DK165693B - 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK165693B
DK165693B DK190885A DK190885A DK165693B DK 165693 B DK165693 B DK 165693B DK 190885 A DK190885 A DK 190885A DK 190885 A DK190885 A DK 190885A DK 165693 B DK165693 B DK 165693B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
reaction
compounds
mmol
give
Prior art date
Application number
DK190885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK190885A (da
DK165693C (da
DK190885D0 (da
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK190885D0 publication Critical patent/DK190885D0/da
Publication of DK190885A publication Critical patent/DK190885A/da
Publication of DK165693B publication Critical patent/DK165693B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165693C publication Critical patent/DK165693C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 165693 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-(N-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser, hvori guanidino-gruppen er mono- eller disubstitueret, og heteroaryl-substituenten er en imidazol-4-yl, thiazol-4-5 yl eller 1,2,4-triazol-5-yl-gruppe, og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf. Disse forbindelser udviser aktivitet som antisekretoriske midler, som histamin-H2~ receptor-antagonister og/eller som inhibitorer over for ethanol-fremkaldt ulcus ventriculi, og de er således nyt-10 tige til inhibering (dvs. forebyggelse eller behandling) af ulcus pepticum hos pattedyr, herunder mennesker. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
15 Kronisk ulcus ventriculi og ulcus duodeni, der tilsammen kendes under begrebet ulcus pepticum, udgør en almindelig lidelse, for hvilken man kan anvende et udvalg af behandlingsmetoder, herunder diætetiske forholdsregler, lægemiddelterapi og kirurgi, afhængig af tilstandens alvor-20 lighed. Særligt værdifulde terapeutiske midler, som er nyttige ved behandlingen af hyperaciditet i maven og ulcus pepticum, er de såkaldte histamin-H2-receptorantago-nister, der virker ved at blokere virkningen af den fysiologisk aktive forbindelse histamin med H2~receptor-25 stederne i dyrelegernet, hvorved den inhiberer secerneringen af mavesyren. Konstateringen af, at mange af de foreliggende forbindelser ligeledes vil inhibere ethanol-fremkaldte ulcus hos rotter, antyder yderligere den kliniske værdi af de omhandlede forbindelser ved inhiberin-30 gen af ulcus ventriculi.
I US patentskrift nr. 4 374 843 (udstedt 22. februar 1983) angiver LaMatina og Lipinski en klasse af 2-guani-dino-4-heteroarylthiazol-forbindelser, som er nyttige ved 35 behandlingen af gastrisk hyperaciditet og ulcus pepticum, hvilke forbindelser har den almene formel: 2
DK 165693B
S--
-N
? Jl l| (XU) \χ/\
5 NH2 NH R
hvori X er S eller NH; Y er CH, CCH^ eller N, og R er H, CH2OH, (C^-Cgjalkyl, Ph(CH2)x eller NH2, som eventuelt 10 kan være alkyleret eller acyleret; og Ph betegner phenyl eller monosubstitueret phenyl, og x er et helt tal fra 2 til 4.
I US patentskrift nr. 4 435 396 (udstedt 6. marts 1984) 15 angiver de samme opfindere 2-guanidino-4-(2-substitueret-amino-4-imidazolyl)thiazol-derivater med den almene formel (XII), hvori X er N, Y er CH, og R er NH2, som eventuelt er monosubstitueret eller disubstitueret med visse alkyl- eller phenylalkylgrupper, og som er nyttige ved 20 behandlingen af ulcus pepticum.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-(N-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser, som har overlegen histamin-H2~receptor-antagonist-aktivi-25 tet og cytobeskyttelsesaktivitet i forhold til de nærmest beslægtede forbindelser ifølge US 4 374 843.
Det er forbindelser med den almene formel; 30 c- jCl -N (I)
, « Ji II
ΙΤ?Λϊ NH2 35 hvori Y er CH, og X er S eller NH, eller 3
DK 165693B
Y er N, og X er NH, er ligekædet eller forgrenet (C^-C^q)alkyl, phenyl eller (R^^AriCI^)^ hvor n er et helt tal fra 1 til 4, 5 og hver af - grupperne, som kan være ens eller forskel lige, er H, F, Cl, Br, I, CHg eller CH^O, og Ar er en phenyl-, naphthyl-, furyl-, thienyl- eller pyridylgruppe, 2 R er H eller (C^-C^)alkyl, og 10 R^ er H, (C^-Cg)alkyl eller NI^, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
15 I ovenstående angivelser er antallet af carbonatomer i de enkelte grupper henført til det samlede antal carbonatomer i den pågældende gruppe. De pågældende carbonkæder kan være forgrenede eller lige.
20 Ved farmaceutisk acceptable syreadditionssalte forstås sådanne indeholdende fra 1 til 3 ækvivalenter syre, især sådanne med 1 eller 2 ækvivalenter. Egnede syrer inkluderer, men er ikke begrænset til: HC1, HBr, H^SO^, H^PO^, CHgSO^H, p-toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, rav-25 syre og citronsyre. Med hensyn til en ajourført liste af sådanne salte, se fx Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Foretrukne forbindelser med formlen (I) er på grund af 30 deres bekvemme fremstilling og høje niveau for den anti-sekretoriske aktivitet, for histamin-I^-antagonist-akti- 35 4
DK 165693B
viteten og/eller for deres cellebeskyttende aktivitet, således som det påvises ved afprøvninger for inhibering af ethano1-fremkaldt ulcus, følgende forbindelser: (1) som har den almene formel:
-N
n h h <IX>
ΛΑτ HR, ^NXN_4 * H R
5 hvori R^, R2 og R4 har den tidligere anførte betydning.
Særligt foretrukne blandt disse forbindelser er sådanne, 1 3 hvori R betegner det omtalte alkyl, (R eller (R^^Ar(CH2)n, hvori den ene af R2 er H, og den anden er H, CH^O eller Cl, og hvori Ar er phenyl, furyl, thien-10 yl, pyridyl eller naphthyl. Særligt foretrukne forbindelser med formlen (IX) er sådanne, hvori R2- er n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-octyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, 4-chlorbenzyl, 4-chlorphenylethyl, 4-chlorphenylpropyl, 4-methoxybenzyl, 15 4-methoxyphenylethyl, furylmethyl, thienylmethyl, 4-pyri- 2
dylmethyl, 1-naphthylmethyl eller 2-naphthylmethyl; R
4 er H, og R er den omtalte alkyl, især CH3; (2) som har den almene formel: N SN' i-n 1 2 Λ O <VII! R R N NH- ^N/\„4
H R
5
DK 165693B
1 3 hvori R er det ovenfor nævnte alkyl, (R )2CgH3 eller (R^),~Ar(CH0) , hvori Ar betegner et radikal af en phenyl- gruppe; idet særligt foretrukne værdier for Rx er n- 1 4 hexyl, 2-octyl eller benzyl, R er H, og R er H, CH^ 5 eller NH2; (3) som har den almene formel: JUL— ii Fif (VI1I) R1R2n'/XNH2 15 12 4 hvori R , R og R har den samme betydning som ovenfor defineret for forbindelserne med formlen (VII).
20 Den foreliggende opfindelse angår yderligere farmaceuti ske præparater til inhibering af ulcus ventriculi hos pattedyr, herunder hos mennesker, hvilket farmaceutiske præparat består af et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof og en over for ulcus ventriculi 25 inhiberende mængde af en forbindelse med formlen (I).
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes ved en metode til inhibering af ulcus ventriculi hos et pattedyr-individ, som har behov for en sådan be-3Q handling, hvilken metode består i, at man indgiver et sådant individ en for ulcus ventriculi inhiberende mængde af en forbindelse med formlen (I).
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 35 N- [4- (2-methylimidazol-4-yl) thiazol-2-yl]-Ν'-n-hexyl-guanidin N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N*-2-Octyl-guanidin 6
DK 165693B
N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-benzyl-guanidin N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-(2-furyl-methyl)guanidin 5 N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N1-(2-thien-ylmethyl)guanidin eller et syreadditionssalt af enhver af de ovennævnte forbindelser.
2-(N-substitueret-guanidino)-4-(imidazol-4-yl)-thiazol-10 derivaterne og 2-(N-substitueret-guanidino)-4-(thiazol- 4-yl)thiazol-derivaterne ifølge opfindelsen med formlen (VI) fremstilles for eksempel efter følgende reaktionsskema: SKEMA 1 ^ h2s R^NH + NH (CN) 2 -► rVn-C-NHCN -—> (V)
HalCH2CO
NH S 'ti * I-Π
rVn-S-hh&ih2 g> x=;s nAnA_H
• (IV) Hal=Cl ell.Br ti |1 |[ RXR2N NH2 (yi> 2-(N-substitueret guanidino)-4-(1,2,4-triazol-5-yl)thia-15 zol-forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (VII) fremstilles for eksempel ved den i nedenstående skema viste metode: 7
DK 165693B
SKEMA 2
NH S
R1H2N-C-NHCNH2 + BrCH2C0C02C2H5 -> 07)
JTI ^2 t ITT
Π N C02C2H5 II N C0NHNH2 h1r2n'/Xne2 R1R2vi'/^m2 (III) (II) r4csnh2 , | | νΛΛ-ΓΝ A il li rVn NH, ^N^N-4
/ H R
(VII) I det første trin i reaktionsskema 1, præparationen af N-cyanoguanidin-forbindelserne (V), fremstilles disse ved reaktion mellem den passende amin og dicyanimid i omtrent ækvimolære mængder under anvendelse af de meto-5 der, som tidligere er beskrevet af Curd et al., J. Chem.
Soc., 1630 (1948) og af Redmon og Nagy i USA-patentskrift nr. 2 455 807. Man opvarmer typisk reaktionskomponenterne i nærvær af et polært organisk opløsningsmiddel/ fx en C^-C^alkanol, vand eller blandinger deraf, fortrinsvis 10 n-butanol, ved en temperatur på fra 40 til 120°C, fortrinsvis til tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet. N-cyanoguanidin-reaktionsproduktet isoleres derpå, fx ved afkøling og filtrering til fjernelse af udfældede salte og inddampning af filtratet.
15 Guanylthiourinstof-mellemprodukterne (IV) opnås ved reaktion mellem det passende N-cyanoguanidin og hydrogensul- 8
DK 165693B
fid. Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i nærvær af et polært organisk opløsningsmiddel, såsom C^-C4alka-nolf acetone, ethylacetat eller dimetylsulfoxid, idet et foretrukkent opløsningsmiddel er methanol. Reaktionen 5 gennemføres typisk i nærvær af en katalytisk mængde af en sekundær amin, fortrinsvis diethylamin. Reaktionen kan gennemføres ved atmosfæretryk eller ved et højere tryk, fx ved 3 til 10 atmosfære, og ved en temperatur fra ca. 10 til 100°C, fortrinsvis ved 25-80°C. Når re-10 aktionen gennemføres ved en højere temperatur inden for det foretrukne område, vil reaktionstiden naturligvis være kortere. Omvendt vil den til reaktionen nødvendige tid ved en lavere temperatur være længere. Reaktionsproduktet isoleres normalt simpelt hen ved inddampning af 15 opløsningsmidlet. I mange tilfælde er det på denne måde opnåede råprodukt af tilstrækkelig renhed til anvendelse i det næste reaktionstrin. Alternativt kan råproduktet renses, fx ved søjlekromatografi.
I det tredje trin vist i reaktionsskema 1 omsætter man en 20 N-substitueret guanylthiourinstof-forbindelse (IV) med et 4 molært ækvivalens af et 2-(R -substitueret)-4-halogenace- 4 tylimidazol- eller 2-(R -substitueret)-4-halogenacetyl-thiazol-mellemprodukt med formlen (X). Medens halogenatomet i de ovenfor beskrevne forbindelser kan være et 25 chloratom eller et bromatom, foretrækkes sidstnævnte sædvanligvis. Reaktionen gennemføres i nærvær af et ved reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahy-drofuran, en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropanolj en lavere alkylketon, såsom acetone 30 eller methylethylketon, dimethylsulfoxid eller dimethyl-formamid. Foretrukne opløsningsmidler er acetone og di-methylformamid. En foretrukken temperatur ved fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (V) under anvendelse af den ovenfor beskrevne reaktion 35 er fra ca. 20 til 120°C, især 50 - 60°C. Forbindelsen (V) isoleres derpå ved for fagmanden kendte metoder, fx ved afkøling til dannelse af et bundfald, afdampning af 9
DK 165693B
opløsningsmidlet eller ved tilsætning af et ikke-opløs-ningsmiddel, såsom ethylether, til opnåelse af produktet i form af hydrobromidsaltet. Hydrobromidsaltet omdannes let til den frie base ved standardneutraliserings-/ 5 ekstraktions-metoder. Til opnåelse af andre farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, opløses den frie base i et organisk opløsningsmiddel, og der tilsættes et ækviv-valent eller mindst to ækvivalenter af den syre, som svarer til det ønskede salt. Saltet indvindes derpå ved fil-10 trering, opkoncentrering eller tilsætning af et ikke-op-løsningsmiddel, eller ved en kombination af disse behandlingstrin.
Man opnår, således som det er vist i det ovenfor anførte reaktionsskema 2, triazolylthiazol-forbindelserne med 15 formlen (VII) i tre trin, idet man går ud fra (N-substi-tueret-guanyl)thiourinstof-mellemproduktet med formlen (IV). Man kondenserer den passende forbindelse med formlen (IV) med en ækvimolær mængde af en alkylhalogenpyru-vatester, fortrinsvis det let tilgængelige ethylbrompyru-20 vat, i nærvær af et ved reaktionen inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af den tilsvarende 2-(substitu-eret-guanidino)thiazol-4-carboxylatester med formlen (III). Denne reaktion gennemføres ved en temperatur på ca. 40°C til 120°C, fortrinsvis ved 60 - 80°C. Eksempler på ved 25 reaktionen inerte opløsningsmidler er C^-C^alkanolerne, acetone, ethylacetat, acetonitril, benzen eller toluen, og foretrukne opløsningsmidler er de omtalte alkanoler, især ethanol, i hvilket opløsningsmiddel reaktionen bekvemt gennemføres ved tilbagesvalingstemperaturen. Reak-30 tionsproduktet med formlen (III) isoleres under anvendelse af standardmetoder, såsom inddampning/ekstraktion, og det renses om ønsket ligeledes ved standardmetoder, såsom omkrystallisation eller søjlekromatografi over silicagel.
I det næste trin i reaktionsskema 2 omsætter man forbin-35 delsen med formlen (III) med hydrazin eller med et salt
DK 165693 B
10 eller med et hydrat deraf. Sidstnævnte reagens anvendes normalt i et molært overskud, fx et overskud på 10 til 40 mol. Det derved opnåede reaktionsprodukt er det tilsvarende syrehydrazid med formlen (II). Dette reaktions-5 trin gennemføres ligeledes i nærvær af et ved reaktionen inert opløsningsmiddel, såsom fx sådanne, der ovenfor er nævnt i forbindelse med det forudgående reaktionstrin.
Et foretrukkent sådant opløsningsmiddel er ethanol på grund af dets billige pris og effektivitet. En fore-10 trukken temperatur til gennemførelsen af dette reaktionstrin er cirka 40 til 120°C, især 60 - 80°C. Når man anvender det foretrukne opløsningsmiddel ethanol, gennemføres reaktionen mest bekvemt ved tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen. Som i det forudgående 15 trin gennemføres isoleringen af syrehydrazid-mellemproduk-tet med standardteknik til inddampning/ekstraktion.
I det afsluttende reaktionstrin i reaktionsskema 2 bringer man syrehydrazidet i kontakt med et thioamid med form-4 4 len R CSNH2, hvori R har den tidligere anførte betydning.
20 Dette trin gennemføres i nærvær af et ved reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, fx et af dem, der er nævnt tidligere for det første reaktionstrin i dette skema, samt ved en temperatur i området fra cirka 50 til 150°C. Dette trin gennemføres ved en foretrukken sådan 25 metode i nærvær af et molært overskud, op til ti gange overskud, af thioamidet og i n-butanol ved tilbagesvalingstemperaturen. Under disse reaktionsbetingelser er reaktionen sædvanligvis afsluttet på fra 1 til 4 dage, hvorefter man ved standardfremgangsmåder isolerer 2-(N-30 substitueret-guanidino)-4-(l,2,4-triazol-5-yl)thiazol-forbindelsen med formlen (VII) under anvendelse af ind-dampning af opløsningsmidlet og rensning af råproduktet om ønsket, fx ved omkrystallisation eller ved søjlekromatografiske metoder.
35 2-(R^-substitueret)-4-bromacetylimidazol- og det· tilsva- 11
DK 165693B
rende 4-bromacetylthiazol-mellemprodukt med formlen (X) fremstilles ved omsætning mellem den tilsvarende 4-ace-tyl-forbindelse ch3c
ni-N
I li (XX) ^X^R4 med brom i elementær-tilstanden i nærvær af hydrogenbro-5 mid under anvendelse af velkendte fremgangsmåder til ha-logenering af methylketoner. Ma bringer typisk omtrent ækvimolære mængder af ketonen (XI), som er opløst i vandig 48% hydrogenbromid, og bromet i kontakt ved eller lidt over stuetemperatur, hvorpå der opvarmes til 60-80°C 10 i fra 2 til 6 timer til afslutning af reaktionen. Brom-acetylforbindelsen (X) isoleres derpå ved standardmetoder, fx ved inddampning af rekationsblandingen og rensning af råprodukt, som kan gennemføres ved standardekstraktions- og krystallisations-teknikker.
15 De tilsvarende 4-chloracetylimidazol- og 4-chloracetyl-thiazol-mellemprodukter med formlen (X), hvori halogenet er chlor, fremstilles ligeledes ud fra en passende forbindelse med formlen (XI), typisk ved reaktion med sul-furylchlorid. Forbindelsen (X) opløses i methylenchlo-20 rid, der tilsættes tørt hydrogenchlorid, eventuelt efterfulgt af methanol, til at opløse det udfældede hydrochlo-ridsalt. Derpå tilsættes ved stuetemperatur en ækvimo-lær mængde sulfurylchlorid, og chlorketonen isoleres under anvendelse af standardmetoder.
25 De som udgangsmaterialer anvendte acetylthiazol-forbin-delser med formlen (XI), hvori X betegner S, opnås for eksempel ved reaktion mellem l-brom-2,3-butandion og thio- 4 urinstof eller thioamid med formlen R CSNH2 i ækvimolære mængder. Reaktionen gennemføres typisk i et ved reaktio-30 nen inert opløsningsmiddel, fx ethanol eller isopropanol, o
DK 165693 B
12 ved en temperatur på fra 20 til 80°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet med formlen (XI) isoleres ved for fagmanden velkendte standardmetoder.
De som udgangsmaterialer anvendte acetylimidazoler med 5 formlen (XI), hvori X betegner NH, fremstilles for eksempel ved de metoder, som er omtalt i USA-patentskrift nr.
4 374 843 af LaMattina og Lipinski, og ved metoder, der er omtalt i USA patentansøgningsskrift nr. 445 787 (1. december 1982) og USA-patentansøgningsskrift nr.
10 483 787 (som er indsendt efter april 1983), hvilke an søgninger begge tilhører ansøgerne af den foreliggende patentansøgning.
De som udgangsmaterialer anvendte alkylaminer med formlen 1 2 R R NH er kommercielt tilgængelige. De påkrævede ud- 3' 15 gang - anilin-forbindelser, (R )2CgH3NH2 og aralkylami-nerne, (R^) 2Ar(CH2)nNH2, er enten kommercielt tilgængelige, eller de lader sig fremstille ved for fagmanden velkendte metoder. Aralkylaminerne, hvori n er 1, fremstilles for eksempel ved reduktion af det tilsvarende 20 nitril med hydrogen og en ædelmetalkatalysator eller ved reduktion med et alkalimetalhydrid, såsom lithiumalumi-niumhydrid, under anvendelse af velkendte metoder. De 3 tilsvarende aralkylaminer (R ) .^ArCI^CE^NE^ kan fremstilles ved et antal kendte metoder, fx ved reaktion mellem 3 25 den tilsvarende halogenmethylforbindelse, (R )2ArCH2Cl(Br), med natriumcyanid til dannelse af et arylacetonitril-mel-lemprodukt, som derpå hydrogeneres til den ønskede 2-aryl-ethylamin under anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder .
3 30 Reaktionen mellem det passende aldehyd, (R )2ArCH0 eller dettes acetal, med en 2-cyanoacetatester efterfulgt af hydrolyse og decarboxylering, fører til et 3-arylacrylo-nitril-mellemprodukt, som trinvis kan reduceres til dan- 3 nelse af den tilsvarende amin, (R )2Ar(CH2)3NH2·
DK 165693 B
13 4-arylbutylaminerne fremstilles for eksempel ud fra det passende aldehyd, (R )2ARCH2 ved reaktion med et såkaldt Wittig-reagens, som fremstilles ud fra 3-brompropionsy-re, til dannelse af den tilsvarende 4-aryl-3-butenoic~ 5 syre, som derpå reduceres til den tilsvarende 4-aryl-smørsyre. Denne omdannes derpå til amidet, som hydrogeneres, fx under anvendelse af et metalhydrid, til dannelse af den ønskede 4-arylbutylamin.
3 2
De sekundære aminer med formlen (R )0Ar(CH-) NHR , hvori 2 i n 10 BT er C^-C^alkyl, fremstilles ved alkylering af den tilsvarende primære amin ved velkendte metoder, fx ved reaktion med C^-C4alkylhalogenider eller alkylsulfater eller ved katalyseret hydrogenering af den passende såkaldte Schiff-base, fx (R3)2Ar(CH2)nNH=CH(CH)2CH3.
15 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) er ligeledes omfattet af den foreliggende opfindelse. Disse salte fremstilles let ved kontakt mellem den frie base og en passende uorganisk eller organisk syre i en vandig opløsning el-20 ler i et passende organisk opløsningsmiddel. Det faste salt kan derpå opnås ved udfældning eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Særlig foretrukne salte er hydro-chloridsaltet og dihydrochloridsaltet.
Anti-ulcus-anvendeligheden af forbindelserne med formlen 25 (I) hos pattedyr, herunder hos mennesker, er udtrykt gen nem deres antisekretoriske virkning, deres virkning som histamin-H2~antagonist og/eller deres inhibering af etha-nol-fremkaldt ulcus hos rotter, således som det vil blive nærmere omtalt i senere anførte eksempler. For at inhibe-30 re (forebygge eller helbrede) ulcus ventriculi i et pattedyr-individ indgiver man forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ad en række forskellige konventionelle indgivningsveje, herunder peroralt og parenteralt. Fortrinsvis indgives forbindelserne peroralt. Disse forbin-35 14
DK 165693B
delser vil i almindelighed indgives peroralt i doser på fra ca. 0,1 til 20 mg/kg legems-vægt pr. dag for det pågældende individ, der skal behandles, fortrinsvis fra ca.
0,2 til 2,5 mg/kg pr. dag i enkelte eller opdelte doser.
5 Hvis man ønsker parenteral indgift, kan disse forbindelser indgives i totale daglige doser på fra ca. 0,1 til 1,0 mg/kg legemsvægt af det individ, der skal behandles.
Nogen variation i dosering vil imidlertid nødvendigvis forekomme efter den behandlende læges valg afhængig af 10 det behandlede individs tilstand og den bestemte forbindelse, som anvendes.
Forbindelsen indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, i enten enkeltdoseringer eller multiple 15 doseringer. Egnede farmaceutiske bærestoffer inkluderer inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige opløsninger og forskellige organiske opløsningsmidler. De farmaceutiske præparater, som dannes ved at kombinere de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) 20 eller salte deraf og farmaceutisk acceptable bærestoffer, indgives let i et stort udvalg af forskellige doserings-former, såsom som tabletter, pulvere, kapsler, pastiller, siruper og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere bestanddele, såsom farve-25 givende midler, bindemidler, excipiens og lignende. Man anvender således til peroral indgift tabletter indeholdende forskellige excipiens, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, så-30 som polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acacia-gummi. Derudover er smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte nyttige til tabletfremstillingsformål. Man kan ligeldes anvende faste præparater af en tilsvarende type til at fylde de bløde el-35 ler hårde gelatinekapsler. Foretrukne materialer hertil indbefatter lactose ellei: mælkesukker og polyethylengly- 15
DK 165693B
coler med høj molekylvægt. Når man til peroral indgift ønsker vandige suspensioner eller elixirer, kan den aktive bestanddel deri kombineres med forskellige sødemidler eller smagsgivende midler, farvestoffer eller farve-5 givende midler og om ønsket emulgatorer eller suspensionsmidler, sammen med fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerin eller kombinationer deraf.
Produkterne ifølge den foreliggende opfindelse indgives fortrinsvis peroralt i enhedsdoseringsform, dvs. som en 10 enkelt fysisk afdelt doseringsenhed indeholdende en passende mængde af den aktive bestanddel i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Eksempler på sådanne enhedsdoseringsformer er tabletter eller kapsler indeholdende fra cirka 5 til 15 1.000 mg af den aktive bestanddel, som er forbindelsen med formlen (I), og som udgør fra ca. 10 vægtprocent til 90 vægtprocent af den samlede vægt af doseringsenheden.
Man kan til parenteral indgift anvende opløsninger eller suspensioner af forbindelsen med formlen (I) i sterile 20 vandige opløsninger, fx vandig propylenglycol, natrium-chlorid, dextrose eller natriumhydrogencarbonatopløsnin-ger. Sådanne doseringsformer er bufret på passende måde, dersom dette Ønskes. Fremstillingen af egnede sterile flydende medier til parenteral indgift vil være vel-25 kendt for fagmanden.
Den foreliggende opfindelse belyses af de efterfølgende eksempler. Magnetisk-kerneresonans-spektre (NMR) blev målt for opløsninger i deutereret chloroform (CDC13), deutereret methanol (CD^OD) eller deutereret dimethyl-30 sulfoxid (DMSO-dg), og maksimums-positioner er rapporteret i dele pr. million (ppm) nedad i feltet fra te-tramethylsilan. Der er anvendt følgende forkortelser til at beskrive faconen på toppene: bs: bred singlet; s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvartet; m: multiplet.
16
DK 165693B
EKSEMPEL 1 Q-n-hexYl;;3-guanidinoXthiazol-4-carboxYlat
Man opvarmede under tilbagesvaling i 4 timer en blanding 5 af 1-(n-hexylguanyl)thiourinstof (4,05 g, 20 mmol), ethyl-brompyruvat (4,09 g, 21 mmol) og 200 ml ethanol, hvorpå der afkøledes. Blandingen blev opkoncentreret under vakuum til et gult fast stof, som blev behandlet med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med chlo-10 roform. De tørrede ekstrakter blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af en orangefarvet olie, som efter triturering med hexan blev til et fast stof. Efter om-krystallisation i hexan/ethylacetat opnåede man 3,72 g (62%) gule krystaller. Oparbejdning af moderluden førte 15 til yderligere 1,20 g (20%) af reaktionsproduktet. Man opnåede en analyseprøve ved omkrystallisation i hexan/ ethylacetat, smeltepunkt 118-119°C.
Massespektrum (m/e): 298 (M+) 20 1H-NMR (CDC13) ppm (delta) 0,6-1,8 (m, 14H) 3.2 (m, 2H) 4.3 (g, J=7H2, 2H) 7.03 (s, br., 3H) 25 7,41 (s, IH)
Elementæranalyse for ci3H22N4°2S:
Beregnet: C 52,32 - H 7,43 - N 18,78%
Fundet : C 52,41 - H 7,55 - N 18,36%.
30 35
DK 165693 B
17 EKSEMPEL 2 2lliz2z:liSSiiz2l21iSSiåiS2l£iiiS52ir4zS§£fe2]SYlSYE§&Y^E§5i^
Man opvarmede under tilbagesvaling i 24 timer en blanding af 3,36 g (11,3 mmol) ethyl-2-(l-n-hexyl-3-guanidino)-5 thiazol-4-carboxylat og 6,5 ml (110 mmol) 85% hydrazinhydrat i 110 ml ethanol. Derpå tilsatte man yderligere 6,5 ml hydrazinhydrat, og opvarmningen fortsatte i yderligere 24 timer. Den derved fremkomne blanding blev afkølet, opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, den 10 farveløse, faste inddampningsrest blev tritureret med isopropanol og filtreret til dannelse af 2,52 g (78%) af et farveløst pulver. En analyseprøve blev opnået ved omkrystallisation i isopropanol, smeltepunkt 136-137°C.
Massespektrum (m/e): 284 (M+) 15 1H-NMR(DMSO-d6/CD3OD) ppm (delta): 0,7-1,7 (m, 11H) 3,2 (m, 2H) 7,31 (s, IH)
Elementæranalyse for c-QH20N6^Si
Beregnet: C 46,45 - H 7,09 - N 29,55% 20 Fundet : C 46,16 - H 7,18 - N 29,93% EKSEMPEL 3 ^liil^liJSSYiz^lSliSSi^i^Ilill^iSethYl^lH-l^^-triazol- 5-yl],thiazol
Man opvarmede under tilbagesvaling i 48 timer en blan-25 ding af 568 mg (2,0 mmol) 2-(l-n-hexyl-3-guanidino)thia-zol-4-carboxylsyrehydrazid, 751 mg (10 mmol) thioacetamid i 20 ml n-butanol. Den afkølede blanding blev opkoncen-treret under vakuum, og inddampningsresten blev kromatograf eret på en silicagelsøjle til dannelse af 241 mg (39%) 18
DK 165693B
af det rene triazol i form af et gult skum, smeltepunkt 207-209°C.
Massespektrum (m/e): 307 (M+) 1H-NMR (CD3OD) ppm (delta): 0,7 - 1/8 (m, 11H) 5 2,43 (s, 3H) 3,3 (m, 2H) 7,22 (s, IH)
Elementær analyse for ^2^,3,0,5^0:
Beregnet: C 49,34 - H 7,01 - N 30,99% 10 Fundet : C 49,42 - H 6,73 - N 30,82%.
EKSEMPEL 4 4-triazol- 5=ylithiazol (VII, R1=n-CgH13, R2 3=H, R4=NH2)
Man opvarmede under tilbagesvaling i 4 timer en blanding 15 af 852 mg (3,0 mmol) 2-(l-n-hexyl-3-guanidino)thiazol-4-carboxylsyrehydrazid, 835 mg (3,0 mmol) S-methylisothio-uroniumsulfat og 492 mg (6,0 mmol) natriumacetat i 30 ml n-butanol, hvorpå man afkølede. Den derved fremkomne blanding blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret 20 under vakuum, og inddampningsresten blev kromatograferet to gange over silicagel-søjler, idet man først eluerede med 85:15 puffer/methanol og derpå med acetone til dannelse af 491 mg (53%) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smeltepunkt 210-211°C.
25 Massespektrum (m/e): 308 (M+) H-NMR (CD3OD) ppm (delta): ¢,7-1,9 (m, 11H) 2 3,2 (m, 2H) 3 7,13 (s, IH)
Elementæranalyse for ci2H20N8S:
Beregnet: C 46,73 - H 6,54 - N 36,34%
Fundet : C 46,63 - H 6,42 - N 36,03%.
DK 165693 B
19 EKSEMPEL 5 5 2^J!N-hexyl-N^-2uanidino2-4-^22methylimidazol-4-YlJ thia-zol^dihydrochlorid A. Man satte til en opløsning af 13,08 g (46,05 mmol) 2-brom-l-(2-methylimidazol-4-yl)ethanon, hydrobromid i 150 ml acetone en opløsning af 10,25 g (50,66 mmol) Ι-ΙΟ (n-hexylguanyl)thiourinstof i 50 ml acetone, hvorpå blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 6 timer og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 16 timer.
Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 1 time, afkølet, og reaktionsproduktet blev opsam-15 let til dannelse af 19,44 g (90%) af et gult fast stof (dihydrobromid-saltet). Dette blev opløst i 300 ml vand og sat til en opløsning af 2,59 g (166 mmol) natriumcarbo-nat, monohydrat i 200 ml vand. Efter henstand i 15 minutter blev det faste stof frafiltreret og vasket med vand.
20 Det fugtige faste stof blev opløst i 400 ml acetone, filtreret til fjernelse af uopløseligt materiale, og filtratet blev behandlet med 8 ml 37% (vægt/rumfang) koncentreret saltsyre. Blandingen med sur reaktion blev omrørt i 1,5 timer, filtreret, og det opsamlede faste stof blev 25 tørret til dannelse af 16,31 g af et lysegult fast stof.
Dette blev opløst i 50 ml methanol, behandlet med carbon og filtreret gennem diatoméjord. Filtratet blev fortyndet med isopropylether, og det faste bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret til dannelse af 11,50 g 30 (66%) af det ønskede reaktionsprodukt i form af et lyse gult pulver, smeltepunkt 303-305°C.
Massespektrum (m/e): 306 (M+) 20
DK 165693B
1H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta)i 0,7-1,8 (m, 11H) 2,70 (s, 3H) 3,25 (m, 2H) 7,83 (s, IH) 5 8,03 (s, IH) 8,6 (m, 3H)
Analyse for C14H22N6S,2HC1:
Beregnet: C 44,32 - H 6,38 - N 22,15%
Pundet : C 43,83 - H 6,29 - N 21,89%.
10 B. Idet man gentog ovennævnte fremgangsmåde, men med 114 mg (0,71 mmol) 4-chloracetyl-2-methylimidazol, 144 mg (0,71 mmol) 1-(n-hexylguanyl)thiourinstof og 8 mmol hydrogenchlorid i 7 ml acetone, og idet man opvarmede under tilbagesvaling i 65 timer, opnåede man et udbytte 15 på 36% af det ønskede reaktionsprodukt i form af et lysebrunt pulver.
EKSEMPEL 6
Idet man anvendte det passende N-substituerede guanylthio-urinstof i stedet for det i eksempel anvendte 1-(n-hexyl-20 guanyl)thiourinstof, og idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 5, opnåede man de i det følgende viste forbindelser i form af syreadditionssalte.
IjL
N -N
i λ n R NH NH, 2 H CH3 21
DK 165693B
Masse- 1 + °c spektrum Eleraentæranalyse % IT Salt Snip. (Mt) Beregnet Fundet a. CJU2L 2HC1 306 - 307 312 C 46,75 C 46,48 (81% udbytte) hvidt,fast H 4,71 H 4,82 stof N 21,81 N 21,94
Cl 18,40 Cl 18,04 b. OMCHJcC 2HC1 62 - 64 334 C 47,16 C 46,76 ' (68% udbytte) fra THF H 6,93 H 6,89 3 N 20,63 N 20,51 c. OH,(CEL), 2HBr,H90 274 - 276 292 C 33,06 C 33,47 H 5,12 H 5,40 N 17,80 N 17,83 d. OMCHJ, 2HBr,E?0 254 - 256 278 C 31,45 C 31,57 H 4,84 H 5,15 N 18,34 N 18,11 e. OMaUc 2HBr 282 - 284 306 C 35,91 C 35,79 H 5,16 H 5,24 N 17,94 N 17,93 f. CH-(CHp) r 2HBr 280 - 282 320 C 37,35 C 37,07 b H 5,43 H 5,42 N 17,43 N 17,03 g. CH-.(CH9)7 2HBr 284 - 286 334 C 38,72 C 38,30 J H 5,69 H 5,70 N 16,93 N 16,75 h. CH-3 (CEL)o 2HBr 290 - 292 348 C 40,01 C 39,99 H 5,93 H 6,03 N 16,47 N 16,49 i. CH, (CHL).CH 2HBr 208 - 209 320 C 37,35 C 37,06 ' H 5,43 H 5,26 3 N 17,43 N 17.26 j. aMaU,CH 2HBr,H,0 174 - 176 334 C 37,36 C 37,73 ' H 5,88 H 5,98 ^3 N 16,34 N 16,59 k. CX 2HBr,l,5Ho0 70 298 C 34,51 C 34,72 6 5 2 H 3,93 H 4,05 N 17,25 N 17,18 1 C,H CH 2HBr 273 - 275 312 C 37,99 C 37,62 ^ H 3,83 H 3,84 N 17,72 N 17,48 22
DK 165693B
, + Masse- R1 Salt Srnp. °C spektrum Elementæranalyse % (Mt-) Beregnet Fundet m. C-HctCH,)« 2HBr 290 - 292 326 C 39,36 C 39,07 b b ^ ^ H 4,13 H 4,20 N 17,21 N 17,04 n. CÆ(CEJn 2HBr,H90 264 - 266 340 C 39,24 C 39,49 b 3 Z H 4,65 H 4,59 N 16,15 N 16,28 o. C-HciCHJ. 2HBr 259 - 261 354 C 41,87 C 41,45 b b ά 4 H 4,69 H 4,81 N 16,28 N 16,15 p. 4-dC,-H.CH~ 2HBr 297 - 298 346 C 35,41 C 35,21 b q * H 3,37 H 3,64 N 16,52 N 16,29 q. 4-CLCJHA(CH,)-2HBr 268 - 270 360 C 36,76 C 36,52 b q Δ * H 3,66 H 3,96 N 16,08 N 15,83 r. 4-010.0(00).,2^ 243 - 245 374 0 38,04 0 38,01 b q J H 3,94 H 3,94 N 15,66 N 15,60 s. 4-0000.000 2HBr 264 - 266 342 C 38,11 C 37,75 J b 4 H 4,00 H 4,07 N 16,67 N 16,56 t. 4-COOC.O (CO). 2HBr 249 - 251 356 0 39,39 0 39,05 J b 4 Å * H 4,28 H 4,38 N 16,22 N 16,01 u. (J Π 2HBr 226 - 228 318 C 32,51 C 32,13 k_A__ H 3,36 H 3,42 N 17,50 N 17,03 v. Π i] 2HC1 >325 302 C 41,60 C 41,51 NAr H 4'30 H 4'51 υ N 22,40 N 22,25 _ Cl 18,89 Cl 18,74 ch2 w. 3HC1 >325 313 C 39,77 C 39,39 H 4,29 H 4,58 “ N 23,19 N 21,94
Cl 25,16 Cl 24,80
DK 165693 B
23 , Masse-
Il1 Salt Smp. °C spektrum Eleroentæranalyse % (Mf) Beregnet Fundet x. 1-mphthylmethyl 2HBr 298 - 299 362 C 43,52 C 43,56 H 3,85 H 3,92 N 16,03 N 15,93 y. 2-naphth^lmethyl 2HBr 287 - 289 362 C 43,52 C 43,64 H 3,85 H 3,99 N 16,03 N 16,06 +Hydrobranidsaltene blev fremstillet, idet man anvendte 48% hydrogenbronid-opløsning i stedet for saltsyre.
EKSEMPEL 7
ZrlUmzhexylriilzquaQidiQQlzåriimidszQlz^-ylltbiazoli (V1, Rl=n“C6H13' r2»r4=H)
Man behandlede en opløsning af 511 mg (4,64 mmol) 4-ace-5 tyllmidazol i 6 ml eddikesyre med 1 ml (9 mmol) 48% hy-drogenbromid og derpå med 741 mg (4,64 mmol) brom i 5 ml eddikesyre. Blandingen blev omrørt ved 50°C i 24 timer, hvorpå man tilsatte 938 mg (4,64 mmol) 1-(n-hexylguanyl)-thiourinstof, og omrøringen blev fortsat i 20 timer ved 10 50°C. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med acetone og filtreret til opnåelse af 735 mg (35%) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 254-255°C.
Massespektrum (m/e): 292 (M+) 15 1H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 0,7-1,8 (m, 11H) 3.5 (m, 2H) 7,87 (s, IH) 8,25 (s, IH) 8.6 (s, br, 3H) 20 9,28 (s, IH)
Elementæranalyse for ci3H20N6S'2HBr;
Beregnet: C 34,37 - H 4,88 - N 18,50%
Fundet : C 34,24 - H 5,01 - N 18,48%.
DK 165693 B
24 EKSEMPEL 8 5 2-^N-n-hexyl;N^-guanidino)_-4-j(2-ethyliinidazol-4-yl)_- thiazgl^dihydrochlorid (VI, R^n-CgH^, R2=H, R4=C2H5)
Man gentog fremgangsmåden i forudgående eksempel, idet man dog startede med 1,45 g (10,5 mmol) 4-acetyl-2-ethyl-imidazol, og omrørte i 6 timer ved 50°C, før man tilsatte 10 en ækvimolær mængde af 1- (n-hexylguanyl) thiourinstof samt omrørte i 20 timer ved 50°C efter tilsætningen deraf. Reaktionsblandingen blev derpå opkoncentreret under vakuum til dannelse af en sirup, som blev opløst i acetone og afkølet til dannelse af 1,58 g (31%) af et lyserødt 15 fast stof. Dette blev behandlet med mættet natriumhy- drogenopløsning, ekstraheret med ethylacetat, hvorpå ekstrakterne blev tørret, opkoncentreret, og inddampnings-resten blev renset ved silicagel-kromatografi. Man forenede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet, de blev 20 opkoncentreret til en olie, opløst i 100 ml ethanol og behandlet med 2 ml 37% saltsyre. Man opnåede efter inddamp-ning under vakuum et gult fast stof, som blev tritureret med acetone og filtreret til dannelse af 776 mg (19%) af et lysebrunt pulver, smeltepunkt 285-287°C.
25 Massespektrum (m/e): 320 (M+) ^H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 0,7-2,0 (m, 14H) 3.05 (g, J=7Hz, 2H) 3.5 (m, 2H) 7,88 (s, IH) 30 8,02 (s, IH) 8,7 (m, 3H)
Elementæranalyse for C]_5H24N6S,2HC1:
Beregnet: C 45,80 - H 6,66 - N 21,37%
Fundet : C 45,42 - H 6,61 - N 21,10%.
25
DK 165693B
EKSEMPEL 9 5 4li2lSSi£2£]}i§22ililYlil211“n-hexYl-3-guanidino].thiazol (VIII, R1=n-C6H13, R2=H, R4NH2) A. 2-amino-4-bromacetylthlazol, hydrobromid
Til en opslæmning af 1,1 g (5,0 mmol) 2-amino-4-acetylthia-zol, hydrobromid, som var fremstillet ud fra l-brom-2,3-10 butandion og thiourinstof under anvendelse af den metode, som er beskrevet af Masaki et a., Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2745 (1966), i 50 ml eddikesyre satte man 5 dråber 48% hydrogenbromid og 799 mg (5,0 mmol) brom, og blandingen blev opvarmet til 60°C i 1 time. Det udfældede reak-15 tionsprodukt blev opsamlet ved filtrering, vasket med eddikesyre og acetone til dannelse af 1,32 g (88%) af et lyst lysebrunt pulver, smeltepunkt 198°C (dekomponering ved smeltning).
Massespektrum (m/e): 220 (M+) 20 1H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 4,83 (s, 2H) 8,27 (s, IH)
Elementæranalyse for C5H5N2OSBr,HBr:
Beregnet: C 19,88 - H 2,00 - N 9,28%
Fundet : C 20,33 - H 2,04 - N 9,28%.
25 B. Man opvarmede til 60°C i 4 timer en blanding af 1,316 g (4,35 mmol) 2-amino-4-bromacetylthiazol, hydrobromid og 880 mg (4,35 mmol) 1-(n-hexylguanyl)thiourinstof i 44 ml dimethylformamid. Den afkølede reaktionsblanding blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som 30 blev gjort alkalisk ved tilsætning af 10% natriumcarbo- 26
DK 165693B
natopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Det tørrede ekstrakt blev filtreret, opkoncentreret under vakuum, og inddampningsresten blev kromatograferet 2 gange på silicagelsøjler, idet man eluerede med 9:1 chloroform/ 5 methanol. Det rensede reaktionsprodukt blev indvundet ved afdampning af opløsningsmidlet, det blev opløst i ethylacetat og behandlet med et overskud af gasformig hydrogenchlorid. Det således opnåede faste stof blev opsamlet og vasket med ethylacetat til dannelse af 640 mg 10 (37%) af det ønskede reaktionsprodukt i form af et farve løst pulver, smeltepunkt 205-207°C (dekomponering).
Massespektrum (m/e): 324 (M+) ^H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 0,89 (m, 3H) 1,32 (m, 6H) 15 1,60 (m, 2H) 3,44 (m, 2H) 7,36 (s, IH) 7,80 (s, IH) 8,63 (s, br, 2H) 20 8,92 (s, br, IH)
Elementæranalyse for c]_3H2oN6S2,2HCl:
Beregnet: C 39,29 - H 5,58 - N 21,15%
Fundet : C 38,89 - H 5,56 - N 21,09%.
EKSEMPEL· 10 25 2- (lrn~hexyl-37guanidino) -4- (2-methyl-thiazol).~4-yl)_- thiazol (VIII, R1=n-C6H13, R2=H, R4=CH3) A. 2-acetyl-2-methylthiazol, hydrobromid
Man omrørte ved stuetemperatur i 10 dage en opløsning i isopropanol af 1,13 g (15,0 mmol) thioacetamid og 2,47 30 g (15,0 mmol) l-brom-2,3-butandion. Det udfældede reak- 27
DK 165693B
tionsprodukt blev opsamlet ved filtrering og vask med isopropanol til dannelse af 0,61 g (18%) af et farveløst pulver. Inddampning af filtratet og triturering af den faste inddampningsrest med acetone førte til 2,32 g (70%) 5 af et gulligt pulver, smeltepunkt 200°C (sublimerer).
Massespektrum (m/e): 141 (M+) 1H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 2,60 (s, 3H) 2,78 (s, 3H) 8,42 (s, IH) 10 Elementæranalyse for CgH^NOS,HBr:
Beregnet: C 32,44 - H 3,63 - N 6.31%
Fundet : C 32,41 - H 3,71 - N 6,29%.
B. 4-bromacetyl-2-methylthiazol, hydrobromid
Man behandlede en opslæmning af 828 mg (3,73 mmol) 4-ace-15 tyl-2-methylthiazol, hydrobromid i 37 ml eddikesyre med 4 dråber 48% hydrogenbromid og 596 mg (3,73 mmol) brom, og blandingen blev opvarmet til 60°C. Efter 3 timers forløb ved denne temperatur fik blandingen lov til at køle til stuetemperatur, man tilsatte en podekrystal, og 20 blandingen henstod natten over. Det udfældede reaktionsprodukt blev opsamlet, vasket med eddikesyre og tørret til dannelse af 1,01 g (90%) brune krystaller, smeltepunkt 187-189°C.
Massespektrum (m/e): 219 (M+), 221 (M+ +2) 25 1H-NMR(DMS0-d6) ppm (delta): 2,77 (s, 3H) 4,82 (s, 2H) 8,30 (s, IH)
DK 165693 B
28
Elementæranalyse for CgHgNOSBr,HBr:
Beregnet: C 23,94 - H 2,34 - N 4,65%
Fundet : C 23,71 - H 2,30 - N 4,51%.
C. Man opvarmede til 60°C i 4 timer en blanding af 960 5 mg (3,19 mmol) 4-bromacetyl-2-methylthiazol, hydrobromid, 645 mg (3,19 mmol) 1-(n-hexylguanyl)thiourinstof og 32 ml dimethylformamid. Den afkølede blanding blev fortyndet med ethylether, og bundfaldet blev opsamlet til dannelse af 801 mg (52%) af et snavset hvidt pulver. Omkrystal-10 lisation førte til 332 mg (21%), smeltepunkt 160-162°C.
Massespektrum (m/e): 323 (M+) 1H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 0,7-2,0 (m, 11H) 2,75 (s, 3H) 3,43 (m, 2H) 15 7,60 - (s, IH) 7,98 (s, IH) 8,55 (s, br, 2H) 8,90 (s, br, IH)
Elementæranalyse for C14H21N5S2'2HBri 20 Beregnet: C 34,64 - H 4,78 - N 14,43%
Fundet : C 34,26 - H 4,68 - N 14,28%.
EKSEMPEL 11
Mavesyre anti-sekretions-aktivitet
Anti-sekretions-aktiviteten for mavesyre udvist af forbin-25 delserne ifølge den foreliggende opfindelse, blev fastlagt på ved bevidsthed værende hunde forsynet med Heiden-hains poser, og som havde fastet natten over. Man anvendte produktet Pentagastrin (Pentavolon-Ayerst) til at stimulere produktionen af syre ved kontinuert infusion
DK 165693 B
29 i en overfladevene i benet i doseringer, som tidligere var fastlagt til at stimulere tæt ved det maksimale sy-reudbytte fra mave-posen. Man opsamlede mavesaft med intervaller på 30 minutter efter begyndelsen af infusi-5 onen med pentagastrin, og man målte til nærmeste 0,1 ml.
Man foretog ti opsamlinger for hver hund i løbet af et eksperiment. Man bestemte syrekoncentrationen ved at tritere 1,0 ml mavesaft til pH 7,4 med 0,1N natriumhydroxid under anvendelse af en såkalt Autoburette og et 10 pH-meter med glaselektrode (Radiometer).
Lægemidlet eller det vehikel, der anvendtes til lægemidlet, blev indgivet intravenøst eller peroralt 90 minutter efter påbegyndelsen af infusionen af pentagastrin i en dosering på 2 mg/kg eller mindre. Anti-sekretions-akti-15 viteten for mavesyren blev beregnet ved at sammenligne det mindste syreudbytte efter indgiften af lægemidlet med det gennemsnitlige syreudbytte umiddelbart før indgiften af lægemidlet.
Produkterne fra eksempel 6 betegnet med f, g, n og o in-20 hiberede ved en peroral dosis på 2 mg/kg sekretionen af mavesyren med mindst 24%. De foretrukne produkter fra eksempel 5+ og fra eksempel 6a+ b+, c, j, 1 og m inhibe-rede sekretionen af mavesyre med mindst 64% ved samme eller lavere dosering. Ved en dosering på 0,1 mg/kg (in-25 travenøst) førte forbindelsen fra eksempel 5 til 58% in-hibering.
EKSEMPEL 12
Hist^in-H2_antagonist-aktivitet
Histamin-H2 antagonist-aktiviteten af forbindelserne 30 ifølge den foreliggende opfindelse blev bestemt under +Afprøvet i form af dihydrobromidsaltet 30
DK 165693B
anvendelse af følgende fremgangsmåde:
Man dræbte marsvin hurtigt med et slag i hovedet, hjertet blev udtaget, og det højre atria dissekeret frit.
Atria blev bragt i suspension isometrisk i et tempera-5 tur-reguleret (32°C i 2°C) vævsbad (10 ml) indeholdende oxygeneret (95% 02? 5% C02) Krebs-Henseleit-buffer (pH
7,4), hvor det fik lov til at stabilisere sig i ca. 1 time, i løbet af hvilken periode vævsbadet blev skyllet af adskillige gange. Man fulgte de individuelle atria-10 kontraktioner med en kraft-forskydnings-transducer, som var forbundet med et cardiotachometer og med en multi-skriver af typen Grass. Efter optegnelse af en kurve for dosis-respons for histamin blev badet indeholdende hvert atrium skyllet adskillige gange med frisk buffer, · 15 og atria blev igen bragt i ligevægt med basale rytmer.
Efter genetablering af basale rytmer satte man de forbindelser, der skulle afprøves, til badet i udvalgte slutkoncentrationer, og man bestemte igen kurven for histamin-dosis-respons i nærvær af antagonisten. De op-20 nåede resultater er udtrykt som dosis-forhold, forholdet mellem histamin-koncentrationer nødvendige til at frembringe halvdelen af den maksimale stimulering i nærvær og i fravær af antagonisten, og man bestemmer den tilsyneladende dissociationskonstant for H2-receptor-antagonisten 25 P&2*
Forbindelserne fra eksempel 5 og eksempel 6 reaktions-+ + produkterne a,b,c, f, g, jog l-o førte alle til værdier for pA2 på mindst 6,9. De foretrukne forbindelser
X X
fra eksempel 5 o.g eksempel 6,- reaktionsprodukterne a , b , 30 f, j, 1, i og n førte fil værdier for pA2 på mindst 7,2.
+Afprøvet i form af dihydrobromidsaltet 31
DK 165693B
EKSEMPEL 13
Inhiberin2_af_ethanol-fremkaldt_ulcus-dannelse_hos_rotter
Anti-ulcus-aktiviteten for produkterne ifølge den foreliggende opfindelse blev ligeledes bestemt ved en afprøvning 5 på ethanol-fremkaldt ulcus hos rotter. I denne afprøvning giver man til hanrotter, som har fastet natten over, lægemidlet (en dosering på 30 eller 3 mg/kg) eller vand peroralt 15 minutter før, man peroralt indgiver en dosis af absolut ethanol (1,0 ml). En time efter påvirkningen 10 med ethanolen dræbes dyrene (8 pr. gruppe), og deres maver undersøges for tilstedeværelsen af læsioner. Efter slagtningen åbnes abdomen, og man anbringer en fastluk-kende åreklemme ved pylorus. Derpå sprøjter man 6 ml af en 4% opløsning af formaldehyd ind i maven gennem en ma-15 vesonde, og man anvender en anden fastlukkende åreklemme til at forsegle øsophagus. Maven fjernes, åbnes langs den største krumning og inspiceres for ulcus-dannelse.
Nedenfor er vist det bedømmelsessystem, som bruges til at give et kvantitativt udtryk for de alkohol-fremkaldte 20 læsioner.
Ulcusbedøromelsestabel
Karakter Definition 1 Normalt udseende mave 2 Læsioner som nålespidsstørrelse 25 3 To eller færre læsioner, nålespidslæsioner kan være til stede 4 Læsioner >2, nålespidslæsioner kan være til stede 5 Læsioner med blødning
Man beregner så for hver gruppe dyr et ulcus-indeks på følgende måde:
DK 165693 B
32
Ulcus-indeks = (summen af karakterne for gruppen) x (summen af antallet af ulcus-sår i gruppen) x (fraktionen af gruppen udvisende noget som helst tilfælde af ulcus-dan-nelse).
5 Den procentvise inhibering af ulcus beregnes på følgende måde: % inhibering = 100 x [(ulcus-indeks for kontrol) - (ulcus-indeks for lægemiddel-behandlet)] : (ulcus-indeks for kontrol) 10 Idet man anvendte en peroral dosering på 30 mg/kg, udviste forbindelserne ifølge eksempel 5 og ifølge eksempel 6 reaktionsprodukterne, a til c, f, j, 1, m og n mindst 77% inhibering af den ethanol-fremkaldte ulcus-dannelse.
Ved samme dosering viste eksempel 6 forbindelserne c, f 15 og 0 90% eller bedre cytoprotektion, dvs. cellebeskyttelse. Ved en peroral dosering på 3 mg/kg viste produktet ifølge eksempel 5 og ifølge eksempel 6 reaktionsproduk-"f· terne a , b , f, j og 1 mindst 40% inhibering, og produk- -f terne fra eksempel 5 og 6 f førte til mindst 48% inhibe-20 ring.
PRÆPARATION Å 5®S§£§i_S§£2£§_til_fremstilling_af_N-substitueret-3-cyano- guanidiner (V) rVnH + HN(CN)0 —> R1R2NC=NCN (V) nh2 25 (i) ilSlhexyl^S-cyanoguanidin (V, R^=n-CgH^3, R =H)
Man omrørte under opvarmning til tilbagesvaling i 3 timer en blanding af 13,8 g (0,10 mol) n-hexylamin, hydrochlo-rid, 8,9 g (0,125 mol) dycyanimid og 75 ml n-butanol.
+Afprøvet i form af dihydrobromidsaltet 33
DK 165693B
Blandingen blev derpå afkølet, filtreret til fjernelse af udfældet salt, og filtratet blev inddampet til en sirup og omkrystalliseret i dioxan. Massespektrum (m/e): . 169 molekylær ion.
5 (ii) Idet man anvendte den ovenfor anførte fremgangsmåde, 1 2 fremstillede man ud fra den passende amin R R NH i det følgende anførte N-substitueret-3-cyanoguanidiner med de viste formler: R1R2C=NCN (V) nh2 . 2 Massespektrum; _R“_ R_ molekylær ion (m/e) 10 n-butyl H 141 n-pentyl H 155 n-heptyl H 183 n-octyl H 197 n-nonyl H 211 15 2-heptyl H 183 2-octyl H 197
CgH5 H 160
CgH5CH2 H 175
CcHh(CH2)2 H 188 20 CeH.(CH,), H 201 6 5 2 3
CgH5(CH2)4 H 217 4-C1C.H.CH- H 208 6 4 2 4-ClCgH4(CH2)2 H 222 4-ClCgH4(CH2)3 H 237 25 4-CH-0C-H„CHo H 204 3 6 4 2 4-CH3OCgH4(CH2)2 H 218 2-thienylmethyl H 180 n-hexyl CH^ 183 —(CH ) -- 152 30 1-naphthylmethyl H 224 2-naphthylmethyl H 224 2- furylmethyl H 164 3- pyridylmethyl H 175 34
DK 165693B
Idet man ved ovennævnte fremgangsmåde anvendte den pas-1 2 sende amin R R NH samt dicyanimid, HN(CN)2, opnåede man de tilsvarende forbindelser:
S
12 " RXR^NC=NCN (V) nh2 R1 R2
ch3(ch2)9 H
(ch3)2ch(ch2)7 H
(ch3)2ch(ch2)5 ch3 ch3(ch2)5c(ch3)2- c2h5 (CH3)2CH(CH2)2 i_C3H7 CH3CH(CH3)(CH2)3 n"C4H9
2- BRC.-H. H
6 4 3- BrC6H4CH2 CH3 4- IC6H4(CH2)2 CH3 2- CH3C6H4(CH2)3 C2Hs 3- H02C6H4(CH2>4 n~C3H7
4- NH.C.H, H
2 6 5 3- HOC6H4CH2 CH3 4- FC-H. sek-C.Hq 6 4 4 9 4-CNC-H. CH_ 6 4 3
4-(COOCH3)CgH4 H
CH2 *3 11 o 35
DK 165693B
PRÆPARATION B
Almene metoder til fremstilling af N-substitueret guanyl-thiourinstof-forbindelser (IV).
R1R2N-C=NCN + h2s —> r1r2nc=ncnh2 (IV) nh2 nh2 5 (i) (IV, R^=n-CgH^2, R2=H)
Denne fremgangsmåde er en modifikation af den, som er an- 2 2 givet for stamforbindelsen (R =R =H) af Kurzer i Org. Syn.
Coll., bind IV, side 502.
Man indførte i en blanding af 4,5 g (0,027 mol) 1-n-hexyl-10 3-cyanoguanidin, 75 ml methanol og 0,5 ml diethylamin, gas-formig hydrogensulfid, som man boblede gennem blandingen i 8 timer. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorpå man igen lod H2S passere igennem den i 6 timer og igen holdt under omrøring natten over. På dette 15 punkt indikerede tyndtlagskromatografi af reaktionsblandingen tilstedeværelsen af udgangsmaterialet. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, idet man boblede H2S igennem i yderligere 6 timer, og tilbagesvalingsopvarmningen fortsatte natten over. Opløsningsmidlet blev afdam-20 pet under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved flash silicagel-kromatografi, idet man eluerede med chlo-roform/methanol 9:1 til dannelse af 4,49 g af reaktionsproduktet. Massespektrum (m/e): 202 (M+).
(ii) Man kan alternativt fremstille forbindelserne (IV) 25 under anvendelse af den metode, som er omtalt i USA-pa-tentskrift nr. 4 009 163 (eksempel 17) af Cutler og Shalit, således som det er belyst i det følgende for forbindelsen 1-(benzylguanyl)thiourinstof.
Man sætter 2 ml diethylamin til en opløsning af 6,73 g 36
DK 165693B
(38,6 mmol) l-benzyl-3-cyanoguanidin i 100 ml methanol, hvorpå blandingen afkøles til 0°C og mættes med gasfor-mig hydrogensulfid. Den kolde opløsning blev overført til en bombe af rustfrit stål, bomben blev forseglet og 5 opvarmet til 80°C i 48 timer. Derpå blev blandingen overført til en kolbe, skyllet med nitrogen til fjernelse af overskud af hydrogensulfid, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum. Inddampningsresten i . form af en olie blev renset ved flash kromatografi 10 (silicagel), idet man eluerede med chloroform/methanol 20:1 til opnåelse af 3,06 g af reaktionsproduktet i form af en lysegul olie. Massespektrum (m/e) : 209 (M+).
(iii) De resterende 1-substitueret -3-cyanoguanidin-for-bindelser, som er fremstillet i præparation A, afsnit 15 (ii), omdannes under anvendelse af ovennævnte metoder til N-substitueret-guanylthiourinstof-forbindelser med formlen (IV) .
S
R1R2C=NCNH2 (IV) NH2 . 2 Massespektrum _R__ RT molekylær ion (m/e) 20 n-butyl H 174 n-pentyl H 188 n-heptyl H 216 n-octyl H 230 n-nonyl H 244 25 2-heptyl H 216 2-octyl H 230
CcH- H 194 6 5 C6H5(CH2)2 H 222 C6H5(CH2)3 H 236 30 C6H5(CH2)4 H 250 4-C1C-.H.CH- H 243 6 4 2 4-ClC6H4(CH2)2 H 256 4-C1C H (CH ) H 270
DK 165693 B
37 1 2 Massespektrum R1 molekylær ion (m/e) 4-ClCgH4(CH2)3 H 270 4-CH-OC.jH. CH0 H 238 3 6 4 2 4-CH3OC6H4(CH2)2 H 252 5 2-thienylmethyl H 214 n-hexyl CH3 216 --(αί2> 5“
PRÆPARATION C
2lhYdrgxymethyl-4;bromacetylimidazolxhydrobromid 10 (i) 3~brom-4-ethoxy-3-buten-2-on
Man opvarmede en blanding af 400 ml absolut ethanol og 60 ml toluen til tilbagesvaling og fjernede 20 ml af en azeotropisk blanding ved hjælp af en Dean Stark-fælde.
Til ethanol-toluen-opløsningen satte man 33,0 g (0,2 mol) 15 3-brom-4-hydroxy-3-buten-2-on, og tilbagesvalingen blev fortsat i 2 timer, under hvilken periode man via ovenfor nævnte fælde fjernede 3 aliguote dele på hver 20 ml ethanol-toluen. Opløsningen blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af 38,6 g (100%) 3“brom-4-ethoxy--3-20 buten-2-on i form af en let bevægelig olie.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm (delta): 8,21 (s, IH) 4,23 (q, 2H) 2,33 (s, 3H) 1,31 (s, 3H) 25 (ii) 2-hydroxymethyl-4-acetylimidazol
Man forenede 9,7 g (0,05 mol) 3-brom-4-ethoxy-3-buten- 2-on med 5,53 g (0,05 mol) hydroxyacetamidin, hydrochlo-rid i 100 ml acetone til dannelse af en opslæmning. Til 38
DK 165693B
denne opslæmning satte man i løbet af 5 minutter ved 25°C
11,5 g (0,1 mol) 1,1,3,3-tetramethylguanidin. Efter omrøring i 48 timer blev opslæmningen filtreret, og moderluden blev opkoncentreret under vakuum til en olie, som 5 blev kromatograferet over silicagel 60 (E. Merck), idet man anvendte chloroform som elueringsmiddel til dannelse af 1,48 g (21%) 2-h#droxymethyl-4-acetylimidazol, smeltepunkt 147-148°C.
1H-NMR (DMSO-d6) delta: 7,43 (s, IH) 10 5,46 (meget bred s, IH) 4,5 (bred s, 2H) 2,4 (s, 3H) (iii) Man opløste 1,826 g (0,13 mol) 2-hydroxymethyl-4-acetylimidazol i 40 ml 48% hydrogenbromid, hvortil man 15 satte 2,1 g (0,013 mol) brom. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 80°C i 2 timer, hvorpå den blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af et fast ztof. Dette materiale blev tritureret ved isopropylether, og det derved fremkomne faste stof blev opsamlet ved filtrering og 20 vasket med ether og tørret til dannelse af 2,2 g (56%) .
2-hydroxymethyl-4-bromacetylimidazol, hydrobromid, smelte-punt 183°C under dekomponering.
1H-NMR(DMSO-dg) (delta): 8,8 (s, IH) 4,8 (S, 2 x 2H)
25 PRÆPARATION D
il§2§t¥il2lS§£l2Ylin)idazol (i) ii2-dichlor-l-buten-3-on (CH,C0C=CHC1)
Cl
Man afkølede under vandfri forhold 392 g (5,0 mol) ace-
DK 165693 B
39 tylchlorid og 1817 g (18/75 mol) cis-trans-1,2-dichlor-ethylen til 0°C (bad af tøris og acetone). Hertil satte man portionsvis 734 g (5/5 mol) vandfrit aluminium-chlorid, idet man holdt temperaturen af blandingen un-5 der 25°C/ og aluminiumchloridet blev skyllet ind med yderligere 606 g (6/25 mol) 1/2-dichlorethylen. Efter at tilsætningen var tilendebragt/ blev kølebadet fjernet/ og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling (50-60°C) natten over. Den afkølede reaktionsblanding 10 blev hældt ud på is, det organiske lag blev frasepareret, og det vandige lag blev ekstraheret med 3 x 500 ml methylenchlorid. De samlede organiske lag blev kraftigt omrørt, man tilsatte 450 g natriumchlorid, og den lille mængde vand, der udskiltes, blev fjernet. Det or-15 . ganiske lag blev filtreret igennem diatoméjord (Celite) til fjernelse af de uorganiske salte, og derpå sat til en opløsning af 748 g (6 mol) natriumcarbonat, monohydrat i tilstrækkelig vand til fremstilling af 2,5 liter opløsning. Den således fremkomne blanding blev omrørt i 20 1,5 timer, det udfældede faste stof blev fjernet ved fil trering og vasket med methylenchlorid. Det organiske lag blev frasepareret, og den vandige del blev ekstraheret med 2 x 200 ml methylenchlorid, og de samlede organiske lag blev tørret (Na2S04). Opløsningsmidlet blev 25 fjernet ved afdampning under vakuum, og inddampningsresten i form af en olie blev destilleret til dannelse af 517,5 g (74,5%) af reaktionsproduktet i form af en lysegul væske, kogepunkt 40-52°C ved 8 mmHg. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 2,50 (s, 3H) 30 7,55 (s, IH).
(ii) 2-chlgr-lAl-dimethoxy-3-butanon [ch3cochch(och3)2]
Cl
Man satte i en langsom strøm til en opløsning af 297 g
DK 165693 B
40 (5,5 mol) natriummethoxid i 5 liter methanol ved 0°C 695 g (5,0 mol) l,2-dichlor-l-buten-3-on. Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrøres blandingen ved 0°C i 1 time, man tilsatte yderligere 54 g (1,0 mol) natrium-5 methoxid, og omrøringen blev fortsat ved 0°C i 1 time. Blandingen fik lov til at henstå under omrøring ved stuetemperatur natten over, derpå tilsatte man endnu 1 grammol natriummethoxid, og omrøringen blev fortsat i 1 time. Blandingen blev filtreret (filterhjælpemiddel) 10 til fjernelse af salte, og vasket med frisk methanol.
Filtratet blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af en opslæmning, som blev opløst i isopropylether og vasket efter tur med vand, med mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning og med saltvand, hvorpå den blev tørret 15 over vandfrit magnesiumsulfat. Ekstrakten blev opkoncentreret i vakuum til dannelse af en inddampningsrest i form af en olie, som blev destilleret under vakuum til dannelse af en hovedfraktion på 628 g (75%)· af reaktionsproduktet, kogepunkt 66-75°C ved 8 mmHg.
20 1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 2,33 (s, 3H) 3,43 (s, 3H) 3,47 (s, 3H) 4,23 (d, IH) 4,63 (d, IH) 25 (iiia) Man satte til 500 ml dioxan 83,5 g (0,50 mol) 2-chlor-l,l-dimethoxy-3-butanon, 94,5 g (1,0 mol) acetami-din, hydrochlorid og 123 g (1,5 mol) natriumacetat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret 30 gennem en silicage-pude på en sintret glasfilterdigel, idet man vaskede med 3.500 ml dioxan. Filtratet ot vaskevæskerne blev forenet og inddampet under vakuum til dannelse af en inddampningsrest i form af en olie, som blev renset ved kromatografi over en silicagelsøjle (600 35 g), idet man eluerede med ethylacetat. Man opsamlede
DK 165693 B
41 fraktioner på hver 200 ml. Efter 16 fraktioner foretoges eluering med en blanding ethylacetat/methanol 95;5. Fraktionerne 18-35 blev forenet, og opløsningsmidlet . blev afdampet under vakuum til dannelse af 28,82 g (46,4%) 5 af det Ønskede reaktionsprodukt. Omkrystallisation fra ethylacetat/isopropylether 1:1 førte til 19,27 g (31%) krystaller, smeltepunkt 132-133°C. Yderligere 4,24 g (6,8%) blev opnået ved genoparbejdning af moderluden.
1H-NMR (CD3OD) ppm (delta): 2,40 (s, 3H) 10 2,43 (s, 3H) 7,68 (s, IH).
(iiib) Man opvarmede under tilbagesvaling 1 24 timer en blanding af 1,66 g (10 mmol) 2-chlor-l,l-dimethoxy-3-bu-15 tanon, 1,43 g (15 mmol) acetamidin, hydrochlorid og 2,05 g (25 mmol) natriumacetat i 50 ml dioxan. Dioxanen blev afdampet under vakuum, og inddampningsresten i form af en olie blev flash-kromatograferet over silicagel (40:60 ethylacetat/hexan, 40 mm) til opnåelse af tre fraktioner.
20 Den tredje fraktion, et fast hvidt stof (1,12 g) blev igen kromatograferet (40 mm, acetone) til dannelse af 933 mg (75,1%) af reaktionsproduktet i form af et hvidt fast stof, som er rent, således som det bedømmes ved dets NMR-spektrum i CDCl^ samt ved TLC på silicagel (én plet), 25 methanol/chloroform (1:9).
PRÆPARATION E il§S§£Yiz2-methylimidazol (i) lzbenzyl-2-methylimidazol
Man satte under omrøring til en opslæmning af 2,4 g (0,1 30 mol) natriumhydrid i 50 ml diraethylformamid under en nitrogenatmosfære 8,2 g (0,1 mol) 2-methylimidazol. Der indtrådte en langsom eksotermisk reaktion, idet temperaturen nåede op på 43°C. Da den eksoterme reaktion var 42
DK 165693B
tilendebragt, blev reaktionsblandingen opvarmet på dampbad til 70-75°C i en halv time og derpå til 95°C i 15 minutter for at afslutte reaktionen, hvilket blev klart ved ophøret af gasudviklingen. Derpå kølede man til 5 68°C, og man tilsatte dråbe for dråbe 12,7 g (0,1 mol) benzylchlorid. Der indtrådte en eksoterm reaktion, idet temperaturen nåede op på 95°C. Efter omrøring i en halv time efter afslutningen af tilsætningen blev reaktionsblandingen hældt ud i 600 ml vand, og reaktionsproduktet 10 ekstraheret med ethylacetat (2 x 200 ml). De samlede ekstrakter blev vasket successivt med vand (1 x 400 ml), med mættet vandig natriumchloridopløsning (1 x 100 ml) og derpå med 6N HC1 (1 x 50 ml). Vasket med HCl blev ekstraheret med ether (1 x 25 ml) og derpå gjort basisk 15 ved tilsætning af natriumhydroxid. Den gule olie, som udseparerede, blev ekstraheret over i ether, ekstrakten blev tørret (MgS04) og inddampet under reduceret tryk til dannelse af en lysegul olie. Udbytte: 11,5 g (60,5%).
NMR indikerede, at forbindelsen var opnået i form af mono-20 hydratet. Dette blev anvendt, som det forelå, i hydroxy-methylerings-reaktionen.
(ii) il^enzy1-4-hydroxymethyl-2-methylimidazol
Man omrørte og opvarmede under tilbagesvaling i 26 timer en blanding af 8,5 g (0,05 mol) l-benzyl-2-methylimidazol, 25 monohydrat, 50 ml 36% formaldehyd, 6 ml eddikesyre og 8,0 g (0,098 mol) natriumacetat. Man omrørte derpå weekenden over (ca. 65 timer) ved stuetemperatur og neutraliserede med fast natriumcarbonat. Den neutrale opløsning blev ekstraheret med ethylacetat, ekstrakten blev tørret (MgSO^) 30 og inddampet under reduceret tryk til dannelse af en olie.
Til olien satte man vand (10 ml) og isopropanol (50 ml), og opløsningen blev omrørt natten over og derpå inddampet under reduceret tryk. Den således opnåede olieagtige inddampningsrest blev opløst i vand, og opløsningen blev 35 gjort stærkt basisk ved tilsætning af fast natriumhydroxid.
43
DK 165693B
Der blev nedkølet og overhældt med et lag af diethylether, og det faste hvide stof, der dannedes, blev fjernet ved filtrering og tørret i luften. Udbytte: 1,8 g (18%); smeltepunkt 140-146°C. Man rensede ved opløsning i 30 ml 5 varm (50°C) ethylacetat og filtrering. Opkoncentrering af filtratet til ca. 2/3 rumfang og afkøling førte til 1,3 g af et fast hvidt stof; smeltepunkt 147-151°C. Tyndtlagskromatografi i systemet ethylacetat (methanol: diethylamin, 80:10:10) førte til en enkelt plet.
10 (iii) lzbenzyl-2-methylimidazol-4-carbgxaldehyd
Man omrørte ved stuetemperatur i 2 timer en opslæmning af 9,0 g (0,446 mol) l-benzyl-4-hydroxymethyl-2-methylimida-zol, 750 ml methylenchlorid og 50,0 g (0,575 mol) man-gandioxid. DErpå filtrerede man, og filterkagen blev va-15 sket med methylenchlorid, og det kombinerede filtrat og vaskevæskerne blev inddampet under reduceret tryk til dannelse af en olie. Olien blev opløst i 100 ml diethy1-ether, man tilsatte 100 ml hexan, og opløsningen blev podet med nogle få krystaller af den i overskriften nævn-20 te forbindelse. Opkoncentrering af opløsningen under et tæppe af nitrogen med periodisk udskiftning af hexanen førte til et krystallinsk produkt, som blev isoleret ved filtrering: 7,2 g, 81% udbytte; smeltepunkt 57-60°C.
Man opnåede en anden portion (0,75 g) ved opkoncentring 25 af filtratet; smeltepunkt 57-59,5°C. Totalt udbytte = 89,4%.
(iv) iib§nzyl-4-^l-hydroxyethyll-22methylimidazol
Man satte til en opløsning af 7,2 g (0,306 mol) 1-benzyl- 2-methylimidazol-4-carboxaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran 30 15 ml 2,9M methylmagnesiumchlorid (0,044 mol) i tetrahy drofuran. Der dannedes øjeblikkelig et hvidt bundfald. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og derpå opvarmet med 50 ml 25% vandig ammoniumchloridop- 44
DK 165693B
løsning. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med tetra-hydrofuran og tørret i luften. Det kombinerede filtrat og vaskeopløsningerne blev tørret (Na2S0^) og opkoncentreret til det halve rumfang under reduceret tryk. Det faste 5 stof, som udseparerede under afkøling, blev frafiltreret og tørret i luften. Totalt udbytte = 7,1 g (90%)j smeltepunkt 162,5 - 167,5°C.
' (v) 4-J[l-hydrgxyethyl2-2-methylimidazol
Man anbragte i et rysteapparat af fabrikatet "Parr" 10,0 g 10 (46,23 mmol) l-benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol, 60 ml methanol og 2,0 g 5% palladium-på-carbon (50% vand).
Man indførte gasformig hydrogen ved et tryk på 30 psi (2,04 atmosfære), blandingen blev opvarmet til 50°C og rystet i 16 timer. Derpå kølede man til 30°C, filtrerede gennem 15 diatoméjord, og filterkagen blev vasket med 10 ml methanol.
Inddampning af det kombinerede filtrat og vaskevæskerne under reduceret tryk førte til 6,44 g (97% udbytte) af den i overskriften nævnte forbindelse i fom af en olie.
Dette produkt kan omkrystalliseres ved tilsætning af til-20 strækkeligt tetrahydrofuran til opløsning af olien og om røring af opløsningen ved omgivelsernes temperatur i 2 timer. Det hvide krystallinske faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret i luften? smeltepunkt 107-111°C.
(vi) Man satte til en under tilbagesvaling værende blan-25 ding af 1240 g (9,989 mol) 4(5)-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol i 10 liter tetrahydrofuran 2.200 g (25,293 mol) mangandioxid i en tidsperiode på 10 minutter. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling natten over (18 timer), hvorpå den blev filtreret i varm tilstand gennem diatomé-30 jord. Filterkagen blev vasket med 4 liter tetrahydrofuran.
De samlede filtrater og vaskevæsker fra to sådanne gennemførte reaktioner blev omrørt og opkoncentreret ved atmosfæretryk til cirka 6 liters rumfang, på hvilket punkt bian-
DK 165693 B
45 dingen blev fast. Man tilsatte 2 liter ethylacetat, og blandingen blev opvarmet til dannelse af en opløsning og for at gøre det muligt at fjerne yderligere mængder te-trahydrofuran. Da blandingen igen blev fast, tilsatte 5 man yderligere 2 liter ethylacetat og gentog opvarmningen.
Da blandingen blev fast, afbrød man opvarmning og omrøring og lod blandingen afkøle natten over. Man tilsatte ethylacetat (3,8 liter), og den faste masse blev brudt op under anvendelse af en spatel. Da det igen blev muligt at 10 omrøre, blev opslæmningen opvarmet til 50°C i 3 timer og derpå kølet til 5°C i 1 time og filtreret på et sugefilter. Den gule filterkage blev vasket med 1,5 liter ethylacetat ved 5°C og derpå tørret i luften. Udbytte = 1887 g (76,08%)} smeltepunkt 128 - 130°C.
15 PRÆPARATION F
^l£&i2£å£§£Yll2lS£É]3YliiB±^å2ol_og_hydrochloridsaltet_deraf
Man lod tør gasformig hydrogenchlorid passere ind i en opløsning af 248 mg (2,0 mmol) 4-acetyl-2-methylimidazol i 20 ml methylenchlorid igennem 5 minutter, hvorpå man til-20 satte 192 mg (6 mmol) tør methanol. Til den derved fremkomne opløsning satte man 297 mg (2,2 mmol) sulfurylchlo-rid, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsatte man med 10 minutters intervaller to yderligere portioner på hver 155 mg sulfurylchlorid til 25 sikring af gennemførelsen af reaktionen. Man tilsatte nogle få ml methanol, og blandingen blev opkoncentreret til tørhed. Den derved fremkomne farveløse olie blev gjort basisk med fast natriumhydrogencarbonat. Det udfældede faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret 30 under højvakuum til dannelse af 167 mg (53%) af et fint hvidt fast stof.
^H-NMR(DMSO-dg) ppm (delta): 2,25 (s, 3H) 4,75 (s, 2H) 7,8 (s, IH) 46
DK 165693B
Massespektrum (m/e): 158 (M+), 109 (M-CI^Cl).
Ved gentagelse af ovennævnte fremgangsmåde i samme ska-r laf men uden methanol og påfølgende tilsætning af sulfu-rylchlorid og omrøring i 2 timer ved stuetemperatur op-5 nåede man 395 mg (100%) af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 159 - 166°C, dekomponering.
PRÆPARATION G ilåSiSSiSStiiYlnaphthalen 2
Man hydrogenerede ved trykket 36 psi (2,53 kg/cm ) i 4,5 10 dage en blanding af 10,0 g (65,3 mmol) 2-cyanonaphthalen,
2,0 g Raney-nikkel, 100 ml methanol og 9 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie. Olien blev destilleret under vakuum til opnåelse af 15 den ønskede amin i form af en fairveløs væske, som overgik til fast tilstand ved henstand. Udbytte: 2,02 g. TLC
på silicagelplader viste én plet ved 0,1 efter fremkaldelse med 19:1 chloroform/methanol.
PRÆPARATION H
20 2-j3-trifluomethylphenYl2ethylamin (i) 2-(3-trifluormethylphenyl)acetonitril
Man opvarmede til 50 - 80°C i 4 timer en blanding af 12,0 g (61,5 mmol) m-trifluormethylbenzylchlorid, 9,56 g (195 mmol) natriumcyanid og 60 ml dimethylsulfoxid, hvorpå man 25 hældte blandingen ud i vand. Den vandige blanding blev ekstraheret med methylenchlorid, ekstrakterne blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum til dannelse af 12,2 g af en gul olie, som blev anvendt i det næste trin.
30 1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 3,80 (s, 2H) 7,60 (s, 4H) 47
DK 165693B
(ii) Man skyllede med nitrogen en blanding af 7,20 g (38,9 mmol) 2-(3-trifluormethylphenyl)acetonitril, 0,75 g Raney-nikkel, 30 ml ethanol og 4,0 ml koncentreret ammo- 2 niumhydroxid, hvorpå man hydrogenerede ved 3,5 kg/cm i 5 18 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering under nitrogen, og filtratet inddampet under vakuum til dannelse af 6,86 g (93%) af den i overskriften nævnte amin i form af en rød olie.
1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 0,65-1,40 (bs, 2H) 10 2,65-3,40 (m, 4H) 7,30-7,60 (m, 4H)
PRÆPARATION I
I det følgende er belyst en almen metode til fremstilling 3 af 3-arylpropylaminer med formlen (R )2Ar(CH2)3NH2-
15 3ll4lDlEE2EXlEii§SYl:lEE2EYiåiEiiS
(i) Ethyl-2-cYano-3-(4-n-propylphenyl)acrylat
Man opvarmede under tilbagesvaling i 6 timer en blanding af 20,0 g (90 mmol) 4-n-propylbenzaldehyd-diethylacetat, 20,4 g (180 mmol) ethyl-cyanoacetat, 7,2 g (93,4 mmol) 20 ammoniumacetat og 60 ml toluen, hvorpå man afkølede og hældte ud i vand. Den derved fremkomne blanding blev ekstraheret med ethylether, tørret (MgS04), og de flygtige bestanddele blev afdampet under vakuum til dannelse af 23,0 g af en gul råolie, som blev renset ved kromato-25 grafi på en silicagelsøjle, idet man eluerede med methyl- enchlorid/hexan 2:1 til dannelse af 20,58 g (94%) af det ønskede reaktionsprodukt. 1 H-NMR(CDC13) ppm (delta): 0,85-1,95 (m, 8H) 2,45-2,70 (t, 2H) 30 4,15-4,60 (q, 2H) 7,15-8,05 (q, 4H) 8,25 (s, IH) 48
DK 165693B
(ii) 3-J[4-n-gropylphenyl)propionitril·
Man omrørte i 6 timer en blanding af 20,50 g (84,3 mmol) af reaktionsproduktet fra afsnit (i), 8,75 g magnesium drejespåner og 200 ml methanol under en nitrogenatmos-5 fære med periodisk afkøling til opretholdelse af en temperatur på ca. 30°C. Blandingen blev gjort sur med saltsyre, ekstraheret med ethylether, og ekstrakterne blev vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning, med vand, med saltvand og tørret over MgSO^. Afdampning af opløs-10 ningsmidlet førte til 23,8 g af et råprodukt, som blev renset ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med methylenchlorid til dannelse af 11,55 g (59%) af det rensede methyl-2-cyano-3-(4-n-propylphenyl)-propionat. Dette blev forenet med 4,17 g natriumchlorid, 175 ml dimethylsulfoxid og 5 ml vand under nitrogen, og 15 blandingen blev opvarmet til 150°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, hældt ud i 700 ml vand og ekstraheret med 2 x 500 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med saltvand (300 ml), tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret under vakuum til 20 dannelse af 12,5 g af det ønskede nitril, som blev renset ved destillation, kogepunkt 124-128°C (1,0 mmHg).
1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 0,75-1,15 (t, 3H) 1,30-2,00 (m, 2H) 2,40-3,10 (m, 6H) 25 7,15 (s, 4H) 2 (iii) Man hydrogenerede ved 3,5 kg/cm igennem 18 timer en blanding af 14,13 g (81,6 mmol) af det ovennævnte nitril (destilleret), 1,5 g Raney-nikkel, 60 ml ethanol og 8 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen blev 30 gennemskyllet med nitrogen, katalysatoren blev fjernet' ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret under vakuum til dannelse af 12,3 g (84,8%) af en klart olie.
Denne olie blev destilleret til dannelse af 8,60 g (59%) af den rene amin i form af en farveløs olie.
49
DK 165693B
^O-NMRiCDCl^ ppm (delta) 0,75-1,05 (t, 3H) 1,05 (s, 3H) I, 15-1,75 (ra, 4H) 2,30-2,85 (m, 6H) 5 6,95-7,10 (m, 4H) PRÆPARATION J illilchlorphenYl^butYlamin I det følgende er belyst en almen metode til fremstilling 3 af 4-arylbutylaminer med formlen (R )2Ar(CH^)^N^.
10 (i) 4-^4-chlorghenyl)_-3-butenoicsyre
Man opvarmede til 120°C i 5 timer en blanding af 10,0 g (68,2 mmol) 4-chlorbenzaldehyd, 34,0 (81,9 mmol) 3-(tri-phenylphosphonium)propionsyrebromid (som var fremstillet ved omsætning mellem triphenylphosphin og 3-brompropion-15 syre i xylen), 12,5 g natriumhydrid (50% i mineralolie) og 200 ml dimethylsulfoxid, hvorpå man afkølede og hældte ud i isvand. Blandingen blev gjort alkalisk med natrium-carbonat, ekstraheret med ethylether, og ekstrakterne blev bortkastet. Den vandige fase blev gjort sur, eks-20 traheret på ny med ethylether, tørret (MgSO^), og etheren blev afdampet under vakuum til dannelse af 6,9 g (51%) af den tilstræbte syre.
1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 3,10-3,30 (d, 2H) 6,10-6,35 (m, 2H) 25 7,20 (s, 4H) II, 55-11,75 (bs, IH) (ii) 4^4-chlorphenyl]_smgrsyre o
Man hydrogenerede ved 3,5 kg/cm en blanding af 19,5 g (98,2 mmol) af den umættede syre fra ovenstående afsnit 30 (i), 1,95 g palladium-på-carbon-katalysator og 200 ml ethylacetat, hvorpå man oparbejdede på sædvanlig måde
5Q
DK 165693B
til dannelse af den ønskede, mættede syre med et udbytte på 91% 1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,75-2,80 (m, 6H) 6,95-7,40 (q, 4H) 5 9,15-10,25 (bs, IH) (iii) 4-^4-chlorphenyl2smgrsyreamid
Man opvarmede under tilbagésvaling i 3 timer en blanding af 8,8 g (44,3 mmol) af den mættede syre fra ovenstående afsnit (ii) og 45 ml thionylchlorid. Blandingen blev af-10 kølet, og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved inddampning under vakuum. Det rå syrechlorid blev opløst i 20 ml ethylether, og opløsningen blev dråbe for dråbe i løbet af 20 minutter sat til 67 ml koncentreret ammoniumhydroxid ved 0°C. Der dannedes øjeblikkeligt et 15 lysebrunt fast stof. Blandingen blev omrørt 1 time ved 0°C, man tilsatte 80 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 100 ml ethylether. De samlede etherlag blev vasket med saltvand, tørret (MgSO^) og opkoncentre-ret under vakuum til dannelse af 8,70 g (97%) af amidet.
20 1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,60-2,40 (m, 4H) 2,45-2,85 (t, 2H) 5,25-6,10 (bs, 2H) 6,90-7,30 (q, 4H) (iv) Man omrørte i 4 timer en blanding af 8,70 g (44 25 mmol) af det i ovenstående afsnit (iii) fremstillede amid og 71 ml 1,0M borhydrid/tetrahydrofuran i 60 ml te-trahydrofuran, hvorpå rekationen blev udslukket med 36 ml 6N saltsyre. Blandingen blev ekstraheret med ethylether, ekstrakterne blev tørret (Na2SC>4) og opkoncentreret under 30 vakuum. Inddampningsresten i form af en olie blev omrørt med isopropylether, filtreret, og filtratet blev inddampet under vakuum til dannelse, af 2,08 g af det Ønskede
DK 165693 B
51 reaktionsprodukt. Man opnåede yderligere 2,4 g ved ekstraktion af moderluden med ethylacetat.
1H-NMR(CDC13) ppm (delta): 1,15 (s, 2H) 1,30-1,90 (m, 4H) 5 2,40-2,90 (q, 4H) 6,90-7,35 (q, 4H)

Claims (10)

  1. 30 R4 er H, (C-^-C^alkyl eller NH2, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
  2. 2. R 12 4 20 hvori R , R og R er som defineret i krav 1.
    2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at den har formlen: DK 165693B 53 ' S-] JO, N—AA -N il U !i {IX) KXR2N NH- ArY,4 2 H R 5 12 4 hvori R , R og R er som defineret i krav 1.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at den har formlen: S- J! -N ,„TT1 15 ,aA O S S N NH, ^•N'^ V.4
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen:
    25 S-} XI. N^iAV--N (VIIIl π Π h R1?.2N/ ΪΪΚ2 ’sX^r4 30 12 4 hvori R , R og R er som defineret i krav 1.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 1 3 35 at R er (c4~C1q)alkyl, phenyl eller (R )2Ar(CH2>n, hvor n er et helt tal fra 1 til 4, en af R2 er H, og den anden er H, CH^O eller Cl, og Ar er en phenyl-, furyl-, thie- 54 DK 165693B nyl-, 3-pyridyl-, 1-naphthyl- eller 2-naphthylgruppe.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, 2 4 1 at R er H, R er CH^, og R er n-pentyl, n-hexyl, n-hep-5 tyl, n-octyl, 2-octyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phe- nylpropyl, phenylbutyl, 4-chlorbenzyl, 4-chlorphenyl-ethyl, 4-chlorphenylpropyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxy-phenylethyl, furylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, 1- naphthylmethyl eller 2-naphthylmethyl. 10
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)-thiazol-2-yl]-N’- 2- octylguanidin, N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-Ν'-benzylguanidin, N-[4-(2-methylimidazol-4-yl)thia- 15 zol-2-yl]-N'-(2-furylmethyl)guanidin eller N-[4-(2-me- thylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-Ν'-(2-thienylmethyl)gua- · nidin.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 3 eller 4, kendete g- 20 net ved, at R^ er (C^-C^q) alkyl, phenyl eller (R^)9Ar(CH0) , hvor n er et helt tal fra 1 til 4, og Ar z z n 2 4 er en phenylgruppe, R er H, og R er H, CHg eller NH2-.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, 25 at R^ er n-hexyl, 2-octyl eller benzyl.
  10. 10. Farmaceutisk præparat til inhibering af ulcus ven-triculi hos pattedyr, kendetegnet ved, at det indeholder et farmaceutisk acceptabelt bærestof og en 30 ulcus ventriculi-inhiberende mængde af en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav. 35
DK190885A 1984-04-30 1985-04-29 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK165693C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60551084 1984-04-30
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK190885D0 DK190885D0 (da) 1985-04-29
DK190885A DK190885A (da) 1985-10-31
DK165693B true DK165693B (da) 1993-01-04
DK165693C DK165693C (da) 1993-06-07

Family

ID=24423963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK190885A DK165693C (da) 1984-04-30 1985-04-29 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (da)
EP (1) EP0161841B1 (da)
JP (1) JPS60239474A (da)
KR (1) KR870000925B1 (da)
AR (1) AR241784A1 (da)
AU (1) AU554271B2 (da)
CA (1) CA1262352A (da)
CS (2) CS248750B2 (da)
DD (1) DD233374A5 (da)
DE (1) DE3571618D1 (da)
DK (1) DK165693C (da)
EG (1) EG17391A (da)
ES (2) ES8605511A1 (da)
FI (1) FI81096C (da)
GR (1) GR851020B (da)
HU (1) HU198300B (da)
IL (1) IL75038A (da)
IN (1) IN165501B (da)
NO (1) NO164097C (da)
NZ (1) NZ211909A (da)
PH (1) PH21824A (da)
PL (2) PL145213B1 (da)
PT (1) PT80361B (da)
SU (2) SU1380614A3 (da)
YU (2) YU43977B (da)
ZA (1) ZA853161B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
ES2031514T3 (es) * 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
US4997949A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
DE68901431D1 (de) * 1988-07-21 1992-06-11 Pfizer Verfahren zur herstellung substituierter guanylthioharnstoffe.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5604249A (en) * 1990-12-24 1997-02-18 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
HUT64337A (en) * 1990-12-24 1993-12-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Thiangazole, its production, preparative containing it and application of said compound
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO1994028898A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
EP0706514B1 (en) * 1993-08-24 1998-11-18 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
JP5935219B2 (ja) 2010-12-02 2016-06-15 学校法人日本大学 ビグアニド誘導体化合物
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (da) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
GR851020B (da) 1985-11-25
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
PL253107A1 (en) 1986-06-03
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
PL145213B1 (en) 1988-08-31
HU198300B (en) 1989-09-28
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
ES542703A0 (es) 1986-03-16
DD233374A5 (de) 1986-02-26
AU554271B2 (en) 1986-08-14
ES548073A0 (es) 1986-04-01
IL75038A (en) 1988-07-31
DK190885A (da) 1985-10-31
IN165501B (da) 1989-11-04
DK165693C (da) 1993-06-07
FI81096C (fi) 1990-09-10
ZA853161B (en) 1986-12-30
YU44632B (en) 1990-10-31
YU72385A (en) 1988-02-29
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
DK190885D0 (da) 1985-04-29
FI851683L (fi) 1985-10-31
US4560690A (en) 1985-12-24
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
NO164097B (no) 1990-05-21
NZ211909A (en) 1988-03-30
KR850007263A (ko) 1985-12-02
IL75038A0 (en) 1985-08-30
PL257845A1 (en) 1986-10-07
PT80361B (pt) 1987-10-20
CS248741B2 (en) 1987-02-12
HUT37787A (en) 1986-02-28
CA1262352A (en) 1989-10-17
PH21824A (en) 1988-03-04
NO164097C (no) 1990-08-29
AU4179085A (en) 1985-11-07
YU114587A (en) 1988-02-29
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
AR241784A1 (es) 1992-12-30
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
CS248750B2 (en) 1987-02-12
PL146070B1 (en) 1988-12-31
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
JPS6316387B2 (da) 1988-04-08
EG17391A (en) 1992-12-30
FI81096B (fi) 1990-05-31
YU43977B (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165693B (da) 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CA2423103C (en) N-acylsulfonamide apoptosis promoters
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
AU2005301626B2 (en) Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
TWI313266B (en) Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
CZ125293A3 (en) Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
EP0050458B1 (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
HRP20010777A2 (en) INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF
CA1266657A (en) Imidazolyl alkyl guanidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CA2596967A1 (en) Thiazolidinones for use as inhibitors of polo-like kinase (plk)
CA1256879A (en) 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl) pyridine compounds
GB2046265A (en) 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
JPS5936674A (ja) Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4590192A (en) Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
JPS58118585A (ja) 抗潰瘍薬
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
EP0030835B1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
EP0702015A1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
NO742418L (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed