JPH01149774A - ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリミドン誘導体に関し、更に詳しく
は、胃酸分泌抑制効果を有する有用な新規ピリミドン誘
導体に関する。

〔従来技術〕

従来、優れたＨ２受容体拮抗作用を有し、胃酸分泌抑制
効果を有する有用な医薬化合物がいくつか知られている
。例えばシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチ
ジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、７７％チジン（Ｆａｍ
ｏｔｉｄｉｎｅ）、ロキサチジン（Ｒｏｘａｔｉｄｉｎ
ｅ）が市販され、又多くの化合物が報告されている〔特
開昭６０−２５５７５６号、同６１−８５３６５号、同
６１−２０７３７５号、同６０−２２８４６５号〕。こ
れらの化合物の主な作用は、はとんどヒスタミンＨ２受
容体拮抗作用による酸分泌抑制作用であり、消化性潰瘍
の治療として顕著な治癒作用を示す。ところが、治癌後
投薬を中止するとリバウンド現象により消化性潰瘍が再
発することが臨床上、大きな問題となっている。従来は
、この消化性潰瘍再発防止のために、ヒスタミンＨ２受
容体拮抗剤のような酸分泌抑制作用を有する薬剤と共に
消化管粘膜防御作用を有する医薬品を併用するか、防御
作用をする医薬品に切り変えて維持療法が行われている
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

即ち、酸分泌抑制剤のような攻撃因子抑制剤のみでは臨
床上不十分であった。

そこで本発明の目的は、胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保
護作用を併有し、副作用の少ない胃酸分泌抑制剤、消化
性潰瘍治療等の胃疾患治療剤として有用な新規なピリミ
ドン誘導体及びその塩を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、下記一般式（、Ｉ）で示されるピリミドン誘
導体及びその医薬的に許容される塩に関する。

〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ炭素数１〜１２の直鎖
又は分枝状のアルキル基又は は３であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素、炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はメチ
レンジオキシ基である）であり、それぞれ１．２又は３
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，１及びＲ８はそれぞれ水素又
は炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基であるか
、あるいは（但し、ｌは４又は５である）である）であ
る。〕以下本発明をさらに詳しく説明する。　。

一般式（Ｉ）中Ｒ１及びＲ２を示す炭素数１〜１２のア
ルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、デシル基、ドデシル基等が上げられる。又、一
般式（Ｉ）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８を
示す炭素数１〜６のアルキル基としてメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ペンチル基、インペンチル基等が上げられる。

は６位であることが好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は酸付加塩であ
ってもよく、酸付加塩を形成する酸としでは塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンフルホン酸等の無
機酸及びマレイン酸、フマール酸、蓚酸、義酸、酢酸等
有機酸が挙げられる。

以下本発明の化合物の製造法について説明する。

本発明の化合物（化合物（Ｉ））は以下に示す反応式に
従って合成することができる。

（ＩＩ） 化合物（１）　＋　　１ｔｌ （但し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記の通りであり、２＋１
ニトロアミノ基である。） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ）で示される化合物
、４−（置換アリルオキシ）−２−ブテニル−アミン誘
導体と一般式（ｎ）で示される２−ニトロアミノ−ピリ
ミドン誘導体とを反応させることにより合成できる。原
料に使用する（ｎ）及び（ＩＩＩ）はそれぞれ公知化合
物であり、（ＩＩ）の２−二トロアミノ−４（ＬＨ）−
ピリミドンは特開昭６０−２２８４６５号に記載の方法
を利用して製造出来る。一方、原料（ＩＩＩ）のブテニ
ル−アミン誘導体は幾何学異性体としてｃｉｓ及びｔｒ
ａｎｓ体があり、特開昭５７−１６５３４８号、同６１
−８５３６５号、同６１−２０７３’７５号公報記載の
方法を利用して製造し得る。

上記化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、無溶媒中で
行うことが出来る。ただし反応温度を制御するために不
活性な有機溶媒の°使用が好ましい。有機溶媒として、
ピリジン、ピコリン、キノリン、エタノールを例示でき
る。該反応は、加熱、好ましくは還流下に撹拌すること
が好ましく、反応温度は５０°〜２００℃、好ましくは
８０〜１１０℃とすることが適当である。又、反応時間
は３０分から５０時間、好ましくは５時間〜２０時間と
することが適当である。原料化合物（ＩＩ）と（ＩＩ［
）とを等モル使用して反応すればよいが、特に（ＩＩ）
をやや過剰量にして使用するのが好ましい。

以下本発明の化合物の有する薬理効果について説明する
。

一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物のいくつかを、
前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤
として臨床上広く用いられているシメチジン（Ｃｉｍｅ
ｔ　ｉｄ　１ｎｅ）と、種々の試験を行ない比較した。

本試験は渡辺等、応用薬理、１９６９年３（１）巻、７
〜１４頁の方法を改良して実施した。

２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター　（Ｗ
ｉｓｔｅｒ）系雄性ラフトにウレタン１．２ｇ／ｋｇを
腹腔内注射し、麻酔した。次いで食道および胃の幽門部
を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポリエチレン
−カニユーレを装置した。３０分間毎に３ｒｄの生理食
塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含まれる胃酸の胃を滴
定により測定した。

先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、本発明の化合物を
２＋＋＋ｇ／ｋｇを皮下注射し、更に３０分後にヒスタ
ミン３ｍｇ／ｋｇを皮下注射した。その後３時間まで胃
酸分泌量を測定した。各時間帯で最も高い酸分泌増加を
示す時点を３点選び、その平均値を各検体群の酸分泌増
加量とし、対照群の酸分泌増加量と比較して対照群に対
する抑制率を算出した。

（実験値は５例の平均値を示す）。

結果は表１に示す。

表　　　１ 幽門結紮ラフトのヒスタミンによる 亢進された胃酸分泌に対する抑制作用 本試験はロバート等、ガストロエントロロン４６９巻１
０４５〜１０４７頁１９７５年（Ｒｏｂｅｒｔ。

Ａ、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｔｏｇｙ　　６９．１
０４５〜１０４７．１９７５）の方法に準じて実施した
。２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター（Ｗ
ｉｓｔｅｒ）系雄性ラストに被検体３０ｍｇ／ｋｇを経
口投与し、３０分後に１００％エタノールｌ　ｒｄ！／
　１匹を経口投与した。１時間後に胃を摘出、ホルマリ
ン固定し、腺胃部に発生する出血性潰瘍の長さを実体顕
微鏡下に計測し、潰瘍係数とした。

（実験値は５例の平均値を示す。） 結果を表２に示す。

表　　　２ エタノール潰瘍に対する抑制効果 ８時間絶食した体重２２ｇ前後のｄｄｙ系雄性マウスに
検体５００　ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与直後から１
４日間に渡り一般症状および生死を観察した。結果を表
３に示す。

表　　　３ 経口投与によるマウス急性毒性試験 本発明の化合物は表１に示す様にヒスタミン刺激による
胃酸分泌亢進に対する抑制作用は、シメチジンと同等で
あり、その上、表２に示す様にシメチジンには見られな
いエタノール損傷に対する強い抑制効果を有する点で特
徴的である。

一般式（Ｉ）で示される化合物及びその医薬用に許容さ
れる塩を主成分とする製剤は、任意な製剤用担体や公知
の別法で調製される。

投与は経口、非経口のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与対象の年令、性別等により決定される
が、通常成人は、１日当り、１０〜５００ｍｇであり、
これを１回から２〜４回に分けて投与するのが好ましい
。

以下本発明を実施例によりさらに説明する。

尚、実施例１〜４において示した化合物の合成スキーム
をスキームに示す。

ス　　　　キ 一ム 実施例１ ５．６−シメチルー２−　（４−＜４−　（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞ｃｉｓ　−２−ブ
テニルアミノ）−４−（ＬＨ）−ピリミドン ４−＜４−　（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミン（２−クロル−
４−（１−ピペリジノメチル）ピリジンを原料にして特
開昭６１−８５３６５号、実施例１のＡの方法を利用し
て製造した。）２．６ｇおよび５゜６−シメチルー２−
二トロアミノ−４（ＬＨ）−ピＩＪ　ミドン（特開昭６
０−２２８４６５号の参考例に記載の方法を利用して製
造した。＞２．０ｇをピリジン５０艷に溶解し、還流下
に１５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ・イー（溶
出液：酸量エチル：メタノール：アンモニア水＝６　：
　１　：　１）にて精製した。題記の化合物を褐色油状
として得た。収量３．１ｇ（８０，９％） ＩＲ（ｊ！ｔｑ、　　ｃｍ−’）　　：３３４０．２９
３０．１７４０．１６００．１４６０．１３９０．１３
００．１２５０．１１３０．１０２５．１０００、８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．　　ｐｐｍ”）　　：　１．２〜
１．７（６Ｈ，、ｍ）、１．８５（３Ｈ，Ｓ）　　、２
．１５（３Ｈ，Ｓ）　　、２．１〜２．６（４Ｈ，ｍ）
、３Ｊ（２Ｎ、　　ｓ）、３．９〜４．４（２Ｎ、　　
ｍＬ　４．８〜５．１（２）１゜ｄ）、４．８〜５．１
（２Ｈ，ｄ）、５．３〜６．３（４Ｈ，ｂ）、６．６〜
７．０（２Ｈ，ｔ）、７．９〜８．２（ＬＨ，ｄ）。

実施例２ ５．６−シメチルー２−　（４−＜４−　（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞ｃｉｓ　−２−ブ
テニルアミノ）−４−（１）Ｉ）−ピリミドン塩酸塩 実施例１で得た油状物１４．１　ｇをイソプロパツール
１００ｍ１に溶解し、濃塩酸３．２−を加えて淡黄色結
晶を得た。イソプロパツールから活性炭処理を含む再結
晶を行って、°融点１８２〜４℃（ｄ）の無色結晶１１
．５ｇ（７４，２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ”−’）　　：３２５０．２９５０
．２４５０．１７００．１５５０．１４８０．１４３０
．１３１５．１１８０．１０３０．９５０．８９０．８
３０　、６９５．５２０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、、ｐｐｍ　）　　：　　１．
４〜２．１（６Ｈ，ｍ）、１．９（３ｆｔ、　　ｓ）、
２．２５（３Ｈ，ｓ）　　、２ｙ９〜３．５（４Ｈ，ｍ
）、４、０〜４．４　（２Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，
ｓ）　　、４．８〜５．２（２Ｈ，ｍ）　　、５．６〜
６．０２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．５（２Ｈ，ｔ）、８．
２〜８．４（ＩＨ，ｄ）。

実施例３ ５．６−シメチルー２−　Ｃ４−＜３−　（１−ピペリ
ジノメチル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミ
ノ）−４−（ＩＨ）−ピリミドン実施例１の４−＜４−
　（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
ｃｉｓ−２−ブテニルアミン２．６ｇを４−＜３−　（
１−ピペリジノメチル）フェノキシ＞ｃｉｓ−２−ブテ
ニルアミン２．６ｇに変え他は同様の操作により題記の
化合物を褐色油状物として３．６ｇ（９４，６％）を得
た。

Ｉ　Ｒｉｉｑ、　　ｃｍ−’）　　：３４００．２９５
０．１６６０．１６２０．１４００．１３４５．１２５
８．１１６０．１０４０．９９０．８６０．７８０．７
００゜ ＮＭＲ（ＣＤｉ３．ｐｐｍ　）　　：　　１．２〜１．
７（６Ｈ，ｍ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）　、２．１（３
Ｈ，ｓ）、２．２〜２．５　（４Ｈ，ｍ）、３．４（２
Ｈ，ｓ）　　、３．’ｌＪ〜４．２（２Ｈ，ｍ）、４．
５〜４．８（２Ｈ，ｄ）、５．５〜６．０（２Ｈ，ｍ）
、４．６〜７．３　（４Ｈ，ｍ）。

実施例４ ５．６−シメチルー２−　（４−＜３−　（１−ピペリ
ジノメチル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−ブテニルアミノ］
　−４−（ＬＨ）−ピリミドン・フマール酸塩 実施例３で得た油状物１０ｇをイソプロパツール１００
ｍｊ！に溶解し、フマール酸３．０３　ｇを加え、加熱
溶解した。冷時、析出した結晶を含水イソプロパツール
より活性炭処理を含む再結晶を行い、無色の結晶１０．
８ｇ（８２，８％）を得た。

融点１１３〜１１７℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ８．　　ｃｍ″″リ　：　３２５０．２９５
０．２７００．１６２０．１４５０．１３６０．１２６
０．１１８０．１０３０．９８０．７８０．６７０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　　：１．０５〜１
．１５（２Ｈ，ｄ）、１．３〜１．８（６Ｈ，ｍ）、１
．８５（３Ｈ，ｓ）　、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．４〜
２．９（４Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）　、３．９
〜４．２　　。

（２Ｈ，ｍ）　、４．６〜４．９（２Ｈ，ｍ＞、５．６
〜５．９　（２）１．　ｍ）、６．６５（ＩＨ，ｓ）　
、６．７５〜７．９（約８８．　ｍ）。

実施例５ ５．６−シメチルー２−Ｃ４−＜３−　（１−ピペリジ
ノメチル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−ブテニルアミノ］−
４−（ＬＨ）−ピリミドン・塩酸塩融点ニア３〜８３℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒ’）　　：３３５０．２９５０．２
６７０．１６００．１５３０．１４５０．１２６０．１
１７０．１０３０．９５０．８７０．７８０．７００．
５４０゜ ＮＭＲ（Ｄ！ＪＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　　：０．９〜１
．１５（３Ｈ，ｄ）、１．４〜２．０（９Ｈ，ｍ）、２
．Ｈ２Ｎ、　ｓ）、２．６〜３．４　（４Ｈ。

ｍ）、３．８５〜４．２　（２ｆｌ、　ｍ＞　、４．２
５（２Ｈ，ｓ）　、４．１〜４．９（２）１．　ｍ）、
５．５〜５．９　（２Ｈ，ｍ）、６．７〜７．５（４Ｈ
，ｍ）。

実施例６ ５−ペンチル−６−ニチルー２−　Ｃ４−＜３−（１−
ピペリジノメチル）−フェノキシ＞　−ｃｉｓ−２−ブ
テニルアミ７’Ｊ　−４−（ＩＨ）−ピリミドン。

■ ｒ　Ｒ（ｊ！ｉｑ、　　ｃｍ−’）　　：３３２０．２
９５０．２８７０．１６４０゜１６１０．１５５０．１
４５０．１４００．１３７０．１３００．１２６０゜１
１６０．１０３５．８６０．７７０．６９５．６００．
５５ｏＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　ｐｐｍ）　　：０．５〜
１．９（２２Ｈ，ｍ）　、２、１〜２．８　（４Ｈ，ｍ
）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．９５〜４．３　（２Ｈ。

ｍ）、４．６〜４．９　（２ｔｌ、　ｍ）　、５．６５
〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６、６〜７．４　（４Ｈ，ｍ）
。

実施例７ ５−へブチル−６−メチル−２−Ｃ４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）−フェノキシ＞　−ｃｉｓ＝２−ブテ
ニルアミノ］−４（ＩＨ）−ピリミドン。

Ｉ　Ｒ（ｊ！ｉｑ、　　ＣＩ［１−’）　　：３３５０
．２９５０．１６６０．１５５０．１４００．１３５０
．１２７０．１１５０．１１３０．１０９０．１０５０
．９９０．８７０．７８０．７００．６４０．５６ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＬ、ｐｐｍ）　　：１．１〜１．９（１９
Ｈ，ｍ）　　、２．０（３Ｈ，ｓ）、２．２（２Ｈ，ｓ
）、２．２〜２．７　（４）１．　　ｍ）、３、５　（
２Ｈ，ｓ）、３．９〜４．３　（２Ｈ，ｍ）、４．６〜
４．９（２Ｈ，ｄ）　　、５．６〜６．０（２Ｈ，ｍ）
、６．６〜７．４　（４Ｈ，ｍ）。

実施例８ ５−へブチル−６−メチル−２−Ｃ４−＜、４−（１−
ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オキシ＞−ｃｉｓ
−２−ブテニルアミノ’］−４−（ＩＨ）−ピリミドン
。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ””）　　：３３５０．２９５０．
２８８０．１６５０．１６１５．１５６０．１４８０．
１３５０．１３０５．１１５０．１０４０．９９５．８
８０．８０５．７８０．７２０．５６０　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３．ｐｐｍ）　　：０．５〜１．８
（２１Ｈ，ｍ）　　、２．１〜２．６（４Ｈ，ｍ）、２
．１５（３Ｈ，ｓ）　　、３Ｊ５（２Ｈ。

Ｓ）、３．８〜４．９（３Ｈ，ｍ）、４．７〜５．１　
（２）１．　　ｄ）、５．５〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６
．５〜６．９（３Ｈ，ｔ）、７．８５〜８、Ｈ２Ｎ、　
　ｄ）。

実施例９ ５−ドデシル−６−メチル−２−Ｃ４−＜４−（１−ピ
ペリジノメチル）−ピリジル−２−オキシ＞−ｃｉｓ−
２−ブテニルアミノ：］　−４−（ＩＨ）−ピリミドン
。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｎｒ’）　　：３３５０．２９３０．
２８７０．１６４０．１６１５．１５６０．１４８０．
１２９０．１１５０．１１２０．１０４０．９９５．８
７０．７８０．７２０．６９５．５５０　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３．　　ｐｐｍ）　　：０．６〜１
．８（３１Ｈ，ｍ）　　、２．１〜２．６（４Ｈ，ｍ＞
、２．１５（３Ｈ，ｓ）　　、３．３（２ｔｌ、　　ｓ
）、３、９〜４．３　（２）１．　　ｍ）、４．８〜５
．３（３Ｈ，ｍ）、５．５〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６．
６〜７．０（３Ｈ，ｔ）、７−９〜８．０５（ＬＨ，ｄ
）　　。

実施例１０ ５−ドデシル−６−メチル−２−［４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）−フェノキシ＞　−ｃｉｓ−２−ブテ
ニルアミノ）−４（ＬＨ）−ピリミドン Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　　：　２９５０．２５
２０．１７００．１６１０．１５００．１４６０．１３
００．１２６０．１１７０．１０３０．９５０．７９５
．７７０．７１０．６００．５３０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｔ
７３．　ｐｐｍ）　　：１．６〜２．０（３１Ｈ，ｍ）
　　、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．１〜２．５５（４Ｈ，
ｍ）　、３．６（２Ｈ，ｓ）、４、１〜４．４（２Ｈ，
ｍ）、４．６〜４．９　（２Ｈ，ｍ）、５．６〜５．９
（２Ｈ，ｓ）、５．８〜７．８　（４Ｈ，ｍ）。

実施例１１ ５−フェネチル−６−メチル−２−［：４−＜４−（１
−ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オキシ＞−ｃｉ
ｓ−２−ブテニルアミノ］　−４−（ＩＨ）−ピリミド
ン 融点　１３２〜１３８℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　Ｃｍ−’）　　：　３３５０．２９
５０．１６５０．１６０７．１４８０．１４００．１２
９０．１２４５．１０３０．９９５．８７０．７００．
６７０．５５０゜ ＮＭＲ（Ｄ！、ｌ５ＯＪｓ、　ｐｐｌ’ｎ　）　　：１
．２〜１．８（６ｆ（、ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）　
、２．２〜２．６（４Ｈ，ｍ）、２．４〜２．８　（４
Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）　　、３．９〜４．２
５（２Ｈ，ｍ）　　、４．９５〜５．２　（２！Ｌ　　
ｓ）　　、５．５〜６．０（２Ｈ，ｍ）、６．６〜７、
Ｈ２Ｎ、　ｔ）、７．３　（５Ｈ，ｓ）、８．０〜８．
２５（ＩＨ，ｄ）実施例１２ ５−フェネチル−６−メチル−２−（４−＜３−（１−
ピペリジノメチル）−フェノキシ＞　−ｃｉｓ−２−ブ
テニルアミノ］−４−（ＬＨ）−ピリミドン ■ 融点１２５〜１３０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　　：　３３５０．２９
５０．１６４０．１５５０．１４８０．１３５０．１２
７５．１１４０．１０３５．８７５．７６５．６９７．
５５０　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　　ｐｐｍ　）　　：１．２
〜１．７（６）１．　ｍ）、１．９（３Ｈ，ｓ）、２．
２〜２．５　（４ｉ（、ｍ）、２．４〜２．７　（４Ｈ
，ｍ）、３、３５　（２°Ｈ，ｓ）　、３．８〜４．２
（２Ｈ，ｍ）、４．６〜４．９（２Ｈ，ｄ）　　、５．
６〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６．７〜７．４　（４Ｈ，ｍ
）　　、７．２５（５Ｈ，Ｓ）　　。

実施例１３ ５−ベンジル−６−メチル−２−（４−＜４−（１−ピ
ペリジノメチル）−ピリジル−２−オキシ〉−ｃｉｓ−
２−ブテニルアミノ）−４−（ＩＨ）−ピリ　ミ　トン
。

融点　１１２〜１１８℃ Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　　：３３５０　、２
９５０、１６４０、１６０５．１４９０、１４２０、１
４００、１３５０、１２８５、１１４０、１０４０．１
００−０、８７０　、７８０　、７００　、６４０　、
５６０　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　　ｐｐｍ　　）　　：１．
２〜１．８（６）１．　　ｍ）　、２．０５（３Ｈ，ｓ
）　　、　２．１〜２．６（４Ｈ，ｍ）　、　３．４（
２Ｈ，Ｓ）　、３．７（２８，ｓ）　、　３．９〜４．
２（２Ｈ，ｍ）　、　４．８５〜５．１　（２Ｈ。

ｄ）、５．６〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６．６〜７．０（
３Ｈ，ｔ）　　、７．２（５Ｈ，ｓ）　　、７．８〜８
．２（ＬＨ，ｄ）。

実施例１４ ５−ベンジル−６−メチル−２−Ｃ４−＜３−（１−ピ
ペリジノメチル）−フェノキシ＞　−ｃｉｓ−２−ブテ
ニルアミノ）−４−（ＬＨ）−ピリミドン。

融点　１０９〜１１４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　Ｃ［０−’）　　：　３３５０．２
９４０．１６４０．１６１５．１４９０．１４５０．１
２７５．１１４０．１０４０．７７０．６９０．５５０
　。

ＮＭＲ（Ｄ！ＪＳＯ−ｄ６．　　ｐｐｍ　）　　：１．
３〜１．７（６１（、ｍ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．
２〜２．６（４Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｓ＞、３．７
（２Ｈ，ｓ）、３’、８〜４．２（２Ｈ，ｍ）、４．５
〜４．８　（２Ｈ。

ｄ）、５．５〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６．６〜７．７（
４Ｈ，ｍ）　　、７．２（５）１．　　ｓ） 実施例１５ ５−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−６−メチ
ル−２−（４−＜３−　（１−ピペリジノメチル）フェ
ノキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）−４−（ＬＨ
）　−ピリミドン。

融点：９４〜１０２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉｒ’）　　：３３５０．２９５０
．１６４０．１６１０．１４９５．１４５０．１３５０
．１２４０．１０３５．９２０．７９５．６９５．６４
０．５６Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　　ｐｐｍ　）　　：１．１
〜１．８（６Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）　　、２
．１〜２．７（４１（、ｍ）、３．３５　（２Ｈ，ｓ）
　　、３．５５（２Ｈ，ｓ）　　、３．８〜４．２（２
Ｈ，ｍ’）、４．５〜４．８　（２Ｈ。

ｍ）、５．５〜５．６（２１（、ｍ）、５．８５（２Ｈ
，ｓ）　　、６．４〜７．３（７Ｈ，ｍ）　　。

実施例１６ ５−　（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−６−メ
チル−２−Ｃ４−＜４−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジルー２−オキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ）−
４−（ＬＨ）−ピリミドン。

融点：９０〜１００℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　：３３５０．２９５０．
１６５０．１６１５．１４９０．１２９０．１２４０．
１０４０．９３０．８００．６４０．５６０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　　ｐｐｍ　　）　　　二１
．１〜１．７（６Ｈ，ｍ）　、２．０１（３Ｈ，ｓ）　
、２．１〜２．５（４Ｈ，ｍ）、３．４（３Ｈ，ｓ）、
３．６（３Ｈ，Ｓ）、３．８〜４．２　（２Ｈ，ｍ）、
４．８〜５．１　（２Ｈ。

ｄ）、５．５〜５．９　（２）１．　　ｍ）、５．９（
２Ｈ，Ｓ＞、６．６〜７．０（５Ｈ，ｍ）　　、７．９
〜８．２（ＬＨ，ｄ）。

実施例１７ ５−（Ｐ−メトキシベンジル）−６−メチル−２−Ｃ４
−＜３−　（１−ピペリジノメチル）−フェノキシ＞−
ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ〕−４−（ＩＨ）−ピリミ
ドン。

ＩＲ（Ａｉｑ、　　ｃｍ−’）　　：３３５０．２９５
０．１６４０．１６１０．１５２０．１４８０．１２５
０．１１８０．１０４０．８００．７００゜ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６．　　ｐｐｍ　）　　：１．２〜１．７（
６Ｈ，ｍ）、１．８（３Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）
、２．１〜２．７　（４Ｈ，ｍ）、３、４　（２Ｈ，ｓ
）、３．７　（３Ｈ，ｓ）、３．８〜４．３　（２Ｈ，
ｍ）、４．６〜４．９（２Ｈ，ｍ）、５．５〜５．８　
（２）１．　　ｍ）、６．４〜７．５（８Ｈ，ｍ）。

実施例１８ ５−　（３，４−メチレンジオキ）ベンジル）−６−ｎ
−プロピル−２−［”４−＜３−　（１−ピペリジノメ
チル）フェノキシ＞　−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミノ
］−４−（ＬＨ）−ピリミドンＩＲ（Ｉ２ｉｑ、　　ｃ
ｍ−’）　　：３３５Ｑ、２９６０．２８００．１６６
０．１３９０．１３４０．１１６０．１１２０．１０４
０．９９０．９２２．８７０．７９０．７７０．６９５
．６３０．５００゜ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３．　ｐｐｍ　’
）　　：０．６〜１．１（３Ｈ，ｔ）、１、１〜１．９
　（８ｔｌ、　ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）　、２．２
〜２．６（４Ｈ，ｍ）　、３．４５（２Ｂ、　ｓ）　、
３．７（２Ｈ，ｓ）、３．８〜４．１（２Ｈ，ｍ）、４
．５〜４．７５（２Ｈ，ｄ）　、５．５〜５．８（２Ｈ
，ｍ）　、５．９（２Ｈ，ｓ）、６．６〜７．４　（７
Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（ I ）で示されるピリミドン誘導体
   及びその医薬的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ炭素数１〜１２の
   直鎖又は分枝状のアルキル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼（但し、ｎは１、２
   又 は３であり、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素、炭素数
   １〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は
   メチレンジオキシ基である）であり、Ａは▲数式、化学
   式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（但し、ｍ及びｐ はそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
   ７及びＲ＾８はそれぞれ水素又は炭素数１〜６の直鎖又
   は分枝状のアルキル基であるか、あるいは▲数式、化学
   式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があり
   ます▼がそれぞれ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、ｌは４又は５である）である）である。〕（２
   ）５，６−ジ置換−２−〔４−＜３（１−ピペリジノメ
   チル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ〕−
   ４−（１Ｈ）−ピリミドン又はその医薬的に許容される
   塩である特許請求の範囲第１項記載のピリミドン誘導体
   及びその医薬的に許容される塩。 （３）５，６−ジメチル−２−〔４＜３（１−ピペリジ
   ノメチル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルアミノ
   〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン塩酸塩である特許請求の
   範囲第２項記載のピリミドン誘導体。 （４）５，６−ジメチル−２−〔４−＜３−（１−ピペ
   リジノメチル）フェノキシ＞−ｃｉｓ−２−ブテニルア
   ミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン・フマール酸塩であ
   る特許請求の範囲第２項記載のピリミドン誘導体。 （５）５，６−ジ置換−２−〔４−＜４（１−ピペリジ
   ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞ｃｉｓ−２−ブテニ
   ルアミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン及びその塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載のピリミドン誘導体及びそ
   の医薬的に許容される塩。 （６）５，６−ジメチル−２−〔４−＜４（１−ピペリ
   ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞ｃｉｓ−２−ブテ
   ニルアミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン及びその塩で
   ある特許請求の範囲第５項記載のピリミドン誘導体及び
   その医薬的に許容される塩。 （７）５，６−ジメチル−２−〔４−＜４−（１−ピペ
   リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞ｃｉｓ−２−ブ
   テニルアミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン・塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第６項記載のピリミドン誘導体。