DE3851129T2 - Pyrimidinon-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. - Google Patents

Pyrimidinon-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Pyrimidonverbindung und insbesondere eine geeignete und neue Pyrimidonverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die ausgezeichnete Hemmungswirkung der Magensäuresekretion und Zellschutzwirkung zeigen.
  • Bis jetzt waren einige pharmazeutisch geeignete Verbindungen bekannt, die ausgezeichnete antagonistische Wirkung auf den H&sub2;-Rezeptor und Hemmungswirkung der Magensäuresekretion aufweisen. Zum Beispiel sind Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Roxatidin im Handel erhältlich und viele andere Verbindungen zum Beispiel in JP-A-60-255756, JP-A-61-85365, JP-A-61-207375 und JP-A-60-228465 offenbart. Eine der Hauptwirkungen dieser Verbindungen ist die Hemmungswirkung der Säuresekretion durch eine antagonistische Wirkung in bezug auf die Histamin-H&sub2;-Rezeptoren und sie zeigen eine bemerkenswerte Heilwirkung bei Magengeschwüren. Jedoch treten, wenn die Medikation nach der Heilung abgebrochen wird, solche Magengeschwüre wegen des sogenannten Rebound-Phänomens wieder auf, was ein wichtiges klinisches Problem wird. Um das Wiederauftreten solcher Magengeschwüre zu verhindern, wurden ein Mittel mit Hemmungswirkung der Säuresekretion, wie ein Antagonist in bezug auf den Histamin-H&sub2;-Rezeptor und ein Medikament mit Schutzwirkung für die Schleimhaut des Verdauungstrakts gleichzeitig verabreicht, oder es wird nach dem Abbrechen der Behandlung mit einem Mittel gegen Geschwüre die Behandlung mit einem Medikament mit Schutzwirkung fortgesetzt. Jedoch ist vom klinischen Gesichtspunkt aus die Verwendung nur eines Hemmungsmittel des Angriffsfaktors, wie ein Säuresekretionsinhibitor, unzureichend.
  • Demgemäß ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pyrimidonderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein solches Derivat oder ein Salz davon bereitzustellen, das gleichzeitig Hemmungswirkung der Säuresekretion und Schutzwirkung der Magenschleimhaut aufweist.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein solches Derivat oder ein Salz davon bereitzustellen, das als Medikament zur Behandlung von Magenerkrankungen geeignet ist, wie ein Medikament zur Hemmung der Magensäuresekretion oder zur Behandlung von Geschwüren des Verdauungstraktes, das nur kleine Nebenwirkungen zeigt.
  • Die vorstehenden Aufgaben der vorliegenden Erfindung können wirksam durch Bereitstellen einer neuen Pyrimidonverbindung der folgenden Formel (I) und pharmazeutisch verträglicher Salze davon erreicht werden:
  • In der Formel (I) stellt jeder der Reste R¹ und R² einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel dar:
  • (in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R³ und R&sup4; zusammen eine Methylendioxygruppe bilden); und A stellt einen Rest der Formel:
  • dar (in der m und p jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen; und R&sup5; bis R&sup8; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder -NR&sup5;R&sup6; und -NR&sup7;R&sup8; jeweils einen Rest
  • darstellen (wobei g eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist)).
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen erklärt.
  • Beispiele eines durch R¹ und R² in der Formel (I) dargestellten Alkylrests mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- und Dodecylgruppen ein. Außerdem schließen Beispiele des durch R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; dargestellten Alkylrests mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Isopentylgruppen ein.
  • Zusätzlich ist die Stellung des Substituenten -(CH&sub2;)m- NR&sup5;R&sup5; in der Formel:
  • vorzugsweise die m- oder p-Stellung und die Gruppe -(CH&sub2;)p- NR&sup7;R&sup8; in der Formel:
  • vorzugsweise in der 4- oder 6-Stellung.
  • Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze sein, und Beispiele der Säuren, die Salze mit den Verbindungen bilden, schließen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Methansulfonsäure, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ameisensäure und Essigsäure, ein.
  • Die neuen durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt: Verbindungen
  • wobei R¹, R² und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Nitroaminogruppe, einen Niederalkylthiorest oder eine Niederalkoxygruppe darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), d. h. eines 4-(substituierten Aryloxy)-2-butenylaminderivates, mit einem 2-Nitroamino-, 2-Niederalkylthio- oder 2-Niederalkoxypyrimidonderivat der Formel (II) hergestellt werden. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen (II) und (III) sind bekannt. Mit anderen Worten 2-Nitroamino-4-(1H)-pyrimidon wird mit dem in JP-A-60-228465 offenbarten Verfahren hergestellt, 2-Methylthio-4-(1H)-pyrimidon wird mit dem in Yakugaku Zasshi, 1976, Vol. 96, Nr. 3, S. 384 offenbarten Verfahren hergestellt, und 2-Methoxy-4-(1H)-pyrimidon wird mit dem in Tetrahedron, 1984, Vol. 40, Nr. 17, S. 3313 offenbarten Verfahren hergestellt. Andererseits schließt die Ausgangssubstanz (II) cis- und trans-Formen als geometrische Isomere ein und kann mit dem in JP-A-57-165348, JP-A-61-85365 und JP-A-61-207375 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) kann ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, aber vorzugsweise wird ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet, um die Reaktionstemperatur zu kontrollieren. Als solche organische Lösungsmittel können Pyridin, Picolin, Chinolin, Ethanol, Toluol und Xylol verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rühren unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktionstemperatur auf 50 bis 200ºC, vorzugsweise auf 80 bis 150ºC, gehalten. Außerdem beträgt die Umsetzungsdauer 30 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 5 bis 48 Stunden. Im allgemeinen wird die Verbindung (II) mit einer äquimolaren Menge der Verbindung (III) umgesetzt und insbesondere wird bevorzugt, die Verbindung (II) in geringer Überschußmenge zu verwenden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit folgenden Reaktionen hergestellt werden:
  • In den vorstehenden Reaktionsschemata stellt X ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, dar, ist M ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, und m, R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und A haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
  • Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend im einzelnen erklärt. Dafür wurde eine Reihe von Tests durchgeführt, um einige der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cimetidin zu vergleichen, das klinisch als Mittel gegen Geschwüre des Verdauungstraktes mit antagonistischer Wirkung auf den Histamin H&sub2;-Rezeptor in weitem Umfang verwendet wurde.
    • (A) Inhibitorwirkung auf die Magensäuresekretion durch Histamin bei Ratten mit Pförtnerligatur
  • Der Test wurde mit einem verbesserten Verfahren von Watanabe und Mitarb., (OYO YAKURI (Applied Pharmacology), 1969, Vol. 3-1, S. 7-14) durchgeführt.
  • Eine männliche Wister-Ratte mit einem Körpergewicht von etwa 160 g, die 24 Stunden nicht gefüttert wurde, wurde durch eine intraperitonale Dosis von 1.2 g/kg Urethan anästhesiert. Nach einer Ligatur des Pförtners und der Speiseröhre wurde ein Vorderkatheder eingeführt und mit einer doppelwandigen Polyethylenkanüle versehen. Die Wand des Magens wurde mit Salzlösung (jeweils 5 ml) in 30 Minuten Abständen gespült, und die Menge der in der Spüllösung vorhandenen Magensäure wurde mit einem Titrationsverfahren bestimmt.
  • Die Grundmenge der abgeschiedenen Magensäure wurde anfänglich dreimal gemessen, dann wurden 2 mg/kg jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen subcutan verabreicht, und 3 mg/kg Histamin wurden nach weiteren 30 Minuten subcutan verabreicht.
  • Die Menge der nach der Operation abgeschiedenen Magensäure wurde 3 Stunden kontinuierlich gemessen. Innerhalb des Meßintervalls wurden drei Zeitpunkte, zu denen die Erhöhung der Säuresekretion die Maximalmenge erreichte, ausgewählt, und die durchschnittliche Menge der zu diesen Zeitpunkten abgeschiedenen Magensäure als Erhöhung der Säuresekretion genommen, die mit der Erhöhung der Säuresekretion bei der Kontrollgruppe verglichen wurde, um den Prozentsatz der Sekretionshemmung von Magensäure zu berechnen.
  • Prozentsatz der Hemmung der Magensäuresekretion (%) =
  • (1- Erhöhung der Magensäuresekretion bei der Testgruppe/Erhöhung der Magensäuresekretion bei der Kontrollgruppe) · 100
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt, in der die gefundenen Werte als Mittelwert von 5 Messungen ausgedrückt sind. Tabelle I: Inhibitorwirkung auf die durch Histamin beschleunigte Magensäuresekretion bei Ratten mit Pförtnerfigur Verbindung Magensäuresekretion bei Ratten Dosis Verhältnis der Hemmung Verbindung im Bsp. 1 **: Der mit ** versehene Wert gibt an, daß ein entscheidender Unterschied von P < 0.01 verglichen mit der Kontrollgruppe beoachtet wurde.
    • (B) Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ein durch Ethanol bewirktes Geschwür
  • Der Test wurde in ähnlicher Weise zum Verfahren von Robert A. (Gastroenterology, 1975, Vol. 69, S. 1045-1047) durchgeführt. 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung wurden männlichen Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 160 g nach 24 Stunden Fasten oral verabreicht und nach weiteren 30 Minuten wurde 1 ml/Tier 100%iges Ethanol oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde der Magen herausgenommen und mit Formalin fixiert. Dann wurde die Länge der im Vorderteil des Magens erzeugten hämorrhagischen Geschwüre mit einem Mikroskop gemessen und diese als Geschwürkoeffizient definiert (U.C.).
  • Prozentsatz der Hemmung
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt, in der die gefundenen Werte als Mittelwert von 5 Messungen ausgedrückt sind. Tabelle II: Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf durch Ethanol bewirkte Geschwüre Verbindung I. R. von durch Ethanol bewirktem Geschwür **: Der mit ** versehene Wert gibt an, daß ein deutlicher Unterschied von P < 0.01 verglichen mit der Kontrollgruppe beobachtet wurde.
    • (C) Test der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Jede Testverbindung (500 mg/kg) wurde männlichen ddy-Mäusen mit einem Körpergewicht von 22 g nach 8 Stunden Fasten oral verabreicht und die allgemeinen Symptome und der Tod oder das Überleben beobachtet. Die beobachteten Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
    • Tabelle III: Akute Mäusetoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, verabreicht p.o.
  • Verbindung Zahl der toten Mäuse (Dosis = 500 mg/kg; p.o.)
  • Verbindung von Bsp. 2 0/3
  • Verbindung von Bsp. 4 1/3
  • Verbindung von Bsp. 5 1/3
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Inhibitorwirkung für die durch die Stimulierung mit Histamin beschleunigte Magensäuresekretion, die fast gleich mit der von Cimetidin ist, wie in Tabelle I gezeigt, und zeigen gleichzeitig eine starke Hemmungswirkung gegenüber Schädigungen durch Ethanol, die nicht beobachtet wird, wenn Cimetidin verwendet wird, wie in Tabelle II gezeigt.
  • Die Formulierungen, umfassend als Hauptbestandteil die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, können unter Verwendung jedes bekannten Trägers und Verfahrens hergestellt werden.
  • Solche Formulierungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis davon variiert abhängig vom zu behandelnden Zustand und dem Alter und Geschlecht der zu behandelnden Personen, beträgt aber im allgemeinen 10 bis 500 mg pro Tag für Erwachsene, die vorzugsweise aufgeteilt auf 1 bis 4mal verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen in bezug auf die folgenden nicht-einschränkenden Arbeitsbeispiele erklärt, und die praktisch erreichten Wirkungen werden auch im Vergleich zu den Vergleichsbeispielen diskutiert. In diesem Zusammenhang ist das Syntheseschema in den Beispielen 1 bis 4 nachstehend gezeigt:
    • Beispiel 1: 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • 2.6 g 4-(4-Piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamin (wurde aus 2-Chlor-4-(1-piperidinomethyl)pyridin mit dem gleichen Verfahren A, offenbart im Beispiel 1 von JP-A-61-85365, hergestellt) und 2.0 g 5,6-Dimethyl-2-nitroamino-4-(1H)-pyrimidon (wurde mit dem in JP-A-60-228465 offenbarten Bezugsbeispiel hergestellt) wurden in 50 ml Pyridin gelöst und die entstandene Lösung 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Eluent: Essigsäureethylester/Methanol/wäßriges Ammoniak = 6 : 1 : 1), wobei 3.1 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 80.9% erhalten wurden.
  • IR (fl., cm&supmin;¹): 3340, 2930, 1740, 1600, 1460, 1390, 1300, 1250, 1130, 1025, 1000, und 680
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1.2-1.7 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.1-2.6 (4H, m), 3.3 (2H, s), 3.9-4.4 (2H, m), 4.8-5.1 (2H, d), 5.3-6.3 (4H, b), 6.6-7.0 (2H, t) und 7.9-8.2 (1H, d).
    • Beispiel 2: 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonhydrochlorid
  • Das im Beispiel 1 erhaltene ölige Produkt (14.1 g) wurde in 100 ml Isopropanol gelöst und 3.2 ml konz. HCl-Lösung zugegeben, wobei sich schwach gelbe Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert, während auch eine Behandlung mit Aktivkohle durchgeführt wurde, wobei 11.5 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182-184ºC (Zersetzung) erhalten wurden. Ausbeute = 74.2%.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3250, 2950, 2450, 1700, 1550, 1480, 1430, 1315, 1180, 1030, 950, 890, 830, 695 und 520.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.4-2.1 (6H, m), 1.9 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.9-3.5 (4H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.8-5.2 (2H, m), 5.6-6.1 (2H, m), 7.2-7.5 (2H, t) und 8.2-8.4 (1H, d).
    • Beispiel 3: 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • Die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden wiederholt, außer daß 2.6 g 4-(4-(1-Piperidinomethyl)pyridyl-2- oxy)-cis-2-butenylamin durch 2.6 g 4-(3-(1-Piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamin ersetzt wurden, wobei 3.6 g der Titelverbindung (Ausbeute = 94.6%) als bräunlich öliges Produkt gebildet wurden.
  • IR (fl., cm&supmin;¹): 3400, 2950, 1660, 1620, 1400, 1345, 1285, 1160, 1040, 990, 860, 780 und 700.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1.2-1.7 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.2-2.5 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.5-4.8 (2H, d), 5.5-6.0 (2H, m) und 4.6-7.3 (4H, m).
    • Beispiel 4: 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonfumarat
  • 10 g des im Beispiel 3 erhaltenen öligen Produkts wurden in 100 ml Isopropanol gelöst, zur entstandenen Lösung wurden 3.03 g Fumarsäure gegeben und dann erhitzt, um diese zu lösen. Die entstandene Lösung wurde abgekühlt, um Kristalle auszufällen und die Kristalle aus wasserhaltiger Isopropanollösung unter Behandeln der Lösung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei 10.8 g (Ausbeute = 82.8%) farblose Kristalle erhalten wurden. Schmp. = 113-117ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3250, 2950, 2700, 1620, 1450, 1360, 1260, 1180, 1030, 980, 780 und 670.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.05-1.15 (2H, d), 1.3-1.8 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.1 (3H, s), 2.4-2.9 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.6-5.9 (2H, m), 6.65 (1H, s) und 6.75-7.9 (etwa 8H, m).
    • Beispiel 5: 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonhydrochlorid
  • Schmp. = 92-95ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 2670, 1600, 1530, 1450, 1260, 1170, 1030, 950, 870, 780, 700 und 540.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 0.9-1.15 (3H, d), 1.4-2.0 (9H, m), 2.1 (3H, s), 2.6-3.4 (4H, m), 3.85-4.2 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.1-4.9 (2H, m), 5.5-5.9 (2H, m) und 6.7-7.5 (4H, m).
    • Beispiel 6: 5-Pentyl-6-ethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (fl., cm&supmin;¹): 3320, 2950, 2870, 1640, 1610, 1550, 1450, 1400, 1370, 1300, 1260, 1160, 1035, 860, 770, 695, 600 und 550.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.5-1.9 (22H, m), 2.1-2.8 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.95-4.3 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.65-5.9 (2H, m) und 6.6-7.4 (4H, m).
    • Beispiel 7: 5-Heptyl-6-methyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (fl., cm&supmin;¹):3350, 2950, 1660, 1550, 1400, 1350, 1270, 1150, 1130, 1090, 1050, 990, 870, 780, 700, 640 und 560.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1.1-1.9 (19H, m), 2.0 (3H, s), 2.2 (2H, s), 2.2-2.7 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.9-4.3 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, d), 5.6-6.0 (2H, m) und 6.6-7.4 (4H, m). Beispiel 8:
    • 5-Heptyl-6-methyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 2880, 1650, 1615, 1560, 1480, 1350, 1305, 1150, 1040, 995, 880, 805, 780, 720 und 560.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.5-1.8 (21H, m), 2.15 (3H, s), 2.1-2.6 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.8-4.9 (3H, m), 4.7-5.1 (2H, d), 5.5-5.9 (2H, m), 6.5-6.9 (3H, t) und 7.85-8.1 (2H, d).
    • Beispiel 9: 5-Dodecyl-6-methyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2930, 2870, 1640, 1615, 1560, 1480, 1290, 1150, 1120, 1040, 995, 870, 780, 720, 695 und 550.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.6-1.8 (31H, m), 2.15 (3H, s), 2.1-2.6 (4H, m), 3.3 (2H, s), 3.9-4.3 (2H, m), 4.8-5.3 (3H, m), 5.5-5.9 (2H, m), 6.6-7.0 (3H, t) und 7.9-8.05 (1H, d).
    • Beispiel 10: 5-Dodecyl-6-methyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2950, 2520, 1700, 1610, 1500, 1460, 1300, 1260, 1170, 1030, 950, 795, 770, 710, 600 und 530.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1.6-2.0 (31H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-2.55 (4H, m), 3.6 (2H, s), 4.1-4.4 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.6-5.9 (2H, s) und 5.8-7.8 (4H, m).
    • Beispiel 11: 5-Phenethyl-6-methyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • Schmp. = 132-138ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1650, 1607, 1480, 1400, 1290, 1245, 1030, 995, 870, 700, 670 und 550.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.2-1.8 (6H, m), 1.95 (3H, s), 2.2-2.6 (4H, m), 2.4-2.8 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.9-4.25 (2H, m), 4.95-5.2 (2H, s), 5.5-6.0 (2H, m), 6.6-7.1 (2H, t), 7.3 (5H, s) und 8.0-8.25 (1H, d).
    • Beispiel 12: 5-Phenethyl-6-ethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • Schmp. = 125-130ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1640, 1550, 1480, 1350, 1275, 1140, 1035, 875, 765, 697 und 550.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.2-1.7 (6H, m), 1.9 (3H, s), 2.2-2.5 (4H, m), 2.4-2.7 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.8-4.2 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, d), 5.6-5.9 (2H, m), 6.7-7.4 (4H, m) und 7.25 (5H, s).
    • Beispiel 13: }5-Benzyl-6-methyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)cis-2-butenylamino]-4-(1H)pyrimidon
  • Schmp. = 112-118ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1640, 1605, 1490, 1420, 1400, 1350, 1285, 1140, 1040, 1000, 870, 780, 700, 640 und 560.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.2-1.8 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.6 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.7 (2H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.85-5.1 (2H, d), 5.6-5.9 (2H, m), 6.6-7.0 (3H, t), 7.2 (5H, s) und 7.8-8.2 (1H, d).
    • Beispiel 14: 5-Benzyl-6-methyl-2-[4-(3-(1-Piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)pyrimidon
  • Schmp. = 109-114ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2940, 1640, 1615, 1490, 1450, 1275, 1140, 1040, 770, 690 und 550.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.3-1.7 (6H, m), 2.1 (3H, s), 2.2-2.6 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.7 (2H, s), 3.8-4.2 (2H, m), 4.5-4.8 (2H, d), 5.5-5.9 (2H, m), 6.6-7.7 (4H, m) und 7.2 (5H, s).
    • Beispiel 15: 5-(3,4-Methylendioxy)benzyl-6-methyl-2-[4-(3- (1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • Schmp. = 94-102ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1640, 1610, 1495, 1450, 1350, 1240, 1035, 920, 795, 695, 640 und 560.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.1-1.8 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.7 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.8-4.2 (2H, m), 4.5-4.8 (2H, m), 5.5-5.6 (2H, m), 5.85 (2H, s) and 6.4-7.3 (7H, m).
    • Beispiel 16: 5-(3,4-Methylendioxy)benzyl-6-methyl-2-[4-(4- (1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4- (1H)-pyrimidon
  • Schmp. = 90-100ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1650, 1615, 1490, 1290, 1240, 1040, 930, 800, 640 und 560.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.1-1.7 (6H, m), 2.01 (3H, s), 2.1-2.5 (4H, m), 3.4 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.8-4.2 (2H, m), 4.8-5.1 (2H, d), 5.5-5.9 (2H, m), 5.9 (2H, s), 6.6-7.0 (5H, m) und 7.9-8.2 (1H, d).
    • Beispiel 17: 5-(p-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (fl., cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1640, 1610, 1520, 1480, 1250, 1180, 1040, 800 und 700.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1.2-1.7 (6H, m), 1.8 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.1-2.7 (4H, m), 3.4 (2H, s), 3.7 (3H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.5-5.8 (2H, m) und 6.4-7.5 (8H, m).
    • Beispiel 18: 5-(3,4-Methylendioxy)benzyl-6-n-propyl-2-[4-3 (1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon
  • IR (fl., cm&supmin;¹):3350, 2960, 2800, 1660, 1390, 1340, 1160, 1120, 1040, 990, 922, 870, 790, 770, 695, 630 und 500.
  • NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.6-1.1 (3H, t), 1.1-1.9 (8H, m), 1.95 (3H, s), 2.2-2.6 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.7 (2H, s), 3.8-4.1 (2H, m), 4.5-4.75 (2H, d), 5.5-5.8 (2H, m), 5.9 (2H, s) und 6.6-7.4 (7H, m).
    • Beispiel 19: 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidondihydrochlorid
  • Schmp. = 204-206ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2750, 1670, 1600, 1460, 1250, 1170, 1035, 950, 860, 795, 690 und 535.
    • Beispiel 20: 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidondihydrochlorid
  • Schmp. = 275-278ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 2970, 1640, 1560, 1410, 1300, 1170, 1060, 859, 800, 642 und 558.

Claims (11)

1. Pyrimidonverbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der R¹ und R² jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel darstellen:
(in der n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R³ und R&sup4; zusammen eine Methylendioxygruppe bilden); und A einen Rest der Formel darstellt:
(in der m und p jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen; und R&sup5; bis R&sup8; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder -NR&sup5;R&sup6; und -NR&sup7;R&sup8; jeweils einen Rest
darstellen (wobei g eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist)).
2. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei der durch R¹ und R² dargestellte Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- oder Dodecylgruppen ist; der durch R³ bis R&sup8; dargestellte Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppen ist; die Stellung des Substituenten (CH&sub2;)m-NR&sup5;R&sup6; in der Formel:
die m- oder p-Stellung ist; und der Rest -(CH&sub2;)p-NR&sup7;R&sup8; in der Formel:
in der 4- oder 6-Stellung vorhanden ist.
3. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei das Salz ein Säureadditionssalz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ameisensäure oder Essigsäure ist.
4. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein 5,6-disubstituiertes-2-[4-(3-(1-Piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
5. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 4, wobei die Verbindung 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis- 2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonhydrochlorid oder 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidondihydrochlorid ist.
6. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5,6-Dimethyl-2-[4-(3-(1-piperidinomethyl)phenoxy)-cis- 2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonfumarat ist.
7. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein 5,6-disubstituiertes-2-[4-(4-(1-Piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
8. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 7, wobei die Verbindung 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2- oxy)-cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ist.
9. Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 8, wobei sie 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)-cis- 2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidonhydrochlorid oder 5,6-Dimethyl-2-[4-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy)cis-2-butenylamino]-4-(1H)-pyrimidondihydrochlorid ist.
10. Arzneimittel, das als pharmazeutischen Wirkstoff eine Pyrimidonverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
11. Verwendung einer Pyrimidonverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines zur Behandlung von Magenerkrankungen geeigneten Arzneimittels.
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