SE444680B - N-alkynyl-n'-/w/(ev substituerad tiazolyl)metyltio/alkyl/-derivat av n"-cyanoguanidin och av 1,1-diamino-2-substituerad etylen som er histamin-h?712-receptorblockeringsmedel - Google Patents

Description

. .~......_..1 __. _..........,_._.-_.._..._._., V V V. ..-,-_ . W W.. .__....._.__.._.... W , 7910392-5 och inhiberas icke av någon av de klassiska antihistaminerna, som är H1-receptorblockerare. Ett antal specifika H2-recep- torblockeringsmedel (H2-receptorantagonister) är nu kända.

Dessa föreningar inhiberar den normala syrautsöndringen lik- som utsöndring orsakad av andra kända magsyrastimulerande me- del och är användbara för behandling av neptiskt magsår. u\N \ II x ! H cnzzcszcnzun-L-NHcn3 Ira; R7=H, z=cH2, x=s burimamia b; R7=cH3, z=s, x=s metiamid c; R7=cH3, z=s, x=NcN cimefidin Burimamid (med formeln IIa ovan) var den första kliniskt effektiva H2 söndring hos djur och människa men den orala absorptionen -receptorantagonisten. Den inhiberar magsyraut- är dålig.

Metiamid (med formeln IIb ovan), en senare utvärderad H2- antagonist, är mera potent än burimamid och är oralt aktiv vid administrering till människa. Dess kliniska användbarhet är emellertid begränsad till följd av toxicitet (agranulocy- tos). Cimetidin (med formeln IIc ovan) är en lika effektiv H2 och har nyligen markandsförts såsom ett läkemedel mot mag- -antagonist som metiamid men framkallar icke agranulocytos sår. Cimetidinets halveringstid är relativt kort, vilket nöd- vändiggör ett terapeutiskt doseringsschema med dagliga multi- peldoser innefattande tabletter om 200-300 mg. Det finns så- ledes ett buhov av model mo! magsår, vilka hur lünqrv dura- tion och/eller är mer potenta än cimetidin.

En översikt av utvecklingen beträffande H2-antagonister, inne- 7910392-5 fattande de ovan angivna, återfinns i C.R. Ganellin et 3l.= Federation Proceedings ââ (1976) l924, i Drugs 9: the Future l (1976) l3. och i däri givna hänvisningar. Relevanta pa- tentpublikationer är följande: Den belgiska patentskriften 84l 814 (Farmdoc 90568X) avslö- jar inhibitorer av histaminstimulerad magsaftutsöndring, vil- ka inhibitorer har formeln ll HET-CH 2 Z (CH 2) ZNHCNHY vari HET är någon av åttaheterocfldiska ringar (inklusive tiazol), vilka kan vara substituerade med lägre alkyl, hyd- roxyl, amino eller halogen, Z är svavel eller CH2, X är S, CHNO2, NCN eller NH, Y är NH , lägre alkylamino, di(lägre alkyl)amino, lägre alkoxi, íenyletyl, imidazolyletyl, allyl, trifluoretyl eller (CH2)nR, n är 1-12 och R är OH, lüq- re alkoxi, NH2 eller lägre alkylamino, med det förbehållet att, när X är NH, Y är trifluoretyl eller (CH2)nR och att, när X är NCN, Y inte är amino eller lägre alkylamino.

Den belgiska patentskriften 804 144 (Farmdoc l9437V) avslö- jar inhibitorer av histaminstimulerad magsyrautsöndring, vil- ka inhibitorer har formeln LÉCN HET- (GHz) mz (CHZ) nNHcNHRl vari HET är en 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring, som innehåller kväve (tiazol omnämns) och som kan vara substitu- erad med alkyl, halogen, CF3, OH eller NH2, m och n vardera är O-4 och summan av m och n är 2-4, Z är svavel, syre, NH eller CH2 och Rl är väte eller lägre alkyl.

Den brittiska patentskriften l 421 792 avslöjar H2-receptor- inhibitorer med formeln Poor QUnL-nïr 7910392-5 1D- net- (cnz ) m-z- (GHz) n-Nlifi-NHR c / \ x Y vari X och Y, som kan vara lika eller olika, är väte, nitro, cyano eller SO2Ar men icke samtidigt kan vara väte, varvid Ar är fenyl, som eventuellt är substituerad med halogen, metyl eller amino, R är väte, lägre alkyl eller Het(CH2)mZ- CH2)n, Z är svavel eller metylen, m är O, l eller 2 och n är 2 eller 3, varvid summan av m och n är 3 eller 4, och Het är en imidazol-, pyridin-, tiazol-, isotiazol-, oxazol-, isoxazol-, triazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, hydroxi, halogen eller amino.

Den amerikanska patentskriften 4 072 748 avslöjar histamin- H -receptorinhibitorer med formeln 2 NX Het-(CH2)mZ(CH2)nNHgNHRl vari Het är en kvävehaltig 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring (tiazol är en av l2 nämnda heterocykliska ringar), som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, trifluormetyl, hydroxyl, halogen eller amino, Z är svavel, syre, NH eller en metylengrupp, m är 0, l eller 2 och n är 2 eller 3, var- vid summan av m och n är 2-4, X är COR3; CSR3, SOZR4, NCHR5 eller, i det fall Z är metylen, är nitro, R3 är lägre alkyl, lägre alkoxi eller amino, R4 är lägre alkyl, trifluormetyl, amino eller substituerad eller osubstituerad aryl, såsom fenyl eventuellt substituerad med halogen, lägre alkyl eller amino, R5 är substituerad eller osubstituerad aryl, såsom fenyl, och Rl är väte eller lägre alkyl, såsom metyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Den amerikanska patentskriften 4 022 797 avslöjar histamin- H -receptorinhibitorer med formeln 2 7910392-5 E H C-{CH2)kY(CH2)mNHCNHRl XZÅJ vari A tillsammans med kolatomen utgör en imidazol-, pyrazol- pyrimidin-, pyrazin-, pyridazin-, tiazol-, isotiazol-, oxa~ zol-, isoxazol-, triazol-, tiadiazol-, bensimidazol- eller 5,6,7,8-tetrahydro¿1,5-§7pyridinring, Xl är väte, lägre al- kyl, hydroxyl, trifluormetyl, bensyl, halogen, amino eller E H Y(CH2)mNHCNHR k l X2 är väte eller, i det fall X1 är lägre alkyl, är lägre alkyl eller halogen, k är 0-2 och m är 2 eller 3, varvid sum- man av k och m is 3 är NR2, Rl (lägre alkyl) och R2 är väte, nitro eller cyano, samt farma- eller 4, Y är syre, svavel eller NH, E är väte, lägre alkyl eller di(lägre alkyl)amino- ceutiskt godtagbara.syraadditionssalter därav.

Det sydafrikanska patentet 78/2129 avslöjar histamin-H2- receptorantagonister med formeln Rl 2 R NH X _ / flzN/c N_\ N/HWCH vari X är svavel eller NH, Y är syre, svavel, en direktbind- 2 ) m-Y- (C112 ) n-NH-A-B ning, metylen, sulfinyl eller en cis- eller trans-vinylen- grupp, m är O-4 och n är l-4, med det förbehållet att, när Y är svavel, syre eller sulfinyl, m är l-4 och, när Y är I 'efi ~ IH ( *då fÉ Å? T É7§'°'~.,? g UÄÜLLJ. .x _'__ ...w 1* Mt >. 7910392-5 syre eller sulfinyl, n är 2-4, Rl är väte, halogen eller lägre alkyl, R2 är väte, lägre alkyl, lägre alkanoyl eller en aroylgrupp med 7-ll kolatomer, A är 3,4-dioxocyklobuten- 1,2-diyl eller en grupp med formeln C=Z, vari Z är syre, svavel, NCN, NNO2, CHNO2, NCONH2, C(CN)2,NCOR3, NCOZR3 el- ler NR4, där 1:3 är lägre elkyl eller en arylgrupp med 6-12 kolatomer och R4 är väte eller lägre alkyl, och vari B är lägre alkoxi, lägre alkyltio eller NRSR6, vari R5 och R6 oberoende av varandra är väte, alkyl med l-10 kolatomer, alkenyl med 3-lO kolatomer, där dubbelbindningen är åtskild från kväveatomen genom minst en kolatom, cykloalkyl med 3-8 kolatomer, (primär hydroxi)alkyl med 2-6 kolatomer, där syreatomen är åtskild från kväveatomen genom minst 2 kol- atomer, alkoxialkylgrupper med 3-10 kolatomer, där syre- atomen är åtskild från kväveatomen genom minst 2 kolatomer, alkylaminoalkyl med 3-lO kolatomer, där kväveatomen är åt- skild från kväveatomen i gruppen NRSR6 genom minst 2 kolato- mer, eller dialkylaminoalkyl med 4-lO kolatomer, där kväve- atomen är âtskild från kväveatomen i gruppen NRSR6 genom minst 2 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.

Den amerikanska patentskriften 4 112 234 avslöjar histamin- H2-receptorinhibitorer med formeln CH3 I I ICN H CHZSCHZCHZNHCNH-R Z 1 vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer, samt förfaranden för framställning därav.

Föreliggande uppfinning avser histamin-H2-receptorantagonis- ter enligt formeln I nedan, vilka är effektiva inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur inklusive människa och vilka ;:.,._.. .H,.-.M...-_.. 7910592-5 är användbara vid behandling av peptiskt magsår. 2 S x n <\ c Has (cnzgnnxcnxan R3 1 1 I formeln I är Rl en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållande 3-9 kolatomer, R2 är väte; R3 är väte, guani- dino eller -CH2NR4R5, där R4 och R5 vardera är lägre alkyl; n är 2; och X är =N-CN eller =CHNO2, varvid sidokedjan är bunden till tiazolringens 2- eller 4-ställning; samt o~ giftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln NCN Il l scnzcflznx-xcunn Ia H \N = R3 vari Rl, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, och ogif- tiga,farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar enligt formeln 32 cunoz H1 nzscnzcnznncnm Ib vari Rl, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, och ogif- Liga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. 7910392-5 En mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser före- ningar med formeln S NcN 2 H 1 R / cnzscnzcnznxacnnn If N vari Rl och R2 har ovan angivna betydelser, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln CHNO S | 2 x R -/ cnzscnzcnzuncnanl Ig N vari Rl och R2 har ovan angivna betydelser, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln cN 1 i à-crzzscxzcnznncna(cH2)mcscRl° 111 N vari m är ett heltal l-6 och Rlo ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. är väte eller metyl, och En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln 7910592-5 CHNO2 U 10 /, CH2SCH2CH2NHCNH(CH2)mC=CR Ii N vari m är ett heltal l-6 och Rio är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln “Ian _ 10 i />ecazscazcnznxacnncl:nc-cn Ij N CH3 vari Rlo är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser föreningar med formeln '/S crmoz |É _ 10 (L / CH2sC32cH2NHcNH N CH3 vari Rlo är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En synnerligen föredragen utföringsform av uppfinningen avser en förening med formeln ÜCN /, CH2SCH2CH2NHCNHCH2CšCH Im N 7910592-5 10 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan synnerligen föredragen utföringsform av uppfinningen avser en förening med formeln CHNO2 I/ CHZSCHZCHZNHCNHCHZCECH In N och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan synnerligen föredragen utföringsform av uppfinningen avser en förening med formeln nzn s * 1 c=N H n/ *Q ' NCN IO 2 N n CHZSCHZCHZNHCNHCUZCECH och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En annan synnerligen föredragen utföringsform av uppfinningen avser en förening med formeln HA < I C=N / ' 1 H N \ (ålNOz Ip 2 N CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. " f' I Ä%_.'* fk- ' '- åffšš f* \_ :s u. \ _-._"...__.., _ _ l_.__.._--vv-n-__..à_.-.........._r - --w--_---.._..........._.,.__,_____,___ Ehuru föreningarna enlir -' ~ at uppflnnlngen har åskäalif ' C jqjorts 7910392-5 11 ovar med t 1-- ~- - _ ,e _ F" 1 I s rrktuiformelnöï Lärde fackmannen inse att de I0rGnlngar vari X är CHR = . Q _ _ (R N02) kan fvrellgga i olika tautomera former enligt följande; De för två ge hållande till dubbelbindningen. enligt formeln I som innehåller en grenkedjig alkynyl- ningar QIUPP d- ell föreni uppspj H\\¶/R6 «7nNa-c-NHR1 / x SL H Rs '\/ \$H/ RNn-- ====nRl QEIIIIIIIIIIÉ RN===c--Nnnl .__ __¶e 2 R s <š cH2s(cH2>n- N Ra L._ eningar vari X är CHR6 ometriska isomerer, dvs. 6 n _. _ .

(R =NO2) kan aven foreligga sasom såsom cis/trans- isomerer i för Dessutom kan alla de före- såsom substituenten Rl föreligga i form av optiska er l-isomerer liksom i racemisk form. Så t.ex. kan ngen 3-amino~l-butyn enligt formeln * NH2-CHCECH I C113 älkas i sina d- *f __... .. ._ -..Lu-Lu och l-isomerer i enlighet med den me- . ...ß---»w-w-.._.....-..-....-fl.------ - -- 7910592-5 12 tod som beskrivs av A. Marszak-Fleury: ggmgt. šend. ägg (l956) 1046. Användningen av d- eller l-isomeren av alky- nylaminen vid framställningen av en förening enligt formeln I ger motsvarande d- eller l-isomer av föreningen enligt formeln I. Föreliggande uppfinning innefattar således samt- liga möjliga tautomerz former, geometriska isomerer och optiska isomerer av föreningarna enligt formeln I liksom landningar därav.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas enligt olika alternativa reaktionsscheman, såsom åskådlig- görs nedan för de mest föredragna föreningarna Im och In.

Reaktionsschema I CH S 3 \\\ N//Å?;>_CH2SCH2CH2NH2 + C=CHNQ2 ____1> L\\N CH S/// 3 :II Iv «-5 finnoz ¶ I/ cnzscfizcnznnc-scH3 N v I ïnnoz v + nzncnzcscn r--¿;> I/ cszscnzcnznncnucnzcscn N Omsättningen av föreningarna III och IV för framställning av förening V beskrivs i den amerikanska patentskriften 4 046 907. Ånaloga och homologa föreningar framställs ut- gående från motsvarande analog eller homolog av föreningen III, vilka kan framställas medelst kända förfaranden. Före- ningen enligt formeln IV framställs medelst de förfaranden som beskrivs i Qnem. ger. lgg (l967) 591 eller êgta gnem. ëgand. gl (l967) 2797. Reaktionsstegen enligt reaktions- fi... ........_.....__-..-..--._._._,_ 'vi-f “äs v.. i , -__.......__. 7 . _ V-__...:._.__........__.___ 79'iÛ392-5 13 schema I utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel, såsom isopropylalkohol, vid eller över rumstemperatur. De alky- nylaminer som används såsom utgângsmaterial (propargylamin åskådliggörs ovan) är antingen kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst de förfaranden som beskrivs i ggll. ågg. Qnim. Er. (l958) 490, ggll. ïlg. gnim. Er. (l967) 588, ëgll. ëgg. gnim. Er. (1967) 592, Annales de Chimie (Paris) Q (1958) 656 och Q. Qrg. Qgem. gl (1956) 791.

Reaktions schema I I _ ännu 11 = cazscnzcnznnz + R s-cmicnzmcu ----> / N III VI CHNO n 2 I ;>»-cH2scn2cfl2NncnHcn2c=cu *N Reaktionen enligt reaktionsschema II utförs i ett icke-reak- tivt lösningsmedel, såsom metanol, vid eller över rumstempe- ratur. Sâsom torde vara uppenbart för fackmannen kan Rll ut- göras av en sådan substituent att -SRll utgör en lämplig ut- trädande grupp. Dylika utträdande grupper är kända inom tek- niken. Således kan Rll vara lägre alkyl, aryl eller substi- tuerad aryl (exempelvis p-nitrofenyl) eller liknande. Före- ningarna enligt formeln VI kan i sig framställas medelst al- ternativa förfaranden, sâsom åskådliggörs nedan för framställ- ningen av förening VI, vari Rll är metyl.

PQQIQQÉÉFÉÜ: _. ._. - un.. ___..__..._ . 7910592-5 14 CHBS \ / CH3S =CHNO2 + HZNCHZCECH IV vI CH3S\\\ C=CHNO2 + H2NCH2CšCH CH S 31: 0 VII Föreningen enligt formeln VII framställs medelst de i den belgiska patentskriften 841 526 beskrivna förfarandena och analoga föreningar kan framställas medelst analoga förfaran- den. Det torde vara uppenbart för fackmannen att, om den ovan använda propargylaminen ersätts med en annan alkynylamin, en förening enligt formeln VI erhålls, som innehåller denna and- ra alkynylgrupp. Denna förening kan i sin tur omsättas med en förening enligt formeln III för framställning av en före- ning enligt formeln I, som innehåller den andra alkynylgrup- pen.

Reaktionsschema III CHNO H2 HSCHZCHZNHZ + RIIS-CNHCHZCECH---~> VI ÉHNOZ HSCH2CH2NHCNHCH2CšCH VIII 1/ CBZZ + VIII ---fià N Ix 7910392-5 15 CHN02 ~_...._._ /, CHZSCHZCHZNHCNHCHZCECH N In Reaktionsstegen i reaktionsschema III utförs i ett icke-reak- tivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. Föreningen VI framställs såsom beskrivits ovan i anslutning till reak- tionsschema II. Substituenten Z i föreningen IX är en konven~ tionell utträdande grupp. Lämpliga utträdande grupper Z för användning vid denna reaktion är välkända för fackmannen. De innefattar exempelvis fluor, klor, brom, jod, ~O3SRl2, där Rlz är lägre alkyl (exempelvis metansulfonat), -03SRl3, där Rl3 är aryl eller substituerad aryl (exempelvis bensensulfo- nat, p-brombensensulfonat eller p~toluensulfonat), -O3SF, acetoxi och 2,4-dinitrofenoxi. Av bekvämlighetsskäl och av ekonomiska skäl är det vanligtvis föredraget att använda en förening IX, vari Z är klor. Föreningen enligt formeln IX och analoga föreningar är antingen kommersiellt tillgängliga el- ler kan framställas medelst de allmänna förfaranden som be- skrivs i §Q¿ Obshch. ënim. ål (1961) l356 [C.A. 55 (1961) 247l9f (l96lL] och de i exempel 15 nedan givna hänvisningarna.

Reaktionsschema IV cauoz ll ln , cvacn cacn ---> / cnzscnzcnznnz +_ R i? N 2 N o III X CHN02 I/ CH2SCH2CH2NHCNHCH2C§CH N In 7910392-5 16 Reaktionen enligt reaktionsschema IV utförs i ett icke-reak- tivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. Föreningen enligt formeln X, där Rll har ovan angivna betydelse, fram~ ställs genom oxidation av en förening enligt formeln VI på konventionellt sätt.

Reaktionsschema V NCN ll H_ = CH2SCH2CH2NH2 + R SChHCH2C_CB ---è> / N III XI rlicn / cnzscnzcnzwncuncszcecn N Im Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid eller över rumstemperatur. Föreningarna enligt formeln XI kan fram- ställas medelst de förfaranden som avslöjas i den amerikanska patentansökningen 936 668. Så exempelvis kan föreningen XI, vari Rll är metyl, framställas genom att man omsätter dime- tylcyanoditioimidokarbonat med propargylamin. Dimetylcyanodi~ tioimidokarbonatet kan i sin tur framställas medelst de förfa- randen som beskrivs i Q. Q_g. Qggm. åg (1967) 1566. Analoga föreningar kan framställas medelst analoga förfaranden. 7910592-5 17 ßeaktionsschema VI men :gen ll Ü _ _, . _* z _ nscnzcuzunz + R s-cnhcnzæen ___; nscnzcnznhcnzaczxzacxl x: xn (S :lien W / cnzz + xxx --> >-cnzscnzcnzranänacnzcscxa N N :ax Im Den i reaktionsschema VI angivna reaktionen, som är analog med den reaktion som beskrivs i reaktionsschema III ovan, utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid eller över rums- temperatur. Föreningen enligt formeln XII och homologa och analoga föreningar innehållande andra alkynylgrupper avslö- jas i den amerikanska patentansökningen 906 901.

Reaktionsschema VII NcN i - 11 “ _ sc cn c=cH ---> h/S>-cn2scn2cn2xna2 + R n NH 2 k\\N - 0 III XII: men . u ï / cnzscnzcnzmxcxancnzæcn n Im lïßååfipfïïfiïsïï. 7910392-5 18 Den i reaktionsschema VII angivna reaktionen, som är analog med den i reaktionsschema IV ovan angivna reaktionen, utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid eller över rumstempe- ratur. Föreningarna enligt formeln XIII framställs genom oxi- dation av en förening enligt formeln XI på konventionellt sätt.

Reaktionsschem VIII cs3s\ ca scnzcnznnz + C=NCN à / 2 en s N 3. .

III XIV räcu \ Il, cnzscnzcnznncscxaa n xv - - :fen ._ ~ ca cscn xv -+ H2NcH2c=cH --š» >- cnzscnzczxgnhcmn 2 N r Im Den i reaktionsschema VIII angivna reaktionen, som är analog med den i reaktionsschema I ovan beskrivna reaktionen, ut- förs i ett inert lösningsmedel vid eller över rumstemperatur.

Föreningen enligt formeln XIV framställs medelst det förfa- rande som beskrivs i Q. Qrg. Qggm. åg (1967) 1566. Föreningen enligt formeln XV avslöjas i den amerikanska patentskriften 3 950 333. Analoger och homologer av föreningen XV framställs genom att man utgår från motsvarande analoger eller homologer , ........-..»-.-.._.._......._.r i.

“J CD LN V3 19 av förening III.

Med uttrycket "ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt" av- ses i föreliggande sammanhang mono- elhnfdisaüet av en före- ning enligt uppfinningen med en ogiftig, farmaceutiskt god- tagbar organisk eller oorganisk syra. ;yrika syror är väl kän- da och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sulfamsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstensyra, oxalsyra, bensoesyra, metansullonsyra, etan- disulfonsyra, bensensulfonsyra, ättiksyra, propionsyra, vin- liknanoe. Salterna syra, citronsyra, kamfersulfonsyra och ek framställs medelst inom t niken kända metoder.

Med uttrycket "lägre alkyl“ avses i föreliggande sammanhang en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l-6 kolatomer.

För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen vanligtvis såsom en farma- ceutisk komposition, som såsom en eller enda aktiva bestånds- del innefattar minst en sådan förening i basform eller i form -ï .|_ av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, med en farmaceutiskt godtagbar bärare.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, pa- gfald renteralt eller rektalt såsom suppositorier. En mån farmaceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bä- rare används kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga i formen ensürap,emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för ller vattenfri flytande suspension. injektionsändamål el- ler såsom en vattenhaltig e De farmaceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik. _______4__ _ _ _ .,*...._.._._......_...._......., PQQÄQUÅETÉ w. --- 7910392-5 20 Varje doseringsenhet innehåller företrädesvis den aktiva be- ståndsdelen i en mängd av från ca 50 mg till ca 250 mg och i synnerhet från ca 100 mg till ca 200 mg. Den aktiva bestånds- delen administreras företrädesvis i lika stora doser två till fyra gånger per dygn. Dagsdosen uppgår företrädesvis till från 250 mg till ca 1000 mg och i synnerhet från ca 500 mg till ca 750 mg.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur och människa (se Brimblecombe et âl.: Q. lät. flgd. ägs. Ä (1975) 86). Klinisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cimetidin har visat att föreningen i fråga är ett effektivt terapeutiskt medel vid behandling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet l (1977) 8001). De i exemplen l och 4 nedan framställ- da föreningarna (BL-6040 respektive EL-6044) har jämförts med cimetidin i två standardtestmetoder. Föreningarna BL-6040 och BL-6044 har visat sig vara mera potenta än cimetidin såsom histamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerat mar- svinsförmak (in vitro) och är mera potent än cimetidin såsom inhibitor av magsyrautsöndringen hos råttor (in vivo).

Bestämning av histamin-H0-receptorantagonism under användning Q av isolerat marsvinsförmak Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kon- traktionshastigheten hos isolerat, spontant slående marsvins- högerförmak. Black et al.: Nature gåä (1972) 385 beskriver de receptorer som är involverade i denna histamineffekt så- som histamin-H2-receptorer när de rapporterar egenskaperna hos bunmmmid, en konkurrerande antagonist till dessa recepto- rer. Senare qenomförda undersökningar av Hughes och Coret: 2593. §gc. gåg. ëigl. ged. lgå (1975) 127 och Verma och McNeill: g. Pharmacol. E53. Eher. 200 (1977) 352 bekräftar den slutsats som har dragits av Black och medarbetare, nämligen att den postivia kronotropa effekten av histamin på isolerat marsvins- hö erförmak förmedlas via histamin-H.-receotorer. 9 ¿ r 7910392-5 21 Black gt al.: Agents and Actions å (1973) l33 och Brimble- combe et al.: Eed. Ergo. ââ (l976) 1931 har utnyttjat isole- rat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteten av histamin-H2-receptorantagonister. De nedan angivna jämförelseförsöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som anges av Reinhardt et §l.: Agents and Actions É (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskâl innehållande syresatt (95% 02, % C02) modifierad Krebs lös- ning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4'7 H20 0,295, KH2PO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spon- tant slående högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silkestråd (4-O) fästes vid vardera änden. Förmaket sus- penderades i en 20 ml muskelkammare, som innehöll syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32QC. Förmakskontrak- tionerna registrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftförskjutningsomvandlare och registreringarna av kontrak- tionskraft och/hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph.

En vilobelastning av l g pålades förmaket och det fick anta jänwikt under l timme. Mot slutet av jämviktsperioden sat- tes en koncentration av histamindihydroklorid under den maxi- mala (3 x l0_6M) till badet och uttvättades i syfte att pre- parera vävnaden. Histamin sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik utnyttjande intervall om 1/2 log lO för 7 - 3 x erhållande av en slutlig badkoncentration av l x 10- lO_5M. Den histamininducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan nästa succesiva koncentration tillsattes.

Maximalt svar uppnåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x l0_5M. Histaminet uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kontrollhastighet. Testföreningen (3 x l0_5M) tillsattes därefter och efter 30 minuters inkubation uppre- pades histaminkoncentrationssvaret under tillsats av de hög- re koncentrationer som krävdes.

Histamin-EDSO-värdena (den koncentration av histamin som öka- w . . - »en 7910392-5 22 de kontraktionshastigheten 50% av maximum) och de 95%-iga konfidensintervallen före och efter tillsats av testföre- ningen erhölls medelst användning av den regressionsanalys- teknik som anges av Finney: Probit Analysis, 3:e uppl., Cambridge (1971). Koncentrationssvarskurvor avseende för- skjutningsfaktorerna framräknades på följande sätt: _ ggso histamin + förening Förskjutningsfaktor _ EDSO histamin enbart De faktorer som erhölls för föreningarna BL-6040 och BL-6044 uttrycktes därefter som ett förhållande till den faktor som erhölls för föreningen cimetidin. förskjutn.faktor för testföreningen - förskjutn.faktor för cimetidin Aktivitetsförhållande = De resultat som erhölls vid dessa undersökningar är samman- fattade i tabell l nedan. Cimetidin och föreningarna BL-6040 och BL-6044 försköt histaminkoncentrationssvarskurvan till höger med faktorer om 25,26, 46,20 respektive 43,18. Räknat på koncentrationssvarskurvans förskjutningsfaktorer var före- ningen BL-6040 ca 1,86 gånger aktivare än Cimetidin och före- ningen BL-6044 ca 1,74 gånger aktivare än Cimetidin såsom histamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerat mar- svinshögerförmak. 7910392*5 H>wHfifi H wm~mfi»< mwfiw<»dmfi m< Owšmfiwmwdmmwmuwsmmfisw wrlmoßo Oo: wrlmoßß Emm m4mmmbmm vw wmOwmHmfi 5mHm mwmfiwäwä mcmo w@HwWuGfiD.mwW| >Wfiw wmwmswßm 2 moßnmbfinwflwob ämm www wOmmHmmäm| wow mfiw. Wofinmän Hm~wfiw<fi owäml »Sfimw ^I@\äwv WGn mwmfimšwswüfin m ||| o~ww ||| ||| fifiowwwwofi ^o_ww|o-»v nwamfiwmwm m w x H@|wz ß_m@ ~m.~@ H.o ßw~wlw~wv mwmdmšwäwoäi N lll o.»w 1|| ||| fiHOwHwH0< ^o_wN|o~mwv wfifmoßø N W x HQ|wz No_¶@ »@_No ~.mm ^ww~ww|mw_mwV W mwm#mEwnWo5| fiHOwHwHo< N ||| o.ww Ill ||| ^o~w<|o~ßov wfi|@Q@» N W w Hcuwz »».~w @w-m H.q» u ^~w_~o|Hw~wov M Z H mbfimw mmwmmw 1,, ..-w- - -~- --~* 79ïÛ592-5 24 Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos under tvâ timmar pvlorusligerad råtta enligt Shay Pylorusligaturförfarandet utnyttjande råtta har utvecklats av Shay gt al.: Gastroenterology Q (1945) 53 för undersök- ning av perforerande magsår; allt eftersom metoden har bli- vit känd har den emellertid även utnyttjats såsom ett medel att studera magsaftutsöndringen hos råtta (Shay et al.: Gastroenterology gå (1954) 906; Brodie, D.A.: gm. Q. gig.

Dís. ll (1966) 231). En modifikation av detta förfarande har använts för att utvärdera föreningarna enligt förelig- gande uppfinning med avseende på den magsaftutsöndringshäm- mande aktiviteten.

Long Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren placerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri tillgång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen ge- nom ett centrumsnitt och en bomullstrådligatur placerades runt pylorus. Efter tillslutning av såret avbröts etertill- förseln och cimetidin, föreningarna BL-6040, BL-6044 respek- tive bärare administrerades intraperitonealt i en volym av l mg/kg. Samtliga föreningar solubiliserades med en ekviva- lent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvända till sina burar, varifrån vattenflaskorna hade avlägsnats, och 2 timmar senare avlivades djuren med eter. Magen avlägsnades och den magsaft som hade utsöndrats under de 2 timmarna avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av ett prov om 1 ml till pH 7,0 med 0,02N NaOH under användning av en autobyæmt och en elektrometrisk pH- mätare (Radiometer). Mängden utsöndrad syra i mikroekviva- lenter erhölls genom multiplicering av volymen i millilitcr med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndringen beräknades på följande sätt: 7 7910392-5 h) gp % inhibering av syrautsöndringen = kontrollprovets syraut- söndring ~ testföreningens syrautsöndrinq x 100 kontrollprovets syrautsöndring Testresultaten återges i tabell 2 nedan. Dessa resultat antyder att vid bestämning av magsyrainhibering enligt ovan angivna metod föreningen BL-6040 är 2,93 gånger mera potent än cimetidin och att föreningen BL-6044 är 2,ll gånger mera potent än cimetidin med avseende på inhiberingen av magsyra- utsöndringen. ._ .,..-»->...._ PQORQU Wf __» ,..._..-_..-. . 7910392-5 26 mwmmww m< mmfiwbwßmmwøm wr|moßo_ wfi|moß@ Ooï owämflwmwfi vw ämm! Hßwmfifi N mwwmcfimmfimwwbomb Som cwmmfi N fiwššmn U Mmwmfiwä Uom ^wwv wfiøomdwfimww wbvwömwwbm mümo wøfimdmmmwl Q ïBoH\W@ m< m%HmGfimGbmfiHUmmU ï3OH\wm ïmwwmbmm wwlmoßo wo mo »~ww m.ww Ho mm ^H_ m mw wfilmoßß mo qw w.

Ho mm ^w~æw|<\mov ^o.mw|wo~wv w mw Owšmfiwmwd No qa Hw~H H.o Ho ßw ^w_@w|ww_»v w Nm mxwo mwfiw m5 nå: 3' M7.- fi-J nu - = 7910392~5 27 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Exemgel l l-nitro-2-(2-propynylamino)-2--{2-1Ytiazol-2-yl)-metyltiQ7- ery1am1nø} etylen (BL-som) En blandning av 2,54 g (8,7l mmol) l-nitro-2-metyltio-2- [2-[Ytiazol-2-yl)metyltiqyetylaminQ7etylen (framställd med det i den amerikanska patentskriften 4 046 907 beskrivna förfarandet) och 5,08 ml propargylamin och 30 ml acetonitril omrördes och återloppskokades 5 timmar under positivt kväve- tryck och omrördes därefter vid omgivningens temperatur under ll timmar. Reaktionsblandningen filtrerades och l,l2 g prodakt tillvaratogs. Omkristallisation ur isopropanol gav den i ru- briken angivna föreningen med smältpunkten 121-1230.

Analys Beräknat för CllHl4N4O2S2: C 44,28, H 4,73 N l8,78 S 21,49 Funnet: C 44,51 H 4,63 N 18,72 S 21,31.

Exemgel 2 l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-f2-[Ttiazol~2-yl)metyltiQ7- etylamino}etylen (BL-6040) A. En lösning av 1,10 g (0,02 mol) propargylamin i 22 ml metanol sattes droppvis till en omrörd suspension av l-me- tylsulfinyl-l-metyltio-2-nitroetylen vid 250. Efter l tim- me vid omgivningens temperatur indunstades lösningen under reducerat tryck, triturerades under 20 ml kall isopropanol och filtrerades för erhållande av produkten. Omkristallisa- tion ur isopropanol gav l-metyltio-l-(2-propynylamino)-2- nitroetylen med smältpunkten l3l-1320. 7910392-5 zs Analys Beräknat för C6H8N2O2S: C 41,85 H 4,68 N 16,27 S 18,62 Funnet: C 41,64 H 4,52 N 16,66 S 18,65 B. En lösning av produkten i steg A behandlades med en unge- färlig ekvimolär mängd 2-[Ttiazol-2-yl)metyltiQ7etylamin för erhållande av den i rubriken angivna produkten efter uppar~ betning.

Exempel 3 l-nitro-2-(propyny¶§min0f2-{2=[Ktiazol-2-yl)metyltiqjetyl- aminqïetylen (BL-6040) A. En lösning av produkten i steg A i exempel 2 omsattesmed en ungefärligen ekvimolär mängd cysteaminhydroklorid och ungefär en ekvivalent bas för framställning av l-nitro-2- (2-propynylamino)-2-(merkaptoetyl)etylen.

B. Produkten i steg A omsattes i ett icke-reaktivt lösnings- medel med.en1nmefärlnxm ekvimolär mängd 2-klormetyltiazol och ungefär en ekvivalent bas, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.

Exempel 4 N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-[Ö-[Fiazol-2-yl)metyltiQ7~ etylfguanidin (BL-6044) An blandning av 4,40 g (l6,l mmol) N-cyano-N'-[2~¿]tiazol- 2~yl)metyltiQ]etyl7-S-metylisotiokarbamid (framställd medelst det förfarande som anges i den amerikanska patentskriften 3 950 333) och 8,8 ml propargylamin i 35 ml metanol omrördes och återloppskokades 16 timmar under positivt kvävetryck.

Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck, åter- stoden upplöstes i varm isopropanol och kyldes därefter och _ ......._...__......._....._._.. V . i _.w_.__.._. 791Û392-5 29 filtrerades för erhållande av 2,26 g produkt. Omkristallisa- tion ur isopropanol med Darco-behandling gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l37,5~l39,5O. ênalys Beräknat för CllHl3N5S2: C 47,29 H 4,69 N 25,07 S 22.95 Funnet: C 47,37 H 4,60 N 25,43 S 23,19.

Exempel 5 N-cyano-N'~(2-propyn-1-yl)-N"-[Ü-[Ytiazol-2-yl)metyltiQ7- etylzguanidin (BL-6044) A. En lösning av l6,0 g (0,l09 mol) dimetylcyanoditioimido~ karbonat och 6,03 g (0,l09 mol) propargylamin i 320 ml aceto- nitril återloppskokades under 4 timmar och därefter vid om- givningens temperatur under 12 timmar. Upparbetning gav 13,58 g (85%) N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S~metylisotiokarbamid med smältpunkten 160-1640.

B. Produkten från steg A omsattes med en ungefärligen ekvi~ molär mängd 2-[Xtiazo1-2-yl)metyltiQ7etylamin för erhållande av den i rubriken angivna produkten efter upparbetning.

Exempel 6 N-cyano-N'-(2-propyn-l~yl)-N"-Å?-[(tiazol-2-yl)metyltio[ï etyl7guanidin (BL-6044) A. En blandning av 1,53 g (10 mmol) av produkten från steg A i exempel 5, 1,136 g (10 mmol) cysteaminhydroklorid och 0,055 g hydrokinon i l0 ml dimetylformamid uppvärmdes försik- tigt i och för upplösning. Till denna lösning sattes l0 ml av en lN vattenlösning av natriumhydroxid och kväve fick bubbla genom lösningen. Efter att ha fått stå 17 timmar vid rumstemperatur indunstades reaktionsblandningen till torrhet, varvid man erhöll en blandning av den önskade produkten och tïlíïÉ_*?fëf¥94Ürff-4LÉÅÉÉ 7910392-5 30 natriumklorid. N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-merkapto- etyl)guanidin extraherades från blandningen med 10 ml etanol och etanollösningen användes i steg B nedan.

B. Etanollösningen av produkten från steg A omsattes med en ungefärligen ekvimolär mängd 2-klormetyltiazol och unge- fär en ekvivalent bas, varvid den i rubriken angivna pro- dukten erhölls.

Exempel 7 N-cyano-N'-(2-pronyn-l-yl)-N"-Å?-[Y2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio7etyl7guanidin (BL-6116) En blandning av 3,0 g (9,ll mmol) N-cyano-N'-/É-[I2-guani- dinotiazol-4-yl)metyltiq7etyl7-S-metylisotiokarbamid (fram- ställd enligt det förfarande som beskrivs i sydafrikanska patentet 78/2129) och 6,0 ml propargylamin i 15 ml metanol omrördes och âterloppskokades 20 timmar under ett positivt kvävetryck. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden triturerades med isopropanol och filtre- rades, varvid man erhöll 1,5 g produkt. Omkristallisation ur nitrometan gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 146-1480. 7910392-5 31 Exempel_§ l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[2-[Y2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiQ7etylaminq7etylen (BL-6117) A. En lösning av 20,0 g (66,0 mmol) 2-[Y2-guanidinotiazol- 4-yl)metyltiQ7etylamin (utgående från dihydrokloriden; framställd enligt det förfarande som beskrivs i sydafrikans- ka patentet 78/2129) och l0,9g(66,0 mmol) l,l-bis-(metyltio)- 2-nitroetylen (framställd enligt det förfarande som beskrivs i gg. _1_o_o (1967) 591 eller 5351 gagn. s_c¿¿q._2_1_ (l967)2797> i 600 ml isopropanol omrördes 2 timmar vid omgivningens tem- peratur under ett positivt kvävetryck, under l timme vid âterflödestemperatur och därefter under 54 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Reaktionsblandningen kyldes och filtrera- des, varvid man erhöll 15,8 g l-nitro-2-metyltio-2-¿2-¿]2- guanidinotiazol-4-yl)metyltiQ7ety1aminq7etylen såsom ett gult fast material med smältpunkten 151-1560, som användes utan ytterligare rening i steg B nedan.

B. En blandning av 3,0 g (8,6l mmol) av produkten från steg A och 6,0 ml propargylamin i 21 ml acetonitril omrördes och âterloppskokades 18 timmar under ett positivt kvävetryok.Reak- tionsblandningen indunstades under reducerat tryck och åter- stoden applicerades på 70 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-meta- nol. De lämpliga fraktionerna kombinerades och indunstades och 480 mg produkt omkristalliserades ur isonropanol, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen innehållande ca 2/3 mol isopropanol och med smältpunkten 82-900. Tunnskikts- kromatografi på kiseldioxid under användning av en 90:10- blandning av metylenklorid och metanol gav ett Rf-värde av 0,25. ___ _ _.-._.__....... _.-.-...._._.._...._._..._ ..._ ..--.»-,~___.._..-. 7910392-5 32 Exemgel Q l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-((2-dimetylaminometyltiazol- 4-yl)metyltio)etylamino)etylen (BL-6295) A. N-karbofenoxi-N-metylaminoacetonitril Till en suspension av 100 g (0,94 mol) metylaminoacetonitril- hydroklorid i l liter metylenklorid (kyld i is-vattenbad) sat- tes 260 ml (l,88 mol) trietylamin och en lösning av l55,0 g (0,99 mol) fenylklorformiat i 500 ml metylenklorid. Reaktions- blandningen återloppskokades under 18 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck för erhållande av ett halvfast material, som triturerades med l liter dietyleter och filtre- rades. Filtratet indunstades under reducerat tryck och den res- terande oljan vakuumdestillerades för erhållande av 123 g av den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten lll-ll3O (0,25 mm Hg); NMR-spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande reso- nanser 5: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).

B. (N-karbofenoxi-N-metylamino)tioacetamid En lösning av l3l,0 g (O,69 mol) N-karbofenoxi-N-metylamino- acetonitril (framställd i steg A) och 57,1 g (0,7l mol) tio- acetamid i 917 ml torr DMF behandlades med HCl-gas till dess en exotermisk reaktion inträdde och upphettades därefter på ångbad under 20 minuter. Reaktionsblandningen indunstades del- vis under reducerat tryck för avlägsnande av en del av lös- ningsmedlet, alkaliserades därefter med en mättad vattenlös- ning av natriumvätekarbonat och fördelades mellan eter och vatten. Vattenfasen extraherades med eter och de kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torkades. Filtrering och indunstning av lösningsmedlet gav en olja, som triturerades med metylcyklo- hexan för erhållande av produkten som ett fast material. Om- kristallisation ur isopropylalkohol qav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l0l-1030. 7910392-5 33 Analys Beräknat för ClOHl2N2O2S: C 53,55 H 5,40 N 12,49 S 14,30 Funnet: C 53,65 H 5,51 N 12,69 S 14,41.

C. 4-klormetyl-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyltiazol Till en kyld lösning av 1,0 g (4,46 mmol) (N-karbofenoxi-N- metylamino)tioacetamid och 0,36 ml (4,46 mmol) torr pyridin i 6 ml absolut etanol sattes en lösning av 0,57 g (4,49 mmol) 1,3-diklorpropanon i 3 ml absolut etanol. Blandninqen åter- loppskokades 1,5 timmar och indunstades därefter under redu- cerat tryck och den oljiga återstoden fördelades mellan eter och vatten. Vattenskiktet extraherades med eter och de kombi- nerade eterfaserna tvättades med vatten och en mättad vatten- lösning av natriumklorid samt torkades. Filtrering och in- dunstning gæll,02 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja; tunnskiktskromatografi (kiseldioxid/CH2Cl2: CH3CN (85:15)) gav Rf = 0,82. NMR-spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande resonanserå : 7,16 (m, 6H); 4,77 (bred s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (bred s, 3H).

D. 2-((2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyl-4-tiazolyl)mety_- tio)etylamin Till en lösning av 26,1 (0,48 mol) natriummetoxid i 290 ml absolut etanol vid 00 under kväveatmosfär sattes 27,6 g (0,24 mol) cysteaminhydroklorid och ytterligare 218 ml abso- lut etanol. Efter omröring vid 00 under 1 timme tillsattes en lösning av 72,5 q (0,24 mol) 4~klormetyl-2-(N-karbofenoxi-N- metylamino)metyltiazol i 218 ml absolut etanol under 15 minu- ter. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en olja, som fördelades mellan mety- lenklorid och vatten. Vattenfasen extraherades med metylen- klorid och de kombinerade organiska faserna tvättades med vat- filtrerades och indunstades under reducerat ten, torkades, tryck för erhållande av 68,5 g av produkten som en olja, som ä; 4,1 ik, i: *~=~f>~*-* * f” n' . 7910392-5 34 behandlades med 23,6 g fumarsyra i n-propanol för erhållande av 47,0 g av saltet. Omkristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen som fumaratsaltet med smält- punkten 145-1460.

Analys Beräknat för Cl5Hl9N3O2S2-C4H4O4: C 50,31 H 5,11 N 9,27 S 14,14 Funnet: C 50,02 H 5,16 N 9,47 S 14,22 E. 2-((2-dimetylaminometyltiazol-4-yl)metyltio)etylamin Till en lösning av 0,50 g (l,48 mmol) 2-((2-(N-karbofenoxi- N-metylamino)metyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin (framställd i steg D) i 10 ml torr tetrahydrofuran under kväveatmosfär sattes 0,17 g (4,48 mmol) litiumaluminiumhydrid och bland- ningen återloppskokades under 0,5 timmar. Ytterligare 10 ml tetrahydrofuran tillsattes och upphettningen fortsattes under 3 timmar. Reaktionsblandningen behandlades med 0,17 ml vatten, 0,17 ml av en 15%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och 0,51 ml vatten och filtrerades genom Celite och torkades. Filtra- tet filtrerades och indunstades under reducerat tryck för er- hållande av en olja, som upplöstes i absolut etanol, späddes med dietyleter och surgjordes med torr klorvätesyra. Det hyg- roskopiska hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna före- ningen tillvaratogs och fördelades mellan en 2,5 N vattenlös- ning av natriumhydroxid och metylenklorid. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och filtrerades. Filtratet in- dunstades under reducerat tryck för erhållande av den fria basen av den i rubriken angivna föreningen som en olja (0,22 g; 0,95 mmol), som kombinerades med 0,24 g (l,90 mmol) vatten- fri oxalsyra i 30 ml varm acetonitril. Blandningen indunstades ur varm absolut etanol för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen smn bis-oxalatet med smältpunkten 168-1710.

Analys Beräknat för C9Hl7N3O4S2'2C2H2O4: C 37,95 H 5,15 ä- -š z-:nz-.zwflzïyvåi (åtïilíjflå, """ ,....... ?91oz92-5 35 N 10,21. s 15mm Funnet: C 37,95 H 5,04 N 9,81 S 15,27.

F. l-nitro-2-metyltio-2-(2-(2-dimetylaminometyltiazol-4-yl)- metyltio)etylamino)etylen En lösning av 2,8 g (l2,l mmol) 2-((2-dimetylaminometyltiazol- 4-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg E) och 2,0 g (l2,l mmol) l,l-bis(metyltio)-2-nitroetylen i ll0 ml isopropanol återloppskokades 2 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden apnlicerades nå 175 g silikagel och kromatograferades under användning av gradient- eluering med metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 2,2 g av den i rubriken angivna föreningen, som användes utan ytter- ligare rening i steg G nedan.

G. l-nitro-2-(2~propynylamino)-2-(2-((2-dimetylaminometyl- tiazol-4-yl)metyltio)etylamino)etylen (BL-6295) En lösning av 2,16 (6,2 mmol) l-nitro-2-metyltio-2-(2-((2- dimetylaminometyltiazol-4-yl)metyltio)etylamino)etylen (fram- ställd i steg F) och 4,3 ml propargylamin i 15 ml acetonitril omrördes och âterloppskokades under ett positivt kvävetryck l8 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicorades på 165 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med meta- nol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 0,58 q produkt. Omkristalli- sation ur ísopropanol gav den i rubrikvn angivna föreningen med smältpunkten 87-930.

Analys Beräknat för Cl4H2lN5S2O2: C 47,30 H 5,95 N l9,7O S 18,04 Funnet: C 47,12 H 5,82 N l9,62 S 17,83.

(E9àF-I°=+fi:::_ 7910392-5 36 ExemEel10 N-cyano-N'-(2-nropyn-l-yl)-N"-(2-((2-dimetylaminometyltiazol- 4-yl)metyltio)etyl)guanidin (BL-6294) A. N-cyano-N'-(2-((2-dimetylaminometyltiazol-4-yl)metyltio)- etyl)-S-metylisotiokarbamid En lösning av 2,2 g (9,5l mmol) 2-((2-dimetylaminometyltiazol- 4-yl)metyltio)etylamin i 15 ml etanol och 80 ml eter sattes till en lösning av 1,39 g (9,5l mmol) dimetylcyanotioimido- karbonat i 40 ml eter. Reaktionsblandningen omrördes vid om- givningens temperatur under 1,75 timmar, dekanterades däref- ter och indunstades. Återstoden applicerades på l60 g silika- gel och kromatograferades under användning av gradientelue- ring med metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 1,9 g av den i rubriken angivna föreningen, som användes utan ytterligare rening i steg B nedan.

B. N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-((2-dimetylaminometyl- tiazol-4-yl)metyltio)etyl)guanidin En lösning av 1,9 g (5,8 mmol) N-cyano-N'-(2-((2-dimetylamino- metyltiazol-4-yl)metyltio)etyl)-S-metylisotiokarbamid (fram- ställd i steg A) och 3,8 ml (59,5 mmol) propargylamin i l0 ml metanol omrördes och återloppskokades under ett positivt kväve- tryck l8 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under redu- cerat tryck och återstoden applicerades på l20 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des och indunstades för erhållande av 1,4 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja; tunnskiktskromatografi (silika- gel/CH2Cl2:CH3OH (90:10)) gav Rf = 0,40. NMR-spektrum (100 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser'6: 7,08 (s, lH); 6,40 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 3,86 (S, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 2,36 (S, 6H); 2,32 (t, lH).

Claims (7)

N 7910392-5 Patentkrav

1. Föreningar med formeln S X \7¿š s(cH ) Nnännnl \ m2 2 n vari R1 är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer; R2 är väte; R3 är väte, guanidino eller grup- pen -cH2NR4R5, där R4 och R5 vardera är lägre alkyl; n är 2; och X är =N-CN eller =CHNO2, varvid sidokedjan är bunden till tiazolringens 2- eller 4-ställning, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. Föreningen enligt krav 1 med formeln “CN -cnzscnzcnznncnncazcscn / N och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

3. Föreningen enligt krav 1 med formeln /5 CHNO / N 2 I cH2scH2cH2NncNhcfl2c=cfl och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

4. Föreningen enligt krav 1 med formeln Hzfi/ ñwš NCN I CH2SCH2CH2NHCNHCH2C:CH och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. »PQQuäQUÄ LITÉ 7910592-5 ss

5. Föreningen enligt krav 1 med formeln H 2N\ I c=N H N/ \ Émoz 2 N f: cn scH ca rmcmzcx: 2 2 2 2CECH och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

6. Föreningen 1-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[Y2- dimetylaminometyltiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}etylen enligt krav 1.

7. Föreningen N-cyano-N'-(2-propyn-1-yl)-N"-{2-[X2- dimetylaminometyltiazol-4-yl)metyltiqjetyis-guanidin enligt krav 1.