SE443784B - NEW ASSOCIATIONS WITH PHARMACOLOGICAL EFFECT - Google Patents

NEW ASSOCIATIONS WITH PHARMACOLOGICAL EFFECT

Info

Publication number
SE443784B
SE443784B SE7806525A SE7806525A SE443784B SE 443784 B SE443784 B SE 443784B SE 7806525 A SE7806525 A SE 7806525A SE 7806525 A SE7806525 A SE 7806525A SE 443784 B SE443784 B SE 443784B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
compound
formula
cyano
imidazolyl
Prior art date
Application number
SE7806525A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7806525L (en
Inventor
R R Crenshaw
G M Luke
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/848,959 external-priority patent/US4112234A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE7806525L publication Critical patent/SE7806525L/en
Publication of SE443784B publication Critical patent/SE443784B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

7806525-7 2 inklusive människa, och som är användbara vid behandling av pep- tiskt magsår. Dessa föreningar har formeln CH 3 *i 1 K NCN N CF SCF C” NI-Iädfl-Rl H 12 .2 .az L a. a O vari Rl är en rak- eller grenkedj ig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer. 7806525-7 2 including humans, and which are useful in the treatment of peptic ulcer. These compounds have the formula CH 3 * i 1 K NCN N CF SCF C ”NI-Iäd fl- R 1 H 12 .2 .az L a. A O wherein R 1 is a straight or branched chain alkynyl group having 3 to 9 carbon atoms.

Uppfinningen innefattar även ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.The invention also includes non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

U En föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- 'eningar med formeln _ C53 ,. v'--T// I /'\ NCN H '° CHZSCH CHZZšEšC-NI-í-CIHCECRÅ: CH3 O vari R4 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.A preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula C53,. v '- T // I /' \ NCN H '° CHZSCH CHZZšEšC-NI-í-CIHCECRÅ: CH3 O wherein R4 is hydrogen or methyl, and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En annan föredragen utföringsfonn av uppfinningen avser föreningar med formeln CH N NNCN u “ ca scazca uacxa-(ca 4 2 2 2)nc2fca vari R4 väte eller metyl och n är ett heltal från 1 till 6, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.Another preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula CH N NNCN u 'ca scazca uacxa- (ca 4 2 2 2) nc2fca wherein R 4 is hydrogen or methyl and n is an integer from 1 to 6, and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Ytterligare en föredragen utföríngsform av uppfinningen avser föreningar med formeln 7806525-7 C33 N-r | l I ~ c '-1 N Ncm ^3 e: 2 u CH scfl CH zmczr--lc-crecal; 2 2 “ CH3 vari R4 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.A further preferred embodiment of the invention relates to compounds of formula 7806525-7 C33 N-r | l I ~ c '-1 N Ncm ^ 3 e: 2 u CH sc fl CH zmczr - lc-crecal; CH3 wherein R4 is hydrogen or methyl, and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- eningen N-cyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara sy- radditionssalter därav.A more preferred embodiment of the invention relates to the compound N-cyano-N '- (2- [Y4-methyl-5-imidazolyl) methylthi] ethyl) -N "- - (2-butyn-1-yl) guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(2- (4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)- -N"-(3-butyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.Another more preferred embodiment of the invention relates to the compound N-cyano-N '- (2- (4-methyl-5-imidazolyl) methyltiglethyl) -N "- (3-butyn-1-yl) guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(Z-flßí-metyl-S-imidazolyl)metyltig7etyl)_ -N"-(4-pentyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagba- ra syraadditionssalter därav.Another more preferred embodiment of the invention relates to the compound N-cyano-N '- (Z-β-methyl-S-imidazolyl) methyltigethyl) -N "- (4-pentyn-1-yl) guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(2-[R4-metyl-5-imidazolyl)metylti§7-etyl)- -N"-(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.Another more preferred embodiment of the invention relates to the compound N-cyano-N '- (2- [R 4 -methyl-5-imidazolyl) methyl] -4-ethyl) -N "- (2-methyl-3-butynazo). 2-yl) guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser N-cyano-N'-(2-[H4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"-(3-but- yn-2-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.Another more preferred embodiment of the invention relates to N-cyano-N '- (2- [H4-methyl-5-imidazolyl) methyltigethyl) -N "- (3-butyn-2-yl) guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Den mest föredragna utföringsformen av uppfinningen avser föreningen N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metylti§7etyl)-N"- -propargyl-guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalter därav.The most preferred embodiment of the invention relates to the compound N-cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) methylthi] ethyl) -N "- -propargyl-guanidine and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln 7806525-7 N XJCN 1 5 CHZSCHZCHZNHCNH-R Fl v vari Rl är en rak- eller grenkedj ig alkynylgrupp med 3-9 kolato- mer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en för- ening med formeln H i 1. '1 åk \ :4/ \ H cuzscuzci-zzua-Rñ l-l F! eller ett syraadditionssalt därav med en förening med formeln R6NHRl III 0 vari Rl har ovan angivna betydelse och Rs och R6 är olika och var- dera betecknar antingen väte eller gruppen NCN ' ll -C-SR där R är en sådan substituent att gruppen -SR utgör en lämplig utträdande grupp, och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formel I i basisk form eller ett syraadditionssalt därav till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalt eller fria basform.The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula 7806525-7 N XJCN 1 CH 2 SCHZCHZNHCNH-R F 1 v wherein R 1 is a straight or branched chain alkynyl group having 3-9 carbon atoms, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which process is characterized by reacting a compound of the formula H in 1. '1 åk \: 4 / \ H cuzscuzci-zzua-Rñ ll F! or an acid addition salt thereof having a compound of the formula R 6 NHR 1 III wherein R 1 is as defined above and R 5 and R 6 are different and each represents either hydrogen or the group NCN '11 -C-SR where R is such a substituent that the group -SR constitutes a suitable leaving group, and optionally converting the resulting compound of formula I into basic form or an acid addition salt thereof to the corresponding non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt or free base form.

Reaktionen ovan utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Vid en föredragen utförings- form används ekvimolära mängder av föreningarna med formlerna II och III. 7806525-7 5 Förfarandet ovan åskâdliggörs närmare nedan medelst reak- tionsschema I och II för framställning av en föredragen förening enligt uppfinningen.The above reaction is carried out in a non-reactive solvent at a temperature above room temperature. In a preferred embodiment, equimolar amounts of the compounds of formulas II and III are used. The above process is further illustrated below by Reaction Schemes I and II for the preparation of a preferred compound of the invention.

Reaktionsschema I CH3 N.____./ KA* fi CHZSCHZCHZNHC-SR -¿- HQNCHQCECH __CH Ä 1 N lïíCN t " 'z w: L: -_= ' H CfizsCn-ZCHZNLCINNCMZC .__ Ch Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Såsom torde vara uppenbart för fackmannen kan R vara vilken som helst Sådan substituent att grup- pen -SR utgör en lämplig utträdande grupp. Således kan R vara läg- re alkyl, aryl, substituerad aryl (t.ex. p-nitrofenyl), aralkyl, -cH CN, -cH coon, -cuzcoow eller liknande. N-cyano-Nflß-[M-met- 2 2 yl-5-imidazolyl)metyltiq7etyl7-S-R-isotiokarbamidutgângsmaterialen --..~».,-..=;..._. ._ - 7806525-7 6 kan framställas medelst de förfaranden som anges i belgiska patent- skriften 804 144. Alkynylaminutgångsmaterialen är antingen kommer- siellt tillgängliga eller kan framställas medelst de metoder som beskrivs i Bull. Soc. Chim. Fr. (1958) 490, Bull. Soc. Chim. Fr. (1967) 592 och Annales de Chimie (Paris)â(l958) 656.Reaction Scheme I CH3 N.____./ KA * fi CHZSCHZCHZNHC-SR -¿- HQNCHQCECH __CH Ä 1 N lïíCN t "'zw: L: -_ =' H C fi zsCn-ZCHZNLCINNCMZC .__ Ch The reaction is carried out in a non-reactive solution. As will be apparent to those skilled in the art, R may be any such substituent that the group -SR is a suitable leaving group, Thus R may be lower alkyl, aryl, substituted aryl (e.g. p -nitrophenyl), aralkyl, -cH CN, -cHcoon, -cuzcoow or the like N-cyano-N - [[M-methyl-5-imidazolyl) methylethyl] -7-SR-isothiourea starting materials - .. ~ ». , - .. =; ..._. ._ - 7806525-7 6 can be prepared by the procedures set forth in Belgian Patent Specification 804 144. The alkynylamine starting materials are either commercially available or can be prepared by the methods described in Bull Soc. Chim. Fr. (1958) 490, Bull. Soc. Chim. Fr. (1967) 592 and Annales de Chimie (Paris) â (l958) 656.

Reaktionsschema II N _ nen ° l l i \ H H cazscäzcnzxfiz + as-cxncazcsscfi *v CH3 -_._.___ I I /K _ ïzcx x 11- 0 czizscazcx-zzxacxazcazc =cz-.Reaction Scheme II N _ nen ° l l i \ H H cazscäzcnzx fi z + as-cxncazcssc fi * v CH3 -_._.___ I I / K _ ïzcx x 11- 0 czizscazcx-zzxacxazcazc = cz-.

O /czrz m”.O / czrz m ”.

Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Substituenten R kan ha den i sam- band med reaktionsschema I ovan angivna betydelsen. 2-fl4-metyl- -S-imidazolyl)metyltiqyetyl-aminutgångsmaterialet kan framstäl- las i enlighet med den amerikanska patentskriften 3 950 353. Det disubstituerade cyanoditioiminokarbonat som används såsom utgångs- material för framställningen av N-cyano-NF-propargyl-SR-isotíokarb- amiden (se steg b i exempel 2 nedan) kan i sin tur framställas me- delst de förfaranden som beskrivs i J. Org. Chem.§2 (1967) 1566- 7806525-7 7 Det har dessutom visat sig att vid framställningen av N- -cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"-propargyl- guanidin via reaktionsschema I ovan speciellt valda reaktionsbe- tingelser i sista steget därav ger avsevärt förbättrade utbyten av produkten liksom en produkt innehållande mindre föroreingar.The reaction is carried out in a non-reactive solvent at a temperature above room temperature. The substituent R may have the meaning given in connection with Reaction Scheme I above. The 2- (4-methyl-5-imidazolyl) methylethylethylamine starting material can be prepared according to U.S. Pat. No. 3,950,353. The disubstituted cyanodithioiminocarbonate used as a starting material for the preparation of N-cyano-NF-propargyl-SR- the isothiourea (see step b in Example 2 below) can in turn be prepared by the procedures described in J. Org. Chem. §2 (1967) 1566- 7806525-7 In addition, it has been found that in the preparation of N- -cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyltiglethyl) -N "-propargyl- guanidine via reaction scheme In the reaction conditions specially selected above in the last step thereof give considerably improved yields of the product as well as a product containing minor impurities.

De speciellt utvalda reaktionsbetingelserna har den ytterligare fördelen att den ursprungliga råprodukten kan isoleras såsom ett kristallint fast material, som kan ytterligare renas medelst en enkel omkristallisation, varvid man undviker en kromatografisk re- ning av den ursprungliga râprodukten, vilket har visat sig önsk- värt vid användning av andra reaktionsbetingelser.The specially selected reaction conditions have the further advantage that the original crude product can be isolated as a crystalline solid, which can be further purified by a simple recrystallization, avoiding a chromatographic purification of the original crude product, which has proved desirable in use of other reaction conditions.

De speciellt utvalda reaktionsbetingelser som avses ovan innebär användningen av metanol såsom lösningsmedel, användningen av en mera koncentrerad lösning vid reaktionen (ca l g substitue- rad isotiokarbamid per 5 ml metanol), användningen av kvävgasgenom- blâsning av reaktionsapparaturen under reaktionen och användning- en av nydestillerad propargylamin vid reaktionen.The specially selected reaction conditions referred to above involve the use of methanol as solvent, the use of a more concentrated solution in the reaction (about 1 g of substituted isothiourea per 5 ml of methanol), the use of nitrogen purge of the reaction apparatus during the reaction and the use of freshly distilled propargylamine in the reaction.

Försök har visat att användningen av kvävgasgenomblåsning under reaktionen eliminerar bildningen av små mängder av tvâ hit- tills oidentifierade biprodukter, vilka bildas vid frånvaro av kväv- gasgenomblâsning. Dessa eventuella biprodukter kan ej avlägsnas genom kolonnkromatografering eller omkristallisation. Det antas att kvävgasgenomblâsningen förhindrar bildningen av dessa biprodukter genom att metylmerkaptangasen avlägsnas så snart den bildas.Experiments have shown that the use of nitrogen purge during the reaction eliminates the formation of small amounts of two hitherto unidentified by-products, which are formed in the absence of nitrogen purge. These optional by-products cannot be removed by column chromatography or recrystallization. It is believed that the nitrogen purge prevents the formation of these by-products by removing the methyl mercaptan gas as soon as it is formed.

Ett annat förfarande för framställning av föreningar med formeln U\\u/Åk -ÜCN 1 ~ - - I H tazscuzcazuucufl R vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av, innebär att man omsätter en förening med formeln 7806525-7 L) v H cuzscuzcnznng med en förening med formeln . s=c=NR vari Rl har ovan angivna betydelse, för framställning av en för- l en ing med formeln CH / 3 (ia-TX S _ _ vI \N \ J* .1 H cuzszazcxamacwniz som därefter omsätts med metyljodid och cyanamid för framställning av förening I i basisk form, och att man därefter eventuellt om- vandlar den erhållna produkten medelst i och för sig kända meto- der till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraaddi- u tionssalt.Another process for the preparation of compounds of the formula U \\ u / Åk -ÜCN 1 ~ - - 1H tazscuzcazuucu fl R wherein R 1 is a straight or branched chain alkynyl group having 3 to 9 carbon atoms, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, involves reacting a compound of the formula 7806525-7 L) v H cuzscuzcnznng with a compound of the formula. s = c = NR wherein R1 is as defined above, for the preparation of a compound of formula CH / 3 (ia-TX S _ _ vI \ N \ J * .1 H cuzszazcxamacwniz which is then reacted with methyl iodide and cyanamide for the preparation of compound I in basic form, and that the product obtained is then optionally converted by means of methods known per se into the corresponding non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Detta förfarande åskâdliggörs nedan medelst reaktionssche- ma III för framställning av en föredragen förening enligt uppfin- ' ningen. 7806525-7 Reaktionsschema III H CUZSCHZCHZNHZ + S=C=NCH2C§ECHA || cH¿ N°""“¶ L " ~/\ fi u ca scn ca Nxcuucfl c_=_-:ca ~ 2 2 2 2 1) H*/cH3I 2) H2NCN|' wíèfCïß L\~N ”CN H CHZSCHZCHZNHCNHCHZCEECH Ytterligare ett förfarande för framställning av före- ninqar med formeln 7806525-7 - io ,cH3 N--«”_ ll J - L\\N \ Neu - '* 1 5 CH2SCH2uH2NHCNH-R I vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållande 3-9 kolatomer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt däraVf innebär att man omsätter en förening med formeln., N--~/” I g H CHZX \ eller ett syraadditionssalt därav, vari X är hydroxi eller en kon- ventionell utträdande gruPP, med en förening med formeln CN W 1 HSCH CHZNHCNH-R VIII 2 vari Rl har ovan angivna betydelse, och att man eventuellt omvand- lar den erhållna föreningen med formel I i basisk form eller ett syraadditionssalt därav till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt eller fria basform.This process is illustrated below by Reaction Scheme III to prepare a preferred compound of the invention. 7806525-7 Reaction Scheme III H CUZSCHZCHZNHZ + S = C = NCH2C§ECHA || cH¿ N ° "" “¶ L" ~ / \ fi u ca scn ca Nxcuuc fl c _ = _-: ca ~ 2 2 2 2 1) H * / cH3I 2) H2NCN | ' wíèfCïß L \ ~ N ”CN H CHZSCHZCHZNHCNHCHZCEECH A further process for the preparation of compounds of formula 7806525-7 - io, cH3 N -« ”_ ll J - L \\ N \ Neu - '* 1 5 CH2SCH2uH2NHCNH-R In which R1 is a straight or branched chain alkynyl group containing 3 to 9 carbon atoms, or a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, this means reacting a compound of the formula N, or CH2X or an acid addition salt. thereof, wherein X is hydroxy or a conventional leaving group, with a compound of the formula CN W 1 HSCH CHZNHCNH-R VIII 2 wherein R 1 is as defined above, and optionally converting the resulting compound of formula I into basic form or an acid addition salt thereof to the corresponding non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt or free base form.

Reaktionen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel. Vid en föredragen utföringsform används ekvimolära mängder av förening- arna med formlerna VII och VIII och reaktionen utförs i närvaro av en bas.The reaction is carried out in an inert organic solvent. In a preferred embodiment, equimolar amounts of the compounds of formulas VII and VIII are used and the reaction is carried out in the presence of a base.

Lämpliga utträdande grupper X för användning vid denna re- aktion är välkända för fackmannen. De innefattar exempelvis fluor, klor, brom, jod, -O3SR2, där R2 är lägre alkyl (t.ex. metansulfonat), -OBSR3, där R3 är aryl eller substituerad aryl (t.ex. bensensul- fonat, p-brombensensulfonat eller p-toluensulfonat), -O3SF, acetoxi och 2,4-dinitrofenoxi. Av bekvämlighetsskäl och av ekonomiska skäl 7806525-7 ll är det vanligtvis föredraget att använda föreningar med formel VII, vari X är klor.Suitable leaving groups X for use in this reaction are well known to those skilled in the art. They include, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -O 3 SR 2, where R 2 is lower alkyl (eg methanesulfonate), -OBSR 3, where R 3 is aryl or substituted aryl (eg benzenesulfonate, p-bromobenzenesulfonate or p-toluenesulfonate), -O3SF, acetoxy and 2,4-dinitrophenoxy. For convenience and economic reasons, it is generally preferred to use compounds of formula VII wherein X is chlorine.

Vin ovan angivna förfarande används föreningen med formel VII företrädesvis i form av ett syraaddi- tionssalt. Föreningen med formel VII är relativt instabil i sin fria basform och framställs och lagras därför företrädesvis såsom ett syraadditionssalt. Ehuru den fria basen av föreningen med for- mel VII kan regenereras före omsättningen uppnås ingen fördel där- igenom. Det torde vara uppenbart för fackmannen att vilken som helst oorganisk eller organisk syra kan användas för bildning av syraadditionssaltet av föreningen med formel VII, t.ex. klorväte- syra, sulfamsyra, svavelsyra, oxalsyra, bensoesyra, bärnstenssyra, ättiksyra, salpetersyra, citronsyra eller liknande. Av bekvämlig- hetsskäl och av ekonomiska skäl är det vanligtvis föredraget att använda föreningen med formelvïï i form av dess hydroklorid.In the above process, the compound of formula VII is preferably used in the form of an acid addition salt. The compound of formula VII is relatively unstable in its free base form and is therefore preferably prepared and stored as an acid addition salt. Although the free base of the compound of formula VII can be regenerated before the reaction, no advantage is obtained thereby. It will be apparent to those skilled in the art that any inorganic or organic acid may be used to form the acid addition salt of the compound of formula VII, e.g. hydrochloric acid, sulfamic acid, sulfuric acid, oxalic acid, benzoic acid, succinic acid, acetic acid, nitric acid, citric acid or the like. For convenience and economic reasons, it is generally preferred to use the compound of formula VIII in the form of its hydrochloride.

Omsättningen av föreningarna VII och VIII för framställning av föreningen I kan utföras i vilket som helst inert organiskt lös- ningsmedel, såsom exempelvis en alkanol, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknande. Det är föredraget att utföra reaktionen i en alkanol, såsom etanol eller 2-p'opanol.The reaction of the compounds VII and VIII to prepare the compound I can be carried out in any inert organic solvent, such as, for example, an alkanol, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone or the like. It is preferred to carry out the reaction in an alkanol, such as ethanol or 2-p'opanol.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utfö- ras vid temperaturer från ca OO till ca 2000 C. Vid låga tempera- turer förlöper reaktionen långsamt, medan höga temperaturer vanligt- vis leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och till följd av bildningen av biprodukter. Det är vanligtvis före- draget att utföra reaktionen vid rumstemperatur.The reaction temperature is not critical; the reaction can be carried out at temperatures from about 0 DEG C. to about 2000 DEG C. At low temperatures the reaction proceeds slowly, while high temperatures usually lead to less pure products due to decomposition and due to the formation of by-products. It is usually preferred to carry out the reaction at room temperature.

Omsättningen av föreningarna VII och VIII för framställning- en av föreningen I utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som underlättar reaktionen genom att tjänstgöra såsom syraacceptor.The reaction of the compounds VII and VIII for the preparation of the compound I is preferably carried out in the presence of a base which facilitates the reaction by serving as an acid acceptor.

Lämpliga baser för användning vid denna reaktion innefattar både oorganiska och organiska baser såsom NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoxid och liknande.Suitable bases for use in this reaction include both inorganic and organic bases such as NaOH, KOH, LiOH, triethylamine, dimethylaniline, sodium ethoxide and the like.

Förfarandet ovan åskådliggörs närmare nedan medelst reak- tionsschema IV för en föredragen förening enligt uppfinningen. 78“06525-7 12 Reaktionsschema IV vn ' 3 wfcN fl-“f/ *n I . _ _ \\\ /g + hscnzcflzwflcnnchacflcfl »Jä/ K JK I CHZSCHZCHZNHCNHCHQCECH 7806525-7 13 Ett förfarande för framställning av de nya mellanprodukterna med formeln ¶CH I HscH2cH2NHcNH-Rl VIII innebär att man omsätter en förening med formeln P-SCHZCHNHZ IX vari P är en lämplig sulfhydrylskyddande grupp, med en förening med formeln RSCNHCH2E CH X och därefter avlägsnar den sulfhydrylskyddande grupnen i den er- hållna föreningen för framställning av mellanprodukten VIII.The above procedure is illustrated in more detail below by means of Reaction Scheme IV for a preferred compound of the invention. 78 “06525-7 12 Reaction Scheme IV vn '3 wfcN fl-“ f / * n I. _ _ \\\ / g + hscnzc fl zw fl cnnchac fl c fl »Jä / K JK I CHZSCHZCHZNHCNHCHQCECH 7806525-7 13 A process for the preparation of the new intermediates of the formula ¶CH I HscH2cH2NHcNH-R P is a suitable sulfhydryl protecting group, having a compound of the formula RSCNHCH2E CH X and then removing the sulfhydryl protecting group in the resulting compound to prepare intermediate VIII.

Detta förfarande åskådliggörs medelst reaktionsschema V nedan. ' Reaktionsschema V NCN H HCLSCHZCHZNH. + Rscmncnzcšcn 2 1 l) värme 2) avblockering HSCHZCHZNHCNHCHZCECH Det dimetylcyanoditioiminokarbonat som används såsom utgångs- material för framställning av N-cyano-N'-alkynyl-S-metylisotiokarba- miderna kan framställas medelst de förfaranden som anges i J.Org.This procedure is illustrated by Reaction Scheme V below. Reaction Scheme V NCN H HCLSCHZCHZNH. + Rscmncnzcšcn 2 1 l) heat 2) deblocking HSCHZCHZNHCNHCHZCECH The dimethylcyanodithioiminocarbonate used as a starting material for the preparation of N-cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioureas can be prepared by the methods described in J.O.

Chem. âg (1967) l566. Alkynylaminutgångsmaterialen är antingen kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst de metoder som anges i Bull.Soc.Chim.Fr. (1958) 490, Bull.Soc.Chim.Fr. (l967) 592 och Annales de Chimie (Paris) Ä (1958) 656. 7806525-7 14 Vid omsättning av cysteaminhydroklorid med en N-cyano-N'- -alkynyl-S-metylisotiokarbamid för framställning av en N-cyano-N'- -alkynyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin med formel\ÛII har det visat sig önskvärt att utföra reaktionen i närvaro av en liten mängd hydrokinon och att låta kväve genombubbla reaktionsblandningen (se exempelvis steg B i exempel 14 nedan).Ikßsa reaktionsbetingelser har visat sig ge föreningar med formel VIII med högre utbyte och högre renhet. Kvävgasgenomblåsningen antas avlägsna den metylmer- kaptan som alstras vid reaktionen, varvid man undviker bireaktio- ner som uppstår genom att metylmerkaptan adderas till kol-kol-trip- pelbindningen. Det antas att hydrokinonen förhindrar bildning av fria radikaler och därigenom bireaktioner som uppkommer till följd av närvaron därav. ' Med uttrycket "ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraad- ditionssalt" avses i föreliggande sammanhang ett mono- eller di- salt av en förening enligt uppfinningen med en ogiftig, farmaceu- tiskt godtagbar organisk eller oorganisk syra. Dylika syror är väl kända och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sul- famsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärn- stenssyra, oxalsyra, bensoesyra, metansulfonsyra, etandisulfonsyra, bensensulfonsyra, ättiksyra, propionsyra, vinsyra, citronsyra, kam- fersulfonsyra och liknande. Salterna framställs medelst inom tek- niken kända metoder.Chem. âg (1967) l566. The alkynylamine starting materials are either commercially available or can be prepared by the methods set forth in Bull.Soc.Chim.Fr. (1958) 490, Bull.Soc.Chim.Fr. (1967) 592 and Annales de Chimie (Paris) Ä (1958) 656. 7806525-7 14 In reacting cysteamine hydrochloride with an N-cyano-N'-alkynyl-S-methylisothiourea to produce an N-cyano-N ' - -alkynyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine of formula II has been found to be desirable to carry out the reaction in the presence of a small amount of hydroquinone and to allow nitrogen to bubble through the reaction mixture (see, for example, step B in Example 14 below). reaction conditions have been found to give compounds of formula VIII with higher yield and higher purity.The nitrogen purge is believed to remove the methyl mercaptan generated in the reaction, avoiding side reactions that occur by adding the methyl mercaptan to the carbon-carbon-triple bond. It is assumed that the hydroquinone prevents the formation of free radicals and thereby side reactions which arise as a result of their presence. The term "non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt" in the present context means a mono- or di-salt of a compound of the invention with a non-toxic, pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid. Such acids are well known and include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, benzenesulfonic acid, propionic acid, and similar. The salts are prepared by methods known in the art.

Med uttrycket "lägre alkyl" avses i föreliggande sammanhang rak- eller grenkedjiga alkylgrupper med l-6 kolatomer.The term "lower alkyl" as used herein means straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.

För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt akti- va föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligtvis såsom en farmaceutisk komposition, som såsom en eller enda ædjfla bestånds- del innefattar en sådan förening i basform eller i form av ett o- giftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.For therapeutic use, the pharmacologically active compounds of the present invention are usually administered as a pharmaceutical composition which, as a single ingredient, comprises such a compound in basic form or in the form of a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt såsom supositorium. En mångfald farmaceu- tiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare används kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet före- ligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lös- 7806525-7 15 ning för injektion eller såsom en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farmaceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.The pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or rectally as a suppository. A variety of pharmaceutical dosage forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation may be in tablet form, inserted into a hard gelatin capsule in powder or granular form or in the form of a lozenge. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile solution for injection or as an aqueous or anhydrous liquid suspension. The pharmaceutical compositions are prepared by conventional techniques for the desired dosage form.

Företrädesvis innehåller varje doseringsenhet den aktiva beståndsdelen i en mängd av från ca 50 mg till ca 250 mg och i synnerhet från ca l00 mg till ca 200 mg.flDen aktiva beståndsdelen administreras företrädesvis i lika stora doser 2 till 4 gånger per dygn. Dagsdosen uppgår företrädesvis till från 250 mg till ca 1000 mg och i synnerhet från ca 500 mg till ca 750 mg.Preferably, each dosage unit contains the active ingredient in an amount of from about 50 mg to about 250 mg and in particular from about 100 mg to about 200 mg. The active ingredient is preferably administered in equal doses 2 to 4 times a day. The daily dose is preferably from 250 mg to about 1000 mg and in particular from about 500 mg to about 750 mg.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effek- tiva inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur och människa (se Brimblecombe et al.; J.Int.Med.Res. Ä (l975) 86). Klinisk utvärde- ring av histamin-H2-receptorantagonisten cimetidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeutiskt medel vid behand- ling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet l (8001), 4 (1977).Histamine H2 receptor antagonists have been shown to be effective inhibitors of gastric juice secretion in animals and humans (see Brimblecombe et al .; J. Int. Med. Res. Ä (l975) 86). Clinical evaluation of the histamine H2 receptor antagonist cimetidine has shown that the compound in question is an effective therapeutic agent in the treatment of peptic ulcer (see Gray et al .: Lancet 1 (8001), 4 (1977).

Den i exemplen l och 2 nedan framställda föreningen (i det följan- de betecknad BL-5641) har jämförts med cimetidin vid olika försök och har visat sig vara mera potent än cimetidin både som en his- tamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerade marsvinsatria och såsom inhibitor av magsaftsutsöndring hos råttor och hundar.The compound prepared in Examples 1 and 2 below (hereinafter referred to as BL-5641) has been compared with cimetidine in various experiments and has been found to be more potent than cimetidine both as a histamine H2 receptor antagonist with respect to isolated guinea pig atria and as an inhibitor of gastric juice secretion in rats and dogs.

Magsaftsutsöndringsundersökningar på hundar antyder vidare att för- eningen BL-5641 har längre aktivitetsduration än cimetidin vid tillförsel i lika stora doser.Gastric secretion studies in dogs further suggest that the compound BL-5641 has a longer duration of activity than cimetidine when administered in equal doses.

Bestämning av histamin-H2-receptorantagonism under använd- ning av isolerade marsvinsatria Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar a kontraktionshastigheten hos isolerade, spontant slående marsvins- högerförmak. Black et al.: Nature gåâ (1972) 385 beskriver de re- ceptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom histamin- -H2-receptorer när de rapporterar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer. Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc.Soc.Exp.Biol.Med. líâ (l975) 127 och Verma och McNeill: J.Pharmacol.Exp.Ther. 200 (1977) 352 bekräftar den slutsats som har dragits av Black och medarbeta- re, nämligen att den positiva kronotropa effekten av histamin på isolerade marsvinshögerförmak förmedlas via histamin-H2-recepto- rer. Black et al.: Agents and Actions, å (1973) 133 och Brimblecombe et al.: Fed.Proc. gå (1976) 1931 har utnyttjat isolerade marsvins- 7806525-7 16 högerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantagonister. De nedan angivna jämförelse- försöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som har angivits av Reinhardt et al.: Agents and Actions 3 (1974) 217.Determination of histamine H2 receptor antagonism using isolated guinea pig atria Histamine causes concentration-dependent increases in the contraction rate of isolated, spontaneously striking guinea pig right atria. Black et al .: Nature goâ (1972) 385 describe the receptors involved in this histamine effect as histamine -H2 receptors when reporting the properties of burimamide, a competing antagonist of these receptors. Subsequent surveys by Hughes and Coret: Proc.Soc.Exp.Biol.Med. líâ (l975) 127 and Verma and McNeill: J.Pharmacol.Exp.Ther. 200 (1977) 352 confirms the conclusion drawn by Black and co-workers, namely that the positive chronotropic effect of histamine on isolated guinea pig right atria is mediated via histamine H2 receptors. Black et al .: Agents and Actions, å (1973) 133 and Brimblecombe et al .: Fed.Proc. go (1976) 1931 has used isolated guinea pig right atria as an aid in comparing the activities of histamine H2 receptor antagonists. The comparative experiments set forth below have been performed using a modification of the procedure set forth by Reinhardt et al .: Agents and Actions 3 (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskål inne- hållande syresatt (95 % 02, 5 % C02) modifierad Krebs lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4.7 H20 0,295, KHZPO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slående hö- gerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silkestråd (4-0) fästes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskel- kammare innehållande syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32°C. Förmakskontraktionerna registrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftförskjutningsomvandlare och registreringarna av kontraktionskraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dyno- grahp.Male Hartley guinea pigs (350-450 g) were killed by blows to the head. The heart was taken out and placed in a Petri dish containing oxygenated (95% O 2, 5% CO 2) modified Krebs solution (g / liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO 4,7 H 2 O 0,295, KHZPO 4 0,162, CaCl 2 0,238, NaHCO 3 2.1 and dextrose 2.09). The spontaneously striking right atrium was released from the rest of the tissue and a silk thread (4-0) was attached at each end. The atrium was suspended in a 20 ml muscle chamber containing oxygenated modified Krebs solution, which was kept at 32 ° C. The atrial contractions were recorded isometrically using a Grass FT 0.03 displacement converter and the recordings of contraction force and velocity were made with a Beckman RP Dynograph.

En vilobelastning av l g pålades förmaket och det fick an- ta jämvikt under l timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3 x l0_6M) till badet i syfte att preparera vävnaden. Histamin sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik utnyttjande intervall om l/2 log l0 för erhållande av en slutlig badkoncentration av l x 10-7 - 3 x l0_5M. Den histamininducerade ökningen i förmaks- hastighet fick plana ut innan nästa successiva koncentration till- sattes. Maximalt svar uppnåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x lO_5M. Histaminet uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kontrollhastigheten. Testföreningen (l x l0_5M) tillsattes därefter och efter 30 minuters inkubation upprepades histaminkon- centrationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.A resting load of 1 g was applied to the atrium and it was allowed to assume equilibrium for 1 hour. Towards the end of the equilibrium period, a concentration of histamine dihydrochloride below the maximum (3 x 10 -6 M) was added to the bath in order to prepare the tissue. Histamine was then added to the bath by a cumulative technique using intervals of 1/2 log 10 to obtain a final bath concentration of 1 x 10-7 - 3 x 10_5M. The histamine-induced increase in atrial rate was allowed to flatten out before the next successive concentration was added. Maximum response was achieved unchanged at the concentration 3 x 10_5M. The histamine was washed out several times and the atrium was allowed to regain control rate. The test compound (1 x 10 -5 M) was then added and after 30 minutes of incubation the histamine concentration response was repeated while adding the higher concentrations required.

Histamin-ED50-värdena (den koncentration av histamin som ökade kontraktionshastigheten 50 % av maximum) och de 95%-iga kon- fidensintervallen före och efter tillsats av testföreningen er- hölls medelst användning av den regresáonsanalysteknik som anges av Finney: Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge (l97l). Koncentra- tionssvarskurvor avseende förskjutningsfaktorer framräknades på följande Sätt: 7806525-7 l7 Förskjutningsfaktor = ED50 histamin + testförening ED50 histamin enbart Den faktor som erhölls för BL-5641 uttrycktes därefter såsom ett förhållande av den faktor som erhölls för föreningen cimetidin.The histamine ED50 values (the concentration of histamine that increased the contraction rate 50% of maximum) and the 95% confidence intervals before and after addition of the test compound were obtained using the regression analysis technique set forth by Finney: Probit Analysis, 3rd. ed., Cambridge (l97l). Concentration response curves for shift factors were calculated as follows: 7806525-7 17 Shift factor = ED50 histamine + test compound ED50 histamine alone The factor obtained for BL-5641 was then expressed as a ratio of the factor obtained for the compound cimetidine.

Aktivitetsförhållande = BL-5641-förskjutningsfaktor - l Cimetidin-förskjutningsfaktor - l De resultat som erhölls vid dessa undersökningar är samman- fattade i tabell l nedan. Cimetidin och föreningen BL-5641 för- sköt histaminkoncentrationssvarskurvan till höger med en faktor av 6,6 respektive 32,7. Räknat på koncentrationssvarskurvans förskjut- ningsfaktorer var föreningen BL-5641 ca 5,7 gånger aktivare än ci- metidin som histamin-H2-receptorantagonist med avseende på isole- rade marsvinshögerförmak.Activity Ratio = BL-5641 Displacement Factor - l Cimetidine Displacement Factor - l The results obtained in these studies are summarized in Table 1 below. Cimetidine and compound BL-5641 shifted the histamine concentration response curve to the right by a factor of 6.6 and 32.7, respectively. Calculated on the displacement factors of the concentration response curve, the compound BL-5641 was approximately 5.7 times more active than cimethidine as a histamine H2 receptor antagonist with respect to isolated guinea pig right atria.

Tabell l Relativ aktivitet av cimetidin och BL-5641 med avseende på isole- rade marsvinshögerförmak Histamin ED50 Förskjutn. Akti- med 95% konfi- faktor enl. vitets- Koncentra- densintervall koncentrations- förhål- Förening A tion (pg/ml) _ svarskurva lande Histamin- 0,21 kontroll 3 _> (0,l8 - 0,25) ---- ---- _5 1,39 Cimetidin 3 l x l0 M (l,08 - 1,85) 6,6 l,0 Histamin- 0,38 kontroll 2 (0,27 - 0,53) _5 12,44 BL-5641 2 l x l0 M (7,8l - 20,28) 32,7 5,7 A = antal försök Bestämning av antimagsaftutsöndringsaktiviteten hos under 2 timmar pylorusligerad råtta enligt Shay" Pylorusligaturförfarandet utnyttjfle råtta UtVeCk1aÖeS aV Shay et al.: Gastroenterology 5 (l§45) 53 för undersökning av perforerande magsår: allteftersom metoden blev känd utnyttjades den emellertid även såsom ett medel att studera magsaftutsöndringen hos råtta (se Shay et al.: Gastroenterology gå (1954) 906). En modifika- f--ffiffl 7806525-7 18 tion av detta förfarande har använts för att utvärdera föreningar- na enligt föreliggande uppfinning med avseende på antimagsaftut- söndringsaktivitet.Table 1 Relative activity of cimetidine and BL-5641 with respect to isolated guinea pig right atria Histamine ED50 Displaced. Akti- with 95% confidence factor acc. vitence- Concentration interval concentration- ratio- Compound A tion (pg / ml) _ response curve histamine- 0.21 control 3 _> (0, l8 - 0.25) ---- ---- _5 1.39 Cimetidine 3 lx 10 M (1.08 - 1.85) 6.6 l, 0 Histamine - 0.38 control 2 (0.27 - 0.53) _5 12.44 BL-5641 2 lx 10 M (7, 8l - 20.28) 32.7 5.7 A = number of experiments Determination of the antiphasic secretion activity of under 2 hours of pyloric ligated rat according to Shay "The pyloric ligation procedure utilizes rat DEVELOPED by Shay et al .: Gastroenterology 5 (l§45) 53 for examination of perforating gastric ulcer: however, as the method became known, it was also used as a means of studying gastric mucus secretion in rats (see Shay et al .: Gastroenterology go (1954) 906). A modification of this method has been used. to evaluate the compounds of the present invention with respect to anti-gastric secretion activity.

Long Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren placerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri till- gång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen genom ett centrumsnitt och en bomullstrådsligatur placerades runty¶dorus.Eïter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och föreningen BL-5641, cimetidin respektive bärare administrerades intraperito- nealt i en volym av l mg/kg. Föreningen BL-5641 och cimetidin so- .D .lubiliserades med en-ekvivalent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvända till sina burar, varifrån vat- tenflaskorna hade avlägsnats, och två timmar senare avlivades dju- 0 ren med eter. Magen avlägsnades och den magsaft som hade utsönd- rats under de två timmarna avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titre- ring av ett 1-ml-prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH under användning av en autobyrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer).Male Long Evans rats (280-300 g) were used. The animals were placed in separate cages and allowed to fast for 24 hours with free access to water. During ether anesthesia, the stomach was opened through a central incision and a cotton thread ligature was placed round the eardrum. After sealing the wound, the ether supply was discontinued and the compound BL-5641, cimetidine and vehicle, respectively, were administered intraperitoneally in a volume of 1 mg / kg. The compound BL-5641 and cimetidine were solubilized with one equivalent of HCl and added to water to the correct volume. The animals were allowed to return to their cages, from which the water bottles had been removed, and two hours later the animals were killed with ether. The stomach was removed and the gastric juice that had been secreted during the two hours was drained into a graduated test tube for volume determination. The titratable acidity was measured by titrating a 1-ml sample to pH 7.0 with 0.02 N NaOH using an autobyrette and an electrometric pH meter (Radiometer).

Mängden utsöndrad syra i mikroekvivalenter erhölls genom multipli- cerhr;av volymeni ml med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndringen beräk- nades på följande sätt: % inhibering av syrautsöndring = Kontrollprovets syrautsöndring - testför- ø eningens syrautsöndring x 100 Kontrollprovets syrautsöndring Dexesultatsom erhölls med föreningen BL-5641 och cimetidin åter- 0 ges i tabell 2 nedan. Resultaten antyder att föreningen BL-564l vid bestämning av magsyrainhibering enligt ovan angivna metod är minst lika potent som cimetidin. 7806525-7 19 Tabe11 2 Effekt av BL-5641 och cimetidin på magsyrautsöndringen hos under tvâ timmar py1orus1igerad råtta av Förening ymol/kg mg/kg syraut- ED50 sondr. ymol/kg BL-5641 40 11,1 80 20 5,53 61 fil 11 10 2,76 37 Cimetídín 40 10 66 20 5 60 :v14 10 2,5 40 5 ~ 1,25 34 aminst 5 djur användes vid varje dos.The amount of acid secreted in microequivalents was obtained by multiplying the volume by ml with the acid concentration in milliequivalents per liter. The percentage inhibition of the acid secretion was calculated as follows:% inhibition of acid secretion = Acid secretion of the control sample - acid secretion of the test compound x 100 Acid secretion of the control sample Dex results obtained with the compound BL-5641 and cimetidine are given in Table 2 below. The results suggest that the compound BL-5641 in determining the gastric acid inhibition by the above method is at least as potent as cimetidine. 7806525-7 19 Tabe11 2 Effect of BL-5641 and cimetidine on gastric acid secretion in pyloriated rats for two hours by Compound ymol / kg mg / kg acid-ED50 probe. ymol / kg BL-5641 40 11.1 80 20 5.53 61 fi l 11 10 2.76 37 Cimetidine 40 10 66 20 5 60: v14 10 2.5 40 5 ~ 1.25 34 amine 5 animals were used at each dose .

Bestämning av antimagsaftutsöndringsaktiviteten på hund med magfistel Rostfria kanyler av Thomastyplšhomas, J.E.: Proc.Soc.exp.Determination of anti-gastric secretion activity in dogs with gastric fistula Stainless steel needles by Thomastyplšhomas, J.E .: Proc.Soc.exp.

Biornea. gg (1941) zsvjinföraes i magarna på beagiehunaar allde- les vid pyrolakörteltrakten nära den större slingan för åstadkom- mande av en kronisk magfistel. Djuren fick återhämta sig under minst två månader innan några försök utfördes med dem. Hundarna fick fasta över natten (ca 18 timmar) före varje försök, varvid vatten fanns tillgängligt ad lib. Hundarna placerades i en slunga och en 20-cm-kateter med en invändigt placerad nål med måtten 50,8 x 0,425 mm infördes i en benven i syfte att därigenom tillföra test- föreningen. Utsöndrad magsaft uppsamlades var 15:e minut genom dränering under inverkan av tyngdkraften via den öppnade kanylen.Biornea. gg (1941) zsvjinöraes in the stomachs of beagiehunaar all the way at the pyrola gland area near the larger loop to produce a chronic gastric fistula. The animals were allowed to recover for at least two months before any experiments were performed with them. The dogs were fasted overnight (approximately 18 hours) before each attempt, with water available ad lib. The dogs were placed in a sling and a 20-cm catheter with an internally placed needle measuring 50.8 x 0.425 mm was inserted into a bone vein in order to thereby deliver the test compound. Excreted gastric juice was collected every 15 minutes by drainage under the influence of gravity via the opened cannula.

Normalt utsöndrad magsaft uppsamlades under två på varandra följande l5-1ni- nuters-perioder och om denna magsaft visade sig vara i överskott (74 ml/l5 min.; pH < 5,0) utnyttjades djuret icke. Man följde en modifikation av det förfarande som har angivits av Grossman och Konturek i Gastroenterology §§ (1974) 517. Omedelbart efter till- varatagande av den andra omgången normalt utsöndrad magsaft infu- serades histamin (100 pg/kg/timme) under 90 minuter med en infu- sionspump av typ Harvard i en volym av 6 ml/timme Vid denna tid- punkt injicerades snabbt (inom 30 sekunder) antingen föreningen 7806525-7 20 BL-5641, cimetidin Qsolubiliserad med en ekvivalent HCl och spädd till korrekt volym med normal saltlösning) eller nor- mal saltlösning i en volym av O,l ml/kg och därefter fortsat- tes infusionen av histamin under ytterligare 150 min. (total infusionstid 4 timmar). volymen av varje 15-minuters-prov av magsaft bestämdes på 0,5 ml när och den titrerbara aciditeten bestämdes med hjälp av en autobyrett och en pH-mätare (Radio- meter) genom titrering med 0,2N NaOH (slutpunkt pH 7,0). Den procentuella inhiberingen av magsyrautsöndringen beräknades på det sätt som ovan har beskrivits i samband med förfarandet utnyttjande pyrolusligerad råtta.Normally secreted gastric juice was collected for two consecutive 15-1 minute periods and if this gastric juice was found to be in excess (74 ml / 15 min; pH <5.0) the animal was not used. A modification of the procedure given by Grossman and Konturek in Gastroenterology §§ (1974) 517 was followed. Immediately after the second batch of normally secreted gastric juice, histamine (100 pg / kg / hour) was infused for 90 minutes. with a Harvard infusion pump at a volume of 6 ml / hour At this time, either compound 7806525-7 BL-5641, cimetidine Qsolubilized with one HCl equivalent and diluted to the correct volume with normal saline) or normal saline in a volume of 0.1 ml / kg and then the infusion of histamine was continued for another 150 minutes. (total infusion time 4 hours). the volume of each 15-minute sample of gastric juice was determined to be 0.5 ml when and the titratable acidity was determined by means of an autobyrette and a pH meter (Radiometer) by titration with 0.2N NaOH (end point pH 7.0 ). The percentage inhibition of gastric acid secretion was calculated in the manner described above in connection with the process utilizing pyrolus ligated rat.

Ekvimolära doser av föreningen BL-5641 och cimetidin administrerades till fem olika hundar och de erhållna resulta- ten återges nedan i tabell 3.Equimolar doses of the compound BL-5641 and cimetidine were administered to five different dogs and the results obtained are given below in Table 3.

Både föreningen BL-5641 och cimetidin gav en omedelbar inhiberande effekt på magsyrautsöndringen. Inhiberingsgraden vid ekvimolära doser var emellertid konsekvent högre och av längre duration med föreningen BL-5641 jämfört med cimeti- din. Dessa resultat antyder att föreningen BL-564l är mera po- tent och/eller verkar under längre tid än cimetidin såsom in- hibitor av histamininducerad magsyrautsöndring på hund. 2! vsøsszs-7 O I 9 om ä. om S ä 3 om Room âäoo :šoäsfio o; o: ä R oo oo .oo G ooooo :ska Somna o o oo o mo oo om Q. omoä SJV fioßosoo o o o om m: om oo. mo omoä SJV Sooåm o o oo S o ofi om Q ooooo Ro ñoofioeoo o ä. o: oo :o om mo oo ooomo A5 Sooiom mo. o: :o oo oo oo om ä mfiooo ^ov :ooflosoo oo oo oo oo. om om oo oo mfiooo So :ooào i S o: :o o» mo om oo oošo QS cäfioswo.Both compound BL-5641 and cimetidine gave an immediate inhibitory effect on gastric acid secretion. However, the degree of inhibition at equimolar doses was consistently higher and of longer duration with the compound BL-5641 compared with cimetidine. These results suggest that the compound BL-5641 is more potent and / or acts for longer than cimetidine as an inhibitor of histamine-induced gastric acid secretion in dogs. 2! vsøsszs-7 O I 9 om ä. om S ä 3 om Room âäoo: šoäs fi o o; o: ä R oo oo .oo G ooooo: ska Somna o o oo o mo oo om Q. omoä SJV fi oßosoo o o o om m: om oo. mo omoä SJV Sooåm o o oo S o o fi om Q ooooo Ro ñoo fi oeoo o ä. o: oo: o om mo oo ooomo A5 Sooiom mo. o:: o oo oo oo om ä m fi ooo ^ ov: oo fl osoo oo oo oo oo oo. om om oo oo m fi ooo So: ooào i S o:: o o »mo om oo oošo QS cä fi oswo.

Q. Hm om om mm mm om oo ooïw än; Sooåm .cfiawmm www mm WN ®@ fl% .mm W% .wc t; .ošzš AHHZV MVCHHÜCDMHDWNMMWUME >M .OGHHGQHSCH W UGDI WOU S00 Hwflmofiwxwd Hmumflwmoâ ømš Hmøcøn mc»w>øwE mon cmmcfluøcmmuømuwmmmmñ mc cfløfiuwfiflu zoo Hvomnum >m cmxuw>cH m Ünwnmm. 7806525-7 22 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utfö- ringsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.Q. Hm om om mm mm om oo ooïw än; Sooåm .c fi awmm www mm WN ® @ fl% .mm W% .wc t; .ošzš AHHZV MVCHHÜCDMHDWNMMWUME> M .OGHHGQHSCH W UGDI WOU S00 Hw fl mo fi wxwd Hmum fl wmoâ ømš Hmøcøn mc »w> øwE mon cmmc fl uøcmmuømuwmm mx fi mMc m uc c uøcmmuømmmn mx m. The invention is further illustrated by the following embodiments, in which the temperature indications refer to degrees Celsius.

Exemgel l N-cyano-N'-(2=214-metyl-5-imidazoiyl)mety1tiqZ§py1)-N"- -prooargylguanidin , ~ Ü\_'/fl\ NCN N ~ .v \vrfH . v ' V' :___ ' H CnzSCnzCiízLwrrC-SCI-:Iš 'f TIÉNCIIÉC-Ch CH N--*// 3 {L\ \ “ NCN N H H CH scfl cH,NHcNHcH caacfi 2 2 2 En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2- -[14-metyl-5-imidazolyl)-metyltišëtyl)-S-metylisotiokarbamid och 2,50 (0,045 mol) propargylamin i 60 ml acetonitril återloppskoka- des 65 timmar och därefter upphettades blandningen i ett rost- fritt tryckkärl 38 timmar vid 120-1300. Reaktionsblandningen kyl- des, dekanterades från en tjära och indunstades därefter för er- hållande av ett gummiartat material (3,57 g). Detta material app- licerades på en silikagelkolonn (0,07-0,15 mm) och eluerades med en blandning av 97 delar metylenklorid och 3 delar metanol. Den produkt som erhölls från en mellanfraktion kristalliserades genom triturering under acetonitril och omkristalliserades därefter ur acetonitril för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i en mängd av 0,236 g (7,7 %) och med smältpunkten 146-l49,5°. 7806525-7 23 Analys Analyg Ber. för C H N S: C 52,15 H 5,83 N 30,41 % 12 16 6 Funnet: C 51,86 H 5,81 N 30,70 % Exemgel 2 N-cyano-N'-(2¿[]4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl-N"- -propargylguanidin (Q535)2C=NQN -í- HÉNCHQC ECH I l V ÉCN I CH3SuNHCrl2C=CH š CH3 N H ca scn ca Nu + A 2222 m N n H z: CR25CH2CH2NflCNHCH2C_.CH 7806525-7 24 a. N-cyano-N'-propargyl-S-metylisotiokarbamid (A).Example 1 N-cyano-N '- (2 = 214-methyl-5-imidazoyl) methylziphyl) -N "-proargylguanidine, \ \' '/ fl \ NCN N ~ .v \ vrfH. V' V ': ___' H CnzSCnzCiízLwrrC-SCI-: Iš 'f TIÉNCIIÉC-Ch CH N - * // 3 {L \ \ “NCN NHH CH sc fl cH, NHcNHcH caac fi 2 2 2 A mixture of 3.00 g (0, 1111 mol) N-cyano-N '- (2- - [14-methyl-5-imidazolyl) -methylthisethyl) -S-methylisothiourea and 2.50 (0.045 mol) of propargylamine in 60 ml of acetonitrile were refluxed for 65 hours and then the mixture was heated in a stainless steel pressure vessel for 38 hours at 120-1300. The reaction mixture was cooled, decanted from a tar and then evaporated to give a gummy material (3.57 g). This material was applied to a silica gel column. (0.07-0.15 mm) and eluted with a mixture of 97 parts of methylene chloride and 3 parts of methanol The product obtained from an intermediate fraction was crystallized by trituration under acetonitrile and then recrystallized from acetonitrile to give the title compound in an amount of 0.236 g (7.7%) and having a melting point of 146-149.5 °. 7806525-7 23 Analysis Analysis Ber. for CHNS: C 52.15 H 5.83 N 30.41% 12 16 6 Found: C 51.86 H 5.81 N 30.70% Example gel 2 N-cyano-N '- (2 [4-] methyl-5-imidazolyl) methylthi [7] ethyl-N "- -propargylguanidine (Q535) 2C = NQN -í- HÉNCHQC ECH I 1 V ÉCN I CH3SuNHCrl2C = CH š CH3 NH ca scn ca Nu + A 2222 m N n H 2 CH2CH2CH2 CH 7806525-7 24 a. N-cyano-N'-propargyl-S-methylisothiourea (A).

En lösning av 16,00 g (0,l09 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 6,03 g (O,l09 mol) propargylamin i 320 ml acetoni- tril omrördes under återloppskokning 4 timmar och därefter vid 250 under 12 timmar. Upparbetning gav den i rubriken angivna för- eningen A i en mängd av 13,58 g (81 %) och med smältpunkten 160- -164°. -v b. N-cyano-N'-(2~1flmetyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl-N"-pro- pargylguanidin En lösning av ll,7l g (0,0765 mol) av föreningen A och 13,10 g (0,0765 mol) 2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq7etylamin i 250 ml metanol återloppskokades under 64 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, återstoden applicerades på en sili- kagelkolonn (0,07-0,15 mm) och kromatograferades medelst gradient- eluering under användning av metylenklorid/metanol; de senare fraktionerna gav 4,0 g av den i rubriken angivna föreningen. Om- kristallisation ur acetonitril gav den renade produkten med en smältpunkt av 150-152,50 och denna produkt var i dentisk (IR,NMR, tunnskiktskromatografi) med den i exempel l framställda produkten. __Exempel 3 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metylti§êtyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)9hanidin (CH S 3 )2C=NCN + H NCH CECCH3 v 22 NCN l IJ CH3SCNHCH2C=CCH3 lw 7806525-7 25 /*'CH3 U\\lq 2 H cuzscuzcazuaz + B CH3 N i _ MN/ ïCN H HZSCHZCHZNHCNHCHZCEECCHB a. N-(2-butyn-l-yl)-N'-cyano-S-metylisotiokarbamid (B) En lösning av 10,00 g (0,0684 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 4,73 g (0,0684 mol) 2-butyn-l-amin i 200 ml acetoni- tril omrördes vid 250 under 0,5 timmar och därefter under åter- loppskokning under 2,5 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades därefter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen B med smältpunkten 180-1830. b. N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"-(2- -butyn~l-yl)guanidin En lösning av 6,82 g (0,0407 mol) av föreningen B och 6,98 g (0,0407 mol) 2-174-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etylamin i 140 ml metanol återloppskokades under 40 timmar. Upparbetning och kromatografering på i exempel 2 angivet sätt gav den i rubrixen angivna föreningen. När den i rubriken angivna föreningen fram- ställdes enligt det allmänna förfarandet i exempel l smälte den vid 128-13o°.A solution of 16.00 g (1.09 mol) of dimethylcyanodithioiminocarbonate and 6.03 g (1.09 mol) of propargylamine in 320 ml of acetonitrile was stirred at reflux for 4 hours and then at 250 for 12 hours. Work-up gave the title compound A in an amount of 13.58 g (81%) and melting point 160-164 °. n-cyano-N '- (2- (1-methyl-5-imidazolyl) methylethyl] -N "-propargylguanidine A solution of 11.7 g (0.0765 mol) of compound A and 13.10 g ( 0.0765 mol) of 2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethylamine in 250 ml of methanol was refluxed for 64 hours The solvent was removed by evaporation, the residue was applied to a silica gel column (0.07-0.15 mm) and chromatographed. by the gradient elution using methylene chloride / methanol, the latter fractions gave 4.0 g of the title compound, recrystallization from acetonitrile gave the purified product, m.p. 150-152.50. (IR, NMR, thin layer chromatography) with the product prepared in Example 1. Example 3 N-cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methylthioethyl) -N "- - (2-butynazole) 1-yl) 9hanidine (CH S 3) 2C = NCN + H NCH CECCH3 v 22 NCN 1 IJ CH3SCNHCH2C = CCH3 lw 7806525-7 25 / * 'CH3 U \\ lq 2 H cuzscuzcazuaz + B CH3 N i _ MN / ïCN HHZCH2CH2NHCNHCH2CEECCHB a. N- (2-butyn-1-yl) -N'-cyano-S- methyl isothiourea (B) A solution of 10.00 g (0.0684 mol) of dimethyl cyanodithioiminocarbonate and 4.73 g (0.0684 mol) of 2-butyn-1-amine in 200 ml of acetonitrile was stirred at 250 DEG. 5 hours and then under reflux for 2.5 hours. The mixture was cooled and then filtered to give the title compound B, m.p. 180-1830. b. N-cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) methyl] -7-ethyl) -N "- (2-butyn-1-yl) guanidine A solution of 6.82 g (0, 0407 mol) of compound B and 6.98 g (0.0407 mol) of 2-174-methyl-5-imidazolyl) methylthi [7-ethylamine in 140 ml of methanol were refluxed for 40 hours Work-up and chromatography in the manner indicated in Example 2 gave the When the title compound was prepared according to the general procedure of Example 1, it melted at 128 DEG-130 DEG.

Exempel 4 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)- -N"-(3-butyn-l-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l upprepades med -A A - -"-~* ' 7806525-7 26 undantag av att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 3-butyn-l-amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 4 N-cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methylthi] ethyl) - -N "- (3-butyn-1-yl) guanidine The general procedure of Example 1 was repeated with -AA - - Except that the propargylamine used therein was replaced with an equimolar amount of 3-butyn-1-amine to give the title product.

Exempel 5 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyll-“"- -(4-pentyn-l-yl)9hanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l upprepades med undantag av att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-pentyn-l-amin, varvid man erhöll den i rubriken ø angivna produkten med smältpunkten 99-1030.Example 5 N-Cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl) - "" - - (4-pentyn-1-yl) 9-hanidine The general procedure of Example 1 was repeated except that in The propargylamine used was replaced with an equimolar amount of 4-pentyn-1-amine to give the title product, m.p. 99-1030.

Exempel 6 N-cyano-N'-(2-1fl4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq7etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin 4' Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att den däri använda 2-butyn-l-aminen ersattes med en ekvimolär mängd l,l-dimetylpropargylamin, varvid den i rubri- ken angivna produkten erhölls.Example 6 N-cyano-N '- (2- [4-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl) -N "- - (2-methyl-3-butyn-2-yl) guanidine 4' The general procedure of Example 3 was repeated except that the 2-butyn-1-amine used therein was replaced with an equimolar amount of 1,1-dimethylpropargylamine to give the title product.

Exempel 7 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"- -6-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-butyn-l-aminen ersattes med en ekvimolär mängd l-metylpropargylamin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 7 N-Cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyltigethyl) -N "- -6-butyn-2-yl) guanidine The general procedure of Example 3 was repeated except that in The 2-butyn-1-amine used was replaced with an equimolar amount of 1-methylpropargylamine to give the title product.

Exempel 8 N-cyano-N'-(2:214-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)guanidin Q En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2-fi4- -metyl-5-imidazolyl)-metyltig7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 3,07 g (0,0445 mol) 2-butyn-1-amin i 60 ml propionitril omrördes under återloppskokning 40 timmar. Tunnskiktskromatografianalys av en alikvot av reaktionsblandningen uppvisade spår av isotio- karbamidutgångsmaterialet, varför blandningen återloppskokades ytterligare 6 timmar och därefter omrördes vid rumstemperatur un- der 64 timmar. Lösningsmedlet (jämte överskottet amin) avlägsna- des under reducerat tryck och det erhållna gummiartade materia- let applicerades på en silikagelkolonn (0,07-0,15 mm) och elue- rades med en blandning av 97 delar metylenklorid och 3 delar met- 7806525-7 27 anol. Mellanfraktionerna kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 1,81 g av ett gulfärgat gummiartat material. Det gummiar- tade materialet upplöstes i 20 ml etylacetat och kristalliserades vid -150. Det erhållna blekgula fasta materialet (1,2 g) upplös- tes i ll ml varm acetonitril och omkristalliserades vid -150, var- vid man erhöll 1,072 g material med smältpunkten l28~l30°.Example 8 N-cyano-N '- (2: 214-methyl-5-imidazolyl) methylthiphetyl) -N "- - (2-butyn-1-yl) guanidine Q A mixture of 3.00 g (0.011 mol) ) N-cyano-N '- (2- (4-methyl-5-imidazolyl) -methyltiglethyl) -S-methylisothiourea and 3.07 g (0.0445 mol) of 2-butyn-1-amine in 60 ml of propionitrile were stirred under reflux for 40 hours Thin layer chromatography analysis of an aliquot of the reaction mixture showed traces of the isothiourea starting material, so the mixture was refluxed for another 6 hours and then stirred at room temperature for 64 hours. The solvent (along with the excess amine) was removed and the pressure was removed. The gummy material was applied to a silica gel column (0.07-0.15 mm) and eluted with a mixture of 97 parts of methylene chloride and 3 parts of methanol. The intermediate fractions were combined and evaporated to give 1. 81 g of a yellow gummy material The gummy material was dissolved in 20 ml of ethyl acetate and crystallized from d -150. The resulting pale yellow solid (1.2 g) was dissolved in 11 ml of hot acetonitrile and recrystallized at -150 to give 1.072 g of material, m.p.

Analys Ber. för Cl3Hl8N6S: C 53,77 H 6,25 N 28,94 S ll,08 % Funnet: C 53,72 H 6,29 N 29,62 S ll,34 % Exempel 9 N-cyano-N'-(2-[R4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqïetyl)-N"- -(3-butyn-l-yl)guanidin En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2-[14- -metyl-5-imidazolyl)-metyltig7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 3,13 g (0,0453 mol) 3-butyn-l-amin i 60 ml propionitril omrördes under återloppskokning 40 timmar. Lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll 5,40 g av en sirap, som applicerades på 70 g av en si- likagelkolonn (0,07-015 mm) och kromatograferades medelst gradi- enteluering under användning av metylenklorid/metanol.Analysis Ber. for C 13 H 18 N 6 S: C 53.77 H 6.25 N 28.94 S 11.08% Found: C 53.72 H 6.29 N 29.62 S 11.34% Example 9 N-cyano-N '- (2 - [R4-methyl-5-imidazolyl) methylethyl] -N "- - (3-butyn-1-yl) guanidine A mixture of 3.00 g (0.011 mol) of N-cyano-N '- (2- [14-Methyl-5-imidazolyl) -methyl-triethyl] -S-methyl-isothiourea and 3.13 g (0.0453 mol) of 3-butyn-1-amine in 60 ml of propionitrile were stirred at reflux for 40 hours. obtained 5.40 g of a syrup, which was applied to 70 g of a silica gel column (0.07-015 mm) and chromatographed by gradient elution using methylene chloride / methanol.

Fraktion Elueringsmedel yglvm yiët 1 99 cuzciz/1 meon ioo mi. - \ 2 " 70 ml. - 3 " so mi. oziiv g. 4 " 30 ml. - I- S " 7 vs mi. o,os7 q. 6- ' I " -iso mi. o,oeo g. 7 " 325 ml. 0,168 g. s ea cazciz/2 meon . so ml. - 9. " iso mi. I o,i2s g. 10-~ " zso ml. 6,811 g. ll ' " zso ml. 0,72 g. 7806525-7 28 Fraktion Elueringsmedel Volym Vikt 12 97 cazciz/3 meon 175 m1. 0,125 g. 13 " ' 225 m1. ' 0,133 g. 4 u __ - 1 _ 0,027 g. 15 " « 225 m1. 0 002 g 16 “ 200 mi. ' 17 _ 95 cazciz/5 meon 250 ml. 0,035 g 18 “ 250 mi. 0,236 g Tunnskiktskromatografering (silikagel, 90 CH2Cl2/10 Me0H) antydde att fraktionerna 9-12 var rena och skulle kombineras.Fraction Eluent yglvm yiët 1 99 cuzciz / 1 meon ioo mi. - \ 2 "70 ml. - 3" so mi. oziiv g. 4 "30 ml. - I- S" 7 vs mi. o, os7 q. 6- 'I "-iso mi. o, oeo g. 7" 325 ml. 0.168 g. S ea cazciz / 2 meon. so ml. - 9. "iso mi. I o, i2s g. 10- ~" zso ml. 6.811 g. Ll '"zso ml. 0.72 g. 7806525-7 28 Fraction Eluent Volume Weight 12 97 cazciz / 3 meon 175 m1. 0.125 g. 13"' 225 m1. '0.133 g. 4 h __ - 1 _ 0.027 g. 15 "« 225 m1. 0 002 g 16 "200 ml.' 17 _ 95 cazciz / 5 meon 250 ml. 0.035 g 18" 250 ml. 0.236 g Thin layer chromatography (silica gel .90 CH 2 Cl 2/10 MeOH) indicated that fractions 9-12 were pure and would be combined.

Fraktionerna l-8 visade föroreningar, som eluerades snabbare.Fractions 1-8 showed impurities which eluted more rapidly.

Fraktionerna 13 och l4 visade vissa späfav fihImeningar_Fraktio- nerna 9-12 kombinerades och indunstades för erhållande av 1,72 g av ett gulfärgat gummiartat material. Detta material upplöstes i ll ml nitrometan och kristalliserades vid -150, varvid man erhöll 1,18 g av ett blekgult fast material, som omkristalliserades ur 9 ml nitrometan för erhållande av 0,987 g material med smältpunk- ren se-a9° (materialet mjuknede vid s5°). IR- een NMR (100 Mae)- -spektra var rena och i överensstämmelse med den önskade struktu- ren. NMR-spektret visade att produkten var solvatiserad med ca 0,08 mol nitrometan.Fractions 13 and 14 showed certain dilutions. Fractions 9-12 were combined and evaporated to give 1.72 g of a yellow gummy material. This material was dissolved in 11 ml of nitromethane and crystallized at -150 to give 1.18 g of a pale yellow solid which was recrystallized from 9 ml of nitromethane to give 0.987 g of material having a melting point of -9 ° (the material softened at s5 °). The IR NMR (100 Mae) spectra were pure and consistent with the desired structure. The NMR spectrum showed that the product was solvated with about 0.08 moles of nitromethane.

Analys Ber. för cl3HI8N6s.0,08 (cH3No2): C 53,21 H 6,22 N 28,84 S 10,86 % Funnet: C 52,68, 52,87, H 6,28, 6,02 N 29,39, 29,50 9_ll,22 % Exempel 10' ü _ N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(4-pentyn-l-yl)guanidin « En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N=(2-[T4- -meryi-5-1mideze1y1>-mery1tig7ery1)-s-merylieeriekerbemia och 3,69 g (0,0445 mol) 4-pentyn-l-amin i 60 ml acetonitril omrördes un- der âterloppskokning 24 timmar och fick därefter stå vid rumstem- Fm.._._...,.i,__ 7806525-7 29 peratur under 96 timmar. Lösningsmedlet och överskottet amin av- lägsnades under reducerat tryck och det erhållna gulfärgade gummi- artade materialet renades medelst kromatografering på 50 g sili- kagel (0,07-0,15 mm) medelst gradienteluering under användning av metylenklorid/metanol (99:l-96:4). Mellanfraktionerna, som vid prov medelst tunnskiktskromatografi visade sig vara rena, kombi- nerades och indunstades för erhållande av l,9l g av ett gulfär- gat gummiartat material, som kristalliserades vid -150 under l8 ml etylacetat. Det erhållna vita fasta materialet (l,25 g) omkris- talliserades vid -150 ur 10 ml acetonitril, varvid man erhöll ' 1,063 g produkt med smältpunkten 99-1o3°.Analysis Ber. for c13H18N6s.0.08 (cH3No2): C 53.21 H 6.22 N 28.84 S 10.86% Found: C 52.68, 52.87, H 6.28, 6.02 N 29.39 29,50 9,11, 22% Example 10 '- _ N-cyano-N' - (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] phenethyl) -N "- - (4-pentyn-1-yl) guanidine« A mixture of 3.00 g (0.011 mol) of N-cyano-N = (2- [T4- -meryl-5-1-meridyl] -meryl] -eryl) -s-meryleric cerbemia and 3.69 g (0.0445 mol) 4-Pentyn-1-amine in 60 ml of acetonitrile was stirred at reflux for 24 hours and then allowed to stand at room temperature for 96 hours. the excess amine was removed under reduced pressure and the resulting yellowish gummy material was purified by chromatography on 50 g of silica gel (0.07-0.15 mm) by gradient elution using methylene chloride / methanol (99: 1-96: The intermediate fractions, which on examination by thin layer chromatography were found to be pure, were combined and evaporated to give 1.91 g of a yellowish gummy material which crystallizes was added at -150 under 18 ml of ethyl acetate. The resulting white solid (1.25 g) was recrystallized at -150 from 10 ml of acetonitrile to give 1.063 g of product, m.p.

Analys Beräknat för Cl4H2ON65; C 55,24 H 6,52 N 27,61 S l0,53 % Q Funnet: C 55,43 H 6,58 N 28,26 S 10,97 % Exemgel ll N-cyano-N'-(ZÄZT4-metyl-5-imidazolyl)metyltig]etyl)-N"- -progargylguanidin En blandning av 10,0 g (0,037l mol) N-cyano-N'-(2-[14- -metyl-5-imidazolyl)-metyltiq7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 20 ml (7,325 mol) destillerad propargylamin i 50 ml metanol omrördes under återloppskokning 20,5 timmar under kvävgasgenom- blåsning under positivt tryck. Lösningsmedlet och överskottet amin avlägsnades genom indunstning, varvid man erhöll en gulbrun olja, som lätt kristalliserade. Triturering av råprodukten under Q 30 ml isopropanol gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett gråvitt, sprött fast material i en mängd av 8,11 g (79 %) och med smältpunkten 146-148,50. o Exemgel l2 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqzetyl)-N"- -propargylguanidin En blandning av 100 g (0,37l mol) N-cyano-N'-(2-[14-met- yl-5-imidazolyl)-metyltiq7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 150 ml (2,44 mol) destillerad propargylamin i 500 ml metanol omrör- des under återloppskokning 22 timmar med kvävgasgenomblåsning un- der positivt tryck. Reaktionsblandningen kyldes och lösningsmed- let och överskottet amin avlägsnades genom indunstning, varvid man erhöll en bärnstensfärgad olja, som lätt kristalliserade. Rå- produkter tritureraden under 250 ml isopropanol, kyldes vid 00 7806525-7 30 under 2 timmar och tillvaratogs genom filtrering. Filterkakan tvättades med kall isopropanol och torkades i vakuum över PZOS under 16 timmar. Den torkade, i rubriken angivna produkten ut- gjordes av ett praktiskt taget vitt, kompakt fast material och erhölls i ett utbyte av 73,5 g (7l,7 %) med smältpunkten 147- -149°.Analysis Calculated for C14H2ON65; C 55.24 H 6.52 N 27.61 S 10.53% Q Found: C 55.43 H 6.58 N 28.26 S 10.97% Example 11 N-cyano-N '- (ZÄZT4-methyl -5-imidazolyl) methyltiglethyl) -N "- -progargylguanidine A mixture of 10.0 g (0.037l mol) of N-cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) -methyltiglethyl) -S-methylisothiourea and 20 ml (7.325 mol) of distilled propargylamine in 50 ml of methanol were stirred under reflux for 20.5 hours under a nitrogen purge under positive pressure, the solvent and excess amine were removed by evaporation to give a tan oil which crystallized slightly. Trituration of the crude product under Q with 30 ml of isopropanol gave the title compound as an off-white, brittle solid in an amount of 8.11 g (79%) and melting point 146 DEG-148.50. N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] acetyl) -N "- -propargylguanidine A mixture of 100 g (0.37l mol) of N-cyano-N' - (2- [14-methyl -5-imidazolyl) -methylthi [7-ethyl) -S-methylisothiourea and 150 ml (2.44 mol) of distilled propargylamine in 500 ml of methanol was stirred under reflux for 22 hours with nitrogen purge under positive pressure. The reaction mixture was cooled and the solvent and excess amine were removed by evaporation to give an amber oil which crystallized easily. Crude products were triturated under 250 ml of isopropanol, cooled at 2 hours and collected by filtration. The filter cake was washed with cold isopropanol and dried in vacuo over PZOS for 16 hours. The dried title product consisted of a practically white, compact solid and was obtained in a yield of 73.5 g (71.7%) with a melting point of 147-149 °.

Exempel 13 Omkristallisation av N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)- v -metyltiqfetyl)-N"-propargylguanidin De i exemplen 11 och 12 erhållna slutprodukterna kombi- nerades (totalt 81,3 g), upplöstes i 1000 ml isopropanol och filtrerades genom "Super-Cel" och fick stå vid rumstemperatur un- der ca 68 timmar. Den erhållna kristallina produkten utvanns ge- nom filtrering, tvättades med kall isopropanol, pulvriserades och torkades i en uppvärmd exsickatorunder högvakuum ca 45 timmar. Ut- byte 72,4 g (89 % utvinning); smältpunkt 149-1510. Högtrycksvät- skekromatografi visade en renhet av ca 99,5 %. NMR (100 MHz)-spek- tret var rent och i överensstämmelse med den önskade strukturen.Example 13 Recrystallization of N-cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) -N-methylthiphethyl) -N "-propargylguanidine The final products obtained in Examples 11 and 12 were combined (a total of 81.3 g ), was dissolved in 1000 ml of isopropanol and filtered through Super-Cel and allowed to stand at room temperature for about 68 hours. The resulting crystalline product was recovered by filtration, washed with cold isopropanol, pulverized and dried in a heated desiccator under high vacuum. yield 45.4 g (89% recovery); mp 149-1510. High pressure liquid chromatography showed a purity of about 99.5%. The NMR (100 MHz) spectrum was pure and in accordance with the desired structure.

Analys Ber. för Cl2Hl6N6S: C 52,15 H 5,83 N 30,41 S 11,60 % Funnet: C 52,42 H 5,94 N 30,51 S 11,35 % Exempel 14 A. N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7ety1)-N"- -propargylguanidin En lösning av 16,00 g (0,109 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 6,03 g (0,l09 mol) propargylamin i 320 ml acetoni- ' tril omrördes under återflöde 4 timmar och därefter vid 250 under 12 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades för erhållande av 13,58 g (81 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 160-164°.Analysis Ber. for C 12 H 16 N 6 S: C 52.15 H 5.83 N 30.41 S 11.60% Found: C 52.42 H 5.94 N 30.51 S 11.35% Example 14 A. N-cyano-N'- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methylethyl] ethyl) -N "- -propargylguanidine A solution of 16.00 g (0.109 mol) of dimethylcyanodithioiminocarbonate and 6.03 g (0.09 mol) of propargylamine in 320 ml of acetone The mixture was stirred at reflux for 4 hours and then at 250 for 12 hours, the mixture was cooled and filtered to give 13.58 g (81%) of the title compound, m.p. 160-164 °.

B. N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoety1)guanidin En blandning av 1,136 g (10 mmol) cysteaminhydroklorid, 1,53 g (10 mmol) av produkten från steg A ovan och 0,055 g hydro- kinon i 10 ml dimetylformamid uppvärmdes försiktigt i och för upp- lösning. Till denna lösning sattes 10 ml av en 1N vattenlösning av natriumhydroxid och kvävgas fick bubbla genom lösningen. Ef- ter det att blandningen hade fått stå vid rumstemperatur 17 timmar indunstades den till torrhet för erhållande av en blandning av den i rubriken angivna produkten och natriumklorid. Den i rubriken 7806525-7 31 angivna produkten extraherades från denna blandning med 10 ml etanol och etanollösningen användes därefter i steg C nedan.B. N-Cyano-N'-propargyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine A mixture of 1.136 g (10 mmol) of cysteamine hydrochloride, 1.53 g (10 mmol) of the product from step A above and 0.055 g of hydrochloride quinone in 10 ml of dimethylformamide was carefully heated to dissolve.To this solution was added 10 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and nitrogen gas was bubbled through the solution.After the mixture was allowed to stand at room temperature for 17 hours it was evaporated to dryness to give a mixture of the title product and sodium chloride The title product was extracted from this mixture with 10 ml of ethanol and the ethanol solution was then used in step C below.

C. N-cyano-N'-(2-[H4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl-N"- -propargylguanidin Etanollösningen av produkten från steg B ovan (ca 10 mmol) sattes till en lösning av 0,46 g natrium (0,02 gramatomer) i 10 ml etanol vid 40 under kväve. Efter 5 minuter tillsattes en lösning av 1,67 g (10 mmol) 4-metyl-5-klormetylimidazol.HCl i 14 ml etanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur 70 minu- ter under kväve. Reaktionsblandningen filtrerades genom en bädd av celitfilterhjälpmedel för avlägsnande av oorganiska salter och celiten tvättades med etanol. Filtratet indunstades till torrhet och produkten renades genom kromatografering på en silikagelko- lonn (20 g kisfildioxid, 3,2 x 4,5 cm bädd) med en blandning av etanol och kloroform såsom lösningsmedel. Etanolhalten ökades grad- vis från 2 till 15 %. Eluatet indunstades till torrhet, varvid man erhöll 1,906 g kristallin produkt. Omkristallisation ur 2-propan- ol gav 1,49 g (54 %) av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 144-14s°_.C. N-Cyano-N '- (2- [H4-methyl-5-imidazolyl) methyl] -7-ethyl-N "- -propargylguanidine The ethanol solution of the product from step B above (about 10 mmol) was added to a solution of 0.46 g of sodium (0.02 gram atoms) in 10 ml of ethanol at 40 under nitrogen After 5 minutes a solution of 1.67 g (10 mmol) of 4-methyl-5-chloromethylimidazole.HCl in 14 ml of ethanol was added and the mixture was stirred at room temperature The reaction mixture was filtered through a bed of celite filter aid to remove inorganic salts and the celite was washed with ethanol, the filtrate was evaporated to dryness and the product was purified by chromatography on a silica gel column (20 g of silica, 3.2 x 4, 5 cm bed) with a mixture of ethanol and chloroform as solvent. The ethanol content was gradually increased from 2 to 15%. The eluate was evaporated to dryness to give 1.906 g of crystalline product. Recrystallization from 2-propanol gave 1.49 g (54%) of the title product with melting point 144-14s ° _.

Exempel 15 N-cyano-N'-(2- \4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(2-butyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(2-butyn-1-yl)-S-metylisotiokarbamid En lösning av 10,00 g (0,0684 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 4,73 g (0,0684 mol) 2-butyn-1-amin i 200 ml aceto- nitril omrördes vid 250 under 0,5 timmar och âterloppskokades där- efter under 2,5 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades där- efter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 180-1830.Example 15 N-cyano-N '- (2- [4-methyl-5-imidazolyl) methyl] phenethyl) -N "- - (2-butyn-1-yl) guanidine A. N-cyano-N' - (2- butyn-1-yl) -S-methylisothiourea A solution of 10.00 g (0.0684 mol) of dimethyl cyanodithioiminocarbonate and 4.73 g (0.0684 mol) of 2-butyn-1-amine in 200 ml of acetonitrile The mixture was stirred at 250 for 0.5 hours and then refluxed for 2.5 hours, the mixture was cooled and then filtered to give the title compound, m.p. 180-1830.

B. N-cyano-N'-(2-butyn-1-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4B upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-S-met- ylisotiokarbamiden ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano-N'-(2- -butyn-l-yl)-S-metylisotiokarbamid, varvid man erhöll den i ru- briken angivna produkten.B. N-Cyano-N '- (2-butyn-1-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) -guanidine The general procedure of Example 14B was repeated except that the N-cyano-N'- used therein The propargyl S-methylisothiourea was replaced with an equimolar amount of N-cyano-N '- (2-butyn-1-yl) -S-methylisothiourea to give the title product.

C. N-cyano-N'-(2-jfl4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyD-N'“- -(2-butyn-1-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades :in -N ...w .šan . .i 7806525-7 32 med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N"-(2-butyn-l-y1)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid man er- höll den i rubriken angivna produkten.C. N-Cyano-N '- (2- [4-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl] -N' - - (2-butyn-1-yl) guanidine The general procedure of Example 14C was repeated: in -N .. .w .šan. except that the N-cyano-N'-propargyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine used therein was replaced with an equimolar amount of N-cyano- -N" - (2-butyno). 1-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) guanidine to give the title product.

Exempel 16 N1yam>%F(2~[Y4:metyl-5-imidazolyl)metyltiQ]etyl)-N"- -(3-butyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)quanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd'3-butyn-1-amin, var- vid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 16 N1yam>% F (2- [Y4: methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl] -N "- - (3-butyn-1-yl) guanidine A. N-cyano-N '- (3-butyn -1-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) quanidine The general procedures of Examples 14A and B were repeated except that the propargylamine used in Step A of Example 14 was replaced with an equimolar amount of 3-butyne -1-amine, whereby the title product was obtained.

B. N-cyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -3-butyn-1-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"- -(2-merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N- -cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"~(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i rubriken erhållna produkten erhölls.B. N-Cyano-N '- (2- [Y4-methyl-5-imidazolyl) methyl] phenethyl) -N "- -3-butyn-1-yl) guanidine The general procedure of Example 14C was repeated except that in used N-cyano-N'-propargyl-N "- - (2-mercaptoethyl) guanidine was replaced with an equimolar amount of N- -cyano-N '- (3-butyn-1-yl) -N" - (2-mercaptoethyl guanidine to give the title product.

Exempel 17 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq]etyl)-N"- -(4-pentyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(4-pentyn-1-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-pentyn-1-amin, var- vid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 17 N-cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl] -N "- - (4-pentyn-1-yl) guanidine A. N-cyano-N' - ( 4-pentyn-1-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) -guanidine The general procedures of Examples 14A and B were repeated except that the propargylamine used in Step A of Example 14 was replaced with an equimolar amount of 4-pentyn-1-amine, whereby the title product was obtained.

B. N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"- -(4-pentyn-l-yl)guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl(N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoety1)guanidin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.B. N-Cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) methyl] -7-ethyl) -N "- - (4-pentyn-1-yl) guanidine The general procedures of Example 14C were repeated except for replacing the N-cyano-N'-propargyl (N "- (2-mercaptoethyl) guanidine used therein with an equimolar amount of N-cyano- -N '- (4-pentyn-1-yl) -N" - ( 2-mercaptoethyl) guanidine to give the title product.

Exempel 18 _ N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin 7806525-7 33 A. N-çyano-N'-(2-metyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)- guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel l4A och B upprepa- des med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda propar- gylaminen ersattes med en ekvimolär mängd l,l-dimetylpropargyl- amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 18 N-cyano-N '- (2- [14-methyl-5-imidazolyl) methyl] ethyl) -N "- - (2-methyl-3-butyn-2-yl) guanidine 7806525-7 33 N -Cyanano-N '- (2-methyl-3-butyn-2-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) -guanidine The general procedures of Examples 14A and B were repeated except that in step A of The propargylamine used in Example 14 was replaced with an equimolar amount of 1,1-dimethylpropargylamine to give the title product.

B. N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C1qxmepmksxmx1un- dantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N”-(2-merkaptoetyl)- guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano-N'-(2-metyl- -3-butyn-2-yl)-N”'-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i rubri- ken angivna produkten erhölls.B. N-Cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] -7-ethyl) -N "- - (2-methyl-3-butyn-2-yl) guanidine The general procedure of Example 14C assuming that the N-cyano-N'-propargyl-N '- (2-mercaptoethyl) -guanidine used therein is replaced by an equimolar amount of N-cyano-N' - (2-methyl--3-butyn-2- yl) -N '' - (2-mercaptoethyl) guanidine to give the title product.

Exempel_l2 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(3-butyn-2-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel l4A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd l-metyl-propargyl- amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.Example 12 N-cyano-N '- (2- [T4-methyl-5-imidazolyl) methyl] phenethyl) -N "- - (3-butyn-2-yl) guanidine A. N-cyano-N' - (3-butyn -2-yl) -N "- (2-mercaptoethyl) guanidine The general procedures of Examples 14A and B were repeated except that the propargylamine used in step A of Example 14 was replaced with an equimolar amount of 1-methyl- propargylamine to give the title product.

B. N-cyano-N'-(2-2Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqjbtyl)-N"- -(3-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i ru- briken angivna produkten erhölls.B. N-Cyano-N '- (2-2Y4-methyl-5-imidazolyl) methylethyl] -N "- - (3-butyn-2-yl) guanidine The general procedure of Example 14C was repeated except that it contained used N-cyano-N'-propargyl-N "- (2-mercaptoethyl) guanidine was replaced with an equimolar amount of N-cyano- -N '- (3-butyn-2-yl) -N" - (2-mercaptoethyl ) guanidine to give the title product.

Claims (7)

7806525-7 PATENTKRAV7806525-7 PATENT REQUIREMENTS 1. Föreningar med formeln N //CH3 H ,_ CHZSCHZCHZNHCNH-R vari R1 är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kol- atomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav.Compounds of the formula N // CH 3 H, CHZSCHZCHZNHCNH-R wherein R 1 is a straight or branched chain alkynyl group having 3 to 9 carbon atoms, and non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R1 i formeln I är en grupp med formeln CH 4 _ 4 ' 3 4 -cHc=cR , - (cH2)nc=cR eller - c-c2cR I l CH3 CH3 vari R4 är väte eller metyl och n är ett helt tal 1-6, före- trädesvis 1 eller 2.Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 in formula I is a group of the formula CH 4 - 4 '3 4 -cHc = cR, - (cH2) nc = cR or - c-c2cR I 1 CH3 CH3 wherein R 4 is hydrogen or methyl and n is an integer 1-6, preferably 1 or 2. 3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav att den utgöres av N-eyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyl- tio]-etyl)-N"-propargylguanidin.A compound according to claim 2, characterized in that it is N-eyano-N '- (2- [Y4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] -ethyl) -N "-propargylguanidine. 4. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln I I I NCN N " 1 H CHZSCHZCHZNHCNH R vari R1 är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kol- atomer, eller ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstempe- ratur omsätter en förening med formeln 7806525-7 M l II N CH scH CH NH-R H 2 2 2 5 eller ett syraadditionssalt därav med en förening med formeln R6NHR1 III vari R1 har ovan angivna betydelse och R5 och R6 är olika och antingen betecknar väte eller gruppen NCN -C-SR där R är en sådan substituent att -SR utgör en lämplig utträ- dande grupp, och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formeln I i basisk form eller ett syraadditi- onssalt därav till motsvarande, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt eller fria basform.A process for the preparation of compounds according to claim 1 of the formula III NCN N "1 H CH2SCHZCHZNHCNH R wherein R by reacting in a non-reactive solvent at a temperature above room temperature a compound of the formula 7806525-7 M l II N CH scH CH NH-R H 2 2 2 5 or an acid addition salt thereof with a compound of the formula R III wherein R1 is as defined above and R5 and R6 are different and either represent hydrogen or the group NCN -C-SR where R is such a substituent that -SR is a suitable leaving group, and that the resulting compound is optionally converted to Formula I in basic form or an acid addition salt thereof to the corresponding, pharmaceutically acceptable acid addition salt or free base form. 5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter ekvimolära mängder av föreningarna med form- lerna II och III.5. A process according to claim 4, characterized in that equimolar amounts of the compounds of formulas II and III are reacted. 6. Förfarande enligt krav 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att substituenten R är lägre alkyl, aryl, substituerad aryl, aralkyl, -CHZCN eller -CHZCOOR", där R" är väte eller lägre alkyl.Process according to Claim 4 or 5, characterized in that the substituent R is lower alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, -CH 2 CN or -CH 2 COOR ", where R" is hydrogen or lower alkyl. 7. Förfarande enligt något av kraven 4-6, k ä n n e t e c k - n a t därav, att substituenten R1 är en grupp med formeln cn 4 4 ' 3 4 -cncšca , -(cH2)nc=cR eller -c-c2cR I I CH3 CH3 vari R4 är väte eller metyl och n är ett heltal 1-6.7. A process according to any one of claims 4-6, characterized in that the substituent R1 is a group of the formula cn 4 4 '3 4 -cncšca, - (cH2) nc = cR or -c-c2cR II CH3 CH3 wherein R 4 is hydrogen or methyl and n is an integer 1-6.
SE7806525A 1977-06-03 1978-06-02 NEW ASSOCIATIONS WITH PHARMACOLOGICAL EFFECT SE443784B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80300977A 1977-06-03 1977-06-03
US82679677A 1977-08-22 1977-08-22
US05/848,959 US4112234A (en) 1977-08-22 1977-11-07 Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7806525L SE7806525L (en) 1978-12-04
SE443784B true SE443784B (en) 1986-03-10

Family

ID=27419995

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7806525A SE443784B (en) 1977-06-03 1978-06-02 NEW ASSOCIATIONS WITH PHARMACOLOGICAL EFFECT
SE8401492A SE8401492L (en) 1977-06-03 1984-03-16 INTERMEDIATES FOR MANUFACTURING H? 712 RECEPTOR ANTAGONISTS
SE8401491A SE8401491D0 (en) 1977-06-03 1984-03-16 INTERMEDIATES FOR MANUFACTURING H? 712 RECEPTOR ANTAGONISTS

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8401492A SE8401492L (en) 1977-06-03 1984-03-16 INTERMEDIATES FOR MANUFACTURING H? 712 RECEPTOR ANTAGONISTS
SE8401491A SE8401491D0 (en) 1977-06-03 1984-03-16 INTERMEDIATES FOR MANUFACTURING H? 712 RECEPTOR ANTAGONISTS

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS543067A (en)
AR (2) AR222797A1 (en)
CA (1) CA1110251A (en)
CH (2) CH641167A5 (en)
CY (3) CY1231A (en)
DD (1) DD140038A5 (en)
DE (1) DE2824066A1 (en)
DK (1) DK243178A (en)
ES (3) ES470474A1 (en)
FI (1) FI69069C (en)
FR (2) FR2401143A1 (en)
GB (3) GB1598630A (en)
GR (1) GR73860B (en)
HK (3) HK38084A (en)
HU (1) HU186766B (en)
IE (1) IE47543B1 (en)
IL (1) IL54819A (en)
KE (1) KE3373A (en)
LU (1) LU79725A1 (en)
MY (3) MY8500453A (en)
NL (1) NL7805935A (en)
NO (3) NO152214C (en)
NZ (1) NZ187376A (en)
SE (3) SE443784B (en)
SG (1) SG8584G (en)
YU (4) YU129778A (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
US4339439A (en) * 1981-01-19 1982-07-13 Bristol-Myers Company Pharmaceutical methods and compositions
JPS57134318A (en) * 1981-02-12 1982-08-19 Nissan Motor Co Ltd Air mixing construction of air conditioner
JPS5848516U (en) * 1981-09-30 1983-04-01 日産車体株式会社 Vehicle air conditioner
JPS6018010U (en) * 1983-07-18 1985-02-07 日産自動車株式会社 Temperature adjustment mechanism of vehicle air conditioner
JPS60113211U (en) * 1984-01-06 1985-07-31 松下電器産業株式会社 Automotive air conditioner
ES2007948A6 (en) * 1988-07-06 1989-07-01 Vinas Lab Propargylguanidine derivatives and process for the preparation thereof.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US4024271A (en) * 1971-03-09 1977-05-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active guanidine compounds
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1531231A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1531221A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for preparing guanidine derivatives
GB1533380A (en) * 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines

Also Published As

Publication number Publication date
YU40625B (en) 1986-02-28
YU129778A (en) 1983-02-28
NO791637L (en) 1978-12-05
ES478203A1 (en) 1979-06-01
IL54819A (en) 1983-03-31
YU215482A (en) 1983-02-28
SG8584G (en) 1985-02-08
IL54819A0 (en) 1978-07-31
FI781737A (en) 1978-12-04
YU215582A (en) 1983-02-28
CA1110251A (en) 1981-10-06
YU40624B (en) 1986-02-28
CY1230A (en) 1984-06-29
SE8401491L (en) 1984-03-16
GB1598630A (en) 1981-09-23
JPS543067A (en) 1979-01-11
FR2436138B1 (en) 1982-12-03
DE2824066A1 (en) 1978-12-14
HK38084A (en) 1984-05-11
IE781112L (en) 1978-12-03
SE7806525L (en) 1978-12-04
CY1229A (en) 1984-06-29
CH641167A5 (en) 1984-02-15
ES470474A1 (en) 1979-09-01
NL7805935A (en) 1978-12-05
FR2401143A1 (en) 1979-03-23
FR2436138A1 (en) 1980-04-11
SE8401492D0 (en) 1984-03-16
NO152214B (en) 1985-05-13
HK38184A (en) 1984-05-11
KE3373A (en) 1984-03-23
AR222503A1 (en) 1981-05-29
FI69069C (en) 1985-12-10
NO151824C (en) 1985-06-12
FI69069B (en) 1985-08-30
IE47543B1 (en) 1984-04-18
MY8500451A (en) 1985-12-31
FR2401143B1 (en) 1981-12-11
ES478202A1 (en) 1979-06-01
MY8500453A (en) 1985-12-31
NZ187376A (en) 1981-05-29
DD140038A5 (en) 1980-02-06
DK243178A (en) 1978-12-04
GB1598628A (en) 1981-09-23
JPS5639313B2 (en) 1981-09-11
GB1598629A (en) 1981-09-23
HK38284A (en) 1984-05-11
HU186766B (en) 1985-09-30
NO833255L (en) 1978-12-05
AR222797A1 (en) 1981-06-30
GR73860B (en) 1984-05-08
NO152214C (en) 1985-08-28
NO151824B (en) 1985-03-04
CH644591A5 (en) 1984-08-15
MY8500452A (en) 1985-12-31
SE8401491D0 (en) 1984-03-16
NO781928L (en) 1978-12-05
YU41620B (en) 1987-12-31
YU53079A (en) 1983-09-30
LU79725A1 (en) 1979-02-02
CY1231A (en) 1984-06-29
SE8401492L (en) 1984-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Petersen et al. Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines
EP0176956B1 (en) Diaryl derivatives
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
SU1391499A3 (en) Method of producing derivative of 1,4-dihydropyridine
US4112234A (en) Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
JPH03169860A (en) Substituted n-benzylpiperidineamide
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US20040254221A1 (en) Novel Nitrogenous Compound and use thereof
SU1241986A3 (en) Method of producing benzamide derivatives,hydrochlorides thereof or optical isomers
SE443784B (en) NEW ASSOCIATIONS WITH PHARMACOLOGICAL EFFECT
McKay et al. Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1
US2830008A (en) Amines
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US3030371A (en) Process for the preparation of d-and l-aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes
FI62095C (en) FRUIT PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV NYA 1- OCH D1-6- / M- (ISOXAZOLE-3-CARBOXIAMIDO) PHENYL) -2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO (2,1-B) THIAZOLDERIVAT VILKA ANVAENDS SOM MASKMEDEL
CH632999A5 (en) (2-THIO) 1,3-DISUBSTITUTED UREAS.
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
KR860000516B1 (en) Process for preparing phenethylpiperidine compounds
KR810000632B1 (en) Process for preparation of histamine h2 receptor antagomist and montoxic pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPH0723349B2 (en) 3,5-Di-tertiary-butyl-4-hydroxycinnamic acid amide derivative
US3251855A (en) Derivatives of phthalimide
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
EP0180500A1 (en) Thieno and furo[2,3-c]pyrrole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
JP3081359B2 (en) 2-amino-1-phenyl-1-ethanol derivative
US3498978A (en) 3-pipecoline derivatives