DE3012190C2 - Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen - Google Patents

Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen

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DE3012190C2
DE3012190C2 DE3012190A DE3012190A DE3012190C2 DE 3012190 C2 DE3012190 C2 DE 3012190C2 DE 3012190 A DE3012190 A DE 3012190A DE 3012190 A DE3012190 A DE 3012190A DE 3012190 C2 DE3012190 C2 DE 3012190C2
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Masaktu Hikone Hisaki
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Makoto Tokushima Kajitani
Hidekazu Miyake
Katsuo Naruto Takikawa
Takahiro Takarazuka Yabuuchi
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Description

worin:
R1 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chlor-
atom(e), Cyanrest(e), Dimethylaminorest(e), Hydroxyrest(e), Methoxyrest(e) oder Carboxyrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Niedrigalkenylrest, einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Acc-
tylrest oder einen Phenylrest steht;
R2 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht; R3 für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrestfe), Methyleiidioxyrest(e), Hydroxyrest(e), Dimethylaminorest(e), Carboxylrest(e) oder Carboxymethylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest, der Methylrest(e) als Substituent(en) enthält, eine Pyridylmethylrest,
einen Pyrimidinylrest, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht,
wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, worin Ri und R2 beide ein Wasserstoffatom oder R2 ein Wasserstoffatom und R3 einen Benzylrest bedeuten, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Schmerzlinderung, Bekämpfung von Entzündungen und zur Fiebersenkung.
Die Erfindung betrifft die Verwendung 1,3,5-substituierter Biuret-Verbindungen zur Schmerzlinderung, zur Bekämpfung von Entzündungen und zur Fiebersenkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Grundstruktur der folgenden allgemeinen Formel:
js I I I
—N—C—N—C—N—
Es sind bereits verschiedene substituierte Biuret-Verbindungen bekannt, die die oben gezeigte Grundstruktur aufweisen. Einige dieser bekannten Verbindungen besitzen blutdrucksenkende, sedative oder krampfhemmende Aktivität.
So beschreibt die GB-PS 10 96 006 Biuret-Verbindungen mit der oben gezeigten Gnindstruktur, die Depressiva für das zentrale Nervensystem darstellen. Es wird ferner berichtet, daß diese bekannten Verbindungen muskelrelaxierend und krampfhemmend wirken.
Es wird in diesem Zusammenhang noch verwiesen auf: BG-PS 8 19 853 und J. Amer. Chem. Soc. 62,1595 11940]).
Aus dem Stand der Technik ist jedoch nicht bekannt, daß Biuret-Verbindungen mit der oben gezeigten Grundstruktur analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Aktivität besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß Biuret-Verbindungen der oben gezeigten Grundstruktur analgetisch, antiinflammatorisch und antipyretisch wirken.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung 1,3,5-substituierter Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
55 R2
R1—NH-C —N —C—NH-R3 (1)
Il Il
60 OO
worin:
R' für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chloratom(c), ds Cyanrcsl(c), Dimcthylaminorest(c), Hydroxyrest(e), Methoxyrest(e) oder Carboxyresl(e) als Substilu-
cnt(cn) enthält, einen Niedrigalkenylrest, einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Acclylrcst oder
einen Phenylrest sieht; R- lür ein Wasserstollatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht;
Κ' für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Methylendioxyrest(e), Hydroxyrest(e), Dimethylaminorest(e), CsrboxylresUe) oder Carboxymethylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest, der Methylrest(e) als Substituent(en) enthäii, eine Pyridylmethylrest, einen Pyrimidinylrest, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht, 5
wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, worin R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom oder R2 ein Wasscrstofiatom und R3 einen Benzylrest bedeuten, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Schmerzlinderung, Bekämpfung von Entzündungen und zur Fiebersenkung.
Folgende der oben genannten 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind neue io Verbindungen:
l,3-Dimethyl-5-(2-chlorophenyl)biuret, l,3-Dimethyl-5-(2-trifluoromethylphenyl)biuret,
13-Dimethyl-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)biuret, 15
l,3-Dimethyl-5-(2-carboxyphenyI)biuret, l,3-Dimethyl-5-(4-carboxymethylphenyl)biuret, 1,3-Dimethyl-5-(2-pyridylmethyl)biuret, l,3-Dimethyl-5-(4-methyl-2-pyridyl)biuret,
1,3-Dimethyl-5-(2-pyrimidinyl)biuret, 20
!-MethylO-ethyi-S-phenylbiuret, 1 -Ethyl-5-phenylbiuret, l-Ethyl-5-(2-chlorophenyI)biuret, l-Ethyl-5-(3-chIorophenyl)biuret,
1 -Ethyl-5-(3,4-dichlorophenyl)biuret, 2S
l-Ethyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret, 1 -Ethyl-5-benzylbiuret, 1 -Ethy l-5-(2-pyridyl)biuret, 1 -EthylO-methyl-S-phenylbiuret,
1 -Ethyl-3-methy l-5-(4-fluorophenyl)biuret, 30
l-Ethyl-3-methyl-5-(4-dimethyIaminophenyl)biuret, l-Ethyl-3-methyl-5-(4-hydrojyphenyl)biuret, l-Ethyl-3-methyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret, 1 -Ethyl-3-methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)biuret,
1 -Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)biuret, 3S
l-Ethyl-3-methyl-i-(4-methylphenyl)biuret, l-Ethyl-3-methyl-5-(3,4-dimethylphenyl)biuret, l-Ethyl-3-methyl-5-(2-thenyl)biuret, l-n-PropylO-methyl-S-phenylbiuret,
l-Isopropyl-S-methyl-S-phenylbiuret, 40
1 -Propeny 1-5-phenylbiuret, l-Propenyl^-methyl-S-phenylbiuret, 1 -n-Propy 1-5-phenylbiuret, l-n-Propyl-3-methyl-S-phenylbiuret,
! -n-Propy 1-5-benzylbiuret, 45
l-IsobutylO-methyl-S-phenylbiuret, l-(l-MethyIpropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret, l-tert-ButylO-methyl-S-phenylbiuret, l-n-PentylO-methyl-S-phenylbiuret,
1 ^-ChloroethyOÖ-methyl-S-phenylbiuret, 50
l-(2-Cyanoethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret, l-(2-Dimethylaminoethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret, l-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret, l-(2-Methyl-2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret,
1 -(2,3-Dihydroxypropyl)-3-methyl-5-pheny lbiuret, 55
l-(2-Methoxy-ethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret, l-CarboxymethylO-methyl-S-phenylbiuret, l-Acetyl-S-methyl-S-phenylbiuret, l-HydroxyO-methyl-S-phenylbiuret,
l-MethoxyO-methyl-S-phenylbiuret. 60
Die 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach jedem der weiter unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A 65
Die Umsetzung einer Harnstoff-Verbindung der allgemeinen Formeln (2) oder (4) mit einem Isocyanat derallßcmcinen Formeln (3) oder (5) ergibt die 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1):
10
Ri—NHCNH—R2 + R3—NCO
(2)
(3)
R2—NHCNH—R3 + R1—NCO
R1—NH-C—N —C—NH — R3
!I II
ο ο
(D
(4)
(5)
is 20
30 35 40 45 50 55 60 f>5
Bei diesem Verfahren A kann die Umsetzung des Harnstoffs mit dem Isocyanat in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Jedes bekannte, inerte Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinträchtigt, kann eingesetzt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind: Ätherverbindungen, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche; halogenierte niedrige Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Das Verhältnis der Harnstoff- und Isocyanatmengen bei dieser Umsetzung unterliegt keiner spezifischen Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß die Ausgangsstoffe in äquimolaren Mengen vorliegen. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keinen bestimmten Einschränkungen und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Normalerweise kann die Umsetzung vorteilhaft bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels, im allgemeinen zwischen 20° bis 2000C, durchgeführt werden. Die erhaltenen 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden.
Verfahren B
Die Umsetzung eines Allophanoylchlorids der allgemeinen Formel (6) oder (8) mit einem Amin der allgemeinen Formel (7) oder (9) ergibt die 1,3,5-substitvnerten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1), wie im folgenden gezeigt:
R2
R1—NHC-N —C —Cl + R2—NH2
O O
(6)
(7)
R3—NHC- N — C — Cl + R1—NH
R2 R1—NH-C—N —C—NH-R3
Il Il
ο ο
(D
(8)
(9)
Bei diesem Verfahren B kann die Umsetzung des Allophanoylchlorides mit dem Amin in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner spezifischen Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann benutzt werden. Beispiele für die Lösungsmittel sind: Halcgenierte niedrige Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Falls notwendig, können basische Verbindungen, wie Trialkylamine, Pyridin und ähnliche als geeignete Kondensationsmittel eingesetzt werden. Das Verhältnis der Allophanoylchlorid- und Aminmengen bei dieser Reaktion unterliegt keiner spezifischen Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Normalerweise ist es wünschenswert, daß die Amine (7) oder (9) im äquimolaren bis doppelt äquimolaren Verhältnis bezüglich des Allophanoylchlorides eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner bestimmten Einschränkung. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise bei -20° bis +500C durchgeführt werden. Die so gebildeten 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (i) können mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden.
Das in dem Verfahren B als Ausgangsmaterial eingesetzte Allophanoylchlorid der Formel (6) oder (8) ist eine bekannte Verbindung und kann, falls not wendig, durch die Umsetzung der in dem Verfahren A benutzten llarnstofTverbindung der Formel (2) oder (4) mit Phosgen entsprechend bekannten Methoden erhalten werden (siehe J. Org. Chem., Band 29, 2401 [1964]).
Verfahren C
Die Umsetzung eines l,3-Diazetidin-2,4-dions der Formel (10) oder (11) mit einem Amin der Formel (7) oder
(9) ergibt 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1), wie im folgenden gezeigt:
Il
R1 —N N —R2H- R3—NH2
10
(10) R3 —N Y (7)
O O
Λ (11)
N —R2H- R1 —NH2
(9)
O \ R2
* R1 —NH-C—N —C—NH-R3
Il Il
ο ο
(D
20
Bei diesem Verfahren C kann die Umsetzung des l,3-Diazetidin-2,4-dions mit Amin normalerweise in einem
Lösungsmittel durchgeführt werden.
Jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann benutzt ί
werden. Im allgemeinen können Wasser, Aceton, Acetonitril und ähnliche als Lösungsmittel benutzt werden. 30 i,
Das Mengenverhältnis von l,3-Diazetidin-2,4-dion zu Amin unterliegt bei dieser Umsetzung keiner bestimm- ?;
ten Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich gewählt werden. Gewöhnlich ist es ;■'■'
wünschenswert, daß das Amin (7) oder (9) in äquimolaren bis doppelt äquimolaren Mengen bezüglich des 1,3- I1
Diazetidin-2,4-dions (10) oder (11) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimm- ίμ
ten Einschränkung. Vorteilhafterweise kann die Umsetzung bei Raumtemperatur bis ungefähr 1000C durchge- 35 r·
führt werden. Die so gebildeten 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können £
mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden. Das als Ausgangsmaterial in dem Verfahren C %
benutzte 1,3-Diazetidin-2,4-dion der Formeln (10) oder (11) ist eine bekannte Verbindung und kann, falls not- ;■:'
wendig, durch Umsetzung der Allophanoylchloridverbindungen der Formeln (6) oder (8) des Verfahrens B mit r-
Bortrichlorid gemäß bekannten Methoden hergestellt werden (z. B. Angew. Chem. International Edition, Band 40
9, Seite 373 [1970]). I
Verfahren D
Falls 1,3,5-substituierte Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin R' = R2 oder R2 = R3 bedeu- j
ten, hergestellt werden sollen, geschieht dies durch Umsetzung eines l,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trions der Formeln 45
(12) oder (13) mit einem Amin der Formel (7) oder (9) wie unten gezeigt:
TT+ R3—NH2 50 l·
NN
R' \ R3
Q \ I
> > R1—NH-C—N —C—NH-R3
(12) (7) / υ υ
/ OO
JT+ R1—NH2 N N
■/Y\.
(13) (9)
Bei diesem Verfahren D kann die Umsetzung der l,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione mit dem Amin im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Einschränkung. Jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann eingesetzt werden. Im allgemeinen können Acetonitril, Tetrahydrofuran und ders gleichen als Lösungsmittel benutzt werden. Das Mengenverhältnis von l,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trion zu Amin unterliegt bei dieser Umsetzung keiner bestimmten Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß das Amin (7) oder (9) in äquimolarer bis doppelt äquimolarer Menge bezüglich des l,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trions (12) oder (13) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung. Vorteilhafterweise kann
it diese Umsetzung bei Raumtemperatur bis ungefähr 1000C durchgeführt werden. Die so erhaltenen 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione der allgemeinen Formel (1) können mit Hilfe von üblichen Trennungsmethoden isoliert werden. Die bei diesem Verfahren D als Ausgangsmaterial benutzten l,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione der Formeln (12) oder (13) sind bekannte Verbindungen und können, falls notwendig, leicht durch Umsetzung der bei dem Verfahren A benutzten Isocyanate der Formeln (3) oder (5) mit Kohlendioxyd entsprechend bekannten Methoden
15 hergestellt werden [z.B. Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1497].
Die meisten der erfindungsgemäßen 1,3,5-substituiertenBiuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) [das sind alle Verbindungen außer denjenigen der nachstehenden Formel (I1)] sind als analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Mittel verwendbar. Jedoch sind von diesen Verbindungen, die 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (I1):
R2
R1'—NH-C—N — C—NH- R3' (Γ)
Il . Il
25 OO
worin
R1' für einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chloratom(e), Cyanrest(e), Dimethylaminorest(e) oder Hydroxyrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Niedrigalkenylrest oder einen
Methoxyrest steht;
R2 für ein WasserstofFatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht;
R3 für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methoxyrest(e), Methylendioxyrest(e), Dimethylaminorest(e) oder Hydroxyreste als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest, der Methylreste als Substituent(en)
enthält, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht,
nur als antiinflammatorische Mittel verwendbar.
Die erfindungsgemäßen 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können an einen Erwachsenen in einer Dosis von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise von 50 bis 1000 mg pro Tag als analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Wirkstoffe verabreicht werden. Die Verabreichung der Verbindungen geschieht dadurch, daß die oben erwähnte tägliche Dosis in zwei oder drei Portionen aufgeteilt wird. Die Dosierung der Verbindung kann den klinischen Bedingungen und dem Alter des Patienten angepaßt werden.
Die Verabreichung kann peroral, topisch, mittels Injektionen, mittels Rektalzäpfchen und ähnlichem erfolgen.
Analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Mittel, die die vorliegenden 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) enthalten, stellt man her, indem man die genannten Verbindungen in pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteiträgern formuliert.
Perorale Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver etc. können allgemein in der Technik benutzte Arzneimittelträger enthalten. Diese Träger sind z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Sucrose, Talk, Magnesiumstearat, Lactose, Gelatine, Polyvinalpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, Silica, Polyvinylacetat Diäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Schellack usw. Zudem können die Tabletten mit einem geeigneten, in der Technik bekannten
Überzug versehen werden. Flüssige perorale Präparate können wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und dergleichen sein und werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Injektionspräparate können wäßrige oder ölige Suspensionen sein, während pulverformige oder lyophilisierte Präparate vor der Anwendung aufgelöst werden. Diese Präparate können entsprechend bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Biuretverbindungen können als Suppositorien verabreicht werden, die pharmazeutisch verträgliche, bekannte Träger enthalten, wie Polyathylenglykole, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäuretriglyceride und dergleichen.
Die topischen Präparate der erfindungsgemäßen substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können in Form einer Salbe oder Creme verabreicht werden, die durch Formulierung in einer geeigneten Salbenbasis und anderen Zusätzen gemäß bekannten Methoden hergestellt werden.
Die. vorliegende Erfindung wird durch die in Tabelle 1 gezeigten Herstellungsbeispiele für die substituierten Biuretverbindungen und durch die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakologischen Tests inklusive der analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivitätstests und zusammen mit den Beispielen für die pharmazeutischen Präparate noch im einzelnen näher erklärt.
Beispiel 1
Herstellung von l-Äthyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 23 in Tabelle 1) gemäß Verfahren A
3,5 g (0,04 Mol) Äthylharnstoff wurden in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und 4,8 g (0,04 Mol) Phcnylisncyanat wurde unter Rühren hinzugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang durchgeführt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, was eine Ausbeute von 4,6 g (55%) l-Äthyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 80-81,5°C ergab.
Beispiel 2
Herstellung von l,3-Dimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 3 in Tabelle 1) gemäß Verfahren A
3,5 g (0,04 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff wurden in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, worauf 4,8 g (0,04 Mol) Phenylisocyanat unter Rühren hinzugegeben wurde. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden durchgeführt, dann wurde die Reaktionsmischung entsprechend dem Beispiel 1 weiterverarbeiten Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert, was eine Ausbeute von 5,0 g (60%) an l,3-Dimethyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C ergab.
Beispiel 3
Herstellung von l-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 31 in Tabelle 1) gemäß Verfahren B
9,0 g (0,2 Mol) Äthylamin wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und nach Kühlen unter 00C wurde unter Rühren eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 21,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-phenylallophanoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise hinzugefügt. Die Umsetzung wurde bei Raumtempaatur eine Stunde lang fortgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugegeben und das so geformte Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Äther-Petroläther umkristallisiert, was eine Ausbeute von 17,7 g (80%) l-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 8O,5-81,5°C ergab.
Beispiel 4
Herstellung von l-Phenyl-3,5-diphenylbiuret
(Verbindung Nr. 22 in Tabelle 1) gemäß Verfahren C
6,0 g (0,025 Mol) l,3-Diphenyl-l,3-diazetidine-2,4-dion wurden in 30 ml Acetonitril gegeben. Dann wurden 3,9 ml (0,05 Mol) einer wäßrigen Methylaminlösung (40%) unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzung wurde bei 50° während 0,5 Stunden durchgeführt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 5,1 g(76%) l-Methyl-3,5-diphenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 145-147°C ergab.
Beispiel 5
Herstellung von i,3-Dimeihyi-5-(2-pyridyi)-biurei (Verbindung Nr. 14 in Tabelle 1) gjmäß Verfahren D
5,0 g (0,0316 Mol) 3,5-Dimethyl-2,4,6-trioxohydro-l,3,5-oxadiazin und 3,0 g (0,0319 Mol) 2-Aminopyridin wurden in 50 ml Acetonitril gegeben. Die Umsetzung wurde 7 Stunden am Rückfluß durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und diese danach filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, die extrahierte Flüssigkeit mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 3,0 g (46 %) l,3-Dimethyl-5-(2-pyridyl)-biuret mit einem Schmelzpunkt von 112-115°C ergab.
In der folgenden Tabelle 1 sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) inklusive der gemäß den Beispielen 1 bis 5 dargestellten Verbindungen aufgeführt.
■-1Vr1^r-1IVji'.Vy''·, <:'"v-' ■:;"-■■"■ -^^·■■■■:·■
Tabelle 1
Vorbind.
Nr. r' — nh — C — Ν — C — NH- R3
Il Il
ο ο
R1 R-' R·1
Verfahren Fp. (0C) Bruitoformel
;i (f)
Klemcntaratiiilyse (%)
berechnet
(gefunden)
1* H
2* - CHj
3* - CHj
4* - CH,
5 - CH,
6* - CHj
7 -CH,
-CHj
— H -CH,
-CH3
-CH, -CHj
-CH,
B 188-190 243,5(17 700) C9HnN3O2
A 121-122 240(19 600) C9H11N3O2
A 93-95
244(17 900) C10H13N3O2
B 148-150 240,5(25 800) C10H12FN3O2
168,5-170,5 247,5(20 700) C10HnClN3O2
143-145 250,5(25 000) C10H12ClN3O2
B 115-117 243(17 200) CnH12F3NjO;!
55,95
(55,62)		 5,74
(5,57)		 21,75
(21,61)		 O
H-'
NJ
55,95
(55,91)		 5,74
(5,59)		 21,75
(21,77)		 O
57,96
(58,09)		 6,32
(6,39)		 20,28
(20,18)
53,33
(53,22)		 5,37
(5,30)		 18,66
(18,32)
49,70
(49,99)		 5,00
(4,96)		 17,39
(1732)
49,70
(49,70)		 5,0C
(5,09)		 17,39
(17,18)
48,00
(48,30)		 4,39
(4,43)		 15,27
(1538)
Fortsetzung
Ver- R!
bind. j
Nr. r'_nH —C —Ν —C —NH-R3
Il Il
ο ο
R' R2 R1
Verfahren Fp. (0C)
uv;. ^;1
mvi (f)
Bruuoformel Elemenlaranalysc (%)
berechnet
(gefunden)
8* -CH3
-CH3
-CH3
11 -CH,
12* -CH,
13 -CH,
14* -CH-,
15* -CH,
16* -CH,
-CH3
OCH3
-CH
-CH,
B 110-111 249(20300) C11Hj5N3O3
B 176-178 256(13 500) C11Hj3N3O4
B 178-179 250(16 400) CnH13N3O4
CH2COOH D 195-196 248,5 (21 600) C12H15N3O4
118-119 C11H15N3O2
D 101,5-102,5 262(2 700) C10H14N4O2
D 112-115 238(19400) C9H12N4O2
D 149-150 242(15 400) C9H12N4O2
D 177-178
55,69
(55,66) 		6,37
(6,63) 		17,71
(17,50) 		O
NJ
1—k
52,59
(52,61)
52,59
(52,58) 		5,22
(5,19)
5,22
(5,12) 		16,72
(16,43)
16,72
(16,70) 		VO
O
54,33
(54,29) 		5,70
(5,95) 		15,84
(15,79)
59,71
(59,70) 		6,83
(7,01) 		18,99
(18,97)
54,04
(54,14) 		6,35
(6,26) 		25,21
(25,41)
51,92
(51,88) 		5,81
(5,93) 		26,91
(27,04)
C9H12N4O2
51,92 5,81 26,91
(52,01) (5,74) (26,95)
51,92 5,81 26,91
(51,80) (5,88) (27,00)
Fortsetzung
Ver- R1
bind. I
Nr. r'_nH — C — Ν — C — NH- Rj
Il Il
ο ο
R1 R; R1
Verfahren Fp. (0C) Bruttoformel
ji (f)
Elcmentarunalyse (%)
berechnet
(gefunden)
17* -CH, 18 -CH,
- 19
20*
-CH3 -CH3
21 -CH3
22* - CH3
23 - C2H5
24 -CH,
CH3
-CH
-CH
-CH
-H
-H
D D D
B C
146-147 239(19 200) C10H14N4O2 54,04
(53,86) 		6,35
(6,38) 		25,21
(25,20) 		U)
O
SJ
t—*
120-121,5
229-231
(Zers.) 		240 (20 300)
272 (3 100) 		C10H14N4O2
CH11N5O2 HCl 		54,04
(53,73)
39,13
(38,92) 		6,35
(6,42)
4,93
(5,03) 		25,21
(25,16)
28,52
(28,67) 		VO
O
166-167 263 (11500) C7H10N4O2S 39,24
(39,26) 		4,70
(4,81) 		26,15
(26,03)
84-86 244 (19 700) CnH15N3O2 59,71
(60,06) 		6,83
(7,05) 		18,99
19,13)
145-147 C15H15N3O2 66,90
(66,70) 		5,61
(5,54) 		15,60
(15,53)
80-81,5 242 (21 700) C10H13NjO2 57,96
(58,05) 		6^2
(6,48) 		20,28
(20,25)
152-154 245,5(20 300) Cj0HuCINjO2 49,70
(49,95) 		5,00
(4,86) 		17,39
(17,08)
Fortsetzung
Ver- R-
bind. I
Nr. r'_nH —C —N —C —NH-RJ
Il Il
ο ο
R' R: R'
Verfahren Fp. ("C) Bruttoformel Elementaranalyse (%)
berechnet
(gefunden)
-C2H5
26* - C2H5
27 -C2H5
28 -C2H5
30 - CjH5
31 - C2H5
32 - CjH5
33 -C2H5
34 - CjH5
35 -CjH5
-H -H
-H
-H
-H
-CH,
-CH,
-CH3
-CH,
-CH,
OCH3
A A A B B B B B
120-122 244,5(22 300) C10HuClN3O2
175-177 248(25 900) C10H12ClN3O2
184,5-185,5 250,5(26 600) C10H11Cl2N3O2
141-142 248(21400) C11H17N3O4
125-126 240(19 800) C9H12N4O2
80,5-81,5 244(19 900) C11H15N3O2
112-114 116-118 151-153 58-59
241 (20 000) 263 (22 300)
248 (15 100)
249 (22 000)
C11H14FN3O2 C13H20N4O2 C11H13N3O3 C12H17N3O3
49,70
(49,98) 		5,00
(4,82) 		17,39
(17,25) 		O
Η—»
to
49,70
(49,97) 		5,00
(5,13) 		17,39
(17,24) 		Co
O
43,50
(43,30) 		4,02
(4,01) 		15,22
(15,22)
55,69
(55,60) 		6,37
(6,13) 		17,71
(17,41)
51,92
(51,83) 		5,81
(5,94) 		26,91
(26,80)
59,71
(59,78) 		6,83
(7,03) 		18,99
(18,69)
55,22.
(55,08) 		5,90
(6,04) 		17,56
(17,24)
59,07
(58,93) 		7,63
(7,61) 		21,20
(21,20)
55,69
(55,60) 		6,37
(6,29) 		17,71
(17,80)
57,36
(57,13) 		6,82
(6,96) 		16,72
(16,41)
- ■ ■'.-..*■, ■ -'.-..Wi -ν·· ■■■ -s
Fortsetzung
V er- R'
bind. I
Nr. r' — nh — C — N — C — NH- I Verfahren Fp. (0C)
mu (r)
Uruttoformel Elominlurnnulyse {%)
berechnet
(gerunden)
R3
OCH3
36 -C2H5
37 -C2H5
38 -C2H5
39 -C2H5
40 -C2H5
43 -CH(CHj)2
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
41 -(CH2J2CH3 -CH3
-Ch3
44 -CH2CH = CH2 —Η
CCH3
98-100
88-90
(14 700) C13H19N3O4
104-106 256(15 400) C14H19N3O5
(20 100)
C12H17N3O2
55,51 6,8 J 14,94 (55,63) (6,87) (14,54)
54,01 6,80 13,50 (53,94) (6,79) (13,74)
61,26 7,28 17,86 (61,23) (7,46) (17,61)
B 66-68 247 (18 800) CUH19N3O2
B 112-114 271 (11400)
267(11600) 		C9H13N3O2S
B 74-76 244 (20 800) C12H17N3O2
B 92-93,5 243 (20 500) C12H17N3O2
A 75-78 253 (20 500) CnH13N3O2
CuH19N3O2 'ZiH2O 60,45 7,80 16,27 (60,07) (7,71) (16,09)
47,56 5,77 18,49 (47,78) (5,77) (18,38)
61,26 7,28 17,86 (61,22) (7,52) (17,47)
61,26 7,28
(61,67) (7,49)
60,26 5,98
(59,95) (6,06)
17,86 (17,83)
19,17 (!9,10)
K1
R1 —NH-C —Ν —C-
Il Il 		R1 -NH-RJ Verfahren Fp. (0C) nw (f) Bruttoformel Elementaranalyse (%)
berechnet
(gefunden) 		N 30 12 190
Il Il
O O 		—~ CH2CH ^= CH2 18,01
(18,15)
Fortsetzung -(CHj)3CH3 R3 R-' C H 17.86
(17,92)
Ver
bind.
Nr. 		-(CHj)3CH3 -CH3 ~<(θ)> B 79-80 243 (19 900) C12H15N3O2 61,79 6,48
(61,75) (6,71)
-CH2CH(CH3)J
-CH-C2H5
CH3 		-H -<g> A 106,5-108,5 241,5 (22 400) C12H17N3O2 61,26 7,28
(61,03) (7,19)		 16,85
(16,82)
16,85
(16,77)
-C(CH3)J — CH3 —\\J/ B öliges Produkt C13H19N3O2 (a) 16,85
(16,91)
45 -(CHj)4CH3 — CH3 —\\J/
-CH3 -<(©) 		B
B		 56-57
98-100		 243,5 (20 800)
253 (19 900)		 C13H19NjOj
C13H19N3O2 		62,63 7,68
(62,75) (7,96)
62,63 7,68
(62,78) (7,96)
46 — CHjCHjCI -CH3 —<Q> B 94-95 243 (20 100) C13H19N3O2 62,63 7,68
(62,57) (7,84)		 16,43
(16,23)
47 — CHjCHjCN -CH3 -h@> B öliges Produkt C14H21N3O2 (b) 22,75
(22,93)
49
LU
50		 -CHjCH2N(CH3)J -CH3 -<^5) B 117-118 244(19 200) C11H14ClN3O2 51,67 5,52
(51,66) (5,53)		 18,63
(18,46)
51 — CHjCHjOH -CH3 ^(O^> B 116-118 245 (18 800) C12H14N4O2 58,53 5,73
(58,38) (5,59)		 17,71
(17,85)
52 -CH3 —. (Q) B 179-181 245 (19 500) C13H21ClN4O2 51,91 7,04
(51,98) (7,14)
53 -CH3 -^(O) B 105-106 244(19 600) C11H15N3O3 55,69 6,37
(55,68) (6,56)
54 ft„.
55
56
Fortsetzung
Verbind.
Verfahren Fp. (0C) Bruttoformel
I ' — nH —C —Ν —C —NH-RJ
Il Il ο ο
1 R2
R3 mn (r)
Elementaranalyse (%>
berechnet
(gefunden)
57 —
59 —
CH2C(CHj)2
OH -CH2CHCH2
HO OH CH2CH2OCH3
-CH
-CH3 -
-CH2COOH -CCH3
Il ο
— OH
B B
B B B
96-97
52-53
80-82
118-120
128-129
106-106,5
241 (17 300) CuH19N3O3 58,85
(58,94)		 7,22
(7,39)		 15,84
(15,66)		 O
244 (19 700) C12H17N3O4 53,92
(53,86)		 6,41
(6,66)		 15,72
(15,65)		 to
H-'
O
243 (16 600)
243 (20 900)		 C12H17N3O3
C11H13N3O4-H2O		 57,36
(57,36)
49,07
(48,70)		 6,82
(6,84)
5,62
(5,63)		 16,72
(16,71)
15,61
(15,48)
274 (12 300) C11H13N3O3 56,16
(56,19)		 5,57
(5,58)		 17,86
(18,04)
245 (18 200) C9H11N3O3 51,67
(51,53)		 5,49
(5,30)		 20,09
(19,81)
243 (17 800) C10H13N3O3 53,81
(53,76)		 5,87
(5,81)		 18,82
(18,57)
C15H15N3O2 66,90
(67,06)		 5,61
(5,58)		 15,60
(15,67)
In Tabelle 1 sind die mit einem Stern * versehenen Verbindungen bekannte Verbindungen, die übrigen Verbindungen sind neue Verbindungen. Außerdem zeigen (a) bei Verbindung47 und (b) bei Verbindung 52 an, daß anstelle der Elementaranalysenwerte die folgenden NMR- und Massenspektroskopie-Daten zu berücksichtigen sind.
""NMR (CDCI1) δ: 0,88 (3 H, m, N1-CHjCH2CH2-CHj); 1,00-1,68 (4H, m, N1-CH2-CH2CjI2-CH3),
3,18 (2 H, m, N1-CH2-CH2-TlH2CH2CH3);
3,18 (3H, s, N3-CH3),
6,00 (IH, breit, N1-H);
6,88-7,49 (5H, m, Ar—H), 10,62 (IH, breit s, N5-H);
MS m/e: 249 (M+).
(h)NMR (CDCl3) δ: 0,88 (3 H, breit t, J = 6Hz, N1-CH2-CH2CH2CH2-CH3);
1.07-1.92 (6H. m. N1-CH2-CH2CH2CH2-CH,):
2,99-3,27 (2 H, m, N1-CH2-CH2CH2CH2CH3);
3,12 (3 H, s, N3- CH3);
5,89 (IH, breit t, N1- H);
6,80-7,43 (5 H, m, Ar-H);
10,44 (IH, breit s, N5- H).
MS m/e: 263 (M+).
Als nächstes wurden verschiedene Tests für die Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften, d. h. der akuten Toxizität, der antipyretischen, analgetischen und antiinflammatorischen Aktivität dei vorliegenden 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) durchgeführt. Die Testergebnisse sind in :■; der Tabelle (2) gezeigt. In den Tests wurde jede getestete Verbindung als eine Suspension in 0,25 %iger Carboxymethylcellulose benutzt. Die Testmethoden werden im folgenden erklärt:
1. Akute Toxizität
Der ddy-Stamm männlicher Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) wurde als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten und die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. Nach Verabreichung wurde die allgemeine Erscheinung der Maus 7 Tage lang beobachtet. Die letale Dosis (mg/kg Körpergewicht) der Testverbindung wurde in Zusammenhang mit der Anzahl an Todesfällen von Mäusen/Zahl getesteter Mäuse bestimmt. In Tabelle 2 zeigen die mit einem Δ versehenen Werte 50 % letale Dosis, LD50 (mg/kg Körpergewicht) an.
2. Antipyretische Aktivität
Gemäß der von Tanabe berichteten Methode [Folia Pharmacologia Japonica, Vo. 73, Seiten 803 (1977)], wurden männliche Wistar-Ratten (150-180 g Körpergewicht) als Testtiere benutzt. Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten und 1 ml/100 g (Körpergewicht) einer 10%igen Trockenhefe-Suspension wurde in den Rükken der Ratten subeutan injiziert. Fünf Stunden nach der Injektion wurde die Testverbindung oral verabreicht, dann wurde die Körpertemperatur der Ratten in bestimmten Zeitabständen gemessen. Die antipyretische Aktivität der Testverbindung wurde als FI (febril index) durch Integration der pyrogenetischen Kurve, die 4 Stunden lang nach der Verabreichung der Testsubstanz aufgezeichnet wurde, über die Zeit bestimmt und wurde als Hernmungsverhältnis in Prozent gemäß der folgenden Formel bezeichnet:
Hemmungsverhältnis (%) = 1 -
(FI der Ratten der Testgruppe, denen die Testverbindung
verabreicht wurde)
(FI der Ratten der Kontrollgruppe)
x 100
3. Analgetische Aktivität
(1) Essigsäure-induzierte Streckmethode 55
Gemäß der von Koster et al. berichteten Methode [Fed. Proc, Band 18, S. 412 (1959)], wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) des ddy-Stammes als Testtiere benutzt Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurde oral verabreicht, dann wurden 1 Stunde nach der Verabreichung 0,2 ml 0,7%iger Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert Es wurden die Essigsäureinduzierten Strecksymptome der Maus beobachtet Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet In Tabelle 2 zeigen die Werte in Klammern die Daten die die aus den Tests, bei denen eine andere Dosis als 100 mg/kg Körpergewicht verwendet wurde, erhalten wurden. Zudem zeigen die mit einem Δ versehenen Werte die 50% effektive Dosis, ED50 (mg/kg Körpergewicht) an.
65 (2) Hafrner Methode
Gemäß der von Fujimara et al., [Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, No. 25, S. 36
15
(1951)], berichteten modifizierten Methode wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) des ddy-Stammes als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurde oral verabreicht, dann wurde 45 Minuten nach der Verabreichung die Schwellmenge (1,5-2,5 mg/kg Körpergewicht) an Morphinhydrochlorid subcutan injiziert. Dann wurde während 1 Stunde die Reaktion der Maus auf einen durch eine Klammer verursachten Schmerz beobachtet. Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in den Klammern die Daten, die von den Tests, bei denen die Dosierung eine andere als 100 mg/kg Körpergewicht war, erhalten wurden. Zudem zeigen die mit A versehenen Werte 50 % effektive Dosis, ED50 (mg/kg Körpergewicht).
4. Antiinflamraatorische Aktivität
Gemäß der Methode des akuten Carraghenin-induzierten Entzündungstests [Folia Pharmacologia Japonica, Band 46, S. 575 (I960)] wurden männliche Ratten, Körpergewicht 150-180 g) des Wistar-Stammes als Testtiere benutzt. Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg pro kg Körpergewicht der Testverbindung wurden oral verabreicht, dann wurde eine Stunde nach der Verabreichung 0,1 ml einer 1 %igen Carraghenin-Lösung als Entzündung induzierendes Mittel subcutan in die Hinterpfote der Ratte injiziert und das Volumen der Hinterpfote in bestimmten Zeitabständen gemessen. Die entzündungshemmende Aktivität derTestverbindung wurde als prozentuales Hemmungsverhältnis ermittelt, 3 Stunden nach der Injektion des entzündungsinduzierenden Mittels.
Tabelle 2
Ver Akuti Toxizität Ana'getische Aktivität (%) Anti· Antiinflatnma-
bind. (mg/kg) pyretische torische Aktivität
Nr. Essigsäure-induzierte HafTnermethod. Aktivität (%)
Streckmethode
1* 2*
3* 4* 5
40 '
8* 9 10
11 12*
13
14* 15* . 16* 17*
18 19
65 20* 21
2000-2/4
500-0/4 1000-4/4
A 1448
2000-0/4
2000-0/4
A 1239
1000-0/4 2000-3/4
A 1445 A 1084
1000-1/4 2000-4/4
2000-0/4
50O-O/4 1000-4/4
1000-0/4 2OÖ0-2/4
Λ 656 A 1100 A 1100
1000-0/4 2000-3/4
A 1500 A 1400 1000-3/4
1000-1/4 2000-3/4
37,5 75
A 35(16-77) 37,5
37,5
(200 mg/kg)
A 40(21-76) 62,5
87,5 87,5 12,5
25 100
25
62,5
4 44(21-94)
62,5
25
75 50 25 50
50
A 111(66-188) 145
25 79
37,5
(200 mg/kg)		 28
50 72
12,5 121
50 110
25 38
37,5 7
50
37,5
A 145(76-276) 94 - 55
62,5 60
25 6
25 112
25
37,5
25
37,5
28
41
(200 mg/kg)
60
(2 Stunden-Wert)
40 46
47
54 37 34 33
20
46 56
16
Fortsetzung
Ver Akute Toxizität Analgeüsche Aktivität (%) Anti- Antiinflamma-
bind. (mg/kg) pyretische torische Aktivität
Nr. Essigsäure-inuuzierte Haflnermelhod. Aktivität (%}
Streckmethode
22* 2000-0/4
23 2000-0/4
24 2000-0/4
25 2000-0/4
26* 2000-0/4
27 1000-0/4
2000-1/4
28 A 1600
30 1000-0/4
2000-3/4
31 A 1594
32 1000-2/4
2000-4/4
33 1000-0/4
2000-4/4
34 2000-0/4
35 1000-0/4
2000-4/4
36 A 833
37 Λ 749
38 1000-0/4
2000-3/4
39 2000-0/4
40 Λ 559
41 2000-0/4
43 2000-0/4
44 A 1400
45 1000-2/4
2000-4/4
46 2000-0/4
47 2000-0/4
49 2000-0/4
50 2000-0/4
51 2000-0/4
52 2000-0/4
53 2000-0/4
37,5 50
(200 mg/kg)		 149 35
62,5 60
(200 mg/kg)		 63 49
25
(200 mg/kg)		 37,5
(200 mg/kg)		 77
(200 mg/kg)
25
(200 mg/kg)		 37,5
(200 mg/kg)		 86
(200 mg/kg)
12,5
(200 mg/kg)		 25
(200 mg/kg)		 76
(200 mg/kg)
12,5
(200 mg/kg)		 12,5
(200 mg/kg)		 44
(200 mg/kg)
37,5
(200 mg/kg)		 37,5
(200 mg/kg)		 75
(200 mg/kg)
37,5 30
A 70(44-112) A 105(69-159) 63
100 37,5
(40 mg/kg)
25
12,5 62,5
62,5
4 46(31-69)
25
37,5
37,5
37,5
25
50
12,5
25
(200 mg/kg)
62,5
A 50(29-83)
25
37,5 37,5 25
17
87
30
19
12 19
43 23
97
80
8
42 24
65 67
38 51
33
25 59
84
(200 mg/kg)
19 27
55 57
27 47
83 34
38
40
Fortsetzung
Ver Akute Toxizität Analgetische Aktivität (%) An»J- Antiinflamma-
bind. (mg/kg) pyretische toriscb«? Aktivität
Nr. Essigsäure-induzierte Haffnermethod. Aktivität (%)
Streckmethode
54 1000-0/4
2000-3/4 		50 12,5
55 500-2/4
1000-3/4		 12,5 12,5
56 2000-0/4 62,5 37,5
57 1000-0/4
2000-2/4 		100 50
58 2000-0/4 37,5 37^
59 lOOC-1/4
2000-4/4 		25 25
60 2000-0/4 25 25
61 2000-0/4 50 12,5
62 1000-0/4
2000-1/4		 25
63 1000-0/4
2000-4/4		 50 25
64* 2000-0/4 37,5 12,5
(200 mg/kg)
39 22 42
Im folgenden sind Herstellungsbeispiele für analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Mittel, die 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) als aktiven Bestandteil enthalten, aufgeführt.
Präparat 1
Bestandteile Menge (mg)
l,3-Dimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 3) 200
Lactose 500
Getreidestärke 280
Hydroxypropylcellulose 20
eine Portion enthält 1000
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Granulat-Präparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 2
Bestandteile Menge (mg)
l,3-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-biuret (Verbindung Nr. 8) 100
Lactose 85
kristalline Cellulose 50
Hydroxypropylstärke 30
Talk 4
Magnesiumstearat 1
eine Tablette enthält 270
Unter Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Tablettenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
18
Präparat 3
Bestandteile Menge (mg)
l,3-Dimethyi-5-(3-pyridyl)-biuret (Verbindung Nr. 15) 100
Lactose 50
Kartoffelstärke 50
kristalline Cellulose 109
Magnesiumstearat 1
eine Kapsel enthält 310
Bsstandteile Menge (mg)
l-Äthyl-3-methyl-S-phenylbiuret (Verbindung Nr. 31) 200
Lactose 100
kristalline Cellulose 98
Magnesiumstearat 2
eine Kapsel enthält 400
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Kap selpräparat nach bekann
den hergestellt.
Präparat 5
Bestandteile Mengen (mg)
Unter Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapselpräparat nach konventionellen Metboden hergestellt. is
Präparat 4
1 -Äthyl-3-methy l-5-(3,4,5-trimethoxy pheny l>biuret 250
(Verbindung Nr. 37)
Witepzol W-35 750
(ein Handelsname für ein Suppocitorienbasismaterial, 40
hergestellt und verkauft von Dynamit Nobel Co.)
ein Suppositorium 1000
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Suppositorienbasismaterial nach konventionellen Methoden hergestellt. 45
Präparat 6
Bestandteile Mengen (mg)
50
l-(2-Methyl-2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret 100
(Verbindung Nr. 57)
Natriumchlorid 16
destilliertes Wasser soviel wie nötig fiir eine Ampulle von 2 ml 55
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Injektionspräparat (Ampulle) nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 7
Bestandteile Mengen (g)
l-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 31) 2,0 65
weiße Vaseline 23,0
Stearylalkohol 22,0
19
Fortsetzung
Bestandteile Menge (mg)
l-Methyl-3-äthyl-5-phen/lbiuret (Verbindung Nr. 21) 100
Lactose 85
kristalline Cellulose 50
Hydroxypropylstärke 30
Talk 4
Magnesiumstearat 1
eine Tablette enthält 270
Bestandteile Mengen (g)
Propylenglycol 12,0
Natriumlaurylsulfat 1,5
Äthyl-p-oxybenzoai 0,025
Propyl-p-oxybenzoat 0,015
gereinigtes Wasser soviel wie erforderlich für
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Salbenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat
30 Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Tablettenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapseipräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapselpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
20
Bestandteile Menge (mg)
l-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 31) 100
Lactose 50
Kartoffelstärke 50
kristalline Cellulose 109
Magnesiumstearat 1
eine Kapsel enthält 310
Bestandteile Mengen (mg)
l-n-Propyl-3-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 41) 200
Lactose 100
kristalline Cellulose 98
Magnesiumstearat 2
eine Kapsel enthält 400
Präparat 11
Bestandteile Mengen (mg)
l-Isopropyl-S-methyl-S-phenylbiuret (Verbindung Nr. 43) 250
Witepzol W-35 750
(Handelsname für ein Suppositorienbasismaterial,
hergestellt und vertrieben von der Dynamit Nobel Co.)
ein Suppositorium 1000 10
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Suppositorienpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 12 15
Bestandteile Mengen (mg)
l-Propenyl-S-methyl-S-phenylbiuret (Verbindung Nr. 45) 100 2o
Natriumchlorid 16
destilliertes Wasser soviel wie erforderlich für eine Ampulle von 2 ml
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Injektionspräparat (Ampulle)
nach konventionellen Methoden hergestellt. 25
Präparat 13
Mengen (g)
Bestandteile Mengen (g)
l-IsobutylO-methyl-S-phenylbiuret (Verbindung Nr. 49) 2,0
weiße Vaseline 23,0
Slearylalkohol 22,0
Propylenglycol 12,0
Natriumlaurylsulfat 1,5
Äthyl-p-oxybenzoat 0,025
Propyl-p-oxybenzoat 0,015
gereinigtes Wasser soviel wie nötig für 100
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Salbenpräparat nach konventionellen
Methoden hergestellt.
21

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung 1,3,5-substituierter Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1): 5 R2
    R1—NH-C—N —C—NH-R3 O)
    Il Ii
    OO
DE3012190A 1979-03-31 1980-03-28 Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen Expired DE3012190C2 (de)

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US4350700A (en) 1982-09-21
GB2055043B (en) 1983-10-19
FR2452925B1 (de) 1983-06-24
DE3012190A1 (de) 1980-10-02
GB2055043A (en) 1981-02-25
US4287207A (en) 1981-09-01

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