CH644591A5 - N-Cyano-N'-alkynyl-N''-(2-mercaptoethyl)guanidines and S-substituted N-alkynyl-N'-cyanoisothioureas - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-Cya-no N'-Alkynyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidine und S-sub-stituierte N-Alkynyl-N'-cyano-isothioharnstoffe, welche als The present invention relates to new N-Cya-no N'-alkynyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidines and S-substituted N-alkynyl-N'-cyano-isothioureas, which as
Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen H2-Re-zeptor-blockierenden Mitteln, nämlich von N-Cyano-N'--{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-alkynyl-guanidinen der Formel I Intermediates for the production of new H2-receptor blocking agents, namely N-cyano-N '- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] ethyl} -N "-alkynyl- guanidines of formula I.
(VIII) (VIII)
ti ti
•N' H • N 'H
.CH .CH
J NCN J NCN
II i CH SCH2CH NHCNH-R II i CH SCH2CH NHCNH-R
CD CD
worin R1 gerades oder verzweigtes C3_9-Alkynyl darstellt und von nicht toxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dienen. wherein R1 represents straight or branched C3_9-alkynyl and non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
15 Diese Histamin-H2-Rezeptorantagonisten sind wirksame Hemmstoffe für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier und sind nützlich bei der Behandlung von peptischen Ulcuserkrankungen. 15 These histamine H2-receptor antagonists are effective inhibitors of gastric acid secretion in humans and animals and are useful in the treatment of peptic ulcer diseases.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Herstel-20 lung ausgehend von den Verbindungen der Formeln IV und VIII sind im Stammpatent, von dessen Anmeldung die vorliegende Erfindung ausgeschieden wurde, beschrieben. The new compounds of the formula I and their preparation starting from the compounds of the formulas IV and VIII are described in the parent patent, the application of which has precluded the present invention.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neuen Verbindungen der Formel The present invention relates to the new compounds of the formula
NCN NCN
HSCH2CH2NHCNH-RX HSCH2CH2NHCNH-RX
VIII VIII
worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3 bis 9 C-Atomen darstellt, sowie auf Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten 35 der Formel I nützlich sind. wherein R1 represents a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 3 to 9 carbon atoms, and on acid addition salts of these compounds, which are useful as intermediates in the preparation of histamine H2-receptor antagonists 35 of the formula I.
In einer bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Gruppe In a preferred form, R1 in the compound of formula VIII represents the group
-CHCeeCR4 -CHCeeCR4
m | m |
CH3 CH3
dar, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, während in einer anderen bevorzugten Form R1 die Gruppe is where R4 is hydrogen or methyl, while in another preferred form R1 is the group
45 45
-(CH2)nC=CR4 - (CH2) nC = CR4
darstellt, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet und R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt; und in einer weiteren so bevorzugten Form ist R1 die Gruppe where n is an integer from 1 to 6 and R4 is hydrogen or methyl; and in another so preferred form, R1 is the group
CH3 CH3
I I.
-C—C=CR4 55 I -C — C = CR4 55 I
ch3 ch3
worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt. wherein R4 represents hydrogen or methyl.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen stellt R1 in 60 der Verbindung der Formel VIII die 2-Butyn-l-yl, 3-Butyn--1-yl, 4-Pentyn-l-yl, 2-Methyl-3-butyn-2-yl oder 3-Butyn-2--yl dar. In der am meisten bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Propargylgruppe dar. Die neuen Zwischenprodukte der Formel In particularly preferred embodiments, R1 in 60 of the compound of the formula VIII is 2-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 2-methyl-3-butyn-2-yl or 3-butyn-2-yl. In the most preferred form, R1 in the compound of formula VIII represents the propargyl group. The new intermediates of the formula
NCN NCN
hsch2ch2nhcnh-r1 hsch2ch2nhcnh-r1
vnr from left
3 3rd
644591 644591
können erhalten werden, indem eine Verbindung der For- Bevorzugte solche Zwischenprodukte sind die Verbin- can be obtained by a compound of the form. Preferred such intermediates are the compound
mel düngen der folgenden Formeln fertilize the following formulas
P-SCH2CH2NH2 IX P-SCH2CH2NH2 IX
NCN NCN
worin P eine geeignete Sulfhydryl-Schutzgruppe darstellt, mit 5 || where P represents a suitable sulfhydryl protecting group, with 5 ||
einer Verbindung der Formel RS-CNH-(CH2)nC=CR4 (IVa) a compound of the formula RS-CNH- (CH2) nC = CR4 (IVa)
NCN NCN
II II
RSCNHCH2C=CH X 10 RSCNHCH2C = CH X 10
worin R einen Substituenten darstellt der mit S zusammen eine abspaltbare Gruppe bildet, zur Reaktion gebracht wird, worauf durch Abspalten der Sulfhydryl-Schutzgruppe das Zwischenprodukt VIII erhalten wird. 15 wherein R represents a substituent which together with S forms a removable group, is reacted, whereupon the intermediate VIII is obtained by removing the sulfhydryl protective group. 15
Dieses Verfahren wird durch das Reaktionsschema V erläutert. This procedure is illustrated by Reaction Scheme V.
Reaktionsschema V Reaction scheme V
NCN NCN
P-SCH,CH,NH, + RSCNHCH,C=CH P-SCH, CH, NH, + RSCNHCH, C = CH
1) Erhitzen 1) heating
2) Deblockieren 2) Unblock
HSCH,CH,NHCNHCH,C=CH HSCH, CH, NHCNHCH, C = CH
ncn ncn
II II
rs-cnh-chc—cr4 rs-cnh-chc-cr4
I I.
ch3 ch3
ncn ch3 rs-cnh—c—=cr4 ncn ch3 rs-cnh — c— = cr4
I I.
ch, ch,
(IVb) (IVb)
(IVc) (IVc)
NCN NCN
Das Dimethyl-cyanodithioiminocarbonat, das als Ausgangsprodukt für die Herstellung der N-Cyano-N'-alkynyl--S-methylisothioharnstoffe verwendet wird, kann nach den in J. Org. Chem., 32,1566 (1967) beschriebeneu Verfahren hergestellt werden. The dimethyl cyanodithioiminocarbonate used as the starting material for the preparation of the N-cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioureas can be prepared according to the methods described in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967).
Die Alkynylamin-Ausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Methoden, beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958), erhalten werden. The alkynylamine starting products are either commercially available or can be prepared by methods described in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) and Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958).
Beim Umsetzen von Cysteaminhydrochlorid mit einem N-Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoff zur Herstellung von N-Cyano-N'-alkynyI-N"-(2-mercaptoäthyl)-guani-din der Formel VIII wird mit Vorteil ein kleiner Anteil Hy-drochinon zugefügt und es wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet (siehe z.B. Beispiel 3). Diese Reaktionsbedingungen ergaben höhere Ausbeuten und grössere Reinheiten der Verbindungen der Formel VIII. Durch den Stickstoff wird das während der Reaktion gebildete Methyl-mercaptan entfernt, wodurch Sekundärreaktionen dieses Me-thylmercaptans mit der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung vermieden werden. Ferner wird vermutet, dass das Hydrochinon die Bildung von freien Radikalen und demzufolge Sekundärreaktionen verhindert. When reacting cysteamine hydrochloride with an N-cyano-N'-alkynyl-S-methylisothiourea to produce N-cyano-N'-alkynyI-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine of the formula VIII, it is advantageous to use a smaller one A portion of hydroquinone is added and nitrogen is passed through the reaction mixture (see, for example, Example 3) These reaction conditions gave higher yields and greater purities of the compounds of the formula VIII. The methyl mercaptan formed during the reaction is removed by the nitrogen, as a result of which secondary reactions occur This methyl mercaptan with the carbon-carbon triple bond can be avoided and it is also believed that the hydroquinone prevents the formation of free radicals and consequently secondary reactions.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf Zwischenprodukte der Formel IV The invention further relates to intermediates of formula IV
NCN NCN
1 worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet lind n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, sowie deren Säureadditionssalze. 1 in which R4 is hydrogen or methyl and n is an integer from 1 to 6, and the acid addition salts thereof.
Besonders bevorzugt sind Zwischenprodukte der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Niederalkyl ist oder : deren Säureadditionssalze. Intermediates of the formulas IVa, IVb or IVc in which R is lower alkyl or: their acid addition salts are particularly preferred.
Weiter bevorzugte Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Methyl ist oder deren Säureadditionssalze. Further preferred intermediates are compounds of the formulas IVa, IVb or IVc in which R is methyl or their acid addition salts.
Die am meisten bevorzugten Zwischenprodukte sind > N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yI)-S-methyl-isothioharnstoff und dessen Säureadditionssalz. The most preferred intermediates are> N-cyano-N '- (2-propyn-l-yI) -S-methyl-isothiourea and its acid addition salt.
Beispiel 1 example 1
1 N-Cyano-N'-propargyl-S-methyl-isothioharnstoff (A) (CH3S)2C=NCN + H2NCH2C=CH 1 N-cyano-N'-propargyl-S-methyl-isothiourea (A) (CH3S) 2C = NCN + H2NCH2C = CH
l l
50 50
NCN NCN
CH,SCNHCH,C=CH CH, SCNHCH, C = CH
Eine Lösung von 16,0 g (0,109 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wurde während 4 h unter Umrühren rückflussiert und anschliessend während 12 h bei 25°C weitergeführt. Aufarbeiten ergab 13,56 g (81 %) der Titelverbindung A vom Schmelzpunkt 160 bis 164°C. A solution of 16.0 g (0.109 mol) of dimethylcyano-dithioiminocarbonate and 6.03 g (0.109 mol) of propargylamine in 320 ml of acetonitrile was refluxed with stirring for 4 h and then continued at 25 ° C. for 12 h. Working up gave 13.56 g (81%) of title compound A, melting point 160 to 164 ° C.
Beispiel 2 Example 2
N-(2-Butyn-l-yl)-N'-cyano-S-methylisothioharnstoff (B) N- (2-butyn-l-yl) -N'-cyano-S-methylisothiourea (B)
(CH3S)2C=NCN + (CH3S) 2C = NCN +
H2NCH2C=CCH3 H2NCH2C = CCH3
RS-CNH-R1 RS-CNH-R1
(iv) 60 (iv) 60
worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 C-Atomen und R ein Substituent ist, der mit S eine abspaltbare Gruppe bildet, und Säureadditionssalze davon. wherein R1 is a straight-chain or branched alkynyl group having 3 to 9 carbon atoms and R is a substituent which forms a cleavable group with S, and acid addition salts thereof.
R kann beispielsweise Niederalkyl, Phenylalkyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Chlor oder Brom sein. R can be, for example, lower alkyl, phenylalkyl or phenyl with 1 or 2 substituents from the group nitro, chlorine or bromine.
NCN NCN
CH3SCNHCH2C=CCH, CH3SCNHCH2C = CCH,
B B
Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-l-amin A solution of 10.0 g (0.0684 mol) of dimethylcyano-dithioiminocarbonate and 4.73 g (0.0684 mol) of 2-butyn-l-amine
644591 644591
in. 200 ml Acetonitril wurde während 0,5 h bei 25°C gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung B vom Schmelzpunkt 180 bis 183°C erhalten wurde. in. 200 ml of acetonitrile was stirred at 25 ° C. for 0.5 h and then refluxed for 2.5 h. The mixture was cooled and filtered to give title compound B, melting point 180-183 ° C.
Beispiel 3 Example 3
N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin N-cyano-N'-propargyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine
Ein Gemisch von 1,136 g (10 mMol) Cysteamin-hydro-chlorid, 1,53 g (10 mMol) des Produktes des Beispiels 1 und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml DMF wurde zur Auflösung leicht erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer wäss-rigen IN Natriumhydroxidlösung gegeben und durch die erhaltene Lösung wurde Stickstoff durchgeleitet. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 17 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindung mit Natriumchlorid erhalten wurde. Das gewünschte Produkt wurde aus diesem Gemisch mit 10 ml Äthanol extrahiert. A mixture of 1.136 g (10 mmol) of cysteamine hydrochloride, 1.53 g (10 mmol) of the product of Example 1 and 0.055 g of hydroquinone in 10 ml of DMF was slightly warmed to dissolve. 10 ml of an aqueous IN sodium hydroxide solution were added to this solution, and nitrogen was passed through the solution obtained. After standing at room temperature for 17 hours, the reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo to give a mixture of the title compound with sodium chloride. The desired product was extracted from this mixture with 10 ml of ethanol.
Beispiel 4 Example 4
N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff N-cyano-N '- (2-butyn-l-yl) -S-methylisothiourea
Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 4.73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-l--amin in 200 ml Acetonitril wurde bei 25°C während 0,5 h gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 180 bis 183°C erhalten wurde. A solution of 10.0 g (0.0684 mol) of dimethylcyano-dithioiminocarbonate and 4.73 g (0.0684 mol) of 2-butynyl-amine in 200 ml of acetonitrile was stirred at 25 ° C. for 0.5 h and then refluxed for 2.5 h. The mixture was cooled and filtered to give the title compound of melting point 180 to 183 ° C.
Beispiel 5 Example 5
N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin N-cyano-N '- (2-butyn-l-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) guanidine
Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff ein äqui-molarer Anteil von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methyl-isothioharnstoff verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Example 3 was repeated, but instead of N-cyano-N'-propargyl-S-methylisothiourea, an equimolar fraction of N-cyano-N '- (2-butyn-1-yl) -S-methyl-isothiourea was used to give the title compound.
Beispiel 6 Example 6
N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin N-cyano-N '- (3-butyn-l-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) guanidine
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 3-Butyn-l-amin anstelle des Propargylamins, anschliessend das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt weiterverarbeitet wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde. Examples 1 and 3 were repeated, but using an equimolar fraction of 3-butyn-l-amine instead of the propargylamine, then the product obtained was processed further in accordance with the process step described in Example 3, the compound mentioned in the title being obtained.
Beispiel 7 Example 7
N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-mercaptocithyl)-guanidin N-cyano-N '- (4-pentyn-l-yl) -N "- (2-mercaptocithyl) guanidine
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 4-Pentyn-l-amin anstelle von Propargylamin, anschliessend das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt weiterverarbeitet wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde. Examples 1 and 3 were repeated, but using an equimolar fraction of 4-pentyn-l-amine instead of propargylamine, and the product obtained was then processed further in accordance with the process step described in Example 3, the compound mentioned in the title being obtained.
Beispiel 8 Example 8
N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)--guanidin N-cyano-N '- (2-methyl-3-butyn-2-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) guanidine
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin ein äquimolarer Anteil von 1,1-Dimethylpropargylamin eingesetzt wurde, das erhaltene Produkt anschliessend entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt umgesetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Examples 1 and 3 were repeated, but instead of propargylamine, an equimolar fraction of 1,1-dimethylpropargylamine was used, and the product obtained was then reacted in accordance with the process step described in Example 3, the title compound being obtained.
Beispiel 9 Example 9
N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-n"-(2-mercapto:ithyl)-guanidin N-cyano-N '- (3-butyn-2-yl) -n "- (2-mercapto: ethyl) guanidine
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin ein äquimolarer Anteil von 1-Me-thylpropargylamin eingesetzt wurde, das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt umgesetzt wurde, wodurch die im Titel gf^iannte Verbindung erhalten wurde. Examples 1 and 3 were repeated, but instead of propargylamine, an equimolar fraction of 1-methylpropargylamine was used, and the product obtained was reacted in accordance with the process step described in Example 3, whereby the compound mentioned in the title was obtained.
Beispiel 10 Example 10
N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-S-methyl Isothioharnstoff N-Cyano-N '- (2-methyl-3-butyn-2-yl) -S-methyl isothiourea
Eine Lösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat (9,0 g, 0,0615 Mol) und 1,1-Dimethylpropargylamin (90% Amin, Rest Wasser, 5,68 g, 0,0615 Mol) in Acetonitril (125 ml) wurde 13 Tage am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurde kombiniert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, Schmelzpunkt 128-130,5°C. A solution of dimethylcyanodithioimidocarbonate (9.0 g, 0.0615 mol) and 1,1-dimethylpropargylamine (90% amine, balance water, 5.68 g, 0.0615 mol) in acetonitrile (125 ml) was refluxed for 13 days touched. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel. The appropriate fractions were combined and the product recrystallized from toluene to give the title product, melting point 128-130.5 ° C.
Analyse für: C8HUB3S Analysis for: C8HUB3S
berechnet: C 53,01 H 6,11 N 23,18 S 17,69 gefunden: C 52,89 H 6,13 N 23,15 S 17,65 calculated: C 53.01 H 6.11 N 23.18 S 17.69 found: C 52.89 H 6.13 N 23.15 S 17.65
Beispiel 11 Example 11
N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-benzyl Isothioharnstoff N-cyano-N '- (2-propyn-l-yl) -S-benzyl isothiourea
Dibenzylcyanodithioimidocarbonat [hergestellt nach dem Verfahren in Ann., 355, 196 (1907)] wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin gemäss dem Verfahren von Beispiel 10 umgesetzt, wobei das Titelprodukt erhalten wird. Dibenzylcyanodithioimidocarbonate [prepared by the method in Ann., 355, 196 (1907)] is reacted with approximately the equimolar amount of propargylamine according to the method of Example 10 to give the title product.
Beispiel 12 Example 12
N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-(2,4-dinitrophenyl) Isothioharnstoff N-Cyano-N '- (2-propyn-l-yl) -S- (2,4-dinitrophenyl) isothiourea
Di-(2,4-dinitrophenyl)cyanothioimidocarbonat (hergestellt aus 2,4-Dinitrofluorbenzol und Dikalium Cyanodithio-imidocarbonat) wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin umgesetzt gemäss dem Verfahren wie es in Beispiel 10 beschrieben ist. Es wird das oben genannte Titelprodukt erhalten. Di- (2,4-dinitrophenyl) cyanothioimidocarbonate (made from 2,4-dinitrofluorobenzene and dipotassium cyanodithio-imidocarbonate) is reacted with approximately the equimolar amount of propargylamine according to the procedure described in Example 10. The title product mentioned above is obtained.
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
V V
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