NO791637L

NO791637L - Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater

Info

Publication number: NO791637L
Application number: NO791637A
Authority: NO
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; George Michael Luke
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1979-05-16
Publication date: 1978-12-05
Also published as: KE3373A; HK38284A; ES478203A1; NO151824C; ES470474A1; MY8500451A; SE8401492L; FR2436138A1; NO152214C; FR2401143B1; HU186766B; JPS5639313B2; GB1598630A; MY8500452A; CY1229A; SE8401491L; IL54819A0; NO781928L; AR222797A1; SG8584G

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente mellomprodukter for fremstilling av visse N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio]etyl}-N"-alkynylguanidiner, som er f^-receptorblokkerende midler, som hemmer magesyresekresjonen og som er verdifulle til behandling av ulcus.

Det kliniske formål i behandlingen av pepsin-ulcus er

å redusere magesyresekresjonen basert på prinsippet "ingen syre, ingen ulcus". Den tradisjonelle terapi av pepsin-ulcus inne-bærer diettkontroll og anvendelse av antacider og antikolin-ergika.

Noe tyder på at histamin kan være den endelige felles bane ved stimulering av magesyresekresjonen. Denne virkning av histamin medieres via I^-receptorer og hemmes ikke av de klassiske antihistaminer som er I^-receptorblokkerende midler.

En rekke spesifikke ^-receptorblokkerende midler (f^-receptor-antagonister) kjennes nå. Disse forbindelser inhiberer basal syresekresjon samt sekresjon ved hjelp av andre kjente mage-syrestimulanser og er verdifulle til behandling av pepsin-ulcus.

Sluttprodukter som kan fremstilles ved hjelp av mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, er histamin ^-rec-eptorantagonister som er effektive inhibitorer av magesyresekresjon i pattedyr, herunder mennesker, og som er verdifulle til behandling av pepsin-ulcus. De omhandlede sluttprodukter har den generelle formel:

der R^ angir en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe inneholdende fra 3-9 karbonatomer, eller er ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En foretrukket gruppe sluttprodukter.har den generelle formel:

der R 4er hydrogen eller metyl, eller er ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. En annen foretrukket gruppe sluttprodukter har den j generelle formel: j

der R 4angir hydrogen eller metyl, og n er et helt tall fra 1-6, eller er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe sluttprodukter har den generelle formel:

der R 4angir hydrogen eller metyl, eller er ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En ennå mer foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-Nu<->(2-butyn-l-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk .akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe sluttprodukter er N- . cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-N"-(3-butyn-1-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe sluttprodukter er N-cyano-N<1->{2-[(4-mety1-5-imidazoly1)metyltio]etyl}-N"-(4-pentynr 1-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable-syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en\ foretrukket gruppe sluttprodukter er N-cyano-N<1->{2-[(4-mety1-5-imidazoly1)metyltio]etyl}-N"-(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe er N-cyano-N<1->{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-N"-(3-butyn-2-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav..

De mest foretrukne sluttprodukter er N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-N"-propargylguanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse har

den generelle formel:

der R 1 har den ovenfor angitte betydning o' g -SR 5 er en egnet avspaltbar gruppe, eller er et syreaddisjonssalt derav.

Foretrukne mellomprodukter ifølge oppfinnelsen er

slike som fører til de ovenfor nevnte foretrukne sluttprodukter.

Omdannelsen av mellomproduktet ifølge oppfinnelsen til de verdifulle sluttprodukter kan gjennomføres ved at man om-setter en forbindelse med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, med en.forbindelse med formelen:

15

der R og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den fremstilte forbindelse I om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt derav, eller et fremstilt syreaddisjonssalt av for-bindelsen I omdannes til den tilsvarende frie base.

Omdannelsen av det beskrevne mellomprodukt til et foretrukket sluttprodukt er beskrevet i de følgende reaksjons-skjemaer.

Omsetningen utføres i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel ved en temperatur over værelsestemperatur. Substituenten R kan f.eks. være lavere alkyl, aryl, substituert aryl (f.eks. p-nitrofenyl)aralkyl, -CHgCN, -CH2COOH, -Cf^COOR<1>eller lignende. 2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etylaminutgangsstoffet kan fremstilles som beskrevet i US-PS 3.950.353.. Det distribuerte cyanoditioiminokarbonat som anvendes som utgangsstoff ved fremstilling av N-cyano-N'-propargyl-SR-isotiourinstoff (se trinn b i eks. 2) kan i seg selv fremstilles ved hjelp av frem-gangsmåter som er beskrevet i "J. Org. Chém." 32, 1566 (1967) . der R 5 har den ovenfor angitte betydning og P betyr en egnet i og for seg kjent sulfhydrylbéskyttende gruppe.

I den foreliggende beskrivelse betyr uttrykket ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt mono- eller, disaltet av en ifølge oppfinnelsen fremstilt forbindelse med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel organisk eller uorgan-isk syre. Slike syrer er kjente og omfatter f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre, sal-petersyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, benzo-syre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre og kamforsulfon-syre . Saltene fremstilles på i og for seg kjent måte.

Uttrykket lavere-alkyl henviser til rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1-6 karbonatomer.

Til terapeutisk anvendelse inngis de her omhandlede farmakologisk aktive forbindelser vanligvis som et farmasøytisk preparat omfattende som vesentlig aktiv bestandel, i det minste én slik forbindelse på baseform eller i form av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.

De farmasøytiske preparater kan inngis oralt, parenteralt eller rektalt som suppositorier. En lang rekke farmasøytiske former kan anvendes. Såfremt det anvendes en fast bærer, kan preparatet således tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel på pulver eller pilleform, eller i form av en pastill eller en bolche. Såfremt det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være en sirup, en emulsjon, en bløt gelatinkapsel, en steril injeksjonsoppløsning eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. De farmasøytiske preparater fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, som er egnede til denønskede preparat-form.

Fortrinnsvis inneholder hver dosisenhet den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 250 mg, og det er mest foretrukket å benytte mengder fra ca. 100 mg til ca. 200 mg. Den aktive bestanddel inngis fortrinnsvis i like store doser fra 2-4 ganger daglig. Det daglige dosisintervall vil fortrinnsvis ligge fra 250 mg til ca. 1000 mg og mest foretrukket fra ca. 500.mg. til ca. 750 mg.

Det er påvist at histamin H2-receptorantagonister er effektive inhibitorer av magesyresekresjon i dyr og mennesker,

se Brimblecombe et al., i "J. Int. Med. Res.", 3, 86 (1975). Klinisk vurdering av histamin H2-receptorantagonisten, cimetidin, har vist at den er et effektivt terapeutisk middel til behandling av pepsin-ulcus, se Gray et. al., i "Lancet", 1 (8001), 4

(1977). Den i eksempel 1 og 2 nedenfor fremstilte forbindelse (heretter kalt BL-5641) er blitt sammenlignet med cimetidin i forskjellige prøver og har vist seg å være mer kraftig enn cimetidin både som histamin H2-receptorantagonist i isolerende marsvin-atria, og som inhibitor for magesekresjon i rotter og hunder. Videre antyder magesekresjonsstudier i hunder at BL-5641 har en lengere virkningstid enn cimetidin ved de samme doser.

Histamin H2-receptorantagonisme-undersøkelser

på isolerte marsvin- atria ' ,

Histamin fremkaller konsentrasjonsrelaterte stigninger i kontraktilhastigheten av isolerte spontant bankende høyre marsvin-atria. Black et al., beskrev.i "Nature", 236, 385

(.1972) de i denne virkning av histamin involverte receptorer som histamin H~-recept6rer, da de raporterte egenskapene av burimamid, en konkurrerende antagonist for disse receptorer. Etterfølgende undersøkelser av Hughes og Coret, "Proe. Soc.

Exp. Biol. Med.", 148, 127 (1975) og Verma og McNeill, "J. Pharma-col. Exp. Ther.", 200, 353 (1977), understøtter konklusjonen til Black og medarbeidere, som går ut på at den positive kronotrop-iske virkning av histamin i isolerte høyre marsvin-atria medieres via histamin H2-receptorer. Black et al. i "Agents and Actions", 3, 133 (1973) og Brimblecombe et al. i "Fed. Proe.", 35, 1931

(1976) har anvendt isolerte høyre marsvin-atria som et middel

til å sammenligne aktivitetene av histamin H,,-receptorantagon-ister. De foreliggende sammenligningsstudier ble utført ved anvendelse av en modifikasjon av den metode som er beskrevet av Reinhardt et al. i "Agents and Actions", 4, 217 (1974).

Hann-marsvin avHartley-stammen med kroppsvekt 350-

450 g ble drept ved et slag på hodet. Hjertet ble skåret ut Og anbragt i en Petri-skål med oksygenert, (95% O^ t 5% C02) modifisert Krebs-oppløsning (g/l: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04-7H20 0,295, KH2P040,162, CaCl20,238, NaHC03 2, 1 og dekstrose 2,09). Det spontant bankende høyre atrium ble dissekert fritt for

annet vev, og en silketråd (4-0) ble fastgjort til hver ende. Atriet ble suspendert .i et 20 ml muskelkammer inneholdende oksygenert, modifisert Krebs-oppløsning, som ble holdt ved 32°C. Atrialkontraksjoner ble registrert isometrisk ved hjelp av en "Grass FT" 0,03 kraftforskynings-transducer, og regestreringer av kontraktilkraft og -hastighet ble foretatt med en "Beckman RP Dynograph".

Atriet pålegges en hvilespenning på 1 g og ble satt hen til ekvilibrering i 1 time. Etter ekvilibreringsperiodens utløp, ble det tilsatt en submaksimal konsentrasjon av histamindihydro-klorid (3 x 10 M) til badet og vasket ut til grunnbehandling av vevet. Dernest ble histamin satt til badet på kumulativ måte under anvendelse av en \ log 10-intervaller, slik at det ble. oppnådd molare slutt-badkonsentrasjoner på, 1 x 10~<7>til 3 x 10~<5>. Den histamininduserte forøkelse av atrialhastigheten fikk lov til å stabilisere seg før den neste suksessive konsentrasjon ble tilsatt. Den maksimale reaksjon forekom ufravikelig ved en konsentrasjon på 3 x 10 ^ M. Histaminet ble vasket ut adskill-ige ganger, og atriet fikk lov til å vendte tilbake til kontroll--5

hastigheten. Prøveforbindelsen (1 x 10 M) ble deretter tilsatt, og etter 30 minutters inkubasjon, ble histaminkonsentrasjons-reaksjonen gjentatt under tilsetning av høyere konsentrasjoner etter behov.

Histamin ED^Q-verdiene (konsentrasjonen av histamin somøket kontraktilhastigheten.med 50% av maksimum) og 95% signifikans-grenser før og etter tilsetning av prøveforbindelsen, ble oppnådd ved regresjonsanalyse som beskrevet av Finney, i "Probit Arialysis",

3. utgave, Cambridge (1971). Kohsentrasjons-reaksjonskurvens forskyvningsfaktorer ble beregnet som følger: Den for BL-5641 oppnådde faktor ble deretter uttrykt i forhold til den for cimetidin oppnådde faktor.

De ved disse studier oppnådde resultater er sammenfattet i tabell I. Cimetidin og BL-5641 forskjøv histaminkonsentra-sjons-reaksjonskurven til høyre med en faktor på hhv. 6,6 og 32,7. Basert på konsentrasjons-reaksjonskurvens forskyvningsfaktorer var BL-5641 ca. 5,7 ganger mer aktiv enn cimetidin som en histamin H2~receptorantagonist i isolerte høyre marsvin-atria.

Bestemmelse av mage-antisekretorisk aktivitet.

i den 2 timer pylorus- ombundede ( Shay)- rotte Pylorus-avsnøringsprosedyren i rotten ble utformet av Shay et al., "Gåstroenterology", .5, 5.3 (1945) til studiet av perforerende mage-ulcus; da metoden ble kjent, ble den imidlertid også anvendt, som et middel til å studere rottens magesekresjon, Shay et al., "Gåstroenterology", 26, 906 (1954), Brodie,D.A., "Am. J. Dig. Dis.", 11, 231 (1966). En modifikasjon av denne prosedyre anvendes idag til vurdering av forbindelser for mage-antisekretorisk aktivitet.

Det anvendes Long Evans-hannrotter med kroppsvekt 280-300 g. Dyrene anbringes i individuelle bur og sultes i .24 timer med fri adgang til vann. Under eterbedøvelse nås magen' gjennom et midtlinjeinnsnitt, og en ligatur av bomullsgarn anbringes omkring pylorus. Etter lukking a<y>såret, stanses eter-inngivelsen, og enten BL-5641, cimetidin eller en bærer inngis intraperetonealt i et volum på 1 mg/kg. BL-5641 og cimetidin ble oppløst med en ekvivalent HC1 og bringes til det korrekte volum med vann. Dyrene anbringes igjen i sine bur hvorfra vann-flaskene er fjernet, og de drepes 2 timer senere med eter. Magen fjernes, og de to timers magekolleksjon tømmes over i et gradert reagensglass for bestemmelse av volumet. Titrerbar surhet måles ved titrering av en 1 ml prøve til pH-verdi 7,0 med 0,02N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrométrisk pH-meter (Radiometer). Den titrerbare syremengde beregnes i mikroekviva-lenter ved å multiplisere volumet i ml med syrekonsentrasjonen i milliekvivalenter pr. liter. Den prosentuelle inhibering av syreavgivelsen beregnes som følger:

% inhibering av syreavgivelse =

De med BL-5641 og cimetidin oppnådde resultater er angitt

i tabell 2..

Disse resultater viser at BL-5641 ved to timer pylorus-avsnøringsforsøket på rotter er i det minste like så kraftig som cimetidin med henblikk på inhiberingen av magesyreutskillelse.

Bestemmelse av mage-antisekretorisk aktivitet

på hunder med gastrokolisk fistula

Rustfrie stålkanyler av Thomas-typen [Thomas, J.E., "Proe.

Soc. exp. Biol. Med.", 46, 260 (1941)] ble innført i magen på beagle-hunder med kroppsvekt 10-12 kg nær pylorus-kjertelområdet når den større krumming for tilveiebringelse av en kronisk gastrokolisk fistula. Dyrene får lov til å rekreere i det minste i 2 måneder før det foretas noen prøving. Hundene faster over natt (ca. 18 timer) med vann ad libitum foran hvert forsøk. Hundene anbringes i en slynge og et ca. 20,3 cm nåleinnføringskateter med en ca. 5 cm nål nr. 17 innføres i en benvene til bruk for inngivelse av legemidlet. Magesekresjoner samles hvert 15."minutt ved gravitetstømming fra den åpne kanyle. Basalsekresjoner samles opp i 2 etterhverandre følgende 15 minutters perioder, og.såfremt disse viser seg å være for store (>4 ml/15 min.; pH <5,0), anvendes dyret ikke. En modifikasjon av den av Grossmann og Konturek i "Gåstroenterology", 66, 517 (1974) beskrevne metode ble fulgt. Umiddelbart etter den andre basaloppsamling ble histamin infusert (100 pg/kg/time) i 90 minutter ved hjelp av en Harvard-infusjons-pumpe i et volum på 6 ml/time. Til dette tidspunkt ble det inji-sert enten BL-5641, cimetidin (oppløst med en ekvivalent HG1 og bragt til ko.rret volum med vanlig saltvann) eller vanlig saltvann hurtig (innenfor 30 sek.) i et volum på 0,1 ml/kg, og deretter ble infusjonen av histamin fortsatt i ytterligere 150 min. (total infusjonstid er 4 timer). Hver 15 minutters prøve av magesaft ble målt til nærmeste 0,5 ml, og titrerbar surhet overfor 0,02N NaOH (sluttpunkt pH 7,0) ble målt med en autobyrette og pH-meter (Radiometer). Den prosentuelle inhibering av syreavgivelsen beregnes som beskrevet i forbindelse med pylorus-aysnøringsforsøket på rotter.

Ekvimolare doser av BL-5641 og cimetidin ble inngitt til

5 forskjellige hunder, og de oppnådde resultater er angitt i tabell

III.

Både BL-5641 og cimetidin bevirket- en øyeblikkelig inhi-bitorisk virkning på magesyreutskillelsen. Inhiberingsgraden ved ekvimolare doser var imidlertid konsekvent større og av lengere varighet med BL-5641 enn med cimetidin. Disse resultater viser at BL-5641 som inhibitor for histaminindusert-magesyreutskil-

lelse hos hunder er.mer kraftig og/eller lengere virkende enn cimetidin.

Oppfinnelsen skal belyses nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- mety1- 5- imidazoly1) metyltio] etyl}-N"- propargylguanidin

En blanding av 3,00 g eller 0,0111 mol N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-S-metylisotiourinstoff og 2,50 g eller 0,045 mol propargylamin i 60 ml acetonitril ble omrørt under tilbakeløpskoking i 65 timer og deretter oppvarmet i en trykkbeholder av rustfritt stål til 120-130°C i 38 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dekantert fra en tjære og deretter dampet inn for oppnåelse av 3,57 g av en.gummi. Dette materiale ble anbragt på silikagel (100-200 mesh) og eluert med

en blanding av 97 deler metylenklorid og 3 deler metanol. Det fra en midtfraksjon oppnådde produkt ble utkrystallisert ved triturering under acetonitril og 'deretter omkrystallisert fra acetonitril for dannelse av 0,236 g eller 7,7% av. tittelforbindelsen med smeltepunkt 146-149,5°C.

Analyse beregnet for:<C>12H16<N>6S: C 52'15'' " H 5'83; N 30,41. Funnet: C 51,86; H 5,81; N 30,70.

Eksempel 2

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio 3etyl}-N"- propargylguanidin

a.. N- cyano- N'- propargyl- S- metylisotiourinstoff ( A)

En oppløsning av 16,00 g eller 0,109 mol dimetylcyano-ditioiminokarbonat og 6,03 g eller 0,109 mol propargylamin i 320 ml acetonitril ble omrørt under tilbakeløpskoking i 4 timer og deretter ved 25°C i 12 timer. Opparbeiding ga tittelforbindelsen A i en mengde av 13,58 g eller 81% og med smeltepunkt 160-164°C..

b. N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyI}- N"-propargylguanidin

En oppløsning av 11,71 g eller 0,0765 mol A og 13,10 g eller 0,0765 mol 2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etylamin i 250 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 64 timer.

Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndåmping, og resten ble anbragt på silikagel (100-200 mesh) og kromatografert ved gradienteluering under anvendelse av metylenklorid/metånol;

sistnevnte fraksjoner ga 4,0 g av tittelforbindelsen. Omkrystallisering fra acetonitril ga renset produkt med smeltepunkt 150-152,5°C som var identisk (ir, nmr, tic) med produktet fremstilt

i eks. 1.

Eksempel 3

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}- N"-2- butyn- l- yl) guanidin

a. N-( 2- butyn- l- yl)- N'- cyano- S- metylisotiourinstoff ( B)

En oppløsning av 10,00 g eller 0,0684 mol dimetylcyano-ditioiminokarbonat og 4,73 g eller 0,0684 mol 2-butyn-l-amin.

i 200 ml acetonitril omrøres ved 25°C i 0,5 time og deretter under

tilbakeløpskoking i 2,5 timer. Blandingen avkjøles og filtreres deretter for å oppnå tittelforbindelsen B med smeltepunkt 180-183°C. b. N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}-N"-( 2- butyn- l- yl) guanidin En oppløsning av 6,82 g eller 0,0407 mol B og 6,98 g eller 0,0407 mol 2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltioletylamin i • 140 ml metanol oppvarmes under tilbakeløpskoking i 40 timer. Opparbeiding og kromatografi som beskrevet ovenfor i eks. 2, ga tittelforbindelsen. Når tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den vanlige metode ifølge eks. 1, smeltet den ved 128-130°C. Eksempel 4

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- mety1- 5- imidazoly1) metyltio] etyl)- N"-( 3- butyn- l- yl) guanidin Den vanlige fremgangsmåte ifølge eks. 1 ble gjentatt, bortsett fra at den deri anvendte propargylamin-ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-butyn-l-amin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Eksempel 5

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyj) metyltio] etyl}- N"-( 4- pentyn- l- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte ifølge.eks. 1 ble gjentatt, bortsett fra at den deri anvendte propargylamin ble erstattet . med en ekvimolar mengde 4-pentyn-l-amin, og tittelproduktet ble derved fremstilt med smeltepunkt 99-103°C.

Eksempel 6

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- mety1- 5- imidazoly1) metyltio] etyl}- N"-( 2- metyl- 3- butyn- 2- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte ifølge eks. 3 ble gjentatt, bortsett fra at den deri anvendte 2-butyn-l-amin ble erstattet med en ekvimolar mengde 1,1-dimetylpropargylamin, og tittelproduktet ble derved fremstilt. •

Eksempel 7

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imjdazolyl) metyltio] etyl}- N"-( 3- butyn- 2- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte ifølge eks. 3 ble gjentatt, bortsett fra at den deri anvendte 2-butyn-l-amin ble erstattet .med en ekvimolar mengde 1-metylpropargylamin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Eksempel 8

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio 3etyl}-N"-( 2- butyn- l- yl) guanidin

En blanding av 3,00 g eller 0,0111 mol N-cyano-N*-{2-[(4-metylr5-imidazolyl)-metyltio3etyl}-S-metylisotiourinstoff og

3,07 g eller 0,0445 mol 2-butyn-l-amin i 60 ml propionitril ble omrørt under tilbakeløpskoking i 4 0 timer. TLC-analyse aven aliquot mengde av reaksjonsblandingen viste spor av isotiourin-stoff-utgangsstoffene, så blandingen ble tilbakeløpskok i ytterligere 6 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Oppløsningsmidlet sammen med et overskudd av amin ble fjernet under redusert trykk, og den gjenværende gummi ble anbragt på silikagel (100-200 mesh) og eluert med en blanding.av 97 deler metylenklorid og 3 deler metanol. Midtfraksjonene ble kombinert og dampet inn, og man oppnådde 1,81 g gul gummi. Gummien ble oppløst i 20 ml etylacetat og krystallisert ved -15°C. Det resulterende blekgule faststoff i en mengde av 1,2 g ble opp-løst i 11 ml varm acetonitril og omkrystallisert ved -15°C, og det ble oppnådd et utbytte på 1,072 g med smeltepunkt 128-130°C.

Analyse beregnet for C12<H1>s<N>6<S:>

C 53,77; H 6,25; N 28,94; S 11,08.

Funnet: c 53,72; H 6,29; N 29,62; S 11,34. . Eksempel 9 N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl)- N"-( 3- butyn- l- yl) guanidin•

En blanding av 3,00 g eller 0,0111 mol N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio3etyl}-S-metylisotiourinstoff og 3,13 g eller 0,453 mol 3-butyn-l-amin i 60 ml propionitril ble omrørt ved tilbakeløpskoking i 4 0 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet av, noe som ga 5,40 g av en sirup som ble anbragt på 70 g 100-200 mesh silikagel og kromatografert ved gradienteluering under anvendelse av metylenklorid/metanol.

TLC (silikagel, 90 CH2C12/10 MeOH) anga at fraksjonene 9-12 var rene og skulle kombineres. Fraksjonene 1-8 viste hurtig bevegende urenheter. Fraksjonene 13 og 14 viste noen etterfølgende urenheter. Fraksjonene 9-12 ble kombinert og dampet inn til 1,72 g av en gul gummi. Gummien ble oppløst i 11 ml nitrometan og krystallisert ved -15°C, og dette ga 1,18 g av et blekgult faststoff som ble omkrystallisert fra 9 ml nitrometan for å oppnå 0,987 g med smeltepunkt 86-89°C, etter å mykne ved 85°C.

IR og NMR (100 MHZ) var rene og stemte overens med den ønskede struktur. NMR viste av produktet var solvatisert med cå. 0,08 mol nitrometan. ,

Analyse beregnet for C13H18N6S'0'0'8(CH3N02J :

C 53,21; H 6,22; N 28.84; S 10,86. Funnet: C 52,68; H 6,28; N 29,39; S 11,22.

52,87; 6,02; 29,50;

Eksempel 10

N- cyano- N'-{ 2-[ ( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}- N"-( 4- pentyn- l- yl) guanidin

En blanding av 3,00 g eller 0,0111 mol N-cyano-N'-{2-

[ (4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio] etyl)-S-metylisotiourinstoff og 3,69 g eller 0,0445 mol 4-pentyn-l-amin i 60 ml acetonitril ble omrørt under tilbakeløpskoking i 24 timer og fikk deretter lov å stå ved romtemperatur i 96 timer. Oppløsningsmidlet og overskytende amin blé fjernet under redusert trykk, og den gjenværende gule gummi ble renset ved kromatografi på 50 g 100-200 mesh silikagel under anvendelse av gradienteluering med metylenklorid/metanol (99:1-96:4). Midtfraksjonene som ved TLC viste seg å være rene, ble kombinert og dampet inn til dannelse av 1,91 g gul gummi, som ble utkrystallisert fra 18 ml etylacetat ved -15°C. Det resulterende hvite faste stoff i en mengde av 1,25 g ble omkrystallisert ved -15°C fra 10 ml acetonitril, og det ble oppnådd 1,063 g av produktet med smeltepunkt 99-103°C.

Analyse beregnet for C^H^QNgS:

C 55,24; H 6,52; N 27,61; S 10,53. Funnet: C 55,43; H 6,58; N 28,26; S 10,97. Eksempel 11

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}- N"-propargylguanidin

En blanding av 10,0 g eller 0,0371 mol N-cyano-N'-{2-[ (4-mety.l-5-imidazolyl) metyltio]etyl}-S-metylisotiourinstof f og 20 ml eller 0,325 mol destillert propargylamin i 50 ml metanol ble omrørt under tilbakeløpskoking under et trykk av nitro-genatmosfære (nitrogenspyling) i 20,5 timer. Oppløsningsmidlet og overskudd av amin ble deretter fjernet ved avdamping, noe som etterlot en gulbrun olje som krystalliserte lett. Triturering av råproduktet under 30 ml isopropanol ga tittelforbindelsen som et hvitaktig, skjørt faststoff i en mengde av 8,11 g eller 79%. Smeltepunktet var 146-148, 5°C..

Eksempel 12

En blanding av 100 g eller 0,371 mpl N-cyanp-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]etyl}-S-metylisotiourinstoff og 150 ml eller 2,44 mol destillert propargylamin i 500 ml metanol ble omrørt under tilbakeløpskoking under et trykk av nitrogenatmos-fære (nitrogenspyling) i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsningsmidlet og overskytende amin ble fjernet ved avdamping, noe som etterlot en ravfarget olje som lett krystalliserte ut. Råproduktet ble triturert under 250 ml isopropanol, avkjølt ved 0°C i 2 timer og,oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum over ^ 2°s i 16 timer. Det tørkede tittelprodukt var et nesten hvitt tett faststoff i et utbytte av 73,5 g eller 71,7%. Smeltepunktet var 147-149°C. Eksempel 13

Omkrystallisering av N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl)-metyltio] etyl}- N"- propargylguanidin

Sluttproduktene som ble oppnådd i eks. 11 og 12 kombineres, noe som gir en total på 81,3 g, og denne mengde oppløses i 1000 ml varm isoproanol, filtreres gjennom "Super-Cel" og fikk avkjøle seg ved romtemperatur i ca. 68 timer. Det resulterende krystallinske produkt ble oppnådd ved filtrering, ble vasket med kald isopropanol, pulverisert og tørket i en oppvarmet desiccator under høyt vakuum i ca. 4 5 timer. Utbyttet var 72,4 g eller 89%, smeltepunktet var 149-151°C. HPLC-analyse viste at renheten var ca. 99,5%. NMR-spekteret ved 100 MHz var rent og konsistent.

Analyse beregnet for ci2Hl6<N>6S:

C 52,15; H 5,83; N 30,41; S 11,60.

Funnet: C 52,42; H 5,94; N 30,51; S 11,35.

Eksempel 14

N- cyano- N'-( 2- metyl- 3- butyn- 2- yl)- S- metylisotiourinstoff En oppløsning av dimetylcyanoditioimidokarbonat i en mengde av 9,0 g eller 0,0615 mol og 1,1-dimetylpropargylamin (90% amin, resten vann) i en mengde av 5,68 g eller 0,00615

mol i 125 ml acetonitril ble under tilbakeløpstemperatur om-

rørt i 13 dager. Reaksjonsblandingen ble dampet av under redusert trykk, og resten ble kromatografert på silikagel. De passende fraksjoner ble forenet, og produktet omkrystallisert

fra to.luen for å oppnå tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 128-130,5°C.

Analyse beregnet for CgH^N^S '•

C 53,01; H 6,11; N 23,18; S 17,69. Funnet: C 52,89; H 6,13; N 23,15; S • 17/65.7 Eksempel 15

N- cyano- N'-( 2- prdpyn- l- yl)- S- benzylisotiourinstoff Dibenzylcyanoditioimidokarbonat (fremstilt ved hjelp av den i "Ann.", 355, 196 (1907) beskrevne fremgangsmåte) ble omsatt med ca. en ekvimolar mengde propargylamin i henhold til . den i eks. 14 beskrevne fremgangsmåte, og tittelforbindelsen ble derved fremstilt....

Eksempel 16

N- cyano- N'-( 2- propyn- l- yl)- S-( 2, 4- dinitrofenyl) isotio-urinstoff

Di-(2,4-dinotrofenyl)cyanotioimidokarbonat (fremstilt fra 2,4-dinitrofluorbenzen og dikaliumcyanoditioimidokårbonat) ble omsatt med ca. en ekvimolar mengde propargylamin i henhold til den i eks. 14 beskrevne generelle fremgangsmåte, og tittelforbindelsen ble derved fremstilt.

Claims

1. Mellomprodukt for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:

der R" <*> " angir en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe med fra 3-9 karbonatomer, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, k a r' ak t e ri.s e r t ved at det har den generelle formel: ;der R har den ovenfor angitte betydning og R angir en hvilken som helst slik substituent, at -SR^ er en passende fraspaltbar gruppe eller et syreaddisjonssalt derav.;2. • Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr (lavere) alkyl, fenylalkyl eller fenyl med en eller to substituenter som uavhengig av hverandre kan være nitro, klor eller brom.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R"*" betyr:

der n er et helt tall fra 1-6 og R 4er hydrogen eller metyl.

4. Mellomprodukt ifølge krav 2, karakterisert ved at R betyr: <...>

der R 4er hydrogen eller metyl.

5. Mellomprodukt ifølge krav 2, karakterisert ved at R1 betyr:

der R 4er hydrogen eller metyl.

6. Mellomprodukt ifølge krav 1-5, karakterisert ved at R^ er (lavere) alkyl.

7. Mellomprodukt ifølge krav 1-6, karakterisert ved at har formelen:

der R^ er (lavere) alkyl, eller et syreaddisjonssalt derav.

8. Mellomprodukt ifølge krav 7, karakterisert ved at det har formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav.