NO151824B

NO151824B - Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater

Info

Publication number: NO151824B
Application number: NO833255A
Authority: NO
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; George Michael Luke
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1983-09-12
Publication date: 1985-03-04
Also published as: CA1110251A; YU215582A; SG8584G; LU79725A1; IL54819A; DK243178A; DE2824066A1; CY1231A; NO791637L; HK38084A; YU215482A; SE8401492L; DD140038A5; AR222797A1; NL7805935A; FI69069B; MY8500451A; NO152214B; KE3373A; IE47543B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente mellomprodukter for fremstilling av visse N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio] etyl }-N"-alkynylguanidiner, som er I^-receptorblokkerende midler, som hemmer magesyresekresjonen og som er verdifulle til behandling av ulcus.

Det kliniske formål i behandlingen av pepsin-ulcus er å redusere magesyresekresjonen basert på prinsippet "ingen syre, ingen ulcus". Den tradisjonelle terapi av pepsin-ulcus innebærer diettkontroll og anvendelse av antacider og antikolinergika.

Noe tyder på at histamin kan være den endelige felles bane ved stimulering av magesyresekresjonen. Denne virkning av histamin medieres via I^-receptorer og hemmes ikke av de klassiske antihistaminer som er I^-receptorblokkerende midler. En rekke spesifikke I^-receptorblokkerende midler (H2~receptorantagonister) kjennes nå. Disse forbindelser inhiberer basal syresekresjon samt sekresjon ved hjelp av andre kjente magesyrestimulanser og er verdifulle til behandling av pepsin-ulcus.

Sluttprodukter som kan fremstilles ved hjelp av mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse er histamin H2-reseptorantagonister som er effektive inhibitorer av magesyresekresjon i pattedyr, herunder mennesker, og som er verdifulle til behandling av pepsin-ulcus. De omhandlende sluttprodukter har den generelle formel:

der R<1> angir en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe inneholdende fra 3-9 karbonatomer, eller er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En foretrukket gruppe sluttprodukter har den generelle formel:

der R<4> er hydrogen eller metyl, eller er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En annen foretrukket gruppe sluttprodukter har den generelle formel:

der R<4> angir hydrogen eller metyl, og n er et helt tall fra 1-6, eller er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere foretrukket gruppe sluttprodukter har den generelle formel:

En ennå mer foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'-{ 2-] (4-metyl-5-imidazolyl)metyltio] etyl}-N"-(2-butyn-l-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'- {2-[ (4-metyl-5-imidazolyl)metyltio ] etyl} -N"-(3-butyn-l-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'-{ 2-[ (4-metyl-5-imidazolyl)metyltio] etyl}-N"-(4-entyn-l-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'-{ 2- [ (4-metyl-5-imidazolyl)metyltio] etyl} -N"-(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere en foretrukket gruppe av sluttprodukter er N-cyano-N'-{2-[ (4-metyl -5-imidazolyl)metyltio]etyl}-N"-(3-butyn-2-yl)guanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

De mest foretrukne sluttprodukter er N-cyano-N'-{ 2-[ (4-metyl-5-imidazolyl)metyltio]-etyl} -N"-propargylguanidin eller ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ifølge patentsøknad nr. 781928 fremstilles en forbindelse med den generelle formel I eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved at man omsetter en forbindelse med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, hvori X angir hydroksy eller en konvensjonell avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formelen:

der R<1> angir en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe inneholdende fra 3-9 karbonatomer, og om ønsket, omdanner den fremstilte forbindelse med formel I på baseform eller et syreaddisjonssalt derav til det tilsvarende ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalt derav eller den frie baseform.

Omsetningen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel.

Ifølge en foretrukket utførelsesform anvendes ekvimolare mengder av forbindelsene med formel VII og VIII, og omsetningen utføres i nærvær av en base.

Egnede, avspaltbare grupper "X" til anvendelse i denne reaksjon er velkjente for fagmannen. De omfatter f.eks. fluor, klor, brom, jod, -O3SR 2 , der R 2 angir lavere-alkyl (f.eks. metansulfonat), -O3SR o , der R o angir aryl eller substituert aryl (f.eks. benzensulfonat, p-bromben-zensulfonat eller p-toluen-sulfonat), -O3SF, acetoksy og 2,4-dinitrofenoksy. Av praktiske og økonomiske grunner foretrekkes det vanligvis å anvende forbindelse VII, der X betyr klor.

Ved den nevnte fremgangsmåte anvendes forbindelsen VII fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt. Forbindelsen VII er relativt ustbil i form av fri base og fremstilles og oppbevares derfor fortrinnsvis som et syreaddisjonssalt. Selv om den frie baseform av forbindelsen med formel VII kan regenereres i løpet av reaksjonen, oppnås det ingen fordel ved å gjøre dette. Fagmannen vil kunne forstå at en hvilken som helst uorganisk syre eller organisk syre kan anvendes til , dannelse avsyreaddisjonssaltet av forbindelse VII, f.eks. saltsyre, sulfamsyre, svovelsyre, oksalsyre, benzosyre, ravsyre, eddiksyre, salpetersyre, sitronsyre eller lignende. Av praktiske og økonomiske grunner foretrekkes det vanligvis å anvende forbindelsen

VII i form av hydrokloridet.

Omsetningen av forbindelsene VII og VIII til fremstilling av forbindelsen I, kan utføres i et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton e.l. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i en alkanol, slik som etanol eller 2-propanol.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til ca. 200°C. Ved lave temperaturer er reaksjonen langsom, mens høye temperaturer vanligvis fører til mindre rene produkter på grunn av de-komponering og dannelse av biprodukter. Det foretrekkes vanligvis å utføre reaksjonen ved værelsestemperatur.

Omsetningen av forbindelsene VII og VIII til fremstilling av forbindelse I utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som letter reaksjonen, ved å virke som syreakseptor. Egnede baser til anvendelse i denne reaksjon omfatter både uorganiske og organiske baser, slik som NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoksyd o.l.

Denne fremgangsmåte er belyst ved reaksjonsskjemaet nedenfor for fremstilling av en foretrukket forbindelse.

Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor de hittil ukjente mellomprodukter med den generelle formel:

der RI angir en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe inneholdende fra 3-9 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter derav, som er verdifulle til fremstilling av histamin f^-receptorantagonister med formel I. Ifølge en foretrukket utf ørelsesf orm angir R^" i forbindelsen med formel VIII

Disse mellomprodukter med formelen:

fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der P angir en egnet sulfhydryl-beskyttende gruppe, en forbindelse med formelen:

hvorefter den sulfhydryl-beskyttende gruppe fjernes fra den resulterende forbindelse for dannelse av mellomproduk-tet VIII.

tet VIII.

Denne fremgangsmåte er belyst ved skjemaet V nedenfor.

Dimetylcyanoditioiminokarbonatet som anvendes som ut-gangsstoff for fremstilling av N-cyano-N'-alkynyl-S-metylisotiourinstoffene, kan i seg selv fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i "J. Org.Chem.", 32, 1566 (1967). Alkynylaminutgangsstoffene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i "Bull. Soc. Chim. Fr.", 490 (1958); "Bull. Soc. Chim. Fr.", 592 (1967) og Annales de Chimie" (Paris), 3, 656 (1958).

Når cystaminhydroklorid omsettes med et N-cyano-N'-alky-nyl-S-metylisotiourinstoff for fremstiling av et N-cyano-N'-alkynyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin med formel VIII, har det vist seg ønskelig å utføre omsetningen i nævær av en liten mengde hydrokinon og boble nitrogen gjennom reaks jonsblandingen (se f. eks. trinn B i eks. 14). Disse reaks jonsbetingelser har vist seg å gi forbindelser med formel VIII i høyere utbytte og med høyere renhetsgrad. Nitrogenspylingen antas å fjerne den under reksjonen dannede metylmerkaptan og herved hindre sekundære reaksjoner forårsaket av addisjon av metylmerkaptan til karbon-karbon-tredobbelt-bindingen. Det antas at hydrokinonen hindrer dannelse av frie radikaler og forekomsten av sekundære reaksjoner på grunn av slikes tilstedeværelse.

I den foreliggende beskrivelse betyr uttrykket ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt mono-eller disaltet av en ifølge oppfinnelsen fremstilt forbindelse med en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk syre. Slike syrer er kjente og omfatter f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, ravsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre og kamforsulfonsyre. Saltene fremstilles på i og for seg kjent måte.

Uttrykket lavere-alkyl henviser til rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper inneholdende fra 1-6 karbonatomer.

Til terapeutisk anvendelse inngis de her omhandlede farma-kologisk aktive forbindelser vanligvis som et farmasøytisk preparat omfattende som vesentlig aktiv bestanddel, i det minste en slik forbindelse på baseform eller i form av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.

De farmasøytiske preparater kan inngis oralt, parenter-alt eller rektalt som suppositorier. En lang rekke farmasøytiske former kan anvendes. Såfremt det anvendes en fast bærer, kan preparatet således tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel på pulver eller pilleform, eller i form av en pastill eller en bolche. Såfremt det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være sirup, en emulsjon, en bløt gelatinkapsel, en steril injeksjonsoppløsning eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon. De farmasøytiske preparater fremstilles ved hjelp av kon-vensjonelle metoder, som er egnede til den ønskede preparatform.

Fortrinnsvis inneholder hver dosisenhet den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 50 mg. til ca. 250 mg, og det er mest foretrukket å benytte mengder fra ca. 100 mg til ca. 200 mg. Den aktive bestanddel inngis fortrinnsvis i like store doser fra 2-4 ganger daglig. Det daglige dosisintervall vil fortrinnsvis ligge fra 250 mg til ca. 100 mg og mest foretrukket fra ca. 500 mg. til ca. 750 mg.

Det er påvist at histamin I^-receptorantagonister er effektive inhibitorer av magesyresekresjon i dyr og mennesker, se Brimblecombe et al., i "J. Int. Med. Res.", 3, 86 (1975). Klinisk vurdering av histamin H2-receptorantagonisten, cimetidin, har vist at den er et effektivt terapeutisk middel til behandling av pepsin-ulcus, se Gray et. al., i "Lancet", 1 (8001), 4 (1977). Den i eksempel 1 og 2 nedenfor fremstilte forbindelse (heretter kalt BL-5641) er blitt sammenlignet med cimetidin i forskjellige prøver og har vist seg å være mer kraftig enn cimetidin både som histamin H2-receptorantagonist i isolerende marsvinatria, og som inhibitor for magesekresjon i rotter og hunder. Videre antyder magesekresjonsstudier i hunder at BL-5641 har en lengere virkningstid enn cimetidin ved de samme doser.

Histamin H^-reseptorantagonisme-undersøkelser

på isolerte marsvin- atria.

Histamin fremkaller konsentrasjonsrelaterte stigninger i kontraktilhastigheten av isolerte spontant bankende høyre marsvin-atria. Black et al., beskrev i "Nature", 236, 385

(1972) de i denne virkning av histamin involverte receptorer som histamin ^-receptorer, da de rapporterte egenskapene av burimamid, en konkurrerende antagonist for disse receptorer. Etterfølgende undersøkelser av Hughes og Coret, "Proe.Soc. Exp.Biol. Med.", 148, 127 (1975) og Verma og McNeill, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 200, 353

(1977), understøtter konklusjonen til Black og medarbeidere, som går ut på at den positive kronotropiske virkning av histamin i isolerte høyre marsvin-atria medieres via histamin H2-receptorer. Black et al.i "Agents and Actions", 3, 133 (1973) og Brimblecombe et al. i "Fred. Proe", 35, 1931 (1976) har anvendt isolerte høyre marsin-atria som et middel til å sammenligne aktivitetene av histamin H2-receptorantagonister. De foreliggende sammenlignings-studier ble utført ved anvendelse av en modifikasjon av den metode som er beskrevet av Reinhardt et al. i "Agents and Actions", 4, 217 (1974).

Hann-marsvin av Hartley-stammen med kroppsvekt 350-450 g ble drept ved et slag på hodet. Hjertet ble skåret ut og anbragt i en Petri-skål med oksygert, (95% 02, 5% C02) modifisert Krebs-oppløsning (g/l: NaCl 6,6 KC1 0,35, MgS04.7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHC03 2,1 og dekstrose 2,09). Det spontant bankende høyre atrium ble dissekert fritt for annet vev, og en silketråd (4-0) ble fastgjort til hver ende. Atriet ble suspendert i et 20 ml muskelkammer inneholdende oksygenert, modifisert Krebs-oppløsning, som ble holdt ved 32°C. Atrialkontraksjoner ble registert isometrisk ved hjelp av en "Grass FT" 0.03 kraftforskyvnings-transducer, og registreringer av kontrakttilkraft og -hastighet ble foretatt med en "Beck-man RP Dynograph".

Atriet pålegges en hvilespenning på 1 g og ble satt hen til ekvilibrering i 1 time. Etter ekvilibreringsperiodens utløp ble det tilsatt en submaksimal konsentrasjon av histamindihydroklorid (3 x 10~^M) til badet og vasket ut til grunnbehandling av vevet. Dernest ble histamin satt til badet på kumulativ måte under anvendelse av en 1/2 log 10-intervaller, slik at det ble oppnådd molare slutt-bad-konsentrasjoner pa o 1 x 10 —7 til 3 x 10 —5. Den histamininduserte forøkelse av atrialhastigheten fikk lov til å stabilisere seg før den neste suksessive konsentrasjon ble tilsatt. Den maksimale reaksjon forekom ufravikelig ved en konsentrasjon på 3 x 1-~^M. Histaminet ble vasket ut adskillige ganger, og atriet fikk lov til å vende tilbake til kontrollhastigheten. Prøveforbindelsen (1 x 10~^M) ble deretter tilsatt, og etter 30 minutters inkubasjon, ble histaminkonsentrasjonsreaksjonen gjentatt under tilsetning av høyere konsentrajoner etter behov.

Histamin ED^Q-verdiene (konsentrasjonen av histamin som øket kontraktilhastigheten med 50% av maksimum) og 95% signifikansgrenser før og etter tilsetning av prøveforbindelsen, ble oppnådd ved regresjonsanalyse som beskrevet av Finney, i "Probit Analysis", 3. utgave, Cam-bridge (1971). Konsentrasjons-reaksjonskurvens forskyvningsfaktorer ble beregnet som følger:

Den for BL-5641 oppnådde faktor ble deretter uttrykt i forhold til den for cimetidin oppnådde faktor.

De ved disse studier oppnådde resultater er sammenfattet i tabell I. Cimetidin og BL-5641 forskjøv histaminkonsentra-sjons-reaksjonskurven til høyre med en faktor på henholds-vis 6,6 og 32,7. Basert på konsentrasjons-reaksjonskurvens forskyvningsfaktorer var BLK-5641 ca. 5,7 ganger mer aktiv enn cimetidin som en histamin H2~receptorantagonist i isolerte høyre marsvin-atria.

Bestemmelse av mage-antisekretorisk aktivitet

i den 2 timer pylorus- ombundede ( Shay)- rotte

Pyloros-avsnøringsprosedyren i rotten ble utformet av Shay et al., "Gastroenterology", 5,53 (1945) til studiet av perforerende mage-ulcus; da metoden ble kjent, ble den imidlertid også anvendt som et middel til å studere rot-tens magesekres jon, Shay et al., "Gastroenterology", 26, 906 (1954), Brodie, D.A., "Am. J. Dis.",11, 231 (1966).En modifikasjon av denne prosedyre anvendes idag til vurdering av forbindelser for mage-antisekretorisk aktivitet.

Det anvendes Long Evans-hannrotter med kroppsvekt 280-300 g. Dyrene anbringes i individuelle bur og sultes i 24timer med fri adgang til vann. Under eterbedøvelse nås magen gjennom et midtlinjeinnsnitt, og en ligatur av bomullsgarn anbringes omkring pylorus. Etter lukking av såret, stanses eterinngivelsen, og enten BL-5641, cimetidin eller en bærer inngis intraperetonealt i et volum på 1 mg/kg. BL-5641 og cimetidin ble oppløst med en ekvivalent HC1 og bringes til det korrekte volum med vann. Dyrene anbringes igjen i sine bur hvorfra vannflaskene er fjernet, og de drepes 2 timer senere med eter. Magen fjernes, og den to timers magekolleksjon tømmes over i et .gradert reagensglass for bestemmelse av volumet. Titrerbar surhet måles ved titrering av en 1 ml prøve til pH-verdi 7,0 med 0,02N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrometrisk pH-meter (Radiometer). Den titrerbare syremengde beregnes i mikroekvivalenter ved å multiplisere volumet i ml med syrekonsentrasjonen i milliekvivalenter pr. liter. Den prosentuelle inhibering av syreavgivelsen beregnes som følger:

De med BL-5641 og cimetidin oppnådde resultater er angitt i tabell 2.

Disse resultater viser at BL-5641 ved to timer pylorus-avsnøringsf orsøket på rotter er i det minste like så kraftig som cimetidin med henblikk på inhiberingen av magesyreutskillelse.

Bestemmelse av mage-antisekretorisk aktivitet

på hunder med gastrokolisk fistula

Rustfrie stålkanyler av Thomas-typen [Thomas, J.E., "Proe. Soc. exp. Biol. Med.", 46, 260 (1941)] ble innført i magen på beagle-hunder med kroppsvekt 10-12 kg nær pylorus-kjertelområdet når den større krumming for tilveiebringelse av en kronisk gastrokolisk fistula. Dyrene får lov til å rekreere i det minste i 2 måneder før det foretas noen prøving. Hundene faster over natt (ca. 18 timer) med vann ad libitum foran hvert forsøk. Hundene anbringes i en slynge og et ca. 20,3 cm nåleinn-føringskateter med en ca. 5 cm nål nr. 17 innføres i benvene til bruk for inngivelse av legemidlet. Magesekresjoner samles hvert 15. minutt ved gravitetstømming fra den åpne kanyle. Basalsekresjoner samles opp i 2 etterhverandre følgende 15 5minutters perioder, og såfremt disse viser seg å være for store (>4 ml/15 min.; pH <5,0), anvendes dyret ikke. En modifikasjon av den av Grossmann og Konturek i "Gastroenterology", 66, 517 (1974) beskrevne metode ble fulgt. Umiddelbart etter den andre basaloppsamling ble histamin infusert (100 yg/kg/time) i 90 minutter ved hjelp av en Harvard-infusjonspumpe i et volum på 6 ml/time. Til dette tidspunkt ble det injisert entenBL-5641, cimetidin (oppløst med en ekvivalent HC1 og bragt til korrekt volum med vanlig saltvann) eller vanlig saltvann hurtig (innenfor 30 sek.)i et volum på 0,1 ml/kg, og deretter ble infusjonen av histamin fortsatt i ytterligere 150 min.

(total infusjonstid er 4 timer). Hver 15 minutters prøve av magesaft ble målt til nærmeste 0,5 ml og titrer-bar surhet overfor 0,02N NaOH (sluttpunkt pH 7,0) ble målt med en autobyrette og pH-meter (Radiometer). Den prosentuelle inhibering av syreavgivelsen beregnes som beskrevet i forbindelse med pylorus-avsnøringsforsøket på rotter.

Ekvimolare doser av BL-5641 og cimetidin ble inngitt til 5 forskjellige hunder, og de oppnådde resultater er angitt i tabell III.

Både BL-5641og cimetidin bevirket en øyeblikkelig inhibi-torisk virkning på magesyreutskillelsen. Inhiberingsgraden ved ekvimolare doser var imidlertid konsekvent større og av lengere varighet med BK-5641 enn med cimetidin. Disse resultater viser at BL-5641 som inhibitor for histamin-indusert-magesyreutskillele hos hunder er mer kraftig og/eller lengere virkende enn cimetidin. Oppfinnelsen skal belyses nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl} - N"-propargylguanidin

A. N- cyano- N'- propargyl- S- metylisotiourinstoff

En oppløsning av 16,00 g eller 0,109 mol dimetylcyanodi-tioiminokarbonat og 6,03 g eller 0,109 mol propargylamin i 320 ml acetonitril ble omrørt under tilbakeløpskoking i 4 timer og deretter ved 25°C i 12 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og man oppnådde tittelforbindelsen i en mengde av 13,58 g eller 81%. Smeltepunktet var 160-164°C.

B. N- cyano- N'- propargyl- N"-( 2- merkaptoetyl) guanidin

En blanding av 1,136 g eller 10 mmol cysteaminhydro-klorid, 1,53 g eller 10 mml av produktet fra trinn A ovenfor og 0,055 g hydrokinon i 10 ml DMF ble oppvarmet noe til oppløsning. Til denne oppløsning ble det satt 10 ml IN vandig natriumhydroksyd, og nitrogen ble boblet gjennom oppløsningen. Etter henstand ved romtempertur i 17 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand for dannelse av en blanding av tittelproduktet og natriumklorid. Tittelproduktet ble ekstrahert fra denne blanding med 10 ml etanol, og den etanoliske oppløsning ble anvendt i trinn C nedenfor.

C. N- cyano- N'-{ 2- [( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltioletyl}- N"

- propargylguanidin

Etanoppløsningen av produktet fra trinn B ovenfor, ca. 10 mmol, ble tilsatt til en oppløsning av 0,46 g natrium (0,02 g-atomer) i 10 ml etanol ved 4°C under nitrogen. Etter 5 minutters forløp, ble det tilsatt en oppløsning av 1,67 g eller 10 mmol 4-metyl-5-klormetylimidazol, HC1 i 14 ml etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 70 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celit-filterhjelpemiddel for fjerning av uorganiske salter, og celiten ble vasket med etanol. Filtratet ble dampet inn til tørr tilstand, og produktet ble renset ved kromatografi på en silikagel-søyle (20 g silikagel, 3,2 x 4,5 cm sjikt) med etanolkloroformblandinger som oppløsningsmiddel. Etanol-innholdet ble øket gradvis fra 2-15%. Elueringsmidlet ble dampet inn til tørr tilstand, noe som ga 1,906 g krystallinsk produkt. Omkrystallisering fra 2-propanol ga 1,49 g eller 54% av tittelproduktet med smeltepunkt 144-145°C.

Eksempel 2

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}- N"-( 2- butyn- l- yl) guanidin

A. N- cyano- N'-( 2- butyn- l- yl)- S- metylisotiourinstoff

En oppløsning av 10,00 g eller 0,0684 mol dimetylcyanodi-tioiminokarbonat og 4,73 g eller 0,0684 mol 2-butyn-l-amin i 200 ml acetonitril ble omrørt ved 25°C i 0,5 time og ble deretter kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter filtrert for å oppnå tittelforbindelsen med smeltepunkt 180-183°C.

B. N- cyano- N'-( 2- butyn- l- yl)- N" ( 2- merkaptoetyl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 14B ble gjentatt, bortsett fra at det deri anvendte N-cyano-N'-propargyl-S-metyl-isotiourinstoff ble erstattet med en ekvimolar mengde N-cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-metylisotiourinstoff, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

C. N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidasolyl) metyltio] etyl}- N"-( 2- butyn- l- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 1C ble gjentatt, bortsett fra at det deri anvendte N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin ble erstattet med en ekvimolar mengde N-cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Eksempel 3

N- cyano- N*-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}-N"-( 3- butyn- l- yl) guanidin ;A. N- cyano- N *-( 3- butyn- l- yl)- N"-( 2- merkaptoetyl) guanidin

De vanlige fremgangsmåter jf ra eks. 1, trinn A og B ble gjentatt, bortsett fra at det i trinn A anvendte propargylamin ble erstattet av en ekvimolarmengde av 3-butyn-l-amin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

B. N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl} - N"-( 3- butyn- l- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 1 C ble gjentatt, bortsett fra at det deri anvendte N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin ble erstattet med en ekvimolarmengde N-cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoetyl ) guanidin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Eksempel 4

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}-N"-( 4- pentyn- l- yl) guanidin

A. N- cyano- N'-( 4- penty1- 1- yl)- N"-( 2- merkaptoetyl) guanidin

De vanlige fremgangsmåter fra eks. 1, trinn A og B ble gjentatt, bortsett fra at det i trinn A anvendte propargylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av 4-pentyl-l-amin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

B. N- cyano- N'-{ 2- [( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl>- N"-4- pentyn- l- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 1 C ble gjentatt, bortsett fra at N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoetyl) guanidin, ble erstattet med en ekvimolar mengde N-cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Eksempel 5

N- cyano- N'-{ 2- f( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}-N"-( 2- metyl- 3- butyn- 2- yl) guanidin

A. N- cyano- N'-( 2- metyl- 3- butyn- 2- yl)- N"-( 2- merkaptoetyl)-guanidin

De vanlige fremgangsmåter fra eks. 1, trinn A og B, ble gjentatt, bortsett fra at det i trinn A anvendte propargylamin ble erstattet av en ekvimolar mengde 1,1-dimetylpropargylamin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

B. N- cyano- N'-{ 2 - 1 ( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio3etyl}-N"-( 2- metyl- 3- butyn- 2- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 1C ble gjentatt, bortsett fra at det deri anvendte N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin ble erstattet med en ekvimolar mengde N-cyano-N'-(2-metyl-3-butyn-2-yl)-N"(2-merkaptoetyl) guanidin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Ek sempel 6

N- cyano- N'-{ 2-[( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltio] etyl}- N"-

- 3- butyn- 2- yl) guanidin

A. N- cyano- N'-( 3- butyn- 2- yl)- N"-( 2- merkaptoetyl) guanidin

De vanlige fremgangsmåter fra eks. 1, trinn A og B, ble gjentatt, bortsett fra at det i trinn A anvendte propargylamin ble erstattet av en ekvimolar mengde 1-metyl-propargylamin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

B. N- cyano- N'-{ 2- r( 4- metyl- 5- imidazolyl) metyltioletyl}- N"-( 3- butyn- 2- yl) guanidin

Den vanlige fremgangsmåte fra eks. 1 ble gjentatt, bortsett fra at deri anvendt N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin ble erstattet med en ekvimolar mengde N-cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkapto-ety1)-guanidin, og tittelproduktet ble derved fremstilt.

Claims

1. Mellomprodukt for fremstilling av N-cyano-N'-{2-[(4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio]etyl}-N"-alkynylguanidiner, karakterisert ved at det har formelen: der R<1> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe inneholdende fra 3-9 karbonatomer eller et syre-addis jonssalt derav.

2. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr CH2<C=>CH.