1-페닐설포닐-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-(티아졸-2-일) 메틸티오 에틸아미노 에틸렌을 얻는다.
메틸페닐설폰 대신에 각각 등몰량의 4-클로로페닐 메틸설폰, 3,4-디클로로페닐 메틸설폰, 4-메틸페닐 메틸설폰 및 디메틸설폰을 사용한 상기 방법에 의하여 각각 1-(4-클로로 페닐설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-(3,4-디클로로 페닐설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-(4-메틸페닐설포닐)-2-(프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸아미노}에틸렌 및 1-메틸설포닐)-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌을 얻었다.
[실시예 15]
J. Chem. Soc., (Suppl, Issue No. l), S 106-111(1966)이나 Acta Chem, Scand., 20,2649(1966)에 따라 제조된 2-히드록시메틸-4-메틸티아졸과 티오닐클로라이드를 반응시켜 제조된 2-클로로메틸-4-메틸티아졸을 시스테아민 염산염과 반응시키고 소디움 메톡사이드 같은 강염기 약 2당량과 반응시켜 생성된 아민을 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌으로 처리하면 1-니트로-2-메틸티오-2-{-2[(4-메틸티아졸-2-일 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌을 얻는다. 본 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 프로파길아민과 반응시켜, 1-니트로-2(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(4-메틸 티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아ㅣ노}에틸렌을 얻었다.
2-클로로메틸-4-메틸티아졸 대신에 티오닐클로라이드와 2-히드록시메틸-4,5-디메틸티아졸, 4-히드록시메틸-2-메틸티아졸, 5-히드록시메틸-2-메틸티아졸, 5,히드록시메틸-4-메틸티아졸 및 4-히드록시메틸 티아졸(이 물질들은 각각 Helv, Chim, Acta, 31,652(1948) : Zh, Obshch, Chim 32,570(1962) (C,A., 58,2525,1963) J, Am, Chem, Soc, 67,400(1945) : 및 Zh, Obshch, Khim 27,726(1957)C, A., 51,16436, 1957)에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 반응시켜 각각 제조된 등몰량의 클로로 메틸티아졸을 사용한 상기 방법에 의하여, 1-니트로-2(프로피닐아미노)-2-{2-[(4,5-디메틸티아졸-2-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(4-메틸티아졸-5-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌과 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌을 얻었다.
[실시예 16]
2-히드록시메틸-4-메틸티아졸과 티오닐클로라이드로 부터 제조된2-클로로메틸-4-메틸티아졸을 시스테아민 염산염과 반응시키고 소디움 메톡시이드 같은 강염기 약 2당량과 반응시켜 제조된 아민을 디메틸 시아노디티오 이미도카보네이트로 처리하여 N-시아노-N'-{2-[(4-메틸티아졸-2-일) 메틸티오]에틸} S-메틸이소티오 우레아를 얻었다. 이 화합물을 실시예 4와 같이 프로파길아민과 반응시켜 N-시아노-N'-(2-프로피닐-1-일)-N"-{2-[(4-메틸티아졸-2-일) 메틸티오 에틸}구아니딘을 얻었다.
2-클로로메틸-4-메틸티아졸 대신에 티오닐클로 라이드와 2-히드록시메틸-4,5-디메틸티아졸, 5-히드록시메틸-2-메틸티아졸 5-히드록시메틸-4-메틸티아졸 및 4-히드록시메틸 티아졸을 각각 반응시켜 제조한 등몰량의 클로로메틸 티아졸을 사용한 상기 방법에 의하여 각각 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(4,5-디메틸티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(2-메틸티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(2-메틸티아졸-5-일) 메틸티오] 에틸}구아니닌, N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(4-메틸티아졸-5-일) 메틸티오] 에틸}구아니닌 및 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸}구아니닌을 얻었다.
[실시예 17]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노-2-{2-[(4-디메틸아미노 메틸티아졸-2-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌
Rev, Roumaine, Chim, 10,897(1965) (C.A. 64,8164 1966)에 기술된 방법으로 제조된 2-브로모-4-클로로 메틸티아졸을 디메틸아민의 에탄올성 용액과 반응시켜 생성된 2-브로모-4-디메틸아미노 메틸티아졸을 Acta Chem, Scand, 20, 2649(1966)에 기술된 방법에 따라 강염기 및 포르 알데히드와 반응시켜 4-디메틸아미노 메틸-2-히드록시 메틸티아졸을 얻고 이것을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-4-디메틸아미노 메틸티아졸을 얻은 다음 실시예 15와 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 18]
디메틸아민 대신에 각각 등몰량의 디에틸아민, N-메틸에틸아민 및 N-메틸아실린을 사용한 실시예 17의 방법에 의하여 각각 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노-2-{2-[(4-디에틸아미노 메틸티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌, 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노-2-{2-[(4-{[N-에틸-N-메틸 아미노] 메틸} 티아졸-2-일) 에틸아미노} 에틸렌과 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2{2-[(4-{[N-메틸-N 페닐아미노]메틸} 티아졸-2-일) 에틸아미노} 에틸렌에 얻었다.
[실시예 19]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{-2-[(4-디메틸아미노 메틸티아졸-2-일)메틸티오] 에틸}구아니딘
실시예 17에서 제조된 4-디메틸아미노 메틸-2-히드록시메틸 티아졸을 티오닐클로 라이드와 반응시켜 얻은 2-클로로 메틸-4-디메틸아미노 메틸 티아졸을 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 20]
2-브로모-4-클로로 메틸 티아졸을 디에틸아민, N-메틸에틸아민 및 N-메틸아닐린의 에탄올성 용액과 반응시켜 각각 2-브로모-4-디에틸아미노 메틸티아졸, 2-브로모-4-[(N-에틸-N-메틸) 아미노메틸] 티아졸과 2-브로모-4-[N-메틸-N-페닐) 아미노메틸] 티아졸을 얻었다.
이 화합물들을 Acta Chem, Scand., 20,2649(1966)에 기술된 방법으로 강염기 및 포름알데히드로 처리하여 생성된 2-히드록시에틸 유도체를 티오닐클로라이드와 반응시켜 각각 2-클로로 메틸-4-디에틸아미노 메틸티아졸, 2-클로로메틸-4[(N-에틸-N-메틸아미노 메틸) 티아졸 및 2-클로로메틸-4-[(N-에틸-N-페닐) 아미노 메틸] 티아졸을 얻었고 이 3화합물을 실시예 16에 따라 반응시켜 각각 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(4-디에틸 아미노 메틸티아졸-2-일) 메틸티오]에틸} 구아니딘 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(4-N-에틸-N-메틸] 아미노 메틸 (티아졸-2-일)메틸티오] 에틸}구아니딘과 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2[4-{[N-메틸-N-페닐]-아미노 메틸}티아졸-2-일) 메틸티오] 에틸{구아니딘을 얻었다.
[실시예 21]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌BL-6117).
실시예 3의 단계 A에서 제조한 1-니트로-2-(2-프로피닐 아미노)-2-(2-메르캅토 에틸)-에틸렌용액을 남아프리카 특허 제78/2129호에 기술한 방법으로 제조된 약 등몰량의 2-구아니디노-4-클로로메틸 티아졸 염산염과 반응시키고 약 2당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 22]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸}구아니딘(BL-6116).
실시예 6의 단계 A에서 제조된 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일-N"-(2-메르캅토 에틸) 구아니딘의 에탄올성 용액을 약 등몰량의 2-구아니디노-4-클로로 메틸티아졸 염산염 및 약 2당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 23]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸{구아니딘(BL-6116).
남아프리카 특허 제78/2129호의 방법에 따라 제조된 N-시아노-N'-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오] 에틸}-S-메틸이소 티오우레아(3.0ㅎ;)9.11밀리몰)과 프로파길아민(6ml)의 혼합물을 메탄올(15ml)내에서 교반하고 질소 기류하에서 환류 온도로 20시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 이소프로판올로 연마하고 여과하여 생성물(1.5g)을 얻고 니트로메탄으로 재결정시켜 융점 146-148℃인 표제화합물을 얻었다.
[실시예 24]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 에틸아미노}에틸렌(BL-6117).
A. 남아프리카 특허 제78/2129호에 기술된 방법에 따라 제조된 2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸아민(2염산염으로 부터 20.0g 66밀리몰)과 Chem, Ber., 100, 591(1967)이나 Acta, Chem, Scand., 21 2797(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된 1,1-비스(메틸티오-2-니트로 에틸렌(10.9g, 66.0밀리몰)을 이소프로판을(600ml)에서 질소 기류하에 실온으로 2시간, 환류 온도로 1시간, 다시 실온으로 54시간 교반한 후 반응 혼합물을 냉각, 여과하여 융점 151-156℃의 황색 고체인 1-니트로-2메틸티오-2-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸아미노}에틸렌(15.8g)을 얻고 이것을 정제하지 않고 단계 B에서 사용하였다.
B. 상기 단계 A 생성물 (3.0g; 8.61 밀리몰)과 프로파길아민(6.0ml)의 혼합물을 아세토니트릴(21ml)내에서 교반하고 질소 기류하에서 환류 온도로 18시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 증발시키고 잔사를 실라카겔 70g 상에 놓고 메틸렌클로라이드-메탄올 용출액을 사용하여 크로마토그라피 하였다. 적당한 유분을 모아 증발시켜 얻은 생성물 480mg을 이소프로판올로 재결정시켜 약 2/3물의 이소프로판올을 함유한 융점 82-90℃의 표제화합물을 얻었고 염화메틸렌 : 메탄올(90:10)을 사용하여 실라카겔상에서 박층크로마로 그라피한 결과 Rf는 0.25이었다.
[실시예 25]
N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N"-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오] 에틸}구아니딘(BL-6116)
실시예 5의 단계 A에서 제조된 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-S-메틸이소 티오우레아를 불활성 용매중에서 약 등몰량의 2-[(2-구아니디노 리아졸-4-일) 메틸티오] 에틸아민과 반응시켜 반응이 완료된 후 표제화합물을 얻었다.
[실시예 26]
1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(2-구아니디노 티아졸-4-인) 메틸니오] 에틸아미노}에틸렌(BL-6117).
실시예 2의 단계 A에서 제조된 1-메틸티오-1-(2-프로피닐아미노)-2-니트로 에틸렌을 불황성 용매중에서 약 등몰량의 2-[(2-구아니디노 티아졸-4-인) 메틸티오] 에틸아민과 반응시켜 반응이 완결된 후 표제화합물을 얻었다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(III)화합물을 다음 구조식(IV)화합물과 비반응성 용매에서 상온과 같거나 또는 그보다 높은 온도에서 반응시켜 생성된 다음 구조식(V)화합물을 다음 구조식(VI)화합물과 반응시키는 것으로 구성된 다음 구조식(I)화합물 및 약학적 허용 가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00038
    상기 구조식에서 R'은 C3-C9인 직쇄 또는 측쇄 알칼인 그룹이며, R2와 R3는 각기 수소, (저급)알킬, 구안이디노 또는 -(CH2NR4R5; R4와 R5각기 독립적으로 수소, (저급)알킬 또는 페닐 n은 2 또는 3; p는 1,2 또는 3; X는 NR6또는 CHR6; R6는 시아노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2(저급)알킬이고 Ar는 페닐 또는 할로겐과 (저급) 알킬로 부터 선택된 1또는 2치환체를 포함하는 페닐 ; R"은 SR"이 적합한 이탈기가될 모든 치환체
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31588E (en) * 1977-06-03 1984-05-22 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
GR71929B (ko) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
US4458077A (en) * 1982-11-22 1984-07-03 American Home Products Corporation Heterocyclic anti-ulcer agents
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
IE56763B1 (en) * 1983-02-07 1991-12-04 Lilly Co Eli Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine
ZA869438B (en) * 1985-12-18 1988-07-27 Lilly Co Eli Synthesis of nizatidine
JPH0247453U (ko) * 1988-09-29 1990-03-30
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN111974333B (zh) * 2020-08-19 2023-06-09 宁夏亚东化工有限公司 噻唑生产线及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
BE804144A (en) 1972-09-05 1974-02-28 Smith Kline French Lab H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines
US4083988A (en) * 1972-09-05 1978-04-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1553070A (en) 1975-05-21 1979-09-19 Smith Kline French Lab Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives
ZA782129B (en) 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

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IT7950977A0 (it) 1979-12-04
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