KR840001074B1 - 티아줄 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아줄 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

티아줄 유도체의 제조방법
본 발명은 히스타인 H2-수용체 차단체로서 위액분비를 억제하며 궤양치료에 유용한 N″-시아노구아니딘 및 1,1-디아미노-2-치환에틸렌의 N-알키닐-N'-{W-[(임의로 치환된 티아졸릴)메틸티오]알킬}유도체의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양치료의 임상적 목적은 “산이 없으면 궤양이 없다”는 원리에 입각하여 위산분비를 감소시키는 것이다. 전통적인 소화성 궤양치료에는 식사조절과 제산제 및 항콜린제가 사용되었다.
히스타민은 위액분비를 촉진시키는 가장 일반적인 요법이라는 것이 증명되었다. 히스타민의 효과는 H2-수용체를 통해 전달되고 H1-수용체 차단제인 고전적 항히스타민제에 의하여 억제되지 않는다. 많은 특이한 H2-수용체단제H2-수용체길항제)는 공지되어 있다.
본 화합물들은 다른 공지의 위산 촉진제에 의한 분비뿐 아니라 기본적인 산분비도 억제하며 소화성 궤양치료에 유용하다.
부림아미드(Ⅱa)는 최초의 임상적으로 유효한 H2-수용체 길항제였다. 본 물질은 동물과 사람의 위한 분비를 억제하나 경구흡수가 약하다.
Figure kpo00001
Ⅱa;R7=H, Z=CH2, X=S부림아미드
b; R7=CH3, Z=S, X=S메틸아미드
c; R7=CH3, Z=S, X=NCN시메티딘
그 다음으로 발견된 길항제인 메티아미드(Ⅱb)는 부림아미드보다 더 강력하고 사람에 경구적으로 활성이 있다. 그러나 독성(무과립세포 증)때문에 임상적인 유용성은 제한되어 있다. 시메티딘(Ⅱc)는 무과립
세포증을 나타내지 않고 메티아미드만큼 유용한 H2길항제인데 최근에 항궤양제로서 시판되고 있다. 시메티딘의 반감기는 비교적 짧으므로 치료적으로 사용하기 위해서는 200-300mg의 많은 일일용량의 정제가 필요하다. 그러므로 시메티딘보다 지속적이며 또한 더욱 강력한 항궤양 치료제가 필요하다.
상술한 물질을 포함하여, H2길항제에 관한 문헌으로는 C,R, 가넬린 등, 페더레이션 프로시딩스, 35, 1924(1976), 드럭스 오브더퓨처 1, 13(1976) 및 거기에 인용된 문헌 등이 있다. 관련된 특허로는 다음과 같은 것들이 있다.
벨기에 특허 제841,814호(파름 독 90568X)에는 다음식의 히스타민에 의한 위산분비억제제 가기술되어있는데
Figure kpo00002
상기식에서 HET은(저급)알킬, 히드록실, 아미노 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 8가지 명칭의 복소환고리(티아졸을 포함)중의 하나:Z는 황이나 CH2:X는 S,CHNO2, NCN 또는 NH : Y는 NH2,(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, (저급)알콕시, 페닐에틸, 이미다졸릴에틸, 알릴, 트리플루오로메틸 또는 (CH2)nR : n은 1-12 : R는 OH, (저급)알콕시, NH2또는 (저급)알킬아미노 : X가 NH일때 Y는 트리플루오로메틸 또는 (CH2)nR : X가 NCN일때 Y는 아미노 또는(저급)알킬아미노가 아니다.
벨기에특허 제804,144호(파름 독 19437V)에는 다음식의, 히스타민에 의한 위산분비의 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00003
상기식에서 HET는 알킬, 할로겐, CF3,OH 또는 NH2로 치환될 수 있는 질소를 가진 5 또는 6원자의 복소환고리(티아졸이라함): m과 n은 각각 0-4인데 m과 n의 합은 2-1 : Z는 황, 산소, NH 또는 CH2: R1은 수소 또는(저급)알킬이다.
영국특허 제1,421,792호에는 다음식의, H2-수용체 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00004
상기식에서 X와 Y는 같거나 다르며, 수소, 니트로, 시아노, 또는 SO2Ar인데, 둘다가 수소는 아닐 수 있다: R는 수소, (저급)알킬 또는 Het(CH2)mZ(CH2)n; Z는 황 또는 메틸렌 : m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 다만 m과 n은 합은 3또는 4 : Het는 (저급)알킬, 히드록시, 할로겐 또는 아미노로 임의 치환된 페닐이다.
미국특허 제4,072,748호에는 다음식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00005
상기식에서 Het는(저급)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로겐 또는 아미노로 임의 치환된 질소를 함유한 5 또는 6원자의 복소한 고리(티아졸은 12가지 명칭의 복소환 고리중의 하나이다) : Z는 황, 산소, NH 또는 메틸렌기··m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 m과 n의 합은 2-4; X는 COR3,CSR3,SO2R4,NCHR5또는 Z가 메틸렌일때 니트로일 수 있고; R3는(저급)알킬, (저급)알콕시 또는 아미노, R4는(저급)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 할로겐, (저급)알킬이나 아미노로 임의 치환된 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴; R5는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴; R1은 수소 또는 메틸같은(저급)알킬이다.
미국특허 제4,022,797호에는 다음식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 에허되는 그의 부가 염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00006
상기식에서 A는 탄소원자와 함께 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진, 피리다질, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 티아디아졸벤즈이미다졸 또는 5,6,7,8-테트라히드로[1,5-a]피리딘 고리를 형성; X1은 수소, (저급)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 벤질, 할로겐, 아미노, 또는(CH2)kY(CH2)m *** X2는 수소, 또는 X1이(저급)알킬일때는(저급)알킬 또는 할로겐; k는 0-2이고, m은 2-3인데 다만 k와 m의 합은 3 또는 4; Y는 산소, 황 또는 NH; E는 NH2; R1은 수소, (저급)알킬 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬; R2는 수소, 니트로 또는 시아노이다.
남아프리카 특허 제78/2129호에는 다음식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 산부가염류가 기술되어있는데,
Figure kpo00007
상기식에서 X는 황 또는 NH; Y는 산소, 황, 직접적인 결합, 메틸렌, 설피닐 또는 시스나 트란스 비닐렌라디칼; m은 0-4이고 n은 1-4인데 다만 Y가 황, 산소, 또는 설피닐일때 m은 1-4이고, Y가 산소, 또는 설피닐일때 n은 2-4; R1은 수소, 할로겐 또는(저급)알킬; R2는 수소, (저급)알킬, (저급)알카노일 또는 C7-C11의 아로일기; A는 3,4-디옥소시클로부텐-1,2-디일이거나 구조식 C=Z인 기인데 여기서, Z는 황, 산소, NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, C(CN)2, NCOR3,NCO2R3또는 NR4이고 R3는(저급)알킬 또는 C2-C12인 아릴기이며 R4는 수소 또는(저급)알킬; B는 (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 또는 NR5R6이며 R5와 R6는 각각 수소, C1-C10의 알킬, 이중 결합이 최소한 하나의 탄소원자에 의해 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, 산소원자가 최소한 두 개의 탄소원자에 의해 질소원자로부터 분리된 C2-C6의(일급 하이드록시)알킬, 산소원자가 최소한 두 개의 탄소원에 의해 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 알킬아미노알킬 또는 질소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의해 NR5R6의 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 디알킬아미노 알킬이다.
미국특허 제4,112,234호에는 다음식의, 히스타민 H2-수용체억제제 및 그의 제조방법이 기술되어 있는데,
Figure kpo00008
상기식에서 R1은 C3-C9의 직쇄 또는 측쇄알키닐기이다.
본 출원은 사람 및 동물의 위산 분비억제 및 소화성 궤양 절환치료에 유용한 다음 식(I)의 히스타민 H2-수용체 길항제 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염류의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00009
상기식에서 R1은 C3-C9직쇄 또는 측쇄 알키닐기; R2와 R3는 각각 수소, (저급)알킬, 구아니디노 또는 -(CH2)pNR4R5; R4와 R5는 각각 수소, (저급)알킬 또는 페닐; n은 2 또는 3 : p는 1,2 또는 3 : X는 NR6또는 CHR67; R6는 시아노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2(저급)알킬; Ar는 페닐, 또는 할로겐이나(저급)알킬로부터 선택된 1또는 2개의 치환기를 갖는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ia)의 화합물 또는 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00010
상기식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(Ib)화합물 및 비독성인 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00011
상기식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(Ic)의 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00012
상기식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(Id)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00013
상기식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는(저급)알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(Ie)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00014
상기식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는(저급)알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(If)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00015
상기식에서 R1,R2상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음 식(Ig)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00016
상기식에서 R1,R2상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한예는 다음식(Ih)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00017
상기식에서 m은 1-6의 정수이고 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한예는 다음식(Ii)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00018
상기식에서 m은 1-6의 정수이고 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한예는 다음식(Ij)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00019
상기식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한예는 다음식(Ik)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00020
상기식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Im)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00021
본 발명의 바람직한 예는 다음식(In)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00022
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Io)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00023
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ip)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00024
비록 본 발명의 화합물들이 식(I)의 구조를 감는다고 알려져 있지만 본 분야에 종사하는 사람들은 X가 NHR6인 본 화합물이 다음과 같이 여러가지 호변형으로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
Figure kpo00025
여기서 R는
Figure kpo00026
이다.
또한 X가 CHR6인 화합물은 이중결합에 대해서 시스/트란스 이성체와 같이 두 가지 기하이성체로서 존재할 수 있다. 또한 치환기 R1로서 측쇄알키닐기를 함유하는 식(I)의 모든 화합물은 그의 라세미체뿐 아니라 d-또는 L-광학이성체로서 존재할 수 있다.
예를들어 구조식
Figure kpo00027
를 가진 3-아미노-1-부틴은, A. Marszak Fleury, compt, rend 242, 1046(1956)에 기술된 바와같이 그의 d-및 L-이성체로 분리될 수 있다.
식(I)화합물의 제조식에 알키닐아민의 d-또는 L-이성체를 사용하면 식(I)화합물에 상용하는 d-또는 L-이성체가 제조된다.
본 발명 화합물은 아래의 가장 바람직한 두 화합물(Im)과 (In)에 대해 설명하는 바와같이 여러가지 다른 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 R11이 메틸인 식(Ⅳ)화합물 제조를 위해 아래 설명한 바와같은 방법의 선택적인 방법으로 제조된다.
Figure kpo00028
식(Ⅳ)화합물은 벨기에 특허 제841,526호에 기술된 방법에 따라 제조되고 유사물질은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 바꾸어 말하면 이 화합물(Ⅳ)을 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다른 알키닐기를 가진 식(I)화합물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00029
이 반응단계는 실온이나 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수용된다. 화합물(Ⅸ)에서의 Z는 이탈기이며 본 공정에 공지되어 있다.
R11은 -SR11이 적당한 이탈기가될 수 있는 어떠한 치환체라도 될 수 있으며 본 분야에는 공지되어 있다. 즉 R11은(저급)알킬, 이릴 또는 치환된 아릴(예, p-니트로페닐)등이다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
본 반응은 실온 또는 그 이상 온도에서 불활성 용매중에서 수행된다.
Figure kpo00032
본 반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수행된다. 식(XIV)화합물은 J,Org,Chem, 32,1566(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된다.
식(XV)화합물 자체는 미합중국 특허 제3,950,333호에 기술되어 있다. 식(XV)화합물의 유사체나 동족체는 화합물(Ⅲ)의 상응하는 유사체나 동족체로 출발하여 제조한다.
본원에서 사용된 “비득성이고 제약상 허용되는 염”이란 본 발명 화합물의 비독서이고 제약상 허용되는 유기 또는 무기산과의 1가 또는 2가 염을 의미한다. 그러한 산은 잘 알려져 있는데 여기에는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 진산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 초산, 프로피온산, 주석산, 구연산, 캄포설폰산 등이 포함된다. 이염들은 당 분야의 공지방법으로 제조된다.
본원에서 사용된 “(저급)알킬”란 알킬부분이의 직쇄 또는 측쇄인 알콕시기를 의미한다.
치료에 사용하기 위해서, 본 발명의 약품학상 활성물질은 보통 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 최소한 하나의 염기성 또는 비독성 산부가염 형태의 물질로 구성된 제약 조성물로서 투여될 것이다.
본 약제 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 좌약실으로 투여된다. 여러가지 다양한 제형을 사용할 수 있다. 즉 만약 고체담체가 사용된다면 이 제제는 정제로 하거나 분말 또는 펠렛형태로 경질 젤라틴 캅셀에 넣거나 트로치나 로렌지 형태로 할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우에는 시럽, 유탁액, 연질캅셀, 주사용 멸균 증류수 또는 수성 또는 비수성 액체현탁액으로 할 수 있다. 본 조성물은 원하는 제제에 맞는 적당한 통상의 방법으로 제조한다.
각 용량 단위에 양호하기로는 50-250mg, 가장 좋기로는 약 100-200mg의 활성성분이 함유되는 것이좋다. 활성성분은 같은 용량으로 하루 2-4회 투여하는 것이 좋다. 일일용량 범위는 250-1000mg이 좋고, 500-750mg이 가장 적당하다.
히스타민 H2-수용체 길항제는 사람과 동물에서 효과적인 위액분비의 제제로서 Brimblecombe et al.J. Int. Med Res 86(1975)에 기록되어 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제인 시메티딘의 임상적 평가는 이 물질이 소화성 궤양질환 치료에 효과적인 치료제로 Gray et al, Lancet 1,8001(1977)에 기술되어 있다.
본 발명에 의한 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아디아졸-2-)메틸티오]에틸아미노}에틸렌(BL-6040)과 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N″-{2-[(티아디아졸-2-일)메틸티오]에틸}구아니딘(BL-6044)을 두가지 대표적인 시험으로 시메티딘과 비교하였다. BL-6040과 BL-6044는 분리시킨 기니아피그심방(시험관내)에서 히스타민 H2-수용체 길항제로서의 시메티딘보다 더욱 효력이 있고, 쥐(생체내)의 위산 분비억제제로서의 시메티딘보다 더욱 효력이 있는 것으로 나타났다.
분리된 기니아피그심방분석에 의한 히스타민 H2-수용체 길항작용
히스타민은 분리된 기니아피그의 우심방에 충격을 가했을때 농도에따른 수축률의 증가를 야기시킨다. Black et al, Nature 236,385(1972)에는 이러한 수용체의 상대적 길항제로서 부림아미드의 특성을 보고하면서 히스타민 H2-수용체로서 히스타민 효과와 관련된 이러한 수용체에 대하여 기술하고 있다. Hughes와 Coret, Proc, Sec, Exp, Biol, med 148, 127(91975)와 Verma 및 McNeille J. Pharmacol, ExpTher. 200,352(1977)에 의한 계속적인 연구는 Black 및 그 동업자의 분리된 기니아피그의 우심방에서의 히스타민의 버니성 효과는 히스타민 H2-수용체에 의해 전달된다는 결론을 뒷받침해주고 있다. Black et, al, Agent and Actions, 3, 133(1973)과 Brinble combe et al. Fed, Proc, 35 1931(1976)에서는 분리된 기니아피그 우심방을 히스타민 H2-수용체 길항제 활성을 비교하기 위한 수단으로 이용하였다. 본 비교연구는 Reinbardt et al. Agents and Action 4,217(1974)에 의해 보도된 방법의 변형을 이용하여 수행되었다. 하트레이 계통의 기나아피그 숫컷(350-450mg)을 머리를때려 치사시키고 심장을 꺼내 산소(95%산소, 5% 탄산가스)조절된 크렙스 용액(g/ℓ; NaCl 6.6, KCl 0.35, MgSO4. 7H2O 0.295 K2PO40.162, CaCl20.238, NaCHO32.1 및 덱스트로스 2.09)이 들어있는 페트리접시에 넣고 계속 박동하는 우심방을 절단하여 다른 조직으로부터 떼어내고 양끝을 명주실(4-0)로 묶었다. 이 심방을 산소로 조절된 크렙스 용액이 들어있는 32℃의 20ml근육실에 담그로 심방의 수축상태를 Grass FT0.03포스디스 플레이스먼트 트란스듀서(Force displacement transducer)로 균일하게 기록하고 수축력이나 수축율을 기록은 베크만 RP디노그라프로 하였다.
이 심방에 1g의 장력을 가하고 1시간동안 평형상태로 두었다. 평형기간이 끝날무렵에 거의 최대농도인 히스타민 염산염(3-6)을 배스(bath)에 가하고 조직을 충분히 세척하였다. 그런다음 히스타민을 1/2log10간격으로 욕조에 계속 가하여 마지막 욕조내의 물 농도가 1x10-7-3x10-5이 되도록 하였다. 히스타민에 기인한 심장 박동수의 증가는 다음의 연속적인 농도가 가해지기전에 균등해지도록하였다. 최대의 반응은 3x10-5M농도에서 불규칙적으로 나타났다. 히스타민을 수차례 세척하여 심방의 원래 박동수로 들어가게 하였다. 그런다음 시험화합물(3x10-5M)를 가하고 30분 후에 필요한 만큼의 고농도를 가하면서 히스타민-농도 반응을 계속하였다. 히스타민 ED50치(최대의 50%박동수를 증가시키는 히스타민의 농도)와 시험합화물 사용전과 후의 95%신뢰한계를 Finney Prabit Analysis 3rd ed. Cambrige (1971)에 의해 기술될 회기분석(regression analysis)방법에 의해 얻었다. 농도반응 커브변위인자는
Figure kpo00033
BL-6040과 BL-6044에서 얻어진 인자들은 시메티딘에서 얻은 인자의 비유로서 나타내었다.
Figure kpo00034
시메티딘, BL-6040 및 BL-6044는 오른쪽으로 각각 25.26, 40.20 및 43.18만큼의 인자로서 히스타민 반응 곡선을 변위시켰다. 농도반응 곡선변위 인자에 있어서 BL-6040은 기니아피그의 분리된 심방에서, 히스타민 H2-수용체 길항제로서 시메티딘보다 약 1,86배, BL-6044는 약 1.74배 활성이 있었다.
[표 1]
불리된 기니아피그 심방에서의 시메티딘 BL-6040 및 BL-6044의 상대적 활성
Figure kpo00035
두 시간동안 유문을 잡아맨(Shay)쥐에서 위액분비억제 작용의 측정 :
쥐의 유문을 잡아매는 방법은 위궤양의 침투를 연구하기 위해 Shay et al. Gastroenterology5,53(1945)에 의해 고안되었으나 알려진 바와같이 이 방법은 또한 Shay et al. Gastroenterology 26(906(1954), Brodit. D. A. Am. J.Org.Dis 11.291(1966)에 의해 쥐의 위액분비를 연구하는 수단으로도 이용되었다. 저급은 이 방법의 변형이 화합물의 위액분비 억제 작용평가에 사용된다. 롱 에반스 쥐 수컷(280-300g)을 사용하였다. 이 동물을 각각 우리에 넣고 24시간동안 물 옆에 접근을 자유로하되 물을 먹이지 않았다. 에테르로 마취시켜 중앙선을 절개하여 투명실로 유문주위를 묶었다. 상처를 꿰멘뛰 에테르 투여를 중지하고, 시멘티딘, BL-6040 , BL-6044나내체를 복강내 주사로 1mg/kg부피만큼 투여하였다. 모든 이 화합물들은 1당량의 HCl로 용해되었고 적당한 부피가 되도록 물을 첨가하였다. 이 동물들을 우리에 다시넣고 물병을 제거시키고 두 시간후에 에테르로 지사시켜 위를 제거하고 두 시간동안의 위분비 수집액을 부피 측정하기 위해 시험관에 넣고 자동 뷰렛과 전기 pH메터(라디오메터)를 사용하여 셈플 1ml를 0.02NaOH로 적정하여 산도를 측정하였다. 적정될 수 있는 산의 총 배출량은 매리터당 밀리당량의 산농도에 의해 미리리터의 부피를 골하여 마이크로 당량으로 계산하였다. 산분비의 억제 백분율은 다음식으로 계산된다.
Figure kpo00036
이 시험결과는 표 2에 요약되어 있다. 이 결과는 두 시간동안 유문을 묶어둔 쥐에서 BL-6040제제는 위산 분비 억제면에서 시메티딘보다 2.93배 더 강력하고 BL-6044는 2.11배 더 강력하다는 것을 가리킨다.
[표 2]
두시간동안 유문을 묶어둔 쥐에서 BL-6040, BL-6044 및 시메티딘의 위산 분비에 미치는 효과
Figure kpo00037
각각의 용량당 5-20마리의 동물을 사용하였다.
실시예 1:1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아졸-2-일)메틸티오]에틸아미노}에틸렌(BL-6040)
A. 메탄올 22ml에 용해된 프로파길아민 1.10g(0.02몰)용액을 25℃에서 1-메틸설피닐-1-메틸티오-2-니트로에틸렌의 교반된 현탁액에 적가하고 실온에서 1시간후에 이 용액을 감압증발시키고 20ml의 냉각 이소프로판올로 연마하고 여과하여 생성물을 얻고 이것을 이소프로판올로 재결정시켜 융점 131-132℃인 1-메틸티오-1-(2-프로피닐아미노)-2-니트로에틸렌을 얻었다.
분석 ; C6H8N2O2S
산출치 : C 41.85, H 4.68, N 16.27, S 18.62
실측치 : C 41.64, H 4.52, N 16.66, S 18.65
B. 단계 A생성물 용액을 동 몰량의 2-[(티아졸-2-일)메틸티오]에틸아민으로 처리하여 반응을 완결시킨 다음 표제화합물을 얻었다.
실시예 2 : N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N″-{2-(티아졸-2-일)메틸티오]에틸}구아니딘(BL-6044)
A. 아세토니트릴 320ml에 디메틸시아노디티오이미도카르보네이트. 16.0g (0.109몰)과 프로파길아민 6.03g(0.10몰)을 넣은 용액을 환류하에 4시간, 실온에서 12시간 교반하고 반응을 완결시킨 후에 융점 160-164℃인 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일) -S-메틸이소티오우레아 13.58G(85%)를 얻었다.
B. 단계 A생성물을 약 동몰량의 2-[(티아졸 -2-일)메틸티오]에틸아민과 반응시켜 반응이 완결된후 표제화합물을 얻었다.
실시예 3 : N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N″-}2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]에틸}구아니딘(BL-6116). 실시예 2의 단계 A에서 제조된 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-S-메틸이소티오우레아를 불활성 용매중에서 약 동몰량의 2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오 에틸아민과 반응시켜 반응이 완료된후 표제화합물을 얻었다.
실시예 4 : 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-(2-프로피닐아미노)-2-니트로에틸렌을 불활성 용매중에서 약 동몰량의 2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]메틸티오]에틸아민과 반응시켜 반응이 완료된후 표제화합물을 얻었다.

Claims (1)

  1. 다음식(Ⅲ)화합물을 다음식(Ⅶ) 또는 다음식(Ⅷ)화합물과 비반응성 용매에서 상온 또는 이보다 큰 온도로 반응시키는 것으로 구성된 다음식(I)의 화합물 및 약학적 허용 가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00038
    상기구조식에서,
    R1은 C3-9인 직쇄 또는 측쇄알키닐기,
    R2와 R3는 독립적으로 수소, (저급)알킬, 구아니디노 또는 -(CH2)pNHR4R5; R4와 R5는 각기 독립적으로 수소, (저급)알킬 또는 페닐 ; n은 2또는 3;p는 1,2또는 3; X는 NR6또는 CHR6R6는 시아노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2-(저급)알킬; Ar은 페닐 또는 할로겐과(저급)알킬로부터 선택된 1또는 2치환체를 포함하는 페닐; R″은 -SR″가 적합한 이탈기가될 모든 치환제;
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