KR840001075B1 - 티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840001075B1
KR840001075B1 KR1019830001578A KR830001578A KR840001075B1 KR 840001075 B1 KR840001075 B1 KR 840001075B1 KR 1019830001578 A KR1019830001578 A KR 1019830001578A KR 830001578 A KR830001578 A KR 830001578A KR 840001075 B1 KR840001075 B1 KR 840001075B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
histamine
acid
Prior art date
Application number
KR1019830001578A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840004685A (ko
Inventor
안토오니오 알제리 알도
레이 크렌쇼우 로니
Original Assignee
브리스톨-마이어스 컴페니
도미니그 엠 · 메자펠레
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 컴페니, 도미니그 엠 · 메자펠레 filed Critical 브리스톨-마이어스 컴페니
Application granted granted Critical
Publication of KR840001075B1 publication Critical patent/KR840001075B1/ko
Publication of KR840004685A publication Critical patent/KR840004685A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 히스타민 H2-수용체 차단제로서 위액분비를 억제하며 궤양치료에 유용한 N″-시아노구아니딘 및 1,1-디아미도-2-치환에틸렌의 N-알키닐-N'-W-[(임의로 치환된 티아졸릴)메틸티오]알킬}유도체의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양치료의 임상적 목적은 “산이 없으면 궤양이 없다”는 원리에 입각하여 위산분비를 감소시키는 것이다. 전통적인 소화성 궤양 치료에는 식사조절과 제산제 및 항클린제가 사용되었다. 히스타민은 위액분비를 촉진시키는 가장 일반적인 요법이라는 것이 증명되었다. 히스타민의 효과는 H2-수용체를 통해 전달되고 H1-수용체 차단제인 고전적 항히스타민제에 의하여 억제되지 않는다. 많은 특이한 H2수용체차단제 (H2-수용체길항제)는 공지되어 있다.
본 화합물들은 다른 공지의 위산 촉진제에 의한 분비뿐 아니라 기본적인 산분비도 억제하며 소화성 궤양치료에 유용하다. 부림아미드(Ⅱa)는 최초의 임상적으로 유효한 H2-수용체 길항제였다. 본 물질은 동물과 사람의 위산 분비를 억제하나 경구 흡수가 약하다.
Figure kpo00001
Ⅱa : R7=H, Z=CH2, X=S 부림아미드; b : R″=CH3, Z=S, X=S 메티아미드; C : R7=CH3, Z=S, X=NCN 시메티딘.
그 다음으로 발견된 길항제인 메티아미드(Ⅱb)는 부림아미드 보다 더 강력하고 사람에 경구적으로 활성이 있다. 그러나 독성(무과립 세포증)때문에 임상적인 유용성은 제한되어 있다.
시메티딘(Ⅱc)는 무과립 세포증을 나타내지 않고 메티아미드만큼 유용한 H2길항제인데 최근에 항궤양제로서 시판되고 있다. 시메티딘의 반감기는 비교적 짧으므로 치료적으로 사용하기 위해서는 200-300mg의 많은 일일용량의 정제가 필요하다. 그러므로 시메티딘 보다 지속적이며 또한 더욱 강력한 항궤양 치료제가 필요하다.
상술한 물질을 포함하여, 길항제에 관한 문헌으로는 C, R, 가넬림등, 페더레이션 프로시딩스, 35, 1924(1976), 드럭스오브 더퓨처 1, 13(1976) 및 거기에 인용된 문헌등이 있다. 관련된 특허로는 다음과 같은 것들이 있다.
벨기에 특허 제841,814호(파름 독 905 68X)에는 다음식의, 히스타민에 의한 위산분비 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00002
상기 식에서 HET은 (저급)알킬, 히드록실, 아미노 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 8가지 명칭의 복소환고리(티아졸을 포함)중의 하나 : Z는 황이나 CH2: X는 S, CHNO2, NCN, 또는 NH : Y는 NH2, (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, (저급)알콕시, 페닐에틸, 이미다졸릴에틸, 알릴, 트리플루오로메틸 또는 (CH2)nR : n은 1-12 : R는 OH, (저급)알콕시, NH2또는 (저급)알킬아미노 : X가 NH일때 Y는 트리플루오로메틸 또는 (CH2)nR X가 NCN일때 Y는 아미노 또는 (저급)알킬아미노가 아니다.
벨기에 특허 제804,144호(파름 독 19437V)에는 다음식의, 히스타민에 의한 위산분비의 억제제가 기술되어있는데,
Figure kpo00003
상기식에서 HET는 알킬, 할로겐, CF3, OH 또는 NH2로 치환될 수 있는 질소를 가진 5 또는 6원자의 복소환고리(티아졸이라함): m과 n은 각각 0-4인데 m과 n의 합은 2-1 : Z는 황, 산소, NH 또는 CH2: R1은 수소 또는 (저급)알킬이다.
영국특허 제1,421,792호에는 다음식의, H2-수용체 억제제가 기술되어 있는데,
Figure kpo00004
상기 식에서 X와 Y는 같거나 다르며, 수소, 니트로, 시아노, 또는 SO2Ar인데, 둘다가 수소는 아닐 수 있다 : R는 수소, (저급)알킬 또는 Het(CH2)mZ(CH2)n; Z는 황 또는 메틸렌 : m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 다만 m과 n의 합은 3 또는 4 : Het는 (저급)알킬, 히드록시, 할로겐 또는 아미노로 임의 치환된 이미다졸, 피리딘, 티아졸, 이스티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸 또는 티아디아졸 고리 : Ar는 할로겐, 메틸 또는 아미노로 임의 치환된 페닐이다.
미국특허 제4,072,748호에는 다음식의, 히스타민 H2수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00005
상기 식에서 Het는 (저급)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로겐 또는 아미노로 임의 치환된 질소를 함유한 5 또는 6원자의 복소한 고리(티아졸은 12가지 명칭의 복소환 고리중의 하나이다) : Z는 황, 산소, NH 또는 메틸렌기 : m은 0,1 또는 2이고 n은 2 또는 3인데 m과 n의 합은 2-4 : X는 COR3, CSR3, SO2R4, NCHR5또는 Z가 메틸렌일때 니트로일 수 있고 : R3는 (저급)알킬, (저급)알콕시 또는 아미노, R4는 (저급)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 할로겐, (저급)알킬이나 아미노로 임의 치환된 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 : R5는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴; R1은 수소 또는 메틸같은(저급)알킬이다.
미국특허 제4,022,797호에는 다음 식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 부가염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00006
상기 식에서A는 탄소원자와 함께 이미다졸, 피라졸, 피리디딘, 피라진, 피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸 또는 5,6,7,8-테트라히드로 [1,5-a] 피리딘고리를 형성; X1은 수소, (저급)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 벤질, 할로겐, 아미노, 또는 (CH2)kY(CH2)m
Figure kpo00007
X2는 수소, 또는 X1이(저급)알킬일때는 (저급)알킬 또는 할로겐 : k는 0-2이고, m은 2-3인데 다만 k와 m의 합은 3 또는 4 : Y는 산소, 황 또는 NH; E는 NH2; R1은 수소, (저급)알킬 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬 : R2는 수소, 니트로 또는 시아노이다.
남아프리카 특허 제78/2129호에는 다음 식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 제약상 허용되는 그의 산부가염류가 기술되어 있는데,
Figure kpo00008
상기식에서 X는 황 또는 NH : Y는 산소, 황, 직접적인 결합, 메틸렌, 설피닐 또는 시스나 트란스 비닐렌라디칼 : m은 0-4이고 n은 1-4인데 다만 Y가 황, 산소, 또는 설피닐일때 m은 1-4이고 Y가 산소, 또는 설피닐일때 n은 2-4 : R1은 수소, 할로겐 또는 (저급)알킬 : R2는 수소, (저급)알킬, (저급)알카노일 또는 C7-C11의 아로일기 : A는 3,4-디옥소시클로부텐-1,2-디일이거나 구조식 C=Z인 기인데 여기서, Z는 산소, 황, NCN, NNO2, NHNO2, NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NCO2R3, NSO2R3또는 NR4이고 R3는(저급)알킬 또는 C2-12인 아랄기이며 R4는 수소 또는 (저급)알킬 : B는 (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 또는 NR3R6이며 R5와 R6는 각각 수소, C1-C10의 알킬, 이중 결합이 최소한 하나의 탄소원자에 의해 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, 산소원자가 최소한 두 개의 탄소원자에 의해 질소원자로부터 분리된 C2-C6의(일급 하이드록시)알킬, 산소원자가 최소한 두 개의 탄소원에 의해 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 알콕시 알킬라디칼, 질소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의해 NR5R6의 질소원자로부터 분리된 C3-C10의 알킬아미노알킬 또는 질소원자가 최소한 두 개의 탄소원자에 의해 NR5R6의 질소원자로부터 분리된 C4-C10의 디알킬아미노알킬이다.
미국특허 제4,112,234호에는 다음 식의, 히스타민 H2-수용체 억제제 및 그의 제조방법이 기술되어 있는데,
Figure kpo00009
상기 식에서 R'은 C3-C9의 직쇄 또는 측쇄알키닐기이다.
본 출원은 사람 및 동물의 위산 분비 억제 및 소화성 궤양 절환치료에 유용한 다음식(I)의 히스타민 H2-수용체 길항제 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염류의 제조 방법에 관한 것인데,
Figure kpo00010
상기 식에서 R'은 C3-C9직쇄 또는 측쇄 알키닐기; R2와 R3는 각각 수소, (저급)알킬, 구아니디노 또는 -(CH2)pNR4R5: R4와 R5는 각각 수소, (저급)알킬 또는 페닐 : n은 2 또는 3 : p는 1,2 또는 3 : X는 NR6또는 CHR6: R6는 시아노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2(저급)알킬 : Ar는 페닐 또는 할로겐이나(저급)알킬로부터 선택된 1또는 2개의 치환기를 갖는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ia)화합물 또는 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00011
상기 식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한예는 다음식(Ib) 화합물 및 비독성인 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00012
상기 식에서 R1,R2및 R3는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ib)의 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00013
상기 식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Id) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00014
상기 식에서 R1, R2및 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는 (저급)알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ie)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00015
상기 식에서 R1, R2와 R3는 상술한 바와같고 R8과 R9는 각각 수소, 할로겐 또는(저급)알킬이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(If)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00016
상기 식에서 R1과 R2는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ig)의 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00017
상기 식에서 R1과 R2는 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 바람직한 예는 다음식(Ih)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00018
상기 식에서 m은 1-6의 정수이고 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ii) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00019
상기 식에서 m은 1-6의 정수이고, R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ij) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00020
상기 식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ik) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00021
상기 식에서 R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Im) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00022
본 발명의 바람직한 예는 다음식(In) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00023
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Io)화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00024
본 발명의 바람직한 예는 다음식(Ip) 화합물 및 비독성이고 제약상 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00025
비록 본 발명의 화합물들이 식(I)의 구조를 갖는다고 알려져 있지만 본 분야에 종사하는 사람들은 X가 CHR6인 본 화합물이 다음과 같이 여러가지 호변형으로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
Figure kpo00026
여기서 R는
Figure kpo00027
이다.
또한 X가 CHR6인 화합물은 이중 결합에 대해서 시스/트란스 이성체와 같이 두 가지 기하이성체로서 존재할 수 있다. 또한 치환기 R1로서 측쇄 알키닐기를 함유하는 식(I)의 모든 화합물은 그의 라세미체뿐 아니라 d-또는 l-광학이성체로서 존재할 수 있다. 예를들어 구조식
Figure kpo00028
를 가진 3-아미노-1-부틴은, A. Marszak Fleury, Compt, rend 242, 1046(1956)에 기술된 바와같이 그의 d-및 L-이성체로 분리될 수 있다.
식(I)화합물의 제조시에 알키닐아민의 d-또는 L-이성체를 사용하면 식(I)화합물에 상응하는 d-또는 L-이성체가 제조된다.
본 발명 화합물은 아래의 가장 바람직한 두 화합물(Im)과 (In)에 대해 설명하는 바와같이 여러가지 다른 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00029
이 반응단계는 실온이나 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수행된다. 화합물(Ⅸ)에서의 치환체 Z는 통상의 유리기이다. 이 반응에서 사용하기에 적당한 유리기 “Z”는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들자면 불소, 염소, 브롬, 요오드, -O3SR12(여기서 R12는 메탄설포네이트 같은 (저급)알킬이다), -O3SR13(여기서 R13은 아릴, 또는 벤젠 설포네이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트같은 치환된 아릴이다), -O3SF, 아세톡시 및 2,4-디니트로페녹시가 있다. 간편하고 경제적이기 때문에 보통 Z가 염소인 식(Ⅸ)화합물을 이용하는 것이 좋다. R″은 -SR″이 적당한 이탈기가 될 수 있는 어떠한 치환체라도 될 수 있으며 본 분야에는 공지되어 있다. 즉 R″은 (저급)알킬 아릴 또는 치환된 아릴(예, p 니트로페닐)등이다. 식(Ⅸ) 화합물이나 유사물질은 모두 시중에서 구할 수 있거나 Zh, Obshch, Khim 31, 1356(1961)(C, A, 55, 24719f (1961) 및 아래 실시예 15에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
이 반응은 실온 또는 그 이상온도에서 비반응성 용매중에서 수행된다.
이 상술한 바와같은 식(X) 화합물은 통상적인 방법에 따라 식(Ⅵ) 화합물을 산화하여 제조한다.
Figure kpo00032
이 반응은 실온 또는 그 이상온도에서 비-반응성 용매내에서 수행된다. 식 (XI)화합물은 1978. 8. 24일 접수된 본 출원인 미합중국 특허 출원번호 제936,668호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있고 참고로 이 출원의 완전한 내용을 여기에 병기해 둔다. 예를들어 R″이 메틸인 화합물(XI)은 디메틸 시아노디티오 이미도 카보네이트를 프로파길 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 디메틸시아노디티오 이미도 카보네이트 그자체는 J, Org, Chem, 32, 1566(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된다. 유사화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00033
본 반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수행된다. 식(Ⅶ)화합물 및 다른 알키닐기를 가진 유사화합물 및 동족화합물들은 1978. 5. 18일 접수된 본 출원인의 미합중국 특허 출원번호 제906,901호에 기술되고 권리주장되어 있으며 그 출원의 완전한 기술 내용을 참고로 여기에 병기해 둔다.
반응식 Ⅴ
Figure kpo00034
본 반응은 실온 또는 그 이상온도에서 불활성 용매중에서 수행된다.
식(XII) 화합물은 통상의 방법으로 식(XI) 화합물을 산화하여 제조한다.
Figure kpo00035
본 반응은 실온 또는 그 이상의 온도에서 불활성 용매내에서 수행된다.
식(XIV) 화합물은 J,Org, Chem, 32, 1566(1967)에 기술된 방법에 따라 제조된다. 식(XV) 화합물 자체는 미합중국 특허 3,960,333에 기술되어 있다. 식(XV)화합물의 유사체나 동족체는 화합물(Ⅲ)의 상응하는 유사체나 동족체로 출발하여 제조한다.
본원에서 사용된 “비독성이고 제약상 허용되는 염”이란 본 발명 화합물의 비독성이고 제약상 허용되는 유기 또는 무기산과의 1가 또는 2가염을 의미한다. 그러한 산은 잘 알려져 있는데 여기에는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 진산, 말테산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 초산, 프로피온산, 주석산, 구연산, 캄포설폰산 등이 포함된다. 이 염들은 당분야의 공지방법으로 제조된다.
본원에서 사용된 “(저급) 알킬”이란C1-C6의 직쇄 또는 측쇄인 알킬기를 의미한다. 마찬가지로 “(저급)알콕시”란 알킬부분이 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄인 알콕시기를 의미한다.
치료에 사용하기 위해서, 본 발명의 약물학상 활성물질은 보통 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 최소한 하나의 염기성 또는 비독성 산부가염 형태의 물질로 구성된 제약 조성물로서 투여될 것이다.
본 약제 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 좌약식으로 투여된다. 여러가지 다양한 제형을 사용할 수 있다. 즉, 만약 고체담체가 사용된다면 이 제제는 정제로 하거나 분말 또는 펠렛형태로 경질 젤라틴 캅셀에 넣거나 트로치나 로젠지 형태로 할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우에는 스럽, 유탁액, 연질캅셀, 주사용 멸균증류수 또는 수성 또는 비수성 액체현탁액으로 할 수 있다. 본 조성물은 원하는 제제에 맞는 적당한 통상의 방법으로 제조한다.
각 용량단위에, 양호하기로는 50-250mg, 가장 좋기로는 약 100-200mg의 활성성분이 함유되는 것이좋다. 활성성분은 같은 용량으로 하루 2-4회 투여하는 것이 좋다. 일일 용량 범위는 260-1000mg이 좋고, 500-750mg이 가장 적당하다.
히스타민 H2-수용체 길항제는 사람과 동물에서 효과적인 위액 분비 억제제로서 Brimblecombe et al.J. Int. Med. Res., 86(1975)에 기록되어 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제인 시메티딘의 임상적 평가는 이 물질이 소화성 궤양질환 치료에 효과적인 치료제로 Gray et al, Lancet 1,8001(1977)에 기술되어 있다. 본 발명에 의한 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-{2-[(티아디아졸-2-일)메틸티오]에틸아미노}에틸렌(BL-6040)과 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N″-{2-[(티아디아졸-2-일)메틸티오]에틸}구아니딘(BL-6044)을 두가지 대표적인 시험으로 시메티딘과 비교하였다. BL-6040과 BL-6044는 분리시킨 기니아피그 심방(시험관내)에서 히스타민 H2-수용체 길항제로서의 시메티딘보다 더욱 효력이 있는 것으로 나타났다.
Figure kpo00036
히스타민은 분리된 기니아피그의 우심방에 충격을 가했을 때 농도에 따른 수축률의 증가를 야기시킨다. Block et al, Nature 236,385(1972)에는 이러한 수용체의 상대적 길항제로서 부림아미드의 특성을 보고하면서 히스타민 H2-수용체로서 히스타민 효과와 관련된 이러한 수용체에 대하여 기술하고 있다.
Hughes와 Coret, Pyoc, Soc, Exp, Biol, Med 148. 172 (1975)와 Verma 및 McNeill, J. Pharmacol, Exp, Ther, 200,352(1977)에 의한 계속적인 연구는 Block 및 그 동업자의 분리된 기니아피그의 우심방에서의 히스타민의 변시성 효과는 히스타민 H2-수용체에 의해 전달된다는 결론을 뒷받침해 주고 있다.
Black et, al, agents and Actions, 3, 133(1973)과 Brimblecombe et al. Fed, Droc 35,1931 (1976)에서는 분리된 기니아피그 우심방을 히스타민 H2-수용체 길항제활성을 비교하기 위한 수단으로 이용하였다. 본 비교 연구는 Roinbardt et al, Agents and Action, 4,217(1974)에 의해 보도된 방법의 변형을 이용하여 수행되었다. 하트레이 계통의 기나아피그 숫컷(350-450mg)을 머리를 때려 치사시키고 심장을 꺼내 산소(95% 산소, 5% 탄산가스)로 조절된 크렙스용액(g/ℓ; NaCl 6.6, KCl 0.35, MgSO4. 7H2O 0.295, kH2PO40.162, CaCl20.238, NaHCO32.1 및 덱스트로스 2.09)이 들어있는 페트리접시에 넣고 계속 박동하는 우심방을 절단하여 다른 조직으로부터 떼어내고 양끝을 명주실(4-0)로 묶었다. 이 심방을 산소로 조절된 크렙스용액이 들어있는 32℃의 20ml 근육실에 담구고 심방의 수축상태를 Grass FT 0.03포스디스 플레이스먼트 트란스듀서(Force displacement transducer)로 균일하게 기록하고 수축력이나 수축율을 기록은 베크만 RP 디노그라프로 하였다.
이 심방에 1g의 장력을 가하고 1시간동안 평형상태로 두었다. 평형기간이 끝날무렵에 거의 최대농도인 히스타민 염산염(3-6-5M)을 배스(bath)에 가하고 조직을 충분히 세척하였다.
그런 다음 히스타민을 1/2lag 10간격으로 욕조에 계속 가하여 마지막 욕조내의 물 농도가 1x10-7-3x10-5이 되도록 하였다. 히스타민에 기인한 심장박동수의 증가는 다음의 연속적인 농도가 가해지기전에 균등해지도록 하였다. 최대의 반응은 3x10-5M 농도에서 불규칙적으로 나타났다. 히스타민을 수차례 세척하여 심방의 원래 박동수로 돌아가게 하였다. 그런 다음 시험화합물(3x10-5M)를 가하고 30분 후에 필요한 만큼의 고농도를 가하면서 히스타민-농도 반응을 계속하였다. 히스타민 ED50치(최대의 50%박동수를 증가시키는 히스타민의 농도)와 시험합화물 사용전과 후의 95% 신뢰한계를 Finney, Probit analysis 3rd ed. Cambridge (1971)에 의해 기술될 회귀분석 (regre ssion analysis)방법에 의해 얻었다.
농도 반응 커브 변위인자는
Figure kpo00037
BL-6040과 BL-6044에서 얻어진 인자들은 시메티딘에서 얻은 인자의 비율로서 나타내었다.
Figure kpo00038
이 연구에서 얻어진 결과는 표 1에 요약되어 있다.
시메티딘, BL-6049 및 BL-6044는 오른쪽으로 각각 25.26, 40.20 및 43.18만큼의 인자로서 히스타민 반응 곡선을 변위시켰다.
농도반응 곡선 변위인자에 있어서 BL-6040은 기니아피그의 분리된 심방에서, 히스타민 H2-수용체 길항제로서 시메티딘보다 약 1,86배, BL-6044는 약 1.74배 활성이 있었다.
[표 1]
분리된 기니아피그 심방에서의 시메티딘 BL-6040 및 BL-6044의 상대적 활성
Figure kpo00039
Figure kpo00040
쥐의 유문을 잡아매는 방법은 위궤양의 침투를 연구하기 위해 Shay et al, Gastroenterology 5,53(1945)에 의해 고안되었으나 알려진 바와 같이 이 방법은 또한 Shay et al., Gastroenterology 26(906(1954), Brodie. D. A. Am. J.Dig. Dis 11.231 (1966)에 의해 쥐의 위액분비를 연구하는 수단으로도 이용되었다. 지금은 이 방법의 변형이 화합물의 위액분비 억제 작용평가에 사용된다. 롱 에반스 쥐 수컷(280-300g)을 사용하였다. 이 동물을 각각 우리에 넣고 24시간 동안 물 옆에 접근을 자유로하되 물을 먹이지 않았다. 에테르로 마취시켜 중앙선을 절개하여 무명실로 유문주위를 묶었다. 상처를 꿰맨뒤 에테르 투여를 중지하고, 시메티딘, BL-6040 , BL-6044나 매체를 복강내 주사로 1mg/kg 부피만큼 투여하였다.
모든 이 화합물들은 1당량의 HCl로 용해되었고 적당한 부피가 되도록 물을 첨가하였다. 이 동물들을 우리에 다시 넣고 물병을 제거시키고 두 시간 후에 에테르로 치사시켜 위를 제거하고 두 시간 동안의 위분비 수집액을 부피 측정하기 위해 시험관에 넣고 자동뷰렛과 전기메터(라디오메터)를 사용하여 샘플 1ml를 0.02NaOH로 적정하여 산도를 측정하였다. 적정될 수 있는 산의 총 배출량은 매 리터당 밀리당량의 산농도에 의해 미리리터의 부피를 곱하여 마이크로 당량으로 계산하였다.
산 분비의 억제백분율은 다음 식으로 계산된다.
Figure kpo00041
이 시험 결과는 표 2에 요약되어 있다. 이 결과는 두시간 동안 유문을 묶어둔 쥐에서 BL-6040 제제는 위산분비 억제면에서 시메티딘보다 2.93배 더 강력하고 BL-6044는 2.11배 더 강력하다는 것을 가리킨다.
[표 2]
Figure kpo00042
Figure kpo00043
각각의 용량당 5-20마리의 동물을 사용하였다.
[실시예 1]
Figure kpo00044
A. 1-메틸티오-1-(2-프로피닐아미노)-2-니트로에틸렌 용액을 약등 몰량의 시스테아민 염산염 및 약 1당량의 염기와 반응시켜 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-(2-메르캅토에틸)에틸렌을 얻었다.
B. 단계 A생성물을 불활성 용매중에서 약 등 몰량의 2-클로로메틸티아졸 및 약 1당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 2]
Figure kpo00045
A. N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-S-메틸이소우레아 1.53g(10밀리몰) 시스테아민염산염 1.136g(10밀리몰) 및 하이드로퀴논 0.055g의 혼합물이 있는 디메틸포름아미드 10ml를 서서히 가온하여 용해시키고 이 용액에 1N-수산화나트륨 수용액 10ml를 가하고 질소를 불어넣었다. 실온에서 17시간 방치한 후 증발건조시켜 원하는 생성물과 염화나트륨의 혼합물을 산출하였다. N-시아노-N' -(2-프로핀-1-일) -N″-(2-메르캅토에틸) 구아니딘을 에탄올 10ml로 부터 추출하였고 본 에탄올성 용액을 다음 B단계에 사용하였다.
B. 단계 A에서 생성된 에탄올성 용액을 약 등 돌량의 2-클로로메틸티아졸과 약 1당량의 염기와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
Figure kpo00046
실시예 1의 단계 A에서 제조한 1-니트로-2-(2-프로피닐아미노)-2-(2-메르캅토 에틸)-에틸렌용액을 남아프리카 특허 제78/2129호에 기술한 방법으로 제조된 약 동몰량의 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 염산염 및 약 2당량의 염기와 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
[실시예 4]
Figure kpo00047
실시예 2의 단계 A에서 제조된 N-시아노-N'-(2-프로핀-1-일)-N″-(2-메르캅토 에틸) 구아니딘의 에탄올성 용액을 약 동몰량의 2-구아디노-4-클로로메틸티아졸 염산염 및 약 2당량의 염기와 반응키켜 표제 화합물을 얻었다.

Claims (1)

  1. 다음 식(Ⅸ) 화합물을 다음 식(Ⅹ) 화합물과 비반응성 용매에서 상온 또는 이보다 큰 온도에서 반응시켜 생성된 식(XI) 화합물을 다음식(XII)화합물과 반응시키는 것으로 구성된 다음 식(I) 화합물 및 약학적 허용가능한 염의 제조 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서 R1은 C3-C9의 직쇄 또는 측쇄 알키닐이고 R2와 R3는 각각 수소, (저급)알킬, 구아니디노 또는, -(CH2)pNR4R5, R4와 R5는 각각 수소, (저급)알킬 또는 페닐, n은 2 또는 3, p는 1,2 또는 3, X는 NR6또는 CHR6, R6는 시아노, 니트로, SO2Ar 또는 SO2(저급)알킬, Ar는 페닐, 또는 할로겐(저급)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가진 페닐, R″은-SR″이 적당한 유리기가 될 수 있는 모든 치환체, Z는 통상의 유리기.
KR1019830001578A 1978-12-18 1983-04-14 티아졸 유도체의 제조방법 KR840001075B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/970,517 US4200578A (en) 1978-12-18 1978-12-18 Thiazole derivatives
US970,517 1978-12-18
KR7904488A KR830001920B1 (ko) 1978-12-18 1979-12-18 티아졸 유도체의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7904488A Division KR830001920B1 (ko) 1978-12-18 1979-12-18 티아졸 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840001075B1 true KR840001075B1 (ko) 1984-07-31
KR840004685A KR840004685A (ko) 1984-10-22

Family

ID=25517073

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7904488A KR830001920B1 (ko) 1978-12-18 1979-12-18 티아졸 유도체의 제조방법
KR1019830001578A KR840001075B1 (ko) 1978-12-18 1983-04-14 티아졸 유도체의 제조방법
KR1019830001579A KR840001074B1 (ko) 1978-12-18 1983-04-14 티아줄 유도체의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7904488A KR830001920B1 (ko) 1978-12-18 1979-12-18 티아졸 유도체의 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830001579A KR840001074B1 (ko) 1978-12-18 1983-04-14 티아줄 유도체의 제조방법

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4200578A (ko)
JP (1) JPS5583768A (ko)
KR (3) KR830001920B1 (ko)
AT (1) AT375354B (ko)
AU (1) AU533014B2 (ko)
BE (1) BE880662A (ko)
CA (1) CA1133909A (ko)
CH (1) CH642956A5 (ko)
DE (1) DE2950838A1 (ko)
DK (1) DK533979A (ko)
ES (2) ES487035A0 (ko)
FI (1) FI793904A (ko)
FR (1) FR2444674B1 (ko)
GB (1) GB2038822B (ko)
GR (1) GR73586B (ko)
HU (1) HU182461B (ko)
IE (1) IE49320B1 (ko)
IL (1) IL58960A (ko)
IT (1) IT1164076B (ko)
LU (1) LU82000A1 (ko)
NL (1) NL7909054A (ko)
SE (1) SE444680B (ko)
YU (3) YU292179A (ko)
ZA (1) ZA796814B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31588E (en) * 1977-06-03 1984-05-22 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
GR71929B (ko) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
US4458077A (en) * 1982-11-22 1984-07-03 American Home Products Corporation Heterocyclic anti-ulcer agents
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
IE56763B1 (en) * 1983-02-07 1991-12-04 Lilly Co Eli Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine
ZA869438B (en) * 1985-12-18 1988-07-27 Lilly Co Eli Synthesis of nizatidine
JPH0247453U (ko) * 1988-09-29 1990-03-30
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN111974333B (zh) * 2020-08-19 2023-06-09 宁夏亚东化工有限公司 噻唑生产线及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
BE804144A (en) 1972-09-05 1974-02-28 Smith Kline French Lab H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines
US4083988A (en) * 1972-09-05 1978-04-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1553070A (en) 1975-05-21 1979-09-19 Smith Kline French Lab Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives
ZA782129B (en) 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
IT7950977A0 (it) 1979-12-04
NL7909054A (nl) 1980-06-20
FR2444674B1 (fr) 1986-03-28
AU5371679A (en) 1980-06-26
SE7910392L (sv) 1980-06-19
BE880662A (fr) 1980-06-17
IL58960A (en) 1983-06-15
AT375354B (de) 1984-07-25
ZA796814B (en) 1980-11-26
GR73586B (ko) 1984-03-26
ES8101569A1 (es) 1980-12-16
GB2038822A (en) 1980-07-30
ES493718A0 (es) 1981-09-01
IT1164076B (it) 1987-04-08
HU182461B (en) 1984-01-30
JPS639512B2 (ko) 1988-02-29
FR2444674A1 (fr) 1980-07-18
LU82000A1 (de) 1980-07-21
KR840001074B1 (ko) 1984-07-31
IE49320B1 (en) 1985-09-18
KR840004685A (ko) 1984-10-22
KR840004686A (ko) 1984-10-22
KR830001920B1 (ko) 1983-09-23
FI793904A (fi) 1980-06-19
CA1133909A (en) 1982-10-19
YU259382A (en) 1983-02-28
SE444680B (sv) 1986-04-28
DE2950838A1 (de) 1980-07-03
US4200578A (en) 1980-04-29
IE792436L (en) 1980-06-18
ATA793779A (de) 1983-12-15
IL58960A0 (en) 1980-03-31
DK533979A (da) 1980-06-19
YU292179A (en) 1983-02-28
AU533014B2 (en) 1983-10-27
YU259482A (en) 1983-02-28
KR830001263A (ko) 1983-04-29
GB2038822B (en) 1983-01-19
CH642956A5 (fr) 1984-05-15
ES8106715A1 (es) 1981-09-01
JPS5583768A (en) 1980-06-24
ES487035A0 (es) 1980-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840001075B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조방법
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4112234A (en) Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
EP0053407B1 (en) New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation
US4203909A (en) Furan compounds
US4250316A (en) Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4157347A (en) N-cyano isothioureas
US4289876A (en) Antisecretory agents
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4395553A (en) Chemical compounds
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
NO791637L (no) Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater
US4221737A (en) 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes
USRE31588E (en) Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
US4282363A (en) 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
KR810000632B1 (ko) 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPH0262554B2 (ko)
CA1130306A (en) N-cyano-n'-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl]- n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents
JPS58170757A (ja) ピリジン誘導体
GB2038798A (en) (Hydroxymethyl imidazolyl) methylthioethyl guanidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee