HU198300B - Process for producing 2-/n-substituted guanidino/-4-heteroaryl-triazol derivatives - Google Patents

Process for producing 2-/n-substituted guanidino/-4-heteroaryl-triazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198300B
HU198300B HU851646A HU164685A HU198300B HU 198300 B HU198300 B HU 198300B HU 851646 A HU851646 A HU 851646A HU 164685 A HU164685 A HU 164685A HU 198300 B HU198300 B HU 198300B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
mixture
alkyl
compounds
substituted
Prior art date
Application number
HU851646A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37787A (en
Inventor
Lawrence A Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT37787A publication Critical patent/HUT37787A/hu
Publication of HU198300B publication Critical patent/HU198300B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találni uiy olyan új (Ϊ) általános képletü 2-(N-szubsztituált guanidino)4-heteroaril-tiazol vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben a guanidino-csoporf monoszubsztituált, és a heteroaril szubsztitúció egy adott esetben helyettesített 4-imidazolilcsoport, vagy egy adott esetben helyettesített 4-tiazolil csoport.
Ezek a vegyületek hatékonyak mint antiszekréciós szerek, hisztamin-H2 receptor antagonisták és/vagy mint az etanol által előidézett emésztéses fekély képződés inhibitorai, alkalmasak gyomorfekély inhibeálására (vagyis megelőzésére és kezelésére) emlősök, ezen belül emberek esetén.
A krónikus gyomor- és nyombélfekélyek, együttvéve emésztéses fekélyek, gyakori betegségek, amelyekre sokféle kezelés - beleértve a diétát, gyógyszeres kezelést és műtétet - alkalmazható az állapot súlyosságától függően. Különösen értékes terápiás szerek a gyomoisav túltengés és az emésztéses fekélyek kezelésében a hisztamin-H2 receptor antagonisták, amelyek blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin vegyület hatását az állati szervezet H2-receptor helyein, és ezáltal inhibeálják a gyomorsav elválasztását. Annak a meghatározása, hogy a találmány szerinti több vegyület az etanol által előidézett fekélyeket is gátolja, szintén tükrözi e vegyületek klinikai értékét a gyomorfekély inhibeálásában.
LaMattina és Lipinski a 4.374.843. számú. 1983. február 22-én megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában ismertette a 2-guanidino4-heteroaril-tiazol vegyületek egy olyan, osztályát, amelyek alkalmasak a gyomorsav túltengés és az emésztéses fekélyek kezelésére, ezek a (X11) általános képletü vegyületek, ahol X jelentése kénatom vagy NH csoport, Y jelentése CH vagy CCHj csoport vagy nitrogénatom, R jelentése hidrogénatom, CH2OH csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ph(CH2k általános képletü csoport vagy NH2 csoport, amely adott esetben alkilezve vagy adlezve lehet, Ph jelentése fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport és x jelentése 2, 3 vagy 4.
A fenti feltalálóknak 1984. március 6-án megadott, 4.435.396. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása olyan (Xll) általános képletü 2-guanidino4-(2-szubsztituált-amino4-imidazolil)-tiazolokat ismertet, amelyekben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése CH csoport és R jelentése NH2 csoport, adott esetben bizonyos alkÚ- vagy fenil-alkil-csoportokkal mono- vagy diszubsztituálva. Ezek alkalmasak emésztési fekélyek kezelésére.
A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletü 2-(N-szubsztituált guanidino)4-heteroaril-tiazolok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol X jelentése NH csoport vagy kénatom,
R1 jelentése 4—10 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, vagy R* jelentése fenilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(l -4 szénatomos)alkilcsoport, naftil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, pirimidil-, tiazolil-, vagy imidazolilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom 1 -4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy -CH2 OH csoport.
Minden esetben a fent megadott szénatomszám a csoportban lévő összes szénatom számát jelenti. A szénlánc egyenes vagy elágazó lehet.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók a sav 1 3 ekvivalensével, különösen egy vagy két ekvivalensével képzett sók. Alkalmas savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszfoisav, CH3SO3H, p-toluol-szulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav és citromsav, az alkalmas savak köre azonban nem korlátozódik ezekre. Az ilyen sók aktuális listáját pl. a Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977) idézet ismerteti.
Egyszerű előállításuk és nagy antiszekrédós aktivitásuk, hisztamin-H2 antagonista aktivitásuk és/vagy sejt védő hatásuk miatt - amelyet az etanollal előidézett fekély inhibidójára vonatkozó tesztek bizonyítanak - előnyös (1) általános képletü vegyületek a következők:
1) a (IX) általános képletü vegyületek, ahol R1, R2 és R* jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése a fentiekben megadott alkilcsoport, fenilcsoport vagy furil-, tienilpiridil-, vagy naftilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Nagy mértékben előnyösek az olyan (IX) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése n-pentilcsoport, n-heptilcsoport, n-oktilcsoport, 2-oktilcsoport, fenilcsoport, benzil csoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport, fenil-butil-csoport, 4-klór-benzil-csoport, 4-klór-fenil-etilcsoport, 4-klór-fenil-propil-csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, 4-metoxi-fenil-etil-csoport, furil-metil-csoport, tienil-metil-csoport, 3-piridil-metil-csoport, 1-naftil-metil- vagy 2-naftil-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése a fentiek szerinti alkilcsoport, különösen metilcsoport, illetve
2) a (Vili) általános képletü vegyületek, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fentiekben a (IX) általános képletü vegyületekre megadott.
A találmány olyan, az emlősöknél - beleértve az embert - gyomorfekélyt gátló gyógyszerkészítményekre is vonatkozik továbbá, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hígító vagy vivőanyagot és egy (I) általános képletü vegyületet gyomorfekélyt inhibeáló mennyiségben tartalmaznak.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek a következők:
N-[4 -(2 -metil -imidazol -4 -il)-tiazol -2 -il] -N ’-n -he xil -guanidin,
N-[4-(2-metil -imidazol-4-il )-tiazol-2-il]-N’-2-oktil-guanidin,
N-[4 (3-metil-imidazol-4-il)-tiazol-2-il]-N’-benzil-guanidin,
N-[4-(2-metil-imidazol441)-tiazol-2-il]-N'-(2-furil-metil)-guanidin,
N-[4-(2-me til-imidazol4-il)-tiazol-2-il]-N’-(2-tienil-metil )-guanidin, vagy e vegyületek savaddídós sói.
A találmány szerinti (1) általános képletü 2-{N-szubsztituált guanidino)4-(imidazol4-il)-tiazol és 2-(N-szubsztituált guanidino)4-(tiazol4-il)-tiazol vegyületeket előállíthatjuk például az 1. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakaóvázlat szerinti első lépésben az (V) általános képletü N-dano-guanidln vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő amint és a didano-imidet körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagál-21 tatjuk korábban ismertetett eljárások szerint, melyeket Curd et al., a J. Chem. Soc., 1630 (1948) idézetben, valamint Redmon és Nagy a 2.455.807. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.
A reaktánsokat, tipikusan poláros szerves oldószer, pl. 1—4 szénatomos alkanol, víz vagy ezek elegyének jelenlétében, előnyösen n-butanol jelenlétében, 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer reflux hőmérsékletén melegítjük. Az N-ciano-guanidin vegyületet ezután izoláljuk pl. hűtéssel, szűréssel-, a kicsapódott sók eltávolítása érdekében - és a szűrlet bepárlásával.
A (IV) általános képletű guanil-tiokarbamid intermediereket úgy kapjuk meg, hogy egy megfelelő N-dano-guanidint kén-hidrogénnel reagáltatunk. Ezt a reakaót szokás szerint poláros szerves oldószer, úgymint egy 1-4 szénatomos alkanol, aceton, etil-acctát vagy dimetil-szulfoxid, előnyösen metanol jelenlétében végezzük. A reakciót tipikusan, katalitikus mennyiségű szekunder amin, előnyösen dietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót végezhetjük atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, pl. 3—10 atmoszférán és 10 t és J00 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 ’C és 80 °C között. Természetesen, ha a reakciót magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre az előnyös hőmérséklettartományban, a reakcióidő rövidebb lesz. Fordítva, alacsonyabb hőmérsékleten a szükséges reakdóidő hosszabb. A terméket szokásos módon úgy izolálhatjuk, hogy az oldószert egyszerűen elpárologtatjuk. Az így kapott nyers termék sok esetben kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk. Alternatív módon a nyers terméket tisztíthatjuk, pl. oszlopkromatográfiával.
Az 1. reakdóvázlat szerinti harmadik lépésben egy (IV) általános képletű N-szubsztítuált guanil-tíokanamid vegyületet reagáltatunk egy (X) általános képletű, molárisán ekvivalens mennyiségű 2-(R4-szubsztituált)-4-(halogén-acetil)-imidazol vagy egy 2-(R4 -szubsztituált)-4-(haIogén-acetíl)-tiazol intermedierrel. A halogénatom e vegyületekben klór- vagy brómatom lehet, szokás szerint előnyösen brómatom. A reakciót a reakció szempontjából inért oldószer, úgymint metanol, etanol vagy izopropanol, rövidszénláncú alkil-keton, úgymint aceton vagy metil-etilketon, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. Előnyös oldószer az aceton és a dimetil-formamid. Előnyös hőmérséklet a (VI) általános képletű vegyületeknek a fenti reakcióval való előállítására a kb. 20-120 °C hőmérséklettartomány, különösen előnyös a kb. 50—60 °C tartomány. A (VI) általános képletű vegyületeket azután a jól ismert módszerekkel izoláljuk, pl. hűtéssel, hogy csapadék képződjék, az oldószer elpárologtatásával vagy egy nem-oldószer, úgymint etil-éter hozzáadásával, így a terméket hidrobromid sóként nyerjük. A hidrobromid sót könnyen átalakíthatjuk a szabad bázissal standard semlegesítési/extrakdós módszerekkel. Abból a célból, hogy más, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat kapjunk, a szabad bázist egy szerves oldószerben felvesszük, és egy ekvivalens mennyiségű, vagy legalább két ekvivalens mennyiségű, a kívánt sónak megfelelő savat adagolunk hozzá.
A sót ezután szűréssel, besűrítéssel vagy egy nem oldószer adagolásával, vagy ezen lépések kombinációjával alkalmazva nyerjük ki.
A (X) általános képletű 2-(R*'ezubsztituált)4-(bróm-acetil)-imidazol és a megfelelő 4-(bróm-acetil)-tiazol intermediereket a (XI) általános képletű, megfelelő 4-acetil vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy elemi brómmal reagáltatjuk azokat, hidrogén-bromid jelenlétében, a metil-ketonok halogéné zésére jól ismert eljárással. Tipikusan, körülbelül ekvimoláris mennyiségű (Xí) általános képletű, 48%-os vizes hidrogén bromidban oldott ketont és brómot összehozunk kb. szobahőmérsékleten, majd 60 80 °C-on 2-6 óra hosszat melegítjük a reakció teljessé tétele érdekében. A (X) általános képletű bróm-acetil vegyületet ezután izoláljuk standard módszerekkel, pl. a reakcióelegy bepárlásával és a nyers termék tisztításával, amit standard extrakciós és kristályosítási módszerekkel végzünk.
A (X) általános képletű megfelelő 4-(klór-acetil)-imidazol és 4-(klór-acetil)-tiazol intermediereket, melyekben Hal jelentése klóratom, szintén az alkalmas (XI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, tipikusan szulfuril-kloriddal végzett reakcióval. A (XI) általános képletű vegyületeket metilén-kloridban feloldjuk száraz sósavat adunk az oldathoz, ezt követően adott esetben metanolt, hogy feloldjuk a kicsapódott hidroklorid sót. Ekvimoláris mennyiségű szulfuril-kloridot adagolunk ezután a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és a klór-ketont standard módszerekkel izoláljuk.
Azokat a (XI) általános képletű kiindulási acetil-tiazol vegyületeket, amelyekben X jelentése kénatom, előállíthatjuk például úgy, hogy 1-bróm-2,3-butándiont ekvimoláris mennyiségű tiokarbamiddal, vagy egy R4CSNH2 általános képletű tioamiddal reagáltatunk. A reakciót tipikusan egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, pl. etanolban, vagy ízopropanolban végezzük 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XI) általános képletű termékeket ismert, standard módszerekkel izoláljuk.
Azokat a (XI) általános képletű kiindulási acetil-imidazolokat, melyekben X jelentése NH csoport, előállíthatjuk például a LaMattina és Upinski által a 4.374.843. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel és azokkal a módszerekkel, amelyeket az 1982. december
I- én benyújtott 445.787. számú és az 1983. április
II- én benyújtott 483.787. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések imák le. A két utóbbi szabadalmi bejelentés jogosultjai azonosak a jelen bejelentés jogosultjaival.
Az R1R2NH általános képletű kiindulási alkil-aminok a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakterületen járatos szakemberek által jól ismert módszerekkel előállíthatok.
Az (1) általános képletű új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a szabad bázist összehozzuk egy alkalmas ásványi vagy szerves savval, vagy vizes oldatban vagy alkalms szerves oldószerben. A szilárd sót ezután lecsapással, vagy az oldószer elpárologtatásával kapjuk meg. Különösen előnyös sók a hidrokloridok és a dihidroldoridok.
Az (1) általános képletű vegyületeknek fekély elleni szcikenl való használhatóságát emlősök, ezen belül- emberek esetén antiszekréciós, hisztamin-Hí antagonista hatásuk és/vagy patkányokban etanollal élőidé/ ;t fekélyeket inhibeáló hatásuk mutatja, amint a/i a későbbiekben a példákban részletezzük. Annak érdekében, hogy inhibeáljuk (megelőzzük vagy kezeljük) a gyomorfekélyt egy kezelés alatt álló emlősben, a találmány szerinti terméket sokféle konvencionális módon adagolhatjuk, ezen belül perorálisan és parenterálisan. A vegyületeket előnyösen perorálisan adjuk be. Általában ezeket a vegyületeket orálisan 0,1-20 mg/testsúly kg közötti napi dózisban adjuk be a kezelés alatt álló betegnek, előnyösen 0,2—2,5 mg/testsúly kg/nap egyetlen vagy elosztott dózisokban. Ha parenterálisan kívánunk adagolni, e vegyületeket kb. 0,1-1,0 mg/testsúly kg teljes napi dózisban adhatjuk be a kezelés alatt álló betegnek. Az orvos megítélése szerint azonban a dózis némi változtatása szükségszerűen előfordul a kezelendő beteg állapotától és az adott alkalmazott vegyülettől függően.
A vegyületet magában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal kombinálva adagoljuk, akár egyszeri, akár többszöri dózisokban. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok magukban foglalják a semleges hígítóanyagokat vagy töltőanyagokat, a steril, vizes oldatokat és a különböző szerves oldószereket. Azok á gyógyszerészeti kompozíciók, melyek az új, (1) általános képletű vegyületeknek, vagy ezek sóinak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva készítünk, könnyen adagolhatok különböző adagolási formákban, úgy mint tablettákban, porokban, kapszulákban, pasztillákban, szirupokban és hasonlókban. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánság szerint tartalmazhatnak még olyan adalékokat is, mint az Ízesíti), anyagok, kötőanyagok, exdpiensek és hasonlók. Így orális adagolás esetében olyan tablettákat alkalmazunk, melyek különböző exdpienseket, mint nátrium-dtrátot tartalmaznak különböző dezintegránsokkal együtt, mint amilyen a keményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, olyan kötőanyagokkal együtt, mint a polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin és az akácméz. Ezenkívül gyakran alkalmazunk tablettázás céljából kenőanyagokat is, mint amilyen a magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és a talkum. Hasonló típusú szilárd készítmáiyek is alkalmazhatók töltőanyagokként lágy és kemény töltésű zselatin kapszulákban. Erre előnyös anyagok a laktóz vagy a tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szúszpenziókat vagy elixíreket kívánunk alkalmazni orális adagolásra, a hatóanyag itt különböző édesítő vagy ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel kombinálható, és kívánság szerint, emulgeáló szerekkel, vagy szuszpendáló szerekkel olyan hígítókkal együtt, mint a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin, vagy ezek kombinációival.
A találmány szerinti termékeket előnyösen orálisan adagoljuk egységes adagolási formában, vagyis mint egyes fizikailag diszkrét adagolási egységben, amely egy megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, vagy hígító anyaggal kombinálva.
Ilyen adagolási formák példái olyan tabletták vagy kapszulák, amelyek kb. 5-1.000 mg aktív alkotórészt tartalmaznak, az (1) általános képletű vegyület kb. 10%-90%-át alkotja a dózis egység teljes súlyának.
Parenterális adagolásra az (1) általános képletű vegyületek oldalait vagy szuszpenzióit alkalmazzuk steril vizes oldatban, pl. vizes propilén-glikolban, nátrium-klorid, dextróz vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldatokban. Az ilyen dózis formákat kívánság szerint megfelelően pufferoljuk. A megfelelő steril folyékony közeget parenterális adagolás céljára a gyakorlatban jól ismert módon készítjük.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be. Azonban a találmány nem korlátozódik ezen példák specifikus részleteire. A hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg. A magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR)· deuterált kloroform (CDG3), deuterált metanol (CD3OD). vagy deuterált dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) oldatokban mértük és a csúcs helyzeteket ppm-ben közöltük tetrametil-szilántól lefelé. A csúcs formákra a következő rövidítéseket használtuk: bs: széles szingulett, s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: quartett, m: multiplett.
1. Példa
2-(N-Hexil-N'-quanidino)-4-(2-metil-imidazol-4-il)-tiazol-dihidroklorid (A) 13,08 g (46,05 mmól)4-(bróm-acetil)-2-metil-imidazol-hidrobroniid 150 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 10,25 g (50,66 mmól) l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamidot 50 ml acetonban oldva, az elegyet 6 órán keresztül visszafolyó hűtő alkalmazóval melegítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 16 órán át. Az elegyet további egy órán át reftuxálva melegítjük, lehűtjük, a terméket összegyűjtjük, így
19.44 g (90%) sárga szilárd anyagot: a dihidrobromid sót kapjuk. Ezt feloldjuk 300 ml vízben és hozzáadjuk 20,59 g (166 mmól) nátrium-karbonát-monohidrótnak 200 ml vízzel készült oldatához 15 percnyi állás után a szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. A nedves szilárd anyagot 400 ml acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából megszűrjük és a szűrletet 8 nú 37% (s/tf) konc. sósavval elegyítjük. A me^avanyított elegyet
1,5 órán keresztül keveijük, szűrjük és az összegyűjtött szilárd anyagot megszárítjuk. 16,31 g világos sárga szilárd anyagot nyerünk. Ezt feloldjuk 50 ml metanolban, szénnel kezeljük és kova(diatomataXöldön át szűrjük. A szűrletet izopropil-éterrel hígítjuk és a szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. 11,50 g (66%)-ot állítottunk így elő a kívánt termékből világos sárga por alakjában: op.: 303-305 °C. Tömegspektrum (m/e): 306 (M+).
1 H-NMR (DMSO-dJ: ppm (delta): 0,7-1,8 (m, 11H), 2,70 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,6 (m, 3H).
Elemanalízis a C^HííNsS x 2HG képletre: számított: C: 44,32, H: 6,38, N: 22,15%, mért: C. 43,83, H. 6,29, N: 21,89%.
(B) Ha a fenti eljárást megismételjük, de 114 mg (0,71 mmól) 4-(klór-acetil)-2-metil-imidazolt, 144 mg (0,71 mmól) l-(n-hexil-amidino)-tiokarbaniidot és 8 mmól sósavat adunk 7 ml acetonba és 65 órán át melegítjük reflux-hőmérsékleten, a kívánt terméket 36%-os hozammal állítjuk elő vöröses barna por alak-41
198.300 jában. midot alkalmazzuk az l-(n-hejdl-amidino)-tiokarb< amid helyett a 3. Példában a leírt eljárásban az aláb2. példa 5 bi (IX) általános képletű vegyületeket nyeljük savaddíciós sók formájában:
Ha a megfelelő N-szubsztituált amidino-tiokarba1. Táblázat r2=h,r4= CH3)
R1 Só* Op. °C Tömegspektrum (M*) Élemanalízis számított: adatok % mért:
a. C6H5CH2- 2HG 306-307 312 C: 46,75 C: 46,48
(81% hozam) fehér szilárd H: 4,71 H: 4,82
N:21,81 N: 21,94
G: 18,40 G: 18,04
b. CH3(CH2)5CHCH-i 2HG 62-64 334 C:47,16 C. 46,76
(68% hozam) THF-ból H: 6,93 H: 6,89
N: 20,63 N: 20,51
c. CH2(CH2)4- 2HBr.H2O 274 -276 292 C: 33,06 C: 33,47
H: 5,12 H: 5,40
N: 17,80 N: 17,83
d. CH3(CH2)3- 2HBr.H2O 254 256 278 C:31,45. C: 31,57
H: 4,84 H: 5,15
N: 18,34 N: 18,11
e. CH3(CH2)5- 2HBr 282-284 306 C: 35,91 C: 35,79
H: 5,16 H: 5,24
N: 17,94 N: 17,93
f. CH3(CH2)6- 2HBr 280-282 320 C: 37,35 C: 37,07
H: 5,43 H. 5,42
N: 17,43 N: 17,03
g. ch3(ch2>7- 2HBr 284-286 334 C: 38,72 C: 38,30
H: 5,69 H: 5,70
N: 16,93 N: 16,75
h. CH3(CH2)8- 2HBr 290-292 348 C: 40,01 C: 39,99
H: 5,93 H: 6,03
N: 16,47 N: 16,49
i. ch3(ch2)4-ch- 2HBr 208-209 320 C: 37,35 C: 37,06
H: 5,43 H. 5,26
ch3 N: 17,43 N: 17,26
j. CHa(CH?)sCH- 2HBr.H2O 174-176 334 C: 37,36 C: 37,73
ΓΗ-, rii ^>88 H: 5,98
cn3 N: 16,34 N: 16,59
k c6h5- 2HBr.l ,5H7O 70 298 C: 34,51 C: 34,72
H: 3,93 H: 4,05
N: 17,25 N: 17,18
1. CaHsCH7- 2HBr 273-275 312 C: 37,99 C: 37,62
H: 3,83 H: 3,84
N: 17,72, N: 17,48
m. C6H5(CH2)2- 2HBr 290-292 326 C: 39,36 H: 4,13 C: H: 39,07 4,20
N: 17,21 N: 17,04
198.300
R1 Só* Op. °C Tömegspektrum Elemanalízis (M+) számított: adatok % mért:
n. C6H5(CH2)3- 2HBr.H2O 264-266 340 C: 39,24 H: 4,65 C: H: 39,49 4,59
N: 16,15 N: 16,28
o. C6H5(CH2)4- 2HBr 259- 261 354 C: 41,87 H: 4,69 C: H: 41,45 4,81
N: 16,28 N: 16,15
p. 4-GC,HdCHr 2HBr 297-298 346 C: 35,41 C: 35,21
H: 3,37 H: 3,64
N: 16,52 N: 16,29
q. 4-aC6H4(CH2)2- 2HBr 268-270 360 C: 36,76 C: 36,52
H: 3,66 N: 3,96
N: 16,08 N: 15,83
r. 4-QC6H4(CH2)3- 2HBr 243-245 374 C: 38,04 C: 38,01
H: 3,94 H: 3,94
N: 15,66 N: 15,60
s. 4-CH^0CaH4CH?- 2HBr 264-266 342 C: 38,11 C: 37,75
H: 4,00 H: 4,07
N: 16,67 N: 16,56
t. 4-CH3OC6H4(CH2)2- 2HBr 149-251 356 C: 39,39 C: 39,05
H: 4,28 H: 4,38
N: 16,22 N: 16,01
u. 2-tienil-metil 2HBr 226-228 318 C: 32,51 C: 32,13
H: 3,36 H: 3,42
N: 17,50 N: 17,03
v. 2-furil-metil 2HG >325 302 C:41,60 C: 41,51
H: 4,30 H: 4,51
N: 22,40 N: 22,25
G. 18,89 G: 18,74
w. 3-piridil-metil 3HG >325 323 C: 39,77 C: 39,39
H: 4,29 H: 4,58
N: 23,19 N: 21,94
G: 25,16 G: 24,80
x. 1-naftil-metil 2HBr 298-299 362 C: 43,52 C: 43,56
H: 3,85 H: 3,92
N: 16,03 N: 15,93
y. 2-naftil-metil 2HBr 287-289 362 C: 43,52 C: 43,64
H: 3,85 H: 3,99
N: 16,03 N: 16,06
*A hidrogén-bromid-sót úgy készítjük, hogy sósav helyett 48%-os hidrogén-bromidot használunk.
198 300
2. példa (folytatás)
-- R2= H)
R1 Só R4 Op. °C) mólsúly (tömegspektrum) Elemanalizis adatok %
számított mért
3-ac6H4CH2- (2HBR) -ch3 296-298 346 C: 35,41 H: 3,37 N: 16,52 35,49 3,49 16,55
4-FC6H4CH2. (2HBr) <h3 298-300 330 C: 36,60 H: 3,48 N: 17,08 36,55 3,46 17,06
t-C4H9- (2HBr) -ch3 226-228 278 C :32,74 H: 4,58 N: 19,09 32,80 4,90 18,79
4-imidazolil-(CH2)2 (3HBr) -ch3 300-302 316 C :27,92 H: 3,42 N: 20,04 27,48 3,55 19,73
2-furil-CH(CH3> (2HBr) -ch3 228-230 316 C: 35,16 H: 3,79 N: 17,58 35,34 3,77 17,46
5-metil-2-furil-CH2- -ch3 240-242 316 C: 35,16’ H: 3,79 N: 17,58 35,35 3,79 17,57
(CH3)2C(CH2)3- (2HQ) -ch3 280-282 306 C:44,32 H: 6,38 N: 22,16 43,38 6,28 21,90
2-furil-(CH2)2- (2HBr) €H3 258-260 316 C: 35,16 H: 3,79 N: 17,58 35,09 3,76 17,44
2-tiazolil-CH2- (2HBr) -ch3 290-291 319 C: 29,95 H: 3,14 N: 20,38 30,24 3,16 20,35
3-CH3C6H4CH2- (2HBr) -ch3 286-288 326 C: 39,36 H: 4,13 N: 17,21 39,19 4,01 17,10
c6h5ch(ch3> (2HBr) -ch3 257-258 326 C: 39,36 H: 4,13 N: 17,21 39,03 4,26 17,05
n'C6H13' (2Ha.0,5H2O) (CH3)2CH 237-239 334 C:46,15 H: 7,02 N: 20,18 45,98 7,16 19,69
n’QHl 3' (2HBí) (CH3)3-C- 237-239 348 C: 40,01 H: 5,93 N: 16,47 39,90 5,92 1650
c6h5ch2- (2HC1) -ch2oh 264 (bomlás) 328 C: 44,89 H: 4,52 N: 20,94 44,94 4,62 20,22
198.300
3. Példa
2-(N-n-Hexil-N’-guanidino)4-(imidazol4-il)-tiazol -dihidrobromid [(1) általános képletű vegyület, R’ = n-C6HI3, R1, R4=H] mg (4,64 mmól) 4-acetil-imidazol 6 ml ecetsavval készült oldatát 1 ml (9 mmól) 48%-os hidrogén-bromiddal és 4 ml ecetsavban oldott 741 mg (4,64 mmól) brómmal kezeljük. Az elegyet 50 °C-on négy órán keresztül keverjük, 938 mg (4,64 mmól) l-(n-hexfl-amidino)-tiokarbamidot adunk hozzá és a keverést folytatjuk 20 órán át 50 °C-on. A lehűtött reakcióelegyet acetonnal hígítjuk és szűrjük. 735 mg (35%), a címben megadott vegyületet nyerünk fehér por alakjában, op.: 254—255 °C. Tömegspektrum (m/e): 292 (M+), ÍH-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 0,7-1,9 (m, 11H), 3,5 (m, 2H), 7,87 (s, IH). 8,25 (s, IH), 8,6 (s, br, 3H), 9,28 (s,lH).
Elemanalízis adatok a Ci3H2ON6Sx2 HBr képletre:
számított: C: 34,37, H: 4,88, N: 18,50%, mért: · C. 34,24, H: 5,01, N: 18,48%.
4. Példa
2-(N-n-Hexil-N’-quanídino)-4-(2-etil-imidazol-4-il)-tiazoldihidroklorÍd [(1) általános képletű vegyület, R’ = n-C6HJ3,R2= =H,R4=C2H5]
Az előző példában leírt eljárást ismételjük meg, de 1,45 g (10,5 mmól) 4-acetil-2-etil4midazolból indulunk ki, 50 °C-on hat órán keresztül keverjük, mielőtt ekvimoláris mennyiségű l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamidot adunk hozzá, majd ezután 50 °C-on 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szirupsűrűségűvé bepároljuk, acetonban felveszszük és lehűtjük, 1,58 g (3%) rózsaszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, besűrítjük és a maradékot szilikagéllel tisztítjuk oszlopkromatográfiásan. Az egyes frakciókat egyesítjük, olajszerűvé besűrítjük, 100 ml etanolban feloldjuk és 2 ml 37%-os sósavat adunk hozzá. Vákuumban bepároljuk és sárga szilárd anyagot kapunk, melyet acetonnal triturálunk, szűrünk és 776 mg (19%) vöröses barna port nyerünk, op.: 285-287 u. Tömegspektrum (m/e): 320 (M+), ’H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 0,7-2,0 (m, 14H) 3,05 (q, J=7Hz, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 8,02 (s, IH), 8,7 (m, 3H).
Hemanalízis adatok a Ci5H24N6S x 2HG képletre:
számított: C: 45,80, H: 6,66, N: 21,37%, mért: C: 45,42, H: 6,61, N: 21,10%.
5. Példa
4-(2-Amino-tiazol4-il)-2-(l-n-hexil-3-guanidino)-tiazol [(Vili) általános képletű vegyület, R* = n-C«H13, R2=H, R =NH2] (A) 2-Amino4-íbróm-acetil)-tiazol-hidrobroniid
11,1 g (5,0 mmól) 2-amino4-acetil-tiazol-hidrobromid - melyet l-bróm-2,3-butándionból és karb5 amidból állítottunk elő, Masaki et al., Bull. Chem. Soc. Japan 39, 2745 (1966) módszere szerint — 50 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 5 csepp 48%-os hidrogén-bromidot és 799 mg (5,0 mmól) brómot adunk és az elegyet 60 °C-on egy órán keresztül melegítjük. A kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük, ecetsavval és acetonnal mossuk, így 1,32 g (88%) világos barnás sárga port kapunk, melynek op-ja 198 °C. (Olvadás nélkül bomlik.) Tömegspektrum (m/e): 220 (M+), 222 (M+ +2), ’H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 4,83 (s, 2H), 15 8,27 (s.lH).
Elemanalízis adatok a Cs'HjN2OSBr x HBr képletre:
számított: C: 19,83, H: 2,00, N: 9,28%, mért: C: 20,33, H: 2,04, N: 9,28%.
(B) 1,316 g (4,35 mmól) 2-amino4-bróm-acetil20 -tiazol-hidrobromidot és 880 mg (4,35 mmól) l-(n-hexil-guanidinoj-tiokarbamidot 44 ml dimetil-formamidban négy órán keresztül 60 °C-on melegítünk. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban olaj-szerű anyaggá besűrítjük, ezt 10%-os nátrium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extrahál' 25 juk. A szárított extraktumot leszűrjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot kétszer kromatografáljuk szilikagél oszlopokon, majd eluáljuk 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel. A tisztított terméket úgy nyeljük, hogy az oldószert elpárologtatjuk, etil-acetátban felvesszük és sósav-gáz feleslegével kezeljük. A kapott sziláfd anyagot összegyűjtjük és etilacetáttal mossuk. így 640 mg (37%) kívánt terméket nyerünk szítelen por alakjában, op.: 205—207 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e): 324 (M>), ’H-NMR (DMSO-dé) ppm (delta): 0,89 (m, 3H), 35 1,32 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 7,36 (s,
IH), 7,80 (s, IH), 8,63 (s. br, 2H), 8,92 (s, br, IH).
Elemanalízis a C^^oNeSa x 2HC1 képletre: számított: C: 39,29, H: 5,58, N: 21,15%, mért: C: 38,89, H: 5,56, N: 21,09%.
6. Példa
2-(l -n-Hexil-3-guanidino)4-(2-metil-tiazol4-il)-tiazol [(Vili) általános kééletű vegyület, R’ = n-C6Hi3, 45 R2=H,R4=CH3] (A) 4-Acetil-2-metil-tiazol-hidrobromid
1,13 g (15,0 mmól) tioacetamid és 2,47 g (15,0 mmól) l-bróm-2,3-butándion izopropanolps oldatát szobahőmérsékleten 10 napon keresztül keverjük. A kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük és izopropanollal mossuk: 0,619 g (18%) színtelen port kapunk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradt szilárd anyagot acetonnal trituráljuk, ekkor 2,329
8 (70%) sárgás port kapunk, op.: 200 bC (szublimál).
Tömegspektrum (r.i/e): 141 (M+), lH-NMR (DMSO-de) ppm (delta): 2,60 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 8,42 (s, IH).
Elemanalízis adatok a CeH7NOS x HBr képletre: számított: C: 32,44, H: 3,63, N: 6,31%, mért: - C: 32,41, H: 3,71, N: 6,29%.
(B) 4-Bróm-acetil-2-metil-tiazol-hidrobromid
828 mg (3,73 mmól) 4-acetil-tiazol-hidrobromidnak 37 ml ecetsawal készített szuszpenziójához négy csepp 48%-os hidrogén-bromidot és 596 mg (3,73 mmól) brómot adunk és az elegyet 60 °C-ra felmelegítjük. Három órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az eiegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, egy kristálymagot adunk hozzá és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kicsapódott terméket összegyűjtjük, ecetsawal mossuk és szárítjuk, 1,01 g (90%) barna kristályokat nyerünk, op.: 187-189 °C. Tömegspektrum (m/e): 219 (M+), 221 (M+ +2), 1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 2,77 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 8,30 (s, IH).
Elemanalízis adatok a CeHeNOSBr x HBr képletre:
számított: C: 23,94, H: 2,34, N: 4,65%, mért: C: 23,71, H: 2,30, N: 4,51%.
(C) 960 mg (3,19 mmól) 4-bróm-acetil-2-metil-tiazol-hidrobromid, 645 mg (3,19 mmól) l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamid és 32 ml dimetil-formamid elegyét négy órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A lehűlt elegyet etil-éterrel hígítjuk és a csapadékot öszszegyűjtjük, 801 mg (52%) csaknem fehér port kapunk. Atkristályosítással 332 mg-ot (21%), melynek op.-ja 160-162 °C.
Tömegspektrum (m/e): 323 (M+), 1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 0,7-2,0 (m, 1ÍH), 2,75 (s. 3H), 3,43 (m, 2H), 7.60 (s, IH), 7,98 (s, IH), 8,55 (s, br, 2H), 8,90 (s, br, IH).
Elemanalízis adatok a Ci4H2]N5S2 x 2HBr képletre:
számított: C: 34,64, H: 4,78, N: 14,43%, mért: C: 34,26, H: 4,68, N: 14,28%.
7. Példa
Gyomorsav antiszekrédós aktivitás
A találmány szerinti vegyületeknek gyomorsav antiszekrédós aktivitását egy éjszakán át éheztetett ébrenlevő Heidenhain-zacskóval ellátott kutyákon határoztuk meg. Pentagastrint (Pentavolon-Ayerst) használtunk arra, hogy stimuláljuk a savtermelést, egy felületi láb-visszérbe való folyamatos infúzióval előbb meghatározott olyan dózisok adagolásával, melyek közelítőleg a gyomorzacskóból való maximális savtermelést stimulálják.
A pentagastrin infúzió kezdetét követően 30 perces intervallumokban összegyűjtjük a gyomomedvet és megmérjük 0,1 ml megközelítő pontossággal. Tíz gyűjtést veszünk mindegyik kutyára vonatkozóan egy kísérlet alatt. A savkoncentrádót úgy határozzuk meg, hogy 1,0 ml gyomomedvet pH= 7,4 értékig titrálunk 0,1 n nátrium-hidroxiddal, automatikus büretta és üveg elektródos pH-mérő (Radiometer) alkalmazásával.
Gyógyszert, vagy velikulumot intravénásán, vagy orálisan adagolunk a pentagastrin infúzió kezdetét követően 90 perc múlva, 2 mg/kg dózisban, vagy kevesebbet. A gyomorsav antiszekrédós hatásokat úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a gyógyszer beadás utáni legkisebb savtermelést közvetlenül a gyógyszer beadás előtti közepes savtermeléssel.
A 2. Példa (lásd az 1. táblázatot) f, g, n és o termékei 2 mg/kg orális adagolás mellett legalább 24%-, kai inhibitálják a gyomor szekrédót. Az 1*Példa é* a 2a* b , c, j, 1 és m Példa előnyös termékei a gyomor szekrédót legalább 64%-kal csökkentik ugyanolyan vagy még kisebb dózisnál. 0,1 mg/kg dózis esetén (intravénásán) az 1 Példa szerinti vegyület 5 8%-os inhibídót mutat.
Dihidrobromid.só alakjában vizsgálva.
8. Példa
Hisztamin-H2 antagonista aktivitás
A találmány szerinti vegyületeknek hisztamin-Ha antagonista aktivitását a következő eljárással határoztuk meg:
Tengerimalacokat egy, a fejükre mért ütéssel gyorsan megölünk, a szivet eltávolítjuk és a jobb szívpitvarokat szabaddá boncoljuk. A pitvarokat izometrikusan felfüggesztjük egy hőmérséklet-szabályozott (32° ± 2 °C) szövetfürdőbe (10 ml), amely oxigénezett (95% O2, 5% CO2) Krebs-Henseleit puffért (pH= 7,4) tartalmaz és kb. egy órán át hagyjuk stabilizálódni, mialatt a szövetfürdőt többször átöblítjük. Az egyes triális összehúzódásokat egy jelátalakítóval követjük, mely egy kardiotachométerhez és egy Grass poligráf regisztrálóhoz van kötve.
Miután egy dózis-válasz görbét kaptunk hisztaminra, a fürdőt, mely mindegyik pitvart tartalmazza, többször átmossuk friss puffénál és a pitvarokat az alapszintre való visszaállás megtörtént, teszt vegyületeket adagolunk kiválasztott végső koncentrádókban és a hisztamin dózis-válaszidő görbét ismét meghatározzuk antagonista jelenlétében. Az eredményeket dózis-arányokban fejezzük ki, meghatározzuk a hisztamin koncentrádóknak arányát, amely szükséges a maximális stimuláció felének előidézéséhez antagonista jelenlétében és távollétében, és a Ha-receptor antagonista látszólagos disszodádós állandóját: pAa-t.
Az 1*. Példa és a 2. Példa szerinti a*, b , c, f, g, j és 1 - o termékek 0ásd az 1. táblázatot) mind legalább 6, 9 pA2 értéket a^lnak. Az 1. Példa előnyös vegyületei és a 2. Példa a , b , f, j, 1, m és n termékei legalább 7,2 pA2 értéket adnak.
Dihidrobromid só alakjában vizsgálva.
9. Példa '
Etanol által előidézett gyomorfekély csökkentése patkányokban
A találmány szerinti termékek fekélyellenes aktivitását is meghatároztuk egy etanollal indukált patkány fekély kísérlettel. Ebben a vizsgálatban egy éjjelen át éheztetett him patkányoknak gyógyszert (30 vagy 3 mg/kg) vagy vizet adunk be orálisan, 15 perccel 1,0 ml abszolút etanol dózis orális adagolása előtt. Egy órával az etanol adagolás után az állatokat (8/ csoport) leöljük és a gyomrukat megvizsgáljuk, sérülés szempontjából. Leölés után a hasukat felnyitjuk és egy reteszes hemosztátot helyezünk a gyomorkapuhoz. 6 ml 4%-os formaldehid oldatot injektálunk a gyomorba egy gyomor tápláló csővel és egy második reteszes hemosztáttal elzárjuk a nyelőcsövet. A gyomrot eltávolítjuk, felnyitjuk a nagyobb görbület mentén és megvizsgáljuk fekélyesedés szempontjából.
A jelzőrendszert, melyet az etanol-indukált sebek mérésére használtunk, az alábbiakban ismertetjük.
Fekély jelző táblázat
Jel Definíció
Normálisnak mutatkozó gyomor
Tűhegy nagyságú sebek
Sebek, 2 vagy kevesebb, tűhegy nagyságú sebek jelen lehetnek
Sebek > 2, tűhegy méretű sebek lehetnek jelen
Vérzéssel járó sebek
Minden egyes állatcsoportra kiszámítottuk a fekély indexet:
Fekélyesedési index - (a csoport jeleinek összege)x x (a csoportban lévő fekélyek számának összege) x x a csoport része, amelyben valamilyen fekély képződés előfordul).
A fekélyek százalékos csökkentését a következő módon számítjuk ki:
Csökkentés %= 100 x [(fekély index kontrollok) —(fekély index gyógyszer-kezeit)] : (fekély index kontrollok).
mg/kg-os orális kezelés mellett az 1. Példa és a 2. Példa szerinti a, b, c, f. j, 1, m és o jelű termékek (lásd az 1. táblázatot) legalább 77%-bán gátolják az etanol-indukált fekélyesedést. Ugyanilyen adagolás mellett a 2. Példa szerinti c, f és o vegyületek 90%-os, vagy még jobb sejtvédelmet mutatnak. 3 mg/kg orális adagolás mellett az l\ Példa és a 2. Példa szerinti a*, b”, f, j és 1 termékek legalább 40%-os inhibíciót mutatnak és az 1°. Példa és a 2. Példa szerinti f termék legalább 48%-os inhibíciót mutat.
*Dihidrobromid só alakjában vizsgálva.
2.táblázat
(V) általános képietű vegyületek, R1 A készítmény (iü) R2 Tömegspektrum molekulaion (m/e)
n-butil H 141
n-pentil H 155
n-heptil H 183
n-oktil H 197
n-nonil H 211
2-heptiI H 183
2-oktil H 197
c6h5- H 160
C6HsCH2- H 175
QhsíCH,),- H 188
CéH5HCH2)3- H 201
C6Hs(CH2)4- H 217
4-dCéI^CHj- H 208
4-C1C6H4(CH2)i- H 222
4-ClC6H4(CH2)3- H 237
4CH3OC6H4CH3 H 204
4-CH3OC6H4(CH2)2- H 218
3-tienil-metil H 180
n-hexil ch3 183
1-naftil-metil H 224
2-naftil-metil H 224
2-furil-metil H 164
3-piridil-metil ... . ., ... 175.. .
•imidet: HN(CN)i alkalmazunk a fenti eljárásban, a megfelelő (V) általános képietű vegyületeket kapjuk (lásd 3. Táblázat),
3. Táblázat (V) általános képietű vegyületek
R1 R2
CH3(CH2), H
(CHjhCHÍCH,), H
Kiindulási vegyületek előállítása
10. Példa
Általános módszer az (V) általános képietű N-szubsztituált-3-dano-guanidinek előállítására (3. reakcióvázlat):
(i) l-n-Hexil-3-ciano-guanidin, (V) általános képietű vegyület, R* = n-C6 Ht 3, R2 =H)
13,8 g (0,10 mól) n-hexilamin-hidroklorid, 8,9 g (0,125 mól) dicián-amid, és 75 ml n-butanol elegyét három órán keresztül keverünk reflux hőmérsékletre melegítve. Az elegyet ezután lehűtjük, a kivált só eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet szirupsűrűre bepároljuk, majd dioxánból kristályosítjuk. Tömegspektrum (m/e): 169 molekulaion.
(ii) A következő (V) általános képietű N-szubsztituált-3-ciano-guanidinokat állítunk elő a megfelelő R1 R2NH általános képietű aminokból a fenti eljárással (lásd 2. Táblázat);
11. Példa
Általános módszerek a (IV) általános képietű N-szubsztituált amidino-tiokarbamidok előállítására: 4. reakció vázlat.
(i) l-(n-Hexil-guanil)-tiokarbamid (IV) általános képietű vegyület, (R1 = n-C6 Hi 3, R2 = H)
Az eljárás Kurzer módszerének egy módosítása Org. Syn. Coll. IV. kötet, 502. oldal, mely az (R1 = R - H) alapvegyületre vonatkozik.
4,5 g (0,027 mól) l-n-hexil-3-ciano-guanidin, 75 ml metanol és 0,5 ml dietil-amin elegyébe kén-hidrogén-gázt vezetünk és az elegyen nyolc órán keresztül átbuborékoltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük, majd ismét H2S gázt vezetünk be hat órán keresztül és ismét keverjük egy éjjelen át- Ekkor a reakcióelegy vékonyréteg kromatográfiája a kiinduló anyag jelenlétét mutatja. Az elegyet reflux hőmérsékleten melegítjük, miközben H2S gázt buborékoltatunk át további hat órán keresztül és a refluxálást egy éjjelen át folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradé10
-101 kot flash szilikagél kromatográfia val tisztítjuk, 9:1 arányú “kloroform/metanol eleggyel eluáijuk, 4,49 g terméket kapunk- Tömegspektrum (m/e): 202 (M+).
(ii) Alternatív módon elkészíthetjük a (IV) általános képletű vegyületeket Cutler és Shalit módszere szerint, melyet a 4.009.163. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet (17. Példa), amint azt az alábbiakban bemutatjuk l-(benzil-guanil)-tiokarbamidra.
6,73 g (38,6 mmól) l-benzil-3-dano-guanidin 100 ml metanollal készített oldatához 2 ml dietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és kén-hidrogén-gázzal telítjük. A hideg oldatot átöntjük egy rozsdamentes acél bombába, lezárjuk és a bombát 80 vC-on 48 órán keresztül melegítjük. AlZ elegyet ezután egy üvegedénybe töltjük, nitrogénnel átöblítjük a kén-hidrogén felesleg kiűzése céljából és az oldószert vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradék olajat flash kromatográíiával (szilikagél) tisztítjuk, 20:1 arányú kloroform/metanol eleggyel eluáljuk, így 3,06 g világos sárga olaj terméket kapunk. Tömegsepktrum (m/e): 209 (M+).
(iii) A 10. Példa (ii) pontjában nyert, visszamaradó l-szubsztituált-3-dano-guanidineket a fenti módszerrel (IV) általános képletű N-szubsztituált-guanil-tiokarbamidokká alakítjuk át (lásd a 4. táblázatot).
4. Táblázat (IV) általános képletű vegyületek
R1 * R3 Tömegspektrum molekulaion (m/e)
n-butil H 174
n-pentil H 188
n-heptil H 216
n-oktil H 230
n-nonil H 244
2-heptil H 216
2-oktil H 230
c6hs- H 194
CeHsíCH,),- H 222
C6H5(CH2)3- H 236
C6Hs(CH2)4- H 250
4-aC6H4CH2- H 243
4-aC6H4(CH2)í- H 256
4-ClC6H4(CH2)3- H 270
4-CH3OC6H4CH2' H 238
4-0^006^,(0^)2- H 252
2-tíenil-metíl H 214
n-hexil CHj 216
12. Példa
2-Hidroxi metil-4-bróm-ace til-imi dazol-hidrobromid (i) 3-Bróm-4-etoxi-2-butén-2-on
400 ml abszolút etanol és 60 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk és az azeotróp oldat 20 ml-ét egy Dean Staik csapda segítségével elkülönítjük. Az etanol-toluol oldathoz 33,0 g (0,2 mól) 3-bróm4-hidroxi-3-butén-2-ont adunk és a refluxálást 2 órán keresztül folytatjuk, mialatt 3x20 ml alikvot részt veszünk ki az etanol-toluol elegyből a csapda segítségével. Az oldatot vákuumban besűrítjük és 38,6 g (100%) 3-bróm-4-etoxi-2-butén-ont nyerünk könnyű olaj alakjában.1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 8,21 (s, IH), 4,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,31 (s,3H).
(ii) 2-Hidroxi-metil4-acetil-imidazol
9,7 g (0,05 mól) 3-bróm4-etoxi-3-butén-2-ont 5,53 g (0,05 mól) hidroxi-acetamidin-hidrokloriddal elegyítünk 100 ml acetonban, hogy egy szuszpenzió képződjék. A szuszpenzióhoz 25 C-on 11,5 g (0,1 mól) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint adagolunk 5 perc időtartam alatt. 48 órai keverés után a szuszpenziót szűrjük és az anyalúgokat vákuumban olajjá besűrítjük, melyet szilikagél 60-on (E. Merck) kromatografálunk, eluensként kloroformot használva. 1,48 g (21%) 2-hidroxi-metil4-acetil-imidazolt kapunk, op.. 147— -148 °C. ‘ H-NMR (DMS0-d6) ppm (delta): 7,73 (s, IH), 5,46 (nagyon széles s, 1H), 4,5 (széles s, 2H), 2,4 (s, 3H).
(iii) 1,826 g (0,013 mól) 2-hidroxi-metil4-acetil-imidazolt feloldunk 40 ml 48%-os hidrogén-bromidban és 2,1 g (0,013 mól) brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-on melegítjük 2 órán keresztül, majd vákuumban szilárd anyaggá besűrítjük. Ezt az anyagot izopropil-éterrel trituráljuk és a képződött szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk 2,2 g (56%) 2-hidroxi-metil4-bróm-acetil-imidazol-hidrobromidot kapunk, op.: 183 °C (bomlik).
1 H-NMR (DMSO-dé) ppm (delta). 8,8 (s, IH),
4,8 (s, 2x2H).
13. Példa
4-Acetil-2-me til-imidazol (i) 1,2-diklór-l-butén-3-on (CH3COC=CHC1) α
392 g (5,0 mól) acetil-klorid és 1817 g (18,75 mól) dsz, transz-1,2-diklór-etilén elegyét vízmentes körülmények között 0 °C-ra hűtjük (aceton-száraz jégfürdő). Ehhez részletekben adagolunk 734 g (5,5 mól) vízmentes aluminium-kloridot, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk, az aluminium-kloridot 606 g (6,25 mól) 1,2-diklór-etilénnel öblítjük át az elegybe. Miután az adagolást befejeztük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 50-60 °C-on melegítjük egy éjjelen át. A lehűlt reakdóelegyet jégbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat erélyesen keverjük, 450 g nátrium-kloridot adunk hozzá, a kevés, kivált vizet eltávolítjuk. A szerves fázist kovaföldön (celit) át szűrjük a szervetlen sók eltávolítása céljából, majd hozzáadjuk 748 g (6 mól) nátrium-karbonát-monohidrát vizes oldatához, amelyet annyi vízben oldottunk fel, hogy az oldat végül 2,5 liter legyen. A képződött elegyet 1,5 óráig keverjük, a kivált szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2x200 ml metilén-kloriddal extraháíjuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olajat desztilláljuk. A termék 517,5 g
-111 (74,5%), halvány sárga folyadék, f.p. 40 52 °C, 1060- Pa-n. * H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,50 (s, 3H), 7,55 (s, JH) (ii) 2-Klór-l ,l-dimetoxi-3-butanon [CH3C0CHCH(OCHsh] A
297 g (5,5 mól) nátrium-metoxidot 5 liter metanolban oldunk 0 C-on, hozzáadunk lassú áramban 695 g (5,0 mól) l,2-diklór-l-butén-3-ont.
Miután az adagolást befejeztük, az elegyet 1 órán keresztül keverjük 0 °C-on, további 54 g (1,0 mól) nátrium-metoxidot adunk hozzá és a keverést további 1 órán át folytatjuk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, még egy g mól nátrium-metoxidot adunk hozzá és a keverést I órán át folytatjuk. Az elegyet leszűrjük (szűrési segédanyag) a sók eltávolítása céljából, friss metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban iszapszerűvé besűrítjük, amelyet izopropil-éterben felveszünk és sorjában mossuk vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot vákuumban besűrítjük, így egy olaj maradékot kapunk, melyet vákuumban desztillálunk és egy főfrakciót. 628 g (75%) terméket nyerünk, f.p.: 66-75 °C 1060 Pa-n. 1 H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,33 (s, 3H, 3,43 (s. 3H), 3,47 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,63 (d, IH).
(iiia) 500 ml dioxánban 83,5 g (0,50 mól) 2-klór -1 .l-dimetoxi-3-butanont, 94,5 g (1,0 mól)acetamidin-hidrokloridot és 123 g (1,5 mól) nátrium-acetátot adagolunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjjelen át melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet szűrjük egy szilikagél tölteten keresztül egy zsugorított üveg szűrőtölcséren, 3500 ml dioxánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk, ekkor egy olaj marad vissza, melyet egy 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítunk, etil-acetáttal eluáljuk. A Frakciókat 200 ml-enként gyűjtjük. 16 frakció után 95:5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. A 18-35. frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 28,82 g (46,4%) kívánt terméket nyerünk. 1:1 arányú etil-acetát/izopropil-éterből átkristályosítva 19,27 g (31%) kristáyos anyagot kapunk, o.p.: 132-133 bC. További 4,24 g (6,8%) terméket kapunk az anyalúg további feldolgozásából.
1 H-NMR (CD30D) ppm (delta): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,68 (s, IH).
(iiib) 1,66 g (10 mmól) 2-klór-l ,l-dimetoxi-3-butanon, 1,43 g (15 mmól)acetamidin-hidroklorid és 2,05 g (25 mmól) nátrium-aoetát elegyét 50 ml dioxánban melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül. A dioxánt vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradt olajat flash kromatografáljuk szilikagélen (40:60 etil-acetát/hexán, 40 mm), hogy három frakciót kapjunk. A harmadik frakciót egy fehér szilárd anyagot (1,121 g) inból kromatografáljuk (40 mm, aceton) és 933 mg (75,1%) szilárd, fehér terméket nyerünk, amely tiszta, mint azt az NMR spektruma (CDG3) és a TLC szilikagélen (1 folt, 1:9 metanol/kloroform) bizonyltja.
14. Példa
4-Acetil-2-metil-imidazol (i) 1-Benzii-2-metil-imidazol
2.4 g (0,1 mól) nátrium-hidridből és 50 ml dimetil-formamidból sűrű szuszpenziót állítunk elő és ehhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 8,2 g (0,1 mól) 2-metil-imidazolt adunk. Lassú exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 43 eC-ot ér el. Ha az exoterm reakció lecsillapodott, a reakcióelegyet gőzfürdőn 70—75 °C-ra melegítjük fél órán keresztül, majd 95 eC-ra 15 percig, a reakció teljessé tétele céljából, amit a gázfejlődés megszűnése jelez. Ezután az elegyet 68 C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 12,7 g (0,1 mól) benzil-kloridot. Exoterm reakció lép fel, a hőmérséklet 95 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után félóráig keveijük, majd a reakcióelegyet 600 ml vízbe öntjük és a terméket 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymásután mossuk vízzel (1x400 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (1x100 ml), végül 1x50 ml 6 n sósavval. A sósavas mosófolyadékot 1x25 ml éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidr oxid adagolásával meglúgositjuk. Az elkülönült sárga olajat éterben extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, mire egy halvány sárga olaj keletkezik. A hozam 11,5 g (60,5%). Az NMR vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyület rnonohidrát alakjában keletkezett. Ezt úgy használjuk fel, mint a hidroximetilezési reakcióban.
(ii) 1 -Benzii -4-hidroxi-metil-2-metil -imidazol
8.5 g (0,05 mól) l-benzil-2-metil-imidazol-monohidrát, 50 ml 36%-os formaldehid, 6 ml ecetsav és 8,0 g (0,098 mól) nátrium-acetát elegyét keverjük és reflux hőmérsékleten 26 órán át melegítjük. Ezután egy hétvégen át (kb. 65 óra) szobahőmérsékleten keveijük és a szilárd nátrium karbonáttal semlegesítjük. A semleges oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéaum^zulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson olaj képződéséig bepároljuk. 10 ml vizet és 50 ml izopropanolt adunk az olajhoz, az oldatot egy éjszakán át keveijük, majd csökkentett nyomáson be pároljuk. Az olajos maradékot vízben felvesszük és az oldatot erősen meglúgositjuk szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával. Az elegyet hirtelen lehűtjük, dietil-étert rétegezőink rá, és a képződött fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk. A hozam 1,8 g (18%), ορ.ζ 140-146 °C. Tisztítás céljából 30 ml meleg 50 °C-os etil-acetátban feloldjuk és szűrjük. A szűrlctet kb. kétharmad térfogatára besűrítjük és hirtelen lehűtjük, mire 1,3 g fehér szilárd anyag képződik, op.: 147-151 °C. Vékonyréteg kromatográfia etil-acetát:metanol:dietil-amin 80:10:10 arányú rendszerben egyetlen foltot eredményez.
(iii) 1 -Benzil-2-metil4midazol4-karboxaldehid
9,0 g (0,446 mól) l-benzil-4-hidroxi-metil-2-metil-imidazol, 750 ml metilén-klorid és 50,0 g (0,575 mól) mangán-dioxid elegyéből képezett sűrű szuszpenziót szobahőmérsékleten két órán keresztül keverünk. Utána megszűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk olaj
-121 képződéséig. Az olajat 100 ml dietil-éterben felveszszük; 100 ml hexánt adunk hozzá és az oldatot beoltjuk a címben adott vegyület néhány kristályával. Az oldatot besűrítjük nitrogén átöblítéssel, a hexán periodikus pótlásával, így egy kristályos termék jön létre, melyet szűréssel elkülönítünk. A hozam 7,2 g(81%), op.: 57-60 °C.
Egy második terméket (0,75 g) nyerünk a szűrlet besűrítésével, op.: 57—59 °C. összes hozam: 89,4%.
(iv) 1 -Benzil -4-(l -hidroxi-etil)-2-metil-imidazol
7,2 g (0,306 mól) l-benzil-2-metil-imidazol4-karboxaldehidnek 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk 15 ml 2,9 mólos metil-magnéáum-kloridot (0,044 mól) tetrahidrofuránban oldva. Azonnal képződik egy fehér csapadék. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 50 ml 25%-os vizes ammónium-klorid oldattal melegítjük. A csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és levegőn szárítjuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük, míg szilárd maradékot kapunk. A maradékot 300 ml forró etil-acetátban feloldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és térfogatának felére sűrítjük csökkentett nyomás alatt. A szilárd anyagot, mely hűtés közben kiválik, leszűrjük és levegőn szárítjuk. összes hozam = 7,1 g (90%), op.: 162,5— -167,5 °C.
(v) 4-(l -Hidroxi-etil )-2-metil-imidazol
Egy Parr-féle rázóedénybe 10,0 g (46,23 mmól) l-benzil-4-(l-hidroxi-etil)-2-metil-imidazoIt 60 ml metanolt és 2,0 g 5% palládium/aktív szén katalizátort (50% víz) helyezünk. Hidrogéngázt vezetünk be 30 psi-ig (2105 Pa), az elegyet 50 L-ig melegítjük és 16 órán keresztül rázzuk. Lehűtjük 30 °C-ra, kovaföldön át szűrjük és a szűrőlepényt 10 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. 6,44 g (97%-os hozam) a címben megadott vegyületet kapunk olaj alakjában.
A terméket kristályosíthatjuk, ha elég tetrahidrofuránt adunk hozzá, hogy az olaj feloldódjék és az oldatot szobahőmérsékleten két óráig keveijük. A fehér kristályos szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és levegőn szárítjuk, op.: 107-111 °C.
(vi) 1240 g (9,989 mól) 4(5)-1 -hidroxi-etil)-2-metil-imidazol 10 liter tetrahidrofuránnal készített elegyét refluxáljuk, és ehhez 2200 g (25,293 mól) mangán-dioxidot adunk 10 perc alatt. Az elegyet egy éjjelen át (18 óra) refluxáljuk, majd melegen szüljük kovaföldön keresztül. A szűrőlepényt 4 liter tetrahidrofuránnal mossuk.
Két ilyen reakció egyesített szűrleteit és mosófolyadékait keverjük és atmoszféra nyomáson kb. 6 liter térfogatra sűrítjük be, mikor az elegy szilárddá válik. 2 liter etil-acetátot adunk hozzá, az elegyet melegítjük, hogy oldat keletkezzék és lehetővé váljon a tetrahidrofurán további eltávolítása. Ha az elegy megszilárdul, további 2 liter etil-acetátot adunk hozzá és a melegítést megismételjük. Ha az elegy szilárddá kezd válni, a melegítést és keverést megszüntetjük és az elegyet egy éjjelen át hűtjük. 3,8 liter etil-acetátot adunk hozzá és a szilárd tömeget spatula segítségével összetöijük. Ha már keverhetővé válik, a izuszpenziót 50 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, maid 5 °C-on egy órán át hűtjük és szívatás közben szüljük. A sárga szűrőlepényt 1,5 liter etil-acetáttal mossuk 5 °C-on, majd levegőn szárítjuk. A hozam 1887 g (76,08%), op.: 128- 130 °C.
15. Példa
4-Klór-acetil-2-metil4midazol és sósavas sója
248 mg (2,0 mmól) 4-acetil-2-metil4midazol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatába száraz sósavgázt vezetünk 4 percen keresztül, majd 192 mg (6 mmól) száraz metanolt adunk hozzá. A keletkezett oldathoz 297 mg (2,2 mmól)szulfuril-kloridot adunk és az elegyet egy órán keresztül keveijük szobahőmérsékleten. Két további 155 mg-os sztdfuril-klorid adagot adunk hozzá tíz perces intervallumokban, hogy a. reakció teljessé tételét biztosítsuk. Néhány ml metanolt adunk hozzá és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett színtelen olajat szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így 167 mg (53%) finom, fehér szilárd anyagot nyerünk. 1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 2.25 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,8 (s, IH), Tömegspektrum (m/e): 158 (M+), 109 (m-CH2G).
Ha a fenti eljárást megismételjük azonos méretben, de metanol és az ezt követő szulfuril-klorid adagolása nélkül, és két órán keresztül keveijük az elegyet szobahőmérsékleten^ 395 mg (100%) sósavas sót nyerünk, op.: 159-166 C (bomlik). ,
16. Példa
2-Amino-metil-naftalin
10,0 g (65,3 mmól) 2-ciano-naftalin, 2,0 g Raney nikkel, 100 ml etanol és 9 ml konc. ammónium-hidroxid elegyét hidrogénezzük 36 psi (0,253 MPa) mellett 4,5 napon keresztül. Az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban besűrítjük, olaj képződéséig. Az olajat vákuumban desztilláljuk, a kívánt amint nyeljük színtelen folyadék alakjában, mely állás közben megszilárdul. A hozam 2,02 g. TLC szilikagél lapokon egy foltot mutat, Rf= 01, ha 19:1 ldoroform/metanol eleggyel fejlesztjük ki.
17. Példa
2-(3-Trifluor-metil)-fenil}-etil-amin (i) 2-(3-Trifluor-metil-fenil)-acetonitril
12,0 g (61,5 mmól) m-trifluor-metil-benzil-klorid, 9,56 g (195 mmól) nátrium-danid és 60 ml dimetíl-szulfoxid elegyét 50-80 °C-on melegítjük négy órán keresztül és vízbe öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, 12,2 g sárga olajat nyerünk, melyet a következő lépésben felhasználunk. H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,80 (s, 2H), 7,60 (s, 4H).
(ii) 7,20 g (38,9 mmól) 2-(3-trifluor-metil-fenil)-acetonitril, 0,75 g Raney nikkel, 30 ml etanol és 4,0 ml konc. ammónium-hidroxid elegyén nitrogént áramoltatunk át, majd hidrogénezzük 3,5 kg/cm4 nyomáson 18 órán keresztül. A katalizátort eltávolítjuk szűréssel nitrogén atmoszférában és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 6,86 g (93%) a címben meg13
-131 adott amint nyerünk vörös olaj alakjában. ’H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 0,65-1,40 (bs, 2H), 2,65 -3,40 (m, 4H), 7,30-7,60 (m,4H).
20. Példa
3-(4-n-Propil-fenil )-propil-amin (i) Etil-2-ciano-3/4-n-propil-fenil)-akrilát
20,0 g (90 mmól) 4-n-propil-benzaldehid-dietil•acetál, 20,4 g (180 mmól) etil-dano-acetát, 7,2 g (93,4 mmól) ammónium-acetát és 60 ml toluol elegyét reflux hőmérsékleten hat órán keresztül melegítjük, lehűtjük és vízbe öntjük, a képződött elegyet etil-éterrel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és az illékony anyagokat elpároljuk vákuumban, 23 g nyers sárga olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk, 2:1 arányú metilén-klorid/hexán eleggyel eluálunk és 20,58 g (94%) kívánt terméket kapunk. ’H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,85-1,95 (m, 8H), 2,45-2,70 (t, 2H), 4,15-4,60 (q, 2H), 7,15-8,04 (q, 4H). 8,25 (s, 1H).
(ii) 3-(4-n-Propil-fenil)-propionitril
20,50 g (84,3 mmól), az (i) részben nyert termék, 8,75 g magnézium forgács és 200 ml metanol elegyét nitrogén atmoszféra alatt 6 órán át keverjük, időnként hűtve, hogy hőmérsékletet kb. 30 °C-on tartsuk. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, etil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárolgása után 23,8 g nyers terméket nyerünk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk, metilén-kloriddal eluálunk, így 11,55 g (59%) tisztított metil-2dano-3/4-n-propil-fenil)-propjonátot kapunk. Ezt elegyítjük 4,17 g nátrium-kloriddal, 175 ml dimetil-szulfoxiddal és 5 ml vízzel nitrogén alatt és az elegyet 150 °C-on melegítjük 5 órán keresztül. A reakdóelegyet lehűtjük, 700 ml vízbe öntjük és 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük, 12,5 g kívánt nitrilt nyerünk, melyet desztillációval tisztítunk, fp.: 124—128 °C (133,3 Pa). ’HNMR (CDC13) ppm (delta): 0,75-1,15 (t, 3H), 1,30-2,00 (m, 2H), 2,40-3,10 (m, 6H), 7,15 (s, 4H).
(iii) 14,13 g (81,6 mmól) fenti nitril (desztillált),
1,5 g Raney nikkel, 60 ml etanol és 8 ml konc. ammónium-hidroxid elegyét 18 órán keresztül hidrogénezzük 0,35 MPa nyomás mellett. Az elegyet nitrogénnel átöblítjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk, ekkor 12,3 g (84,8%) átlátszó olajat nyerünk. Az olajat desztilláljuk és így 8,60 g (59%) tiszta amint állítunk elő színtelen olaj alakjában. ’H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 0,75 1,05 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,15-1,75 (m, 4H), 2,30-2,85 (m 6H), 6,95-7,10 (m, 4H).
19. Példa
4-(4-Klór-fenil)-butil-amin (i) 4-/4-Klór-fenil)-3-buténsav
10,0 g (68,2 mmól) 4-klór-benzaldehid, 34,0 g (81,9 mmól) 3/trifenil-foszfónium)-propionsav-bromid (készítése trifenil-foszfin és 3-bróm-propionsav xilolos oldatának reakdójával történik), 12,5 g nátrium-hidrid (50% ásványi olajban) és 200 ml dimetil-szulfoxid elegyét öt órán keresztül 120 °C-on melegítjük, lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, etil-éterrel extraháljuk és az extraktumokat eldobjuk. Á vizes fázist megsavanyítjuk, ismét extraháljuk etil-éterrel, magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert vákuumban elpároljuk, így 6,9 g (51%) kívánt savat nyerünk. ’H-NMR (CDClj) ppm (delta): 3,10-3,30 (d, 2H), 6,10-6,35 (m, 2H), 7,20 (s, 4H), 11,55-11,75 (bs, 1H).
(ii) -4-(4-Klór-feniI)-butánsav
A fenti (i) részben előállított telítetlen sav 19,5 gját (98,2 mmól), 1,95 g palládium/aktív szén katalizátort és 200 ml etil-acetátot elegyítünk, 0,35 MPa nyomás mellett hidrogénezünk és a szokásos módon feldolgozzuk, mire a kívánt telített savat kapjuk meg 91%-os hozammal. ’H-NMR (CDC13) ppm (delta). 1,75-2,80 (m, 6H), 6,95 7,40 (q, 4H), 9,15-10,25 (bs, 1H).
(iii) 4-(4-Klór-fenil)-vajsav-amid
A fenti (ii) részben előállított telített sav 8,8 g-ját (44 mmól) és 45 ml tionil-kloridot elegyítjük és reflux hőmérsékleten három órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük és a tioníl-klorid felesleget vákuumban elpároljuk. A nyers sav-kloridot 20 ml etil-éterben feloldjuk és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 67 ml konc. ammónium-hidroxidhoz 0 °C-on, 20 perc alatt. Azonnal vörösesbarna szilárd anyag képződik. Az elegyet egy órán keresztül keverjük 0 °C-on, 80 ml vizet adunk hozzá, majd 3x100 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éter fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 8,70 g (97%) arnidot kapunk. ’H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 1,60-2,40 (m, 4H). 2,45-2,85 (t, 2H), 5,25- 6,10 (bs, 2H), 6,90-7,30 (q, 4H).
(iv) A fenti (iii) részben előállított amid 8,70 g-ját (44 mmól) és 71 ml 1,0 mólos bór-hidrid/tetrahidrofurán 60 ml tetrahidrofurános elegyét négy órán át keverünk és a reakciót 36 ml 6 n sósavval leállítjuk. Az elegyet etil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradék olajat izopropil-éterrel keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 2,08 g anyagot nyerünk. További 2,4 g-ot kapunk, ha az oldatokat etil-acetáttal extraháljuk. ’H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 1,15 (s, 2H) 1,30-1,90 (m,4H), 2,40-2,90 (q, 4H), 6,90-7,35 (q, 4H).

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1 c N-[4-(2-metil-imidazol-4-il)-tiazol-241]-N’-benzil-guanidin, N-[4-(2-metiI-imídazol-4-iI]-N’-(2-furil-metil)-guanidin vagy N-[4-(2-metil-imidazol-44l)-tiazol-241]-N’-{2-tienil-metil)-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
20 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je 11 e me z ve, hogy oldószerként butanolt alkalmazunk.
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol
X jelentése kénatom vagy -NH-csoport,
R’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4-10 szénatomos alkilcsoport, feniicsoport, adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos )alkilcsoport, naftil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, tiazolil- vagy imidazolilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, és
-141
198 300
R* jelentése hidrogénatom, 1 -5 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy -CHjOH-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R*, R2, X és R4 jelentése a fenti, és Hal jelentése klóratom vagy brómatom, előnyösen brómatom — a reakció szempontjából inért szerves oldószer jelenlétében 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a szabad bázis előállítására a keletkezett hidrobromidot vagy hidrokloridot semlegesítjük, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetont vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 °C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és R1 jelentése n-pentil-, η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, 2-oktil-, fenil5 vagy benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport, fenil -butil -csoport, 4-ldór-benzil-csoport, 4-klór-fenil-etil-csoport, 4-klór-fenil-propil-csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, 4-metoxi-fenil-etil-csoport, furil-metil-csoport, tienil-metil-csoport, piridil-metil-csoport, 1-naftil-metil- vagy 2-naf'til-metil-csoport, ιθ azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás N-[4-2-metil-imidazol-4-il)-tiazol-2-il]-N’-n-hexil-guanidin, N-[4-(2-me til-imidazol4-il)-tiazol-241]-N’-2-oktil-guanidin,
3 db rajz
Kiadja; Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.
HU851646A 1984-04-30 1985-04-29 Process for producing 2-/n-substituted guanidino/-4-heteroaryl-triazol derivatives HU198300B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37787A HUT37787A (en) 1986-02-28
HU198300B true HU198300B (en) 1989-09-28

Family

ID=24423963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851646A HU198300B (en) 1984-04-30 1985-04-29 Process for producing 2-/n-substituted guanidino/-4-heteroaryl-triazol derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (hu)
EP (1) EP0161841B1 (hu)
JP (1) JPS60239474A (hu)
KR (1) KR870000925B1 (hu)
AR (1) AR241784A1 (hu)
AU (1) AU554271B2 (hu)
CA (1) CA1262352A (hu)
CS (2) CS248750B2 (hu)
DD (1) DD233374A5 (hu)
DE (1) DE3571618D1 (hu)
DK (1) DK165693C (hu)
EG (1) EG17391A (hu)
ES (2) ES8605511A1 (hu)
FI (1) FI81096C (hu)
GR (1) GR851020B (hu)
HU (1) HU198300B (hu)
IL (1) IL75038A (hu)
IN (1) IN165501B (hu)
NO (1) NO164097C (hu)
NZ (1) NZ211909A (hu)
PH (1) PH21824A (hu)
PL (2) PL146070B1 (hu)
PT (1) PT80361B (hu)
SU (2) SU1380614A3 (hu)
YU (2) YU43977B (hu)
ZA (1) ZA853161B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
EP0192060B1 (de) * 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
US4997949A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
DE3750023T2 (de) * 1986-10-29 1994-09-29 Pfizer, Inc., New York, N.Y. Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat.
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
ES2030974T3 (es) * 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
EP0564479A1 (en) * 1990-12-24 1993-10-13 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5610038A (en) * 1990-12-24 1997-03-11 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
CA2105981A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Hisashi Takasugi Thiazole derivatives
JPH08506353A (ja) * 1993-06-15 1996-07-09 フアイザー・インコーポレイテツド ウシもしくはブタの細菌感染における免疫刺激剤としてのｈ２−拮抗剤
DK0706514T3 (da) * 1993-08-24 1999-08-02 Medivir Ab Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af HIV og relaterede vira
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US8895564B2 (en) 2010-12-02 2014-11-25 Nihon University Biguanide derivative compound
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (hu) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
AU554271B2 (en) 1986-08-14
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
YU114587A (en) 1988-02-29
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
ZA853161B (en) 1986-12-30
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
DD233374A5 (de) 1986-02-26
FI851683L (fi) 1985-10-31
US4560690A (en) 1985-12-24
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
CS248750B2 (en) 1987-02-12
NO164097C (no) 1990-08-29
PL253107A1 (en) 1986-06-03
PL257845A1 (en) 1986-10-07
YU44632B (en) 1990-10-31
PL146070B1 (en) 1988-12-31
CA1262352A (en) 1989-10-17
PT80361B (pt) 1987-10-20
NZ211909A (en) 1988-03-30
PH21824A (en) 1988-03-04
IL75038A0 (en) 1985-08-30
AR241784A1 (es) 1992-12-30
IN165501B (hu) 1989-11-04
GR851020B (hu) 1985-11-25
HUT37787A (en) 1986-02-28
DK165693B (da) 1993-01-04
JPS6316387B2 (hu) 1988-04-08
PL145213B1 (en) 1988-08-31
DK190885A (da) 1985-10-31
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
AU4179085A (en) 1985-11-07
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
KR850007263A (ko) 1985-12-02
NO164097B (no) 1990-05-21
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
DK190885D0 (da) 1985-04-29
FI81096C (fi) 1990-09-10
ES548073A0 (es) 1986-04-01
EG17391A (en) 1992-12-30
YU72385A (en) 1988-02-29
DK165693C (da) 1993-06-07
FI81096B (fi) 1990-05-31
CS248741B2 (en) 1987-02-12
IL75038A (en) 1988-07-31
YU43977B (en) 1990-02-28
ES542703A0 (es) 1986-03-16
DE3571618D1 (de) 1989-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198300B (en) Process for producing 2-/n-substituted guanidino/-4-heteroaryl-triazol derivatives
EP0138464B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
EP0149884B1 (en) 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use
JP2006522125A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
EP0050458B1 (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
US4435396A (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
KR101876750B1 (ko) 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
JPH1081673A (ja) 複素環誘導体、及びそれを含有する制癌剤
EP0301456B1 (en) Novel (aryl or heteroaromatic methyl)-2,2&#39;-BI-1H-imidazoles
US4591595A (en) 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
JPS6157307B2 (hu)
JPS61221189A (ja) 縮合２‐置換チアゾール誘導体
KR810000600B1 (ko) 헤테로 사이클 유도체의 제법
NZ207257A (en) 2-guanidino-thiazoles
JPH01149774A (ja) ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee