NL7909054A

NL7909054A - Nieuwe verbindingen met formule 1, werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL7909054A
Application number: NL7909054A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-12-14
Publication date: 1980-06-20
Also published as: IT7950977A0; FR2444674B1; AU5371679A; SE7910392L; BE880662A; IL58960A; AT375354B; ZA796814B; GR73586B; ES8101569A1; GB2038822A; ES493718A0; IT1164076B; HU182461B; JPS639512B2; FR2444674A1; LU82000A1; KR840001074B1; IE49320B1; KR840001075B1

Description

TO Qj2k

Titel: Hieuwe verbindingen met formule 1, werkwijze τοor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op bepaalde T-alkynyl-ïf' - (w-/1desgewenst gesubstitueerd thiazolyljmethylthio/alkyl)derivaten van IV'-cyancguanidine en van l,l-diamino-2-gesubstitueerd etheen, die histamine Hg-receptorblokkerende middelen zijn, maagsecretie 5 belemmeren en gebruikt kunnen worden bij de behandeling van zweren, alsmede op werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen.

Het deel bij de behandeling van maagzweerkvalen is cm de zaag-zuursecretie te doen afnemen, gebaseerd op het principe: geen zuur, geen zweer. De traditionele therapie voor het behandelen van maag-10 zweerkwalen omvat een dieetregeling en het gebruik van antacida en anticholinergica.

Sr bestaan aanwijzigingen dat histamine de laatste gemeenschappelijke schakel is voor het stimuleren van maagsecretie. Deze werking van histamine loopt indirect via H^-receptoren en wordt 15 niet door de klassieke antihistaminen, die -receptorblokkerings-middelen zijn, belemmerd. Een aantal specifieke Hg-receptor-biokkerende middelen -receptorantagonisten} zijn thans bekend. Deze verbindingen remmen de basale zuursecretie, alsmede de secretie door andere bekende maagzuurstimulantia, en worden gebruikt 20 bij de behandeling van maagzweren.

De eerste ciiniscru werkzame Hp-receptorantagonist was buri- 7 ά mamide met formule 2, waarin R waterstof, Z CH^ en X S voorstellen. Het remt de maagsecretie bij dieren en de mens, maar de orale absorptie is slecht. Een vervolgens ontwikkelde Hp-anta- . 7 25 gomst is metiamide met formule 2, waarin R methyl, Z S en X S voorstellen. Deze verbinding is sterker dan burimamide en oraal werkzaam bij de mens. De clinische bruikbaarheid was echter als gevolg van zijn toxiciteit (agranulocytose) beperkt. Cimeti- , 7 dine met formule 2, waarin R. CH^, Z S en X ÏTCÏT voorstellen, 30 is een even sterke ^-antagonist als metiamide, zonder dat agranulocytose wordt verkregen, en is onlangs als geneesmiddel tegen zweren op de markt gebracht. De halfwaarde tijd van cimetidine 790 9 0 54 " *- . _ — - -2- is bétrekkelijk kort, waardoor een therapeutisch regiem nodig is van vele dagelijkse doses Tan 200-300 mg tabletten. Er bestaat der-halTe behoefte aan geneesmiddelen tegen zweren die langere werkzaamheid bezitten en/or sterker zijn dan cimetidine.

5 Orer zichten Tan de ontwikkeling Tan Hg-antagonisten, waar onder de borenstaand Termelde antagonisten, kunnen worden aangetroffen in C.R. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 35., 192k (1976), in Drugs of the Future, 1., 13 (1976), en in de daarin geciteerde literatuurplaatsen. Onderstaand Tolgt een orerzicht 10 Tan de relerante octrooiliteratuur:

Uit het Belgische octrooischrift 8Ul.8-i (Farmdoc 90568X) zijn inhibitoren voor histamine gestimuleerde maagsecretie bekend met formule 16, waarin HET een ran acht met name genoemde heterocyclische ringen waaronder thiazool, roorstelt, die door lage 15 alkyl, hydroxyl, amino of halogeen gesubstitueerd kunnen zijn; Z zwarel of CHg is; X zwavel, CHTOg,HCF'of HH voorstelt; Y Mg, lage alkylamino, di-lage alkylamino, lage alkoxy, fenylethyl, imidazolylethyl, allyl, trifluorethyl of (CHg)nR roorstelt; n 1-12 is; en R OH, lage alkoxy, HHg of lage alkylamino is; met dien 20 Terstande, dat wanneer X HH roorstelt, Y trifluorethyl of (CHg)nR is; en dat wanneer X HCÏÏ roorstelt, Y geen amino of lage alkylamino kan roorstellen.

Uit het Belgische octrooischrift 80U.1M; (Farmdoc 19^377) zijn inhibitoren ran histamine gestimuleerde maagzuursecretie 25 bekend met formule 17, waarin HET een heterocyclische 5- of 6-ring roorstelt, welke stikstof bevat (thiazool wordt met name genoemd), die door alkyl, halogeen, CF^, OH of HHg kan zijn gesubstitueerd; m en n elk 0-U voorstellen en de som van m en n 2-k is; Z zwavel, zuurstof, HH of CHg is; en R^ waterstof of lage alkyl voorstelt.

30 Uit het Britse octrooischrift 1.U21.792 zijn Hg-receptor- inhibitoren bekend met formule 18, waarin X en Y gelijk of verschillend zijn en waterstof, nitro, cyaan of S0pAr voorstellen, maar niet beide waterstof zijn; R waterstof, lage alkyl of Het ^CiV^mZ^CH2^n TOOrs^e^» z zwavel of methyleen is; m 0, 1 of 2 35 is en n 2 of 3 voorstelt, mits de som van m en n 3 of 1; is; Het 790 9 0 54 » -3- * imidazool, pyridine, thiazool, isothiazool, oxazool, isoxazool, triazcol of thiadiazool voorstelt, desgewenst gesubstitueerd door lage alkyl, hydroxy, halogeen of amino; en Ar fenyl, desgewenst gesubstitueerd door halogeen, methyl of amino voorstelt.

5 Uit het Amerikaanse octrooischrift ^.072.7½ zijn histamine

Hg-receptorinhibitoren bekend met formule 19, waarin Het een stikstof bevattende heterocyclische 5- of 6-ring voorstelt (thiazool is een van 12 met name genoemde heterocyclische ringen), desgewenst gesubstitueerd door lage alkyl, trifluormethyl, hy-10 droxyl, halogeen of amino; Z zwavel, zuurstof, HH of een methyleen-groep voor stelt; m 0, 1 of 2 is en n 2 of 3 is, waarbij de scan. van m en n 2-b bedraagt; X COR^, CSR^, SOgR^, HCHR^ of, in het geval Z methyleen is, nitro kan voorstellen; R^ lage alkyl, lage alkoxy of amino voor stelt; R^ lage alkyl, trifluormethyl, amino of al 15 dan niet gesubstitueerd aryl voorstelt, b.v. fenyl dat desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, lage alkyl of amino; R,. al dan niet gesubstitueerd aryl voorstelt, b.v. fenyl; en R^ waterstof of lage alkyl, b.v. methyl voor stelt; alsmede faimaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

20 Uit het Amerikaanse octrooischrift k.022.797 zijn histamine H2-receptorinhibitoren bekend met formule 20, waarin A tezamen met het koolstofatoan. een imidazool, pyrazool, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, thiazool, isothiazool, oxazool, isoxazool, triazool, thiadiazool, benzimidazool of 5,6,7,8-tetrahydro/l,5-=k/-pyridine-25 ring voorstelt; X^ waterstof, lage alkyl, hydroxyl, trifluormethyl, benzyl, halogeen, amino of de groep met formule 21 voorstelt; X, waterstof of in het geval X^ lage alkyl is, lage alkyl of halogeen kan voorstellen; k 0-2 en m 2-3 voorstellen, mits de som van k en m 3 of U is; Y zuurstof, zwavel of 2SH voorstelt; 30 E 3R2 voorstelt; R^ waterstof, lage alkyl of dilage-aikylamino-lage alkyl voorstelt; en R2 waterstof, nitro of cyaan is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare additiezouten daarvan.

Uit het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/2129 zijn histamine Hg-receptorantagonisten bekend met formule 22, waarin X zwavel of 35 HH voorstelt; Y zuurstof, zwavel, een directe binding, methyleen, 790 9 0 54 * -i- * t sulfinyl of een cis of trans vinyleenradicaal voorstelt; m 0-1 en n 1-1 voorstellen, mits in het geval dat Y zwavel, zuurstof of sulfinyl is, m 1—h voorstelt, en in het geval Y zuurstof of Ί sulfinyl is, n 2-1 voorstelt; R waterstof, halogeen of lage 2 5 alkyl xs; R waterstof, lage alkyl, lage alkanoyl of een aroyl- groep met 7-11 koolstof at omen voorstelt; A 3,l-dioxocyclobuteen-l,2- diyl of een groep met de formule C=Z voorstelt, waarin Z zuurstof, zwavel, HCÏÏ, M02, CHNOg, NCONÏÏg, C(CU)2, NCOR3, NCOgR3, RSOgR3 of KR1*’ is, waarin R3 lage alkyl of een arylgroep met 6-12 koolstof- k 10 atomen voorstelt en R waterstof of lage alkyl voorstelt; B lage alkoxy, lage alkylthio of HïrRö voorstelt, waarin R5 en R onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl met 1-10 koolstof at omen, alkenyl- met 3-10 koolstofatamen waarin de. dubbele binding door tenminste een koolstofatoom van het stikstofatoom is gescheiden, 15 cycloalkyl met 3-8 koolstof at omen, primaire hydroxyalkyl met 2-6 koolstofatamen waarin het zuurstofatoom door tenminste 2 koolstofatamen van het stikstofatoom is gescheiden, alkoxyalkylgroepen met 3-10 koolstofatamen waarin het zuurstofatoom door tenminste 2 koolstofatamen van het stikstofatoom is gescheiden, alkylamino-20 alkyl met 3-10 koolstofatomen waarin het stikstofatoom door ten- C £

minste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom van de groep KETR

is gescheiden, of dialkylaminoalkyl met 1-10 koolstofatomen waarin het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstof- atoom van de groep HR^R is gescheiden, voorstellen; en farmaceu- 25 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan»

Uit het Amerikaanse octrooi schrift 1.112.231 zijn histamine

Hg-receptorinhibitoren bekend met formule 23, waarin R*' een rechte of vertakte alkynylgroep met 3-9 koolstofatomen voorstelt, alsmede werkwijzen voor de bereiding daarvan.

30 De uitvinding heeft betrekking op histamine H2-receptor- antagonisten die effectieve inhibitoren van maagsecretie bij dieren, inclusief de mens zijn, welke gebruikt kunnen worden voor de behandeling van maagzweerkwalen en beantwoorden aan formule 1 van het formuleblad, waarin R een rechte of vertakte alkynylgroep met "23 35 3-9 koolstofatomen voorstelt; R en R onafhankelijk van elkaar 790 90 54 -5-

waterstof, lage alkyl, guard dino of -(CEL) UR R5 voorstellen; R 5 ^ P

en R onafhankelijk van elkaar waterstof, lage alkyl of fenyl 6 6 voorstellen; n 2 of 3 is; p 1, 2 of 3 is; X en a of CHR voorstelt; R^ cyano, nitro, SO^Ar of S02 lage alkyl voorstelt; en Ar fenyl 5 of fenyl met 1 of 2 substituenten gekozen uit halogeen en lage alkyl voorstelt; alsmede niet-toxisehe farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is een ver- 12 3 binding met formule la, waarin R , R en R de bovenstaand ver-10 melde betekenissen bezitten, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is 1 2 3 een verbinding met de formule 1b, waarin R , R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, of een niet-toxisch farma-15 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is een verbinding met formule 1c, waarin R' , -R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

20 Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is . 12 3 een verbinding met de formule ld, waarin R , R en R de boven- 8 9 staand vermelde betekenissen bezitten, en R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen of lage alkyl voorstellen, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

25 Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is 1 2 3 een verbinding met formule le, waarin R , R en R zoals boven- 1 790 9 0 54 9 staand gedefinieerd zijn, en R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen of lage alkyl voorstellen, of een niet- toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

30 Een meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding is 1 2 een verbinding met formule If, waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenissen bezitten, of een niet-toxisch farmaceutisch zout daarvan.

Een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uit- 1 2 35 vinding is een verbinding met formule lg, waarin R en R de bo- -6- ' venstaand vermelde betekenissen bezitten, of een niét-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Een. andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding is een verbinding met formule lh, vaar in m een geheel getal 5 van 1-6 voorstelt; en R^ waterstof of methyl is; of een niet-toxisch farmaceutisch, aanvaardbaar zout daarvan.

Een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding is een verbinding met formule li, waarin m een geheel getal van 1-6 voorstelt; R waterstof of methyl is; of een niet-toxisch 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding is een verbinding met de formule Ij, waarin R^ waterstof of methyl voorstelt; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

15 Een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uit vinding is een verbinding met de formule Ik, waarin R10 waterstof of methyl is, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De grootste voorkeur gaat uit naar de verbindingen lm, ln, 20 lo en lp, of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Hoewel de verbindingen volgens de uitvinding met de structuur van formule 1 zijn weergegeven, zal het de deskundige duidelijk 6 zijn, dat de verbindingen waarin X CÏÏR voorstelt, in verschillende 25 tautamere vormen kunnen bestaan, zoals blijkt uit het op het formuleblad weergegeven tautcmerisatieschema. Hierin stelt R de groep met de formule 2b voor.

g

Ook kunnen de verbindingen waarin X CHR voorstelt, als twee geometrische isomeren bestaan, d.w.z. cis/trans-isomeren rond- 30 cm de dubbele binding. Bovendien kunnen alle verbindingen met . 1 formule 1 die een vertakte alkynylgroep als substituent R bevatten, bestaan in de vorm van hun d- of 1-optische isomeren alsook in hun racemische vormen. Zo kan b.v. 3-amino-l-butyn met formule 25 worden gesplitst in de d- en l-isomeren, zoals beschreven door 35 A.Marszak-Fleury, Ccmpt. rend., 2^2, 10U6 (1956). Het gebruik van 790 9 0 54 -7- het d- of 1-iscmeer Tan het alkynylamine bij de bereiding ran de verbinding met formule 1 leidt tot 'net overeenkomstige d- of 1-isaaeer van de verbinding met formule 1. De uitvinding aavat alle mogelijke tautanere vormen, geometrische iscmeren en optische iso-5 meren van de verbindingen met formule 1 alsmede mengsels daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens verschillende alternatieve reactieschema's worden beréid, zoals onderstaand voor de twee verbindingen met de grootste voorkeur, n.l. de verbindingen met de formules lm en In wordt geïllustreerd.

10 Schema A.

De reactie van de verbindingen met formule 3 en formule 1 onder vorming van de verbinding met formule 5 is beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift k.Otó.907. Analoge en homologe verbindingen worden bereid door uit te gaan van de betreffende analoge 15 of homologe verbinding met formule 3, die volgens bekende werkwijzen kan worden bereid. De verbinding met formule k wordt bereid volgens werkwijzen, beschreven in Chem. Ber., 100, 531 (1967) of Acta Chem. cand., 21, 2797 (1967)· De reactietrappen van schema A worden uitgeveerd in een niet reactief oplosmiddel, b.v. isopropylalcohol, 20 bij of boven kamerteaperatuur. De als uitgangsmaterialen toegepaste alkynylaminen (geïllustreerd is propargylamine) zijn of in de handel verkrijgbaar of kunnen volgens werkwijzen beschreven in Buil. Soc. Chim. Fr., k90 (1958), Buil. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Buil. Soc. Chim. Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3_, 656 (1958) en 25 J. Org. Chem., 21, 791 (1956) worden bereid.

Schema 3.

De reactie wordt uitgevoerd in een niet reactief oplosmiddel, zoals methanol bij of boven kamertaaperatuur. Zoals deskundigen zullen begrijpen kan R11 elke substituent zijn welke maakt dat de 11 30 greep -SR een geschikte verwijderbare groep is. Dergelijke verwijderbare groepen zijn bekend. R11 kan b.v. lage alkyl, aryl of gesubstitueerd aryl (b.v. p-nitrofenyl) e.d. zijn.De verbindingen met formule 6 kannen zelf volgens verschillende werkwijzen worden bereid, b.v. volgens schema I, dat de bereiding van de verbinding 35 met formule 6 waarin R1"1 methyl voorstelt, illustreert.

790 9 0 54 -8- *

De -verbinding met formule 7 wordt bereid volgens werkwijzen, beschreven in het Belgische octrooischrift 8^1.526 en analoge verbindingen kunnen volgens analoge werkwijzen worden bereid. Het zal de deskundigen duidelijk zijn, dat wanneer het gebruikte 5 propargylamine vervangen wordt door een ander alkynylamine, een verbinding met formule 6 zal worden verkregen die deze andere alkynylgroep bevat. Deze verbinding kan op zijn beurt in reactie worden gebracht met een verbinding met formule 3 cm een verbinding mét formule 1 te verkrijgen, die de andere alkynylgroep bevat.

10 Schema C.

De reactietrappen worden uitgevoerd in een niet reactief oplosmiddel bij of boven kamertemperatuur. De verbinding met formule 6 wordt bereid zoals bovenstaand in verband met schema B is toegelicht. De substituent Z in de verbinding met formule 9 15 is een gebruikelijke verwijderbare groep. Geschikte verwijderbare groep®. Z voor toepassing in deze reactie zijn de deskundigen be- 12 kend. Deze omvatten b.v. fluor, chloor, broom, jood, -0,SR , waarin 12 ^13

R een lage alkylgroep (b.v. methaansulfonaat) voorstelt, -CLSR

13 ^ waarin R J aryl of gesubstitueerd aryl (b.v. benzeensulfonaat, 20 p-broombenzeensulfonaat of p-tolueensulfonaat) voorstelt, -O^SF, acetoxy en 2,U-dinitrofenoxy. Gemakshalve en cm economische redenen wordt gewoonlijk bij. voorkeur een verbinding met formule 9 gebruikt, waarin Z chloor voorstelt.. De verbinding met formule 9 en analoge verbindingen zijn hetzij in de handel verkrijgbaar 25 hetzij kunnen worden bereid volgens algemene werkwijzen, beschreven .

in Zh. Obshch. Khim., 31, 135^ (1961) (C.A., 51, 2^719f (1961) en de in onderstaand voorbeeld XV geciteerde literatuurplaatsen.

Schema D.

De reactie wordt uitgevoerd in een niet reactief oplos- 3-0 middel bij of boven kamertemperatuur. De verbinding met formule 10 waarin R^ de bovenstaand vermelde betekenis heeft, wordt bereid door een verbinding met de formule 6 op bekende wijze te oxyderen.

Schema E.

35 De reactie wordt uitgevóerd in een niet reactief oplosmiddel 790 90 54 % -9- bij of boven Kamertemperatuur. De verbinding met formule 1 kan wor-den bereid door -werkwijzen beschreven in de .Amerikaanse octrooiaanvrage 936.668 van aanvraagster, ingediend 2k augustus 1978, waarvan de inhcud hier opgencmen wordt geacht. De verbinding 11 5 met formule 11, waarin R methyl voorstelt, kan b.v. worden bereid door dimethylcyanodithioimidocarbonaat met propargylamine te laten reageren. Het dimethylcyanodithioimldocarbonaat kan zelf warden bereid volgens werkwijzen beschreven in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967). Analoge verbindingen kunnen op analoge wijze worden 10 bereid.

Schema F.

De reactie, die analoog is aan die welke in schema C is beschreven, wordt uitgevoerd in een niet reactief oplosmiddel bij of boven kamertemperatuur. De verbindingen.met formule 12- en 15 homologe en analoge verbindingen welke andere alkynylgroepen bevatten worden beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 9C6.901 van aanvraagster, ingediend 18 mei-1978, waarvan de inhcud hier cpgencmen wordt.geacht.

Schema G.

20 De reactie, die analoog is aan die welke in verband met schema D is beschreven, wordt uitgevoerd in een niet reactief oplosmiddel bij of boven kamertemperatuur. De verbindingen met formule 13 worden bereid door een verbinding met formule 11 op bekende wijze te oxyderen.

25 Schema H.

Deze reactie, welke analoog is aan die welke beschreven is in schema A, wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij of boven kamertemperatuur. De verbinding met formule lU wordt bereid volgens de werkwijze beschreven in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967)· 30 De verbinding met formule 15 zelf is beschreven in het Amerikaanse cctrcoischrift 3-950.333. Analoge en homologe verbindingen van'de , verbinding met formule 15 worden bereid door uit te gaan van de overeenkomstige analoge en homologe verbindingen van de verbinding met formule 3- 35 De in deze beschrijving gebruikte term niet-toxisch 790 9 0 54 9 -10- \ farmaceutisch aanvaardbaar zout cravat bet mono- of dizout van een verbinding volgens de uitvinding met een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar organisch of anorganisch zuur. Dergelijke zuren zijnbekend en omvatten zoutzuur, waterstofbrcmide, zwavelzuur, sulfa-5 minezuur, fosforzuur, salpeterzuur, malexnezuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, oxaalzuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, ethaan-disulfonzuur, benzeensulfonzuur, azijnzuur, propionzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, kamfersulfonzuur e.d. De zouten worden volgens op zichzelf bekende'werkwijzen, bereid.

10 De hier gebruikte term lage alkyl omvat rechte of vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen. De term lage alkoxy omvat alkoxygroepen, waarin het alkylgedeelte recht of vertakt is en 1-6 koolstofatomen bevat.

Voor therapeutische toepassing zullen de farmacologisch ac-15 tieve verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk worden toegediend als farmaceutisch preparaat, dat als hoofdbestanddeel of een van de hoofdbestanddelen tenminste een van deze verbindingen bevat in de vorm van de base of in de vorm van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, tezamen met een 20 farmaceutisch aanvaardbare drager.

De farmaceutisch actieve preparaten kunnen oraal, parenteraal of als rectale zetpillen worden toegediend. Een grote verscheidenheid van farmaceutische vormen kan worden gebruikt. Wanneer een vaste drager wordt toegepast, kunnen de preparaten getabletteerd 25 worden, in een harde gelatinecapsule in poeder of korrelvorm worden gebracht, of in de vorm van een troche of lozenge. Wanneer een vloeibare drager wordt toegepast, kan het preparaat de vorm van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor injectie, of waterige of niet waterige vloeistofsuspensie 30 bezitten. De farmaceutische preparaten worden volgens bekende technieken, die geschikt zijn voor het gewenste preparaat, worden bereid.

Bij voorkeur bevat elke doseringseenheid de actieve stof in een hoeveelheid van ongeveer 50 mg tot ongeveer 250 mg, liefst 35 van ongeveer 100 mg tot ongeveer 200 mg. De actieve component 790 9 0 54 -11- 1 * vordt bij voorkeur in gelijke dcas van 2 tot U keer per dag toegediend. Het dagelijkse doseringsregime bedraagt bij voorkeur 250 mg tot ongeveer 1000 mg, liefst van ongeveer 500 mg tot ongeveer T50 mg.

5 Histamine Hg-receptorantagonisten zijn doelmatige inhibi- toren voor de maagsecretie in dieren en de mens gebleken, zie Brimblecan.be et al., J. Int. Med, Res., 3., 86 (1975). Een clinische evaluatie van de histamine ^-receptorantagcnist cime-tidine heeft aangetoond, dat deze een effectief therapeutisch 10 middel is voor de behandeling van maagzweerkwalen, zie Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977) · De verbindingen bereid in voorbeeld I (SL-6oho) en I7(BL-6oWi·) zijn in twee standaardproeven vergeleken met cimetidine. De verbindingen 3L-6oUO en 3L-6oUh zijn veel sterker gebleken dan cimetidine als histamine Hg-reeeptorantagonist 15 in geïsoleerde atria van Guinese biggetjes (in vitro) en sterker dan cimetidine als inhibitor van maagzuur secret ie in ratten (in vivo).

Eistamine Hg-reeeptorantagoni smebepaling in geïsoleerde atria van Guinese biggetjes 20 Histamine geeft aan de concentratie gerelateerde verhogingen van de contraetiesnelheid van geïsoleerde, spontaan kloppende rechter atria van Guinese biggetjes. Black et al., Nature, 236, 385 (1972} hebben de in deze werking van histamine betrokken receptoren beschreven als histamine Hg-receptoren ter gelegenheid 25 van een verslag van de eigenschappen van burimamide, een concurrerende antagonist voor deze receptoren. Latere onderzoekingen van Hughes en Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ih8, 127 (1975) en Verma en McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther. 200, 352 (1977) steunen de conclusie van Black en medewerkers dat het positieve chrono-30 trope effect van histamine in geïsoleerde rechter atria van Guinese biggetjes indirect verloopt via histamine ^-receptoren. Black et ai., Agents and Actions, 3., 133 (1973) en Brimblecan.be et al.,

Fed. Proc., 35., 1931 (1976) hebben geïsoleerde rechter atria van Guinese biggetjes gebruikt als middel om de activiteiten van 35 histamine Hg-receptorantagonisten te vergelijken. De onderhavige 790 90 54 -12- verge lijkende onderzoekingen werden uitgevoerd onder toepassing van een modificatie van de werkwijze, welke "beschreven is door Reinhardt et al., Agents and Actions, k_, 217 (197^).

Mannelijke Guinese "biggetjes van de Hartley-stam (350-^50 g) 5 werden door een slag op het hoofd gedood. Het hart werd uitgesneden en in een petrischaaltje geplaatst van een met zuurstof "behandelde (95% Og, 5% COg) gemodificeerde. Krebs-oplossing (HaCl 6,6 g/1, KC1 0,35 g/1, MgSO^.7 H20 0,295 g/l, KHgFO^ 0,lé2 g/1, CaCl2 0,238 g/1, 2,1 g/l en dextrose 2,09 g/l). Het spontaan kloppende 10 rechter atrium werd van de andere weefsels losgesneden en een zijden draad (h-0) aan elk uiteinde vastgebonden. Het atrium werd gehangen in een 20 cm"3 spierkamer, welke een op 32°C gehouden met zuurstof behandelde gemodificeerde Krebs-oplossing bevatte.

De samentrekkingen van het atrium werden isometrisch opgetekend met 15 behulp van een Grass PT 0,03 krachtverplaatsingsoverbrenger en de contractiekracht en snelheid werden opgenomen met een Beekman RP Dynograaf.

Een rustspanning van 1 g werd uitgeoefend op het atrium . en de gelegenheid gegeven gedurende 1 uur in evenwicht te komen.

20 Aan het einde van de evenwichtsperiode werd een minder dan maximale concentratie histaminedihydrochloride (3 tot 10 M) aan het bad toegevoegd en gewassen cm het weefsel te prepareren . Vervolgens werd histamine aan het bad toegevoegd op een cumulatieve wijze, waarbij 1/2 log 10 intervallen gebruikt werden om uitein- -7 -5 25 delijke badconcentraties van 1 x 10 tot 3 x 10 M te verkrijgen. · De door histamine geïnduceerde verhoging van de atriumsnelheid liet men een constante waarde bereiken voordat de volgende opvolgende concentratie werd toegevoegd. De maximale responsie trad steeds op bij een concentratie van 3 x 10 ^ M. De histamine 30 werd verschillende malen uitgewassen en het atrium de gelegenheid gegeven naar de controlesnelheid terug te keren. De te onderzoeken verbinding (3 x 10"”^M) werd daarna toegevoegd en na een incubatie van 30 minuten werd de histamineconcentratie-responsie herhaald door naar behoefte hogere concentraties toe te voegen.

35 De histamine ED50-waarden (concentratie van histamine 79 0 9 0 54 -13- die de contraetiesnelheid 50$ van het maximum verhoogde) en 95$ betrouwbaarheidsgrenzen voor en na de toevoeging van de te onderzoeken verbinding, werden verkregen door regressieanalyse zoals beschreven door Finney, Probit Analysis, derde 5 ed., Cambridge (1971). De concentratieresponsiekrcmmever-plaatsingsfactoren werden als volgt berekend:

Verplaatsingsfactor = ED50 histamine + verbinding/ED50 histamine alleen.

De factoren die verkregen werden voor DL-60^0 en BL-éO^k 10 werden vervolgens uitgedrukt in verhoudingen van de factor, die verkregen werd voor cimetidine.

Activiteitsverhouding s(verplaatsingsfactor van de te onderzoeken verbinding - l)/(verplaatsingsfactor van cimetidine -1) .

15 De uit deze onderzoekingen verkregen resultaten staan in tabel A. Cimetidine, BL-60U0 en BL-60W· verplaatsten de histamine-responsiekrcmme naar rechts met factoren van resp. 25,26; U6,20; en k-3,18. Gebaseerd op de concentratieresponsie-krcmmeverplaatsingsfactoren was 3L-60HO ongeveer 1,86 keer zo 20 werkzaam als cimetidine en 3L-60Ü ongeveer 1,7^· keer zo werkzaam als cimetidine als histamine Hg-receptorantagonist in geïsoleerde rechter atria van Guinese biggetjes.

790 90 54 - * - .

-lU- 60 a ί 8 o ,£J «Η Φ ·Η 'fi ! ·?- h> 4J 00 ! B 1u , o ! r 1 h -P ë I Λ 1 Η .π

•Η ·Η I Η I

<U O I

P

‘0 £ • H ·

P O

<u o · rö 03 +3 Φ Φ-------- 3 i ω l o) ra 8H <ü S 60 8 p 8 ·9 Ό O ® w e) U co , CM , C'i H„ .s *s -s s i «n i ! 5 Ö ö cö Sh I CM 1-3· dr jr ¢) 0 H 0

-d· o ft ft P

o s m u y MO W O Φ <D CÖ 1 01 O h > ft d ,ri

(¾ P

ω Ö M----------

<ü 60 <C *H

O fii I

H «a- M

<0 O 01 'Ö .O \Q CO ·Η O I <U Φ

&H J S fJ

Λ 'H --.¾ ^ O cfl _ «pas! —> o aawlï — --vvo^ia -jS^S -=j* co^ort 5 > ïïg "s °i £ ONW IAÏÏ ! n J) .5 P Ö O Os O O" A O t- I OOOCMIi % ,rt sï §N H I CO A -a- ι » σ\ » I - O i

gs- § Λ SI 60 " A "I « CM O C\ C0> C-— fH

.3+3 -p *a 3 OH' POM O on CM " CM H " I

O Gj HIP (IIP . " " "S' op! d W 1 60 j- ^ ^ -ww -- w i > __J_.___f

P Φ 1 I

•Η ·η 1 : <u +> i ;

Si I J6 - As , vs i

$ 8 | ' ‘s ' 'h ί H ; P

83 § ί 3 3 1 * ; ö « o i i on on on | | ί L--i— --— I- .............—." 1 . ' —..—II ί <r)

2 ! - U

h : ' o % jg | CO CO CM CM CU CM .

o ! : «

Μ I _____[_______________H

1 * ! *P

a : <ü<ü8:oi I 2 Φ I

• H : ί öh-h.co i ö h o

<Ö Μ Ή 0 Η *H η o ·Η O PT

a ί g μ .h . s o -a· ü .3 §p+3‘ 3 u a :3po a o paCJi-PPMD-PÖ^p P : ! raog; « β l ; w 0 > ; « :i a e s ; as a «e a i Ji. ; : 790 9 0 54 -15-

Bepaling van de antimaagsecretiewerking in ratten met gedurende 2 uur af gebonden -pylorus volgens Shay.

De procedure waarbij de pylorus in ratten wordt af gebonden, is ontworpen door Shay et al., Gastroenterology, 5., 53 (19^-5) 5 cm perforaties door maagzweren te onderzoeken; naarmate de werkwijze bekend werd werd bij echter ook gebruikt als middel cm de maagsecretie in ratten te bestuderen, zie Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (l95*0» Brodie, D.A., M. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Thans wordt een modificatie van deze procedure ge-10 bruikt cm verbindingen op hun antimaagsecretiewerking te evalueren.

Men gebruikte mannelijke Long Evans ratten met een gewicht van 230-300 g. De dieren werden in afzonderlijke kooien gebracht en gedurende 2b uur met vrije toegang tot water zonder eten gelaten. Onder anesthesie met ether werd de maag bereikt door een 15 incisie in het midden, en werd een katoenen afbinddraad rond de pylorus gebracht. Na sluiten van de wond werd de toediening van ether beëindigd en hetzij cimetidine, hetzij BL-6q1*0, hetzij BL-6C4l hetzij een vehiculum intraperitoneaal toegediend in een volume van 1 mg/kg. Alle verbindingen werden met een equivalent 20 HC1 opgelost en in een geschikte hoeveelheid water gebracht.

De dieren werden naar: hun kooien, waaruit de waterflessen verwijderd waren, teruggevoerd en 2 uren later met ether gedood. De maag werd verwijderd en de maaginhoud van 2 uur werd in een proef- buis voorzien van een schaalverdeling geleid om het volume te be- 3 25 palen. De txtreerbare zuurtegraad werd gemeten door 1 cm monster te titreren tot een pH van T50 met 0,02 NaOH, waarbij een auto-buret en een electrometrische pH-meter (radiometer) werden toegepast . De titreerbare zuur afgifte werd berekend in microëquiva- . 3 lenten door het volume in cm te vermenigvuldigen met de zuur-30 concentratie in milliëquivalenten per liter. De procentuele belemmering van de zuur af gif te werd als volgt berekend: % belemmering van de zuurafgifte = (zuurafgifte bij controle -zuurafgifte bij geneesmiddel) x 100/zuurafgifte bij controle.

De proefresultaten staan in tabel 3. Deze resultaten laten 35 zien dat in deze proef bij ratten met gedurende 2 uur afgebonden 790 90 54 -16- * pylorus BL-60I0 2,93 keer zo sterk was en BL—60UI4. 2,11 keer zo sterk was dan cimetidine met "betrekking tot de belemmering van de maagzuurafgifte.

t 790 9 0 54 -17- &o a

•H

Η ^ °Λ

r -a- HO H

0 « * H

J> on OJ (Ml «8 S 5 .¾ « 015 3 60 0 H w ft +5 1 v—' ai εο a _ -;---- 3 i g I ο o ; c

60 60 Ό VO I

ai i Λ , “ “ t cn cS 1 X H t— t~ i cn S b Η Η I I I °?

am pfl i cn® I

1 ft O — Q ri i>> ----i--- <u ft g Ö 05 •rj ti > Ό (Ü •H 'Ö 60 pa -μ a a 0 ο ·Η I ,, η g p ^ £ <U *ri Ö JJ., ,-¾ p a ft g <D d

«5 a g p P

£4 a 0 ft g

0 ^ ι-i -i-f H

5 0 60 & jf £ p ft Ö0 c cj a; a ® ο h a £ 1, <u <u a § S3 a 5¾ oooolmcocj ^ Ό 'ïP. a) ®5 2 o s o g j -¾ ~ 'Ö O : dl o a) a φ ! i <u Ό 60 ft Ό : i L ; D* P ft ·: j d a s ^ I I Ö a a p : > <U -Η ί 3 ft Ö0 I ( ; g ft ft I i . £ .

l^|io‘SS^|ogiA i o o ^ a W-n I tJ ^ ! j i δ ; · ! ·η j : a! {’--:--:--' ~ o I ; °f ; öo , : 2 co\ : a I £ I c O 3 : ·η : ο o f : /3 : VO VO g

; * ί, J, J

a ί P - P d I > ! 33 P3 ϋ : i i 790 9 0 54 -18- .

De uitvinding wordt aan de hand van de voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld It l-nitro-2- (2-propynylamino )-2-^2-/1 thiazol-2-yl) -methylthioj 5 ethylamino^etheen (BIi-6oUo)_

Een mengsel van 2,5k g, 8,71 mmol l-nitro-2-methylthio-2-2-£t thiazol-2-yl )methylthio7ethylamino etheen (bereid volgens het

O

Amerikaanse octrooi schrift I4-.0U6.907) en 5,08 cm propargylamine . 3 ...

m 30 cm acetonitrile werd geroerd en onder een positieve stikstof 10 gedurende 5 uur verwarmd tot de reflurtemperatuur en daarna gedurende 11 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en 1,12 g produkt werd verzameld. Herkristalli-satie uit isopropanol gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 121-123°C.

15 Anal, berekend voor C1 ^^OgSgï C: UU,28; H: U,73; N: 18,78; S: 21,U9.

gevonden: C: UU,51; H: U,63; N; 18,72; S: 21,31.

Voorbeeld II; 20 l-nitro-2-( 2-propynylamino )-2- ^2-/*(·thiazol-2-yl )-methylthioJ ethylaminoletheen (BL-60U0)_ A. Een oplossing van 1,10 g, 0,02 mol propargylamine in 22 crn^ methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van l-methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroëtheen bij 25°C. Na 1 25 uur bij omgevingstemperatuur werd de oplossing onder verminderde 3 druk verdampt, 120 cm koude isopropanol fijngewreven en gefiltreerd, waarbij het produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit isopropanol gaf 1-methylthio-l-(2-propynylamino )-2-nitro-etheen met een smeltpunt van 131-132°C.

30 Anal, berekend voor CgHg^OgS: C: Ui,85; H: U,68; N: 16,27; S: 18,62.

gevonden: C:Ul,6U; ïï: U,52; U: 16,66; S: 18,65.

B. Een oplossing van het produkt van trap A werd behandeld 35 met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2-/(thiazol-2-yl) 790 9 0 54 -19- methylthiq/-ethylamine vaar bij na opverken de tit elverbinding verd verkregen.

Voorbeeld III: l-nitro-2-(propynylamino )-2-J2-/T thiazol-2-yl )-methylthioJ ethyl-5 aminoletheen (BL-6oUQ).

A. Sen oplossing van bet produkt van trap A van voorbeeld II verd in reactie gebracht met een ongeveer equimolaire hoeveelheid cysteaminehydrochloride en ongeveer een equivalent basej vaarbij 1- nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-mercaptoëthyl)etheen verd ver-10 kregen.

3. Het produkt van trap A verd in reactie gebracht in een niet reactief oplosmiddel met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2-chloormethylthiazol en ongeveer een equivalent base, vaarbij de titelverbinding verd verkregen.

15 Voorbeeld 17: N-cyaao-N' - (2-pr opyn-l-yl) -N" -£ 2-/T thiazol-2 -y 1) -methylthi ojethy1 ^ guanidine (3L-6qUQ._;_:_

Een mengsel van ko g, l6,l mmol H-cyano-ïT1 -£2-/"(thiazol- 2- yl )methylthiq7-ethyl}-S-methylisothioureum. (bereid volgens het

O

20 Amerikaanse octrooischrift 3*950.333), en 3,3 cm propargylamine in 3 ...

35 cm methanol verd geroerd en onder een positieve stikstofdruk gedurende 16 uur verwarmd tot de refluxtemperatuur. Het reactie-mengsel verd onder verminderde druk verdampt, het residu in varrne isopropanol opgelost, vervolgens gekoeld en gefiltreerd, vaarbij 25 2,26 g produkt verd verkregen. Eerkristaliisatie uit isopropanol met: een darco-behandeling gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 137,5-139,5°C.

Anal, berekend voor C^H^N^Sg: C: kj,29; H: k,69; H: 25,07; S:22,95. gevonden: C: 1*7,37; H: h,60; IU 25,^3; 8:23,19- 30 Voorbeeld V: V-cyano-ii'- (2-propyn-l-yl) -ΪΓ"-£2-/*( thiazol-2 -yl) -methylthi ojethyl^ guanidine (3L-6qM*)__ A. Een oplossing van l6,0 g (0,109 mol) dimethyicyanodi- 3 thioimidccarbonaat en 6,03 g, 0,109 mol propargylamine in 320 cm 35 acetonitrile verd gedurende U uur bij refluxtemperatuur, vervolgens 790 90 54 -20- gedurende 12 uur "bij omgevingstemperatuur geroerd. Door opwerken verkreeg men 13,58 g (85/0 N-cyano-H' -(2-propyn^l-yl)-S-methyl-isothioureum met een smeltpunt van l60—l6U°C.

B. Het produkt van trap A werd in reactie gebracht met een ^ ongeveer equimolaire hoeveelheid 2-^thiazol-2-yl)methylthiq7ethyl-amine waarbij na opwerken de titelverbinding werd verkregen. Voorbeeld VI: N-cyano-N' -(2-propyn-l-yl) -N"-{2-f( thiazol-2-yl )-methylthiolethyl} guanidine (BL-601A)._

A. Een mengsel van het produkt van trap A van voorbeeld V

(1,53 g, 10 mmol), 1,136 g, 10 mmol cysteaminehydrochloride en 3 .

0,055 S hydrochinon m 10 cm dimethylformamide werd iets verwarmd cm een oplossing te verkrijgen. Aan deze oplossing werd 10 3 . · cm 1 ΪΓ waterig natriumhydroxide toegevoegd en stikstof door de oplossing geborreld. ïla 17 uur bij kamertemperatuur te hebben gestaan, werd het reactiemengsel drooggedampt, waarbij een mengsel van het gewenste produkt en natrium chloride werd verkregen. Het ïï-cyano-ïï’-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-mereaptoëthy1)guanidine werd 3 uit het mengsel geëxtraheerd met 10 cm ethanol en de ethanolische 2Q oplossing werd in trap B toegepast.

B. De ethanolische oplossing van het produkt van trap A werd in reactie gebracht met een ongeveer equimolaire hoeveelheid 2-chloormethylthiazool en ongeveer een equivalent base, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

25 Yoorbeeld YII;

De werkwijze volgens voorbeeld I werd herhaald, behalve dat het daar toegepaste propargylamine vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van 2- butyn-l-amine, 2o 3-butyn-l-amine, H-pentyn-l-amine, 3- amino-l-butyn en 1,1-dim ethylpropargylamine , waarbij respectievelijk werden verkregen 25 l-nitro-2- (2-butyn-l-ylamino) -2-f2- i (thiazol-2-yl )methylthi oj ethyl- 790 9 0 54 -21- amino etheen, l-nitro-2- (3-butynl-ylamino )-2-ί 2-,/J thiazol-2-yl )methylthio7ethyl-aminoljetheen, l-nitro-2- (4-pentyn-l-ylamino) -2-^2-[(thiaz ol-2-yl )methyl-5 thio7ethylamino^etheen, l-nitro-2- (3-butyn-2-ylamino )-2-^f( thiazol-2-yl )methylthio7ethyl-aminojetheen en 1- nitro-2-(2-inethyl-3-butyn-2-ylamino )-2-^2-,7( thi azol-2 -yl) -me thy 1-thi qj ethylamino Jetheen.

10 Voorbeeld VIII:

De werkwijze volgens voorbeeld IV werd herhaald, behalve dat het daar toegepaste propargylamine vervangen werd door een equimclaire hoeveelheid van 2- tutyn-l-amine, 15 3-butyn-l-amine, i-pentyn-i-amine, 3- aaino-l-butyn en 1,1-dimethylpropargylamine, waarbij respectievelijk werden verkregen: 20 H-cyano-H ’ - (2-butyn-l-yl) -II" -£ 2-[{ thi azol-2-yl )methylt hio7-ethyl^ guanidine, N-cy ano-IT1 - (3 -butyn-l-y 1) -N"-^2-/( thi azol-2 -yl }me t hy Ithi o] -ethylj guanidine, IT-cyano-H’ -(H-pentyn-l-yl)-H"-^2-7Ithiazol-2-yl)methylthio7 -25 ethyl^guanidine, N-cyano-ÏT' - (3-butyn-2-yl thiazol-2-yl )methylthioJ - ethyl]guanidine en N-cyano-N' - (2-methyl-3-butyn-2-yl) -N" -^2-/1 thi azo 1-2 -yl) -ethylthi oj ethyljgusnidine.

30 Voorbeeld IX: l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-^3-T? thiazol-2-yl )methylthid7- prc-oylaainol etheen __

Wanneer 2-hydroxymethylthiazol in reactie werd gebracht met 3-mercaptopropylaminehydrochloride (bereid volgens J. Org.

35 Chem., 27, 2846 (1962}) in 48^-ig waterig waterstofbramide en 7909054 -22- het verkregen amine achtereenvolgens behandeld, verd met 1,1-bis (methylthio)-2-nitroëtheen en overmaat propargylamine, verd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld X: 5 N-cyano-N' - (2-propyn-l-yl) -II" thiazol-2-yl )methylthi oj - propy guanidine._

De reactie van 3-/t thiazol-2-yl) -methylthi o_7propylamine met dimethylcyanodithioxmidocarbonaat en behandeling van het pro-dukt met overmaat propargylamine gaf de titelverbinding.

10 Voorbeeld XI: l-cyano-2- (2-propnylylamino) -2—f2-/^( thiazol-2-yl )methylthi oj- ethylaminoletheen._

Wanneer 2-/Tthiazol-2-yl)methylthio7ethylamine in reactie wordt gebracht met een inert oplosmiddel met een ongeveer equi- 15 molaire hoeveelheid l-cyano-2-ethoxy-2-propynylaminoëtheen (bereid uit propargylamine en l-cyano-2,2-bis(ethoxy)etheen, dat zelf bereid verd volgens J. Am, Chem. Soc., Tl, j£7 (19^9), verd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XII: 20 l-cyano-2- (2-propynylamino) -2-^2-/( thiazol-2-yl )methylthio/- ethylaminol etheen._

Wanneer 2-ƒ*( thiazol-2-yl )methylthio]ethylamine in reactie vordt gebracht met l-cyano-2,2-bis(methoxy)etheen (bereid volgens J. Chem. Soc., (Suppl. Issue Ho. 1, S106-111 (19^9) en het ver-25 kregen l-cyano-2-methoxy-2-^2-/Ithiazol-2-yl)methylthio7 ethyl-aminoj-etheeivolgens de verkvijze van voorbeeld I in reactie verd gebracht met propargylamine, verd de titelverb inding verkregen .

Voorbeeld XIII: 30 Wanneer de H-fenylsulfonylimidodithiocarbonzuurdimethyl- ester (bereid volgens Chem. Ber., 99, 2885 (1966) in reactie verd gebracht in een inert oplosmiddel met 2-/(thiazol-2-yl)-methylthi ojethylamine en vervolgens met overmaat propargylamine volgens de verkvijze van voorbeeld II, verd N-fenylsulf onyl-N'-(2-propyn-1- 35 y 1) —H"—ƒ2-/Xthiazol-2-yl)methylthiojethyl^-guanidine verkregen.

790 9 0 54 -23-

Wanneer bovenstaande -werkwijze herhaald werd, behalve dat de daar toegepaste N-fenylsulfonylimidodithiocarbonzuurdimethyl-ester vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van N-( U-chloorf enylsulf onyl )imidodithiocarbonzuurdimethy lester, 5 ff-(U-methylf enylsulf onyl )imidodithiocarbonzuurdimethylester, ff-(3, k-dichloorf enylsulf onyl) imi dodi thi ocarbon zuur dime thyles t er en Wnaethylsulfonylimidodithiocarbonzuurdimethylester, elk bereid volgens Chem. Ber., 9£, 2885 (1966)) werden resp. verkregen: ff-( U-chloorfenylsulfonyl )-ff'-( 2-prcpyn-l-yl) -ff"-(2-/(thiazol-10 2-yl )methylthio7 ethyl]; guanidine, N-( U-methylf enylsulf onyl )-ff’-( 2-propyn-l-yl) -N,T-£2-/( thi azol-2 -y Ime thylthi o7 ethyljguanidine, ff-(3 ,^dichloorfenylsulf 0^1)-1^-(2^00^-1^1)-1^-( 2-[(thiazol-2-yi )methylthio7ethyl^guanidine en 15 ff-methylsulf onyl-ff’-(2-propyn-l-yl )-ff"-(2-,/( thi azol-2-yl) -me thylthi q7 e thy!^ guanidine.

Voorbeeld ΧΓ7:

De reactie van methylfenylsulfon met koolstofdisulfide onder streng basische omstandigheden en behandeling met methyljödide 20 volgens Buil. Soc. Chim. Fr., 637 (1973) gaf 1-fenylsulfony1-2,2-bis(methylthio)etheen. Wanneer l-fenylsulfonyl-2,2-bis(methylthio) etheen in reactie werd gebracht met 2-/7thiazol-2-yl)methylthio/ethyl-amine en vervolgens met propargylamine volgens de werkwijze van voorbeeld I, werd 1-f enylsulf ony 1-2-(2-pr opynylamino )-2-(2-/( thi a-25 zol-2-yl)methylthio7ethylamino ifetheen verkregen.

Wanneer bovenstaande werkwijze herhaald werd, behalve dat het daar toegepaste methylfenylsulfon vervangen werd door een equi-mola'ire hoeveelheid van U-chloorf enylmethylsulf on, 30 3,^-dichloorfenylmethylsulfon, i-methylfenylmethylsulfon en dimethylsulfon, werden respectievelijk verkregen: Λ « 1— (k-chloorfenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-[2-/(thiazol- 2- yl )methylthiqiethylamino^etheen, 35 l-(3, k-dichloorf enylsulf onyl )-2-( 2-pr opynylamino )-2-(2-/( thiazol-2- 790 9 0 54 -2k- yl JmethylthioJethylamino etheen, 1- (l+-methylf enylsulf onyl) -2- (propynylamino) -2-^2.-[{thiazol-2-yl )me thy lthiojethylamino^ etheen en 1- methylsulfonyl-2-(2-propynylamino )-2-^2-/(thiazol-2-yl Jmethyl- 5 thi qjethylamino^etheen.

Voorbeeld XT’:

Wanneer 2-chloo:methyl-U-:methylthiazoQl(bereid door reactie van thi onyl chloride en 2-hy dr oxymethyl-U-methy lthiazool, dat zelf bereid werd volgens J. Chem. Soc., (Suppl. Issue No. l), S106-111 10 (1966) of Acta Chem. Scand., 20, 2Sk9 (l966))in reactie getracht werd met cysteaminehydrochloride en ongeveer twee equivalenten van èeh sterke base, b.v. natriummethoxide, en het verkregen amine behandeld werd met 1,1-bis (methylthio)-2-nitroetheen, werd l-nitro-2-methylthi0-22-^( methylthi azol-2-yl )methyl-15 thiq/ethylamin0^etheen verkregen. Wanneer laatstgenoemde verbinding in reactie werd gebracht met propargylamine volgens de werkwijze volgens voorbeeld I, werd l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{ 2-/*(!j—methyl-thiazol-2-yl)methylt hi (^ethylamino le the en verkregen. Wanneer de bovenstaande werkwijze herhaald werd, behalve 20 dat het daar toegepaste 2-chloomethyl-U-methylthiazooLvervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van de chloormethylthiazolen, bereid door thionylchloride laat reageren met 2- hydroxymethy1-h,5-dimethylthiazool, U-hydr oxymethyl-2-me thylthi azeol, 25 5-hydroxymethyl-2-methy lthiazool, 5-hydroxymethyl-U-methylthiazool en ij-hydroxymethy lthiazool, resp. bereid volgens Helv.Chim. Acta, 31> 652 (19^8); Zh. Qbshch. Khim., 32, 5T0 (1962) (C.A., 58, 2525b, 1963); J. Am. Chem. Soc., 30 6T, lOO (19^5); en Zh. Obshch. Khim., 2£, T26 (195T) (C.A.,· 51, 16U36I1, 1957)5 werden resp. verkregen: l-nitro-2- (propynylamino )-2-\2-[{ U,5-dimethylthiazol-2-yl) - methylthiq?ethylaminojetheen, l-nitro-2- (2-propynylamino )-2-{2-/T2-methylthiazol-k-yl) -methyl-35 thio7ethylamino^etheen, 790 9 0 54 -25- . «* l-nitro-2- (2-prcpynylamino)-2-j2-/7 2 -me thy lthi az ol-5 -yl )-methyl- thi oj et hylamino J etheen, l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-^2-/(k^ieth.ylthiazol-5-yl)-methyl-thiq/e thylamino ^etheen en 5 l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-|2-/Tthiazol-^-yl)methylthio7- e thylamino^ etheen.

Toorbeeld Χ7Σ:

Wanneer 2-chloormethyl-U-methylthiazool (hereid uit 2-hydroxy-methyl-U-me thylthiazool en thionylchloride) in reactie werd ge-10 bracht met cysteaminehydrochloride en ongeveer twee equivalenten van een sterke "base, h.v. natriummethoxide, en het verkregen amine behandeld werd met dimethyleyanodithioimidocarbcnaat, werd U-cyanc-Ψ -i 2-Ak-methylthiazol-2-yl)methylthio7ethyl{-S-methylisothioureum verkregen. Wanneer laatstgenoemde verbinding in reactie werd ge-15 bracht met propargylamine volgens de werkwijze van voorbeeld 17, werd IT-cyanc-ïT' - (2-propya-l-y 1) -ΪΓ" -{2-/7 U-methylthi az ol-2-y 1 )methyl-thio7ethyl jguanidine verkregen.

Wanneer bovenstaande werkwijze herhaald werd, behalve dat het daar toegepaste 2-chloormethyi-^-methylthiazool vervangen werd 20 door een equimolaire hoeveelheid, van de chloormethylthiazolen, bereid door thionylchloride te laten reageren met 2-hydr oxymethy1-i,5-dimethylthiazool, U-hydroxymethyl-2-methylthiazool, 5-hydroxymethyl-2-methylthiazool, 25 5-hydrcxymethyl-4-methylthiazool en k-hydrcxymethylthi azool werden resp. verkregen: N-cyano-N1 - (2-pr opyn-l-yl) -N"-{2-/7 U, 5 -dimethylthiazol-2-yl Jmethyl-thio/ethyl}guanidine, 3 0 ïT-cyano-ÏT ’ - (2-pr opyn-l-yl) -N" -{ 2-/T 2 -me thylthi azol-^4—yl) -methyl-thio7ethyl|gianidine, IT-cyanc-iT * - (2-propyn-l-yl}-W"-12- /7 2-methylthiazo 1-5-yl)-methyl-thio7ethyl^ guanidine·, ÏT-cyano-N ’ - (2-propyn-l-yl} -IT" -{2-/7 U-methylthiazol-5-yl) -methyl-35 thio/ethylljguanidine en 790 9 0 54 i.' --- «*’ .«-S* -26-

Jr-cyano-ir' ?(2-propyn-l-yl)-R,,-^2-/(thiazol-h-yl)methylthiq7 - ethyl^gnanidine.

Voorbeeld XVII: l-nitro-2-(2-propynylamino )-2-^2-/( if--dimethylaminomethylthiazol-2 5 yl )methylthiq7 ethylamino^etheen___

Wanneer 2-broom-U-chloormethylthiazool (bereid volgens Rev. Roumaine Chim. 10, 89T (1965) (C.A., 6^, 6l6Ub 1966) in reac-tie werd gebracht met een ethanolische oplossing van dimethyl-amine en het verkregen 2-broam-U-dimethylaminomethylthiazool be-10 handeld werd met een sterke base en formaldehyde volgens de werkwijze beschreven in Acta Chem. Scand., 20_, 26^9 (1966) werd !+-dimethylamincimethyl-2-hydroxymethylthiazool verkregen.

Wanneer deze verbinding in reactie werd gebracht met thionyl-chloride onder vorming van. 2-chloormethyl-^dimethylaminamethyl-15 thiazool, en laatstgenoemde verbinding volgens de werkwijze van voorbeeld XV in reactie werd gebracht, werd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XVIII:

De werkwijze volgens voorbeeld XVÏI werd herhaald, be-20 halve dat het daar toegepaste dimethylamine vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van di-ethylamin, ÏT-methylethylamine en N-methylaniline, waarbij resp. werden verkregen: l-nitro-2- (2-propynylamino) -2-{ 2-/ (U-diethylaminomethylthiazool-25 2-yl)methylthio7ethylaminojetheen, l-nitro-2-(2-propynylamino )-2-^2-/(U-^/(ïï-ethyl-N-methylamino7 methyl^ thi azol-2-yl) ethylamino^ etheen en 1- nitro-2-(2-propynylamino )-2-|2-/( b~[ /N-methyl-ïï-fenylamino? methyl^ thi azol-2-yl)ethylamino$ etheen.

30 Voorbeeld XIX: fr-cyano-R’ -(2-propyn-l-yl)-R"-^2-/( U-dimethylaminomethylthiazol- 2- yl )methyIthi o7ethyljguani dine. -___

Wanneer U-dimethylamincmethyl-2-hydroxymethylthiazool, bereid in voorbeeld XVII, met thionylchloride in reactie werd 35 gebracht en het verkregen 2-chloormethyl-U-dimethylamincmethyl- 790 9 0 54 -27- thiazool volgens de werkwijze van voorbeeld X7I in reactie werd gebracht, werd de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XX:

Wanneer 2-broaa-l-chloormethylthiazcol in reactie werd ge-5 bracht met een ethanolische oplossing van resp. diëthylamine, W-methylethylamine en IT-methylaniline, werden resp. verkregen: 2-brocm-U-diëthylaminaaethylthiazool, 10 2-brocm-U-^N-ethyl-N-methyl)aminGmethyl7thiazool en 2-broaa-t-^tlT-methyl-lT-f enyl )amincmetfayl7thiazool.

Wanneer laatstgenoemde verbindingen behandeld werden met een sterke base en formaldehyde volgens de werkwijze beschreven in Acta Chem. Scand., 20, 26^9 (1966) en de verkregen 2-hydroxymethyl-15 derivaten met thionylchloride in reactie werden gebracht, werden resp. verkregen: 2-chIacrmetbyl-^-diëthylaminomethylthi azool, 2-chloormethyl-ii-/tiT-ethyl-IT-methyl)aininomethyl7thiazool en 2-chlcormethyl-4-/"(2T-ethyl-IT-fenyl )amincmethy3jthiazool.

20 Wanneer deze drie verbindingen volgens de werkwijze van voorbeeld XVI in reactie werden gebracht werden resp. verkregen: • ïï-cyano-ITf - (2-propyn-l-yi) 2-/( a-diëthylaminomethylthiazol- 2-yl)methylthiq7ethyi^guanidine, lï-cyano-N'-(2-prcpyn-l-yl)-IT"-'f2- . /ÏT-e thyl-W-me thyl? amincme thylj thi azol-2-yl )methylthio/ethyl^ 25 guanidine en H-cyano-u' -(2-propyn-l-yI j-I”-C2-/t U-£/?T-methyl-IT-§ enyl7-sminoaethyl^thiazol-2-yl )methylthi o7ethyl"(gtianidine. Voorbeeld XXI: l-nitro-2-(2-propynylamino )-2-{2/72-guanidinothiazol-4-yl) - methylthi cjethylamino ?etheen (31-6117)_ 30 Wanneer een oplossing van l-nitro-2-(2-propynylamino) -2- (mercaptcëthyl)etheen (bereid in trap A van voorbeeld III) in -* reactie werd gebracht met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2-guanidino-^-ehloormethylthiazolhydrochloride (bereid volgens de werkwijze beschreven in het Zuidafrikaanse octrooischrift 35 73/2129) en ongeveer twee equivalenten basei werd de titelverbinding 790 9 0 54 -28- verkregen.

Voorbeeld XXII: N-cy'ano JT- (2-propm-l-yl).-Nl-·[ 2-^2- guanidinothiazol- H-yl)- methyl thio/ethyl^guanidine (B1 6ll6)_________ 5 Wanneer een ethanolische oplossing ran ïï-cyano-W - (2-propyn- l-yl)-I-'(2-mercaptoëthyl)g^ianidine ("bereid in trap A van voorbeeld VI) in reactie werd gebracht met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2-guanidino-U-chloormethylthiazolhydrochloride en ongeveer twee equivalenten base, werd de titelverbinding verkregen.

10 Voorteek mil: N-cyano-N’- (2-propyn-l«yl) W". {2-/’(2-gyanidinothiazol- ^-yl)-methyl- thio )ethyl|-guanidine (BL· 6ll6)_____

Een mengsel van W-cy ano-W£( 2-£{2guanidinothiazol-U-yl)-methylthiq7ethyl)^'S-methylisothioureum (bereid volgens de werkwijze 15 beschreven in het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/2129) in een hoeveelheid van 3,0 g, 9,11 mmol en propargylamine in een hoe- 3 3 veelheid van 6,0 cm in 15 cm methanol werd geroerd en onder een positieve stikstofdruk gedurende 20 uur bij de refluxtenrperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk verdampt 20 en het residu met isopropanol fijngewreven en gefiltreerd, waarbij 1,5 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit nitromethaan gaf de' titelverbinding met een smeltpunt van 1½ 1^8°C.

Voorbeeld XXIV: 1- nitro-2-(2-propynylamino)- 2 [- 2-/T2-guanidinothiazol- l*-yl) 25 methylthio7athylaminoletheen,. (BI 6117)_ · A. Een oplossing van 2-/‘(2-guanidinothiazol-lj-yl)-methylthic^ ethylamine (uit het dihydrochloride, 20,0 g, 66,0 mmol) (bereid volgens de werkwij®beschreven in het Zuidafrikaanse octrooi-schrift 78/2129) en 1,1-bis-(methylthio)-2-nitroëtheen (bereid 30 volgens 'Chem. Ber., 100, 591 (1967) Acta Chem. Scand., 21 2797 (1967)) (10,9 g; 66,0 mmol) in 600 cm isopropanol werd bij omgevingstemperatuur geroerd onder een positieve stikstofdruk gedurende 2 uur, gedurende 1 uur bij refluxtemperatuur en ver^ volgens 5^ uur bij omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel werd 35 gekoeld en gefiltreerd, waarbij 15,8 g van de verbinding 790 9 0 54 -29- l-nitro-2-methylthio-2.. £2£(2-guanidinothiazol- k-yl )methylthiqji ethylaminoletheen als gele vaste stof werd verkregen met een smeltpunt van 151_156°C, welke verbinding zonder verdere zuivering in trap 3 werd toegepast.

5 3. Een mengsel van 3,0 g, 8,6l mmol van het produkt van trap A en 6,0 aar propargylamine in 21 cm acetonitrile werd geroerd en onder een positieve stikstofdruk gedurende 18 uur bij de refluxtemperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk verdampt en het residu op 70 g silicagel gebracht 10 en chramatografisch behandeld met een gradientelutie van methyleenchloride-methanol. De geschikte fracties werden gecombineerd en verdampt, en de verkregen 180 mg produkt herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij de titelverbinding werd verkregen welke ongeveer 2/3 mol isopropanol bevatte. Het smeltpunt was 82-90°C.

15 Dunnelaagchrcmatografie over silica onder toepassing van methyleen chloridermethanol (90:10) gaf een Rf van 0.25.

Voorbeeld XXV: -L-cyana-N 'j (2-propyn- 1-yl )-dI"-12 - jT2-guanidinothiazoir-^yl)- methylthigjethy 1^ guanidine (3L· cll6)____ 20 Men liet U-cyanoJTL (2-propyn-l-yl)-S-methylisothioureum (bereid in trap A van voorbeeld V) in een inert oplosmiddel rea geren met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2-/12-guanidino— thiazol—h-yl)methylthiq7ethylamine waarbij na opwerken de titel verbinding werd verkregen.

25 Voorbeeld XX7T: l_nitro-2_ (2 -propynylamino)- 2- f2-/T 2-guanidinothiazol-U-yl )- methylthig7ethylamino^etheen (3L· 6117)_

Men liet 1-methyithio-l- (2-propynylamino )-2-aitroetheen (bereid in trap A, voorbeeld II) reageren in een inert oplosmiddel 30 met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van 2_/”(2_guanidino_ thiazol-^J—yl )methylthio7ethylamine waarbij na opwerken de titelverbinding werd verkregen.

35 790 90 54

Claims

1. Verbinding met formule LI van het formuleblad, waarin R*' een rechte of vertakte alkynylgroep met 3~9 koolstofatomen voor- p 3 stelt; R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, lage h 5 !+ 5 alkyl, guarddino of -(CHg^HR R voorstellen; R en R elk 5 onafhankelijk van elkaar waterstof, lage alkyl of fenyl voor, 6 6 stellen; n 2 of 3 is, p 1, 2 of 3 is, X HR of CHR voorstelt; g R cyaan, nitro, SOgAr of S02 laag alkyl voorstelt; en Ar fenyl of fenyl met 1 of 2 substituenten gekozen uit halogeen en lage alkyl voorstelt; of een niet toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar 10 zout daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1 met formule la, waarin 12 3 R , R en R de bovenstaand vermelde betekenis hebben, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

3· Verbinding volgens conclusie 1 met formule lb, waarin 12 3 .

15 R , R en R de bovenstaand vermelde betekenis bezitten, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. b. Verbinding volgens conclusie 1 met formule lc, waarin 12 3 R , R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 20 5· Verbinding volgens conclusie 1 met formule ld, waarin 12 3 R , R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, 8 9 en R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen of lage alkyl voorstellen, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 25 6· Verbinding volgens conclusie 1 met formule le, waarin 12 3 R , R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, 1 790 9054 9 en R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen of lage alkyl voorstellen, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 1 2 30 7· Verbinding met formule lf, waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. -31- 1 2

8. Verbinding met formule lg, waarin R en R de "bovenstaand vermelde betekenissen bebben, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

9. Verbinding volgens conclusie 7 met formule lh, waarin 5. een geheel getal van 1—6 voorstelt; en R^ waterstof of methyl is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

10. Verbinding volgens conclusie 8 met formule li, waarin m een geheel getal van 1-6 voorstelt; en R^ waterstof of methyl is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 daarvan.

11. Verbinding volgens conclusie 7 met formule Ij, waarin 10 . ... R waterstof of methyl is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

12. Verbinding volgens conlusie 8 met formule Ik, waarin 10 ... 15. waterstof of methyl is, of een met toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

13. Verbinding met formule lm, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. lh, Verbinding met formule In, of een niet toxisch farmaceutisch 20 aanvaardbaar zout daarvan.

15. Verbinding met formule lo, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

16. Verbinding met formule lp, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 25 17· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin R' een rechte of vertakte alkynylgroep met 2 3 3-9 koolstof atomen voorstelt; R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, lage alkyl, guanidino of -(0Ho) HS^R^ voorstellen; k 5 . . ά p R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, lage alkyl 6 6 30 of fenyi voorstellen; n 2 of 3 is; p 1, 2 of 3 is-; X HR of CHR voorstelt; R^ cyaan, nitro, SOgAr of S02 lage alkyl voorstelt; en Ar fenyi of fenyi met 1 of 2 substituenten gekozen uit halogeen en lage alkyl voorstelt; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; met het kenmerk, dat men in een niet 35 reactief oplosmiddel bij een temperatuur gelijk aan of groter dan 790 9 0 54 -32- kamertemperatuur een verbinding met de formule 26 laat reageren . 11 met een verbinding met formule 27, waarin R elke substituent 11 . . . . kan zijn, waardoor SR een geschikt te verwijderen groep is; en vervolgens de verkregen verbinding met formule 28 laat reageren 5 met een verbinding met de formule R^BÏÏg onder vorming van de gewenste verbinding met formule 1, en desgewenst deze omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

18. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waann R een rechte of vertakte alkynylgroep met 2 3 10 3-9 koolstofatomen voorstelt ·, R en R elk onafhankelijk van \ 1*. 5 elkaar waterstof, lage alkyl, guanidino of R voorstellen? R^ en R^ elk anafhankelij'k van. elkaar waterstof, lage alkyl of 6 o fenyl voorstellen; n22 of 3 is; ü 1«. 2 of 3 is; I UB of CHR g voorstelt; R cyaan, nitro, SOgAr of SOg lage alkyl is; en 15 Ar fenyl of fenyl met 1 of 2 substituenten, gekozen uit halogeen en lage alkyl voorstelt; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; met het kenmerk, dat men in een niet reactief oplosmiddel bij' een temperatuur gelijk aan of groter dan kamertemperatuur een verbinding met formule 26 laat reageren 20 met een verbinding met formule 29 of 30, waarin R11 elke substituent kan zijn, waardoor-SR11 een'geschikte verwijderde groep'is; waarbij de gewenste verbinding met formule 1 wordt verkregen en desgewenst deze in een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt omgezet.

19. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin R1 een rechte of vertakte alkynylgroep met 2 3 3-9 koolstofatomen voorstelt; R en R elk onafhankelijk van 1+ 5 elkaar waterstof, lage alkyl, guanidino of-(CÏÏ-) ER R voorla 5 . d £ stellen; R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, lage 30 alkyl of fenyl voorstellen; n 2 of 3 is; p 1, 2 of 3 is; 6 6 6 X IR of CHR voorstelt; R° cyaan, nitro, SOgAr of S0 lage alkyl is; en Ar fenyl of fenyl of 1 of 2 substituenten gekozen uit halogeen en lage alkyl is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; met het kenmerk, dat men in een niet 35 reactief oplosmiddel bij een temperatuur gelijk aan of groter dan 790 9 0 54 ^ -33- kamertemperatuur een verbinding met de formule HS (CH^ )n^g laat reageren met een. verbinding met de formule 2 9 waarin 11 11 R elke substituent kan zijn, waardoor _SR een geschikte verwijderde groep is, en vervolgens de verkregen verbinding 5 met de formule 31 laat reageren met een verbinding met de formule. 32, waarin Z een gebruikelijke te verwijderen groep is; onder vorming van de gewenste verbinding met formule 1, en desgewenst deze in een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan cmzet.

20. Werkwijze volgens eenrof- meer van de conclusies 1T-19, dat lage alkyl, aryl of gesubstitueerde aryl voorstelt.

21. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat 12 . 12 . 13 Z halogeen, -*0-SR , waarin R lage alkyl is, -02SR , waarin R aryl of gesubstitueerde aryl is, «O^SF, acetoxy 15 of 2,U-dinitrofenoxy voorstelt.

22. Farmaceutisch preparaat omvattende een of meer van de verbindingen van de conclusies l~l6. 790 9 0 54 1 2 /S02 χ /i* ϊ“ι X3 V 1b r2 1c R2 CHNO, ___/ CHCN II 2 Zn ii i ii i / ---CH-SCH-CH-NHCNHR / ---CH2SCH2CH2NHCNHR U 2 2 2 '"^3 R3 /0 1 / _L ch2sch2ch2nhcnhr g VJT , '· χΧ x rU· / 41——CH-SCH-CH-NHCNHR1 . VT R If NCN 2 ff \ Hl R^--- CH2SCH2CH2NHCNHR N CHNO- r^\ I) R2 · ^—CH^CH^H^HCNHR1 1h TJCN V-CH2SCH2CH2NHCNH {CH2) ^SCR10 __S ^ * CHNO- I V · 11 10 Λ—CH2SCH2CH2NHCNH (CH2).mC=CR 790 9 0 34 ^ν/ Bristol-Myers Company Ij NCN \ 11 10 Λ— CH2SCH2CH2NHCNHCHC=CR CH3 Ik ^-S CHNO- \ 11 io Λ—CH2SCH2CH2NHCNHCHC=CR CH3 ς 1m NCN f \ n CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH ^ ____sv n CHNO- if \ II 2 V— CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH ^ -N' 1o «2\ _ _/> η2ν \-\ f» CH2SCH,CH2NHCNHCH2C=CH H2N\ 1p /CiN \ I H2N Va CHN°2 CH2 SCH2 CH2NHCNHCH2c=ch schema I 2 ch3\ ΓΊ c=chno2 + h2nch2c,Ch hXA'ch2zch2ch2nh-Ü-nhch3 CH3S 4 \ 6 CE3S\ / ^C=CHN02 + H2NCH2C=CÏÏ CH-S^ 3n 7 o Bristol-Myers Company 790 9 0 54 Tontomerisat ie_ 6 schema Έ\/ « 1 -<7 RNH—C-NHR x ik sé ^/r6 <pH ^ XCH rnh—c==nr1 ¢=:::.:,,, -.:::.rè rn=c—nhr1 * 16 17 X NCN , II II HET-CH2Z(CH2)2NHCNHY HET-(CH2)mZ(CH2)nNHCNHR1 18 18 X/C\ Het- (CVmZ (CH2)nMH&HRl xi 20 21 / \ = A C—(CH,), Y(CH-) NHCNHR, , 2 x 2 m ± 2 / Bra, x—/ /C=N_\ I H2r 'N—l 23 \cH2)n-y-(CH2)n-NH-A-B r 3 Ul r x r *2 1 H xch2sch2ch2nhcnh-r s / waarin R = / -j—ch2s{cH2)n- ΧνΛ 3 ir %

790 SO 34 Bristol-ètyers Company