DE2713933C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Benzoguanamin-Derivate der allgemeinen Formel

gemäß dem vorstehenden Patentanspruch.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind neu und aus der Literatur bisher nicht bekannt. Es hat sich gezeigt, daß sie eine ausgezeichnete geschwürheilende, diuretische, entzündungs­ hemmende und das Zentralnervensystem nicht beeinträchtigende Wirkung aufweisen, so daß sie nützliche Arzneimittel darstellen.

2,4-Diamino-1,3,5-triazolderivate sind aus dem Stand der Technik bereits bekannt, und zwar solche mit ulcusinhibierender Wirkung aus der DE-OS 25 06 814 und solche mit diuretischer Wirkung aus der DE-PS 8 96 492 (Handelsname Chlorazanil). Jedoch sind bisher keine Verbindungen dieser Art angegeben worden, die die oben genannten Eigenschaften gleichzeitig aufweisen, d. h. sowohl geschwürheilend und entzündungshemmend als auch diuretisch wirken, ohne dabei das Zentralnervensystem nachteilig zu beeinflussen.

Vergleichsversuch 1

Als Nachweis für die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungs­ gemäßen Verbindungen dienen die Werte der nachfolgenden Tabelle, die bei Tierversuchen zur Ermittlung der geschwürheilenden und diuretischen Wirkung erhalten wurden. Die geschwürheilende Wirkung wird ausgedrückt durch das Ulcus-Inhibitionsverhältnis bei Shay-Ratten, während die diuretische Wirksamkeit ausgedrückt wird durch die in 5 Stunden auftretende erhöhte Menge des Urinvolumens von salzbelasteten Ratten. Die Dosierung betrug bei jeder Verbindung 20 mg/kg i.p.

Als Vergleichssubstanz wurde das aus der DE-PS 8 96 492 bekannte Chlorazanil herangezogen, bei dem keinerlei geschwürheilende, eher im Gegenteil eine geringfügige ulcerogene Wirkung festgestellt wurde.

Vergleichsversuch 2

Außerdem wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer antiulcerativen Wirksamkeit mit bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung verglichen. Der die antiulcerative Wirksamkeit betreffende Versuch wurde mit Shay-Ratten (Wistar- Stamm, männlich, mittleres Körpergewicht 200 g) durchgeführt, während die akute Toxizität an Mäusen (ddY-Stamm, männlich, mittleres Körpergewicht 33 g) untersucht wurde. Die Untersuchungs­ ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Nach den Werten der vorstehenden Tabelle scheint das bekannte Chlorpromazin eine beträchtliche Wirksamkeit aufzuweisen, was jedoch aus den folgenden Gründen ohne Einfluß auf die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist:

So zeigt Chlorpromazin bei Verabreichung seiner effektiven Dosis (4 mg/kg) eine inhibitorische Wirkung auf die spontane Bewegungsfähigkeit der Tiere. Selbst bei einer niedrigeren Dosis (2 mg/kg) treten primär depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf (wie Schlafverlängerung, Senkung der Körpertemperatur usw.). Im Gegensatz dazu wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ihrer effektiven Dosis (20 mg/kg) überhaupt nicht oder nur kaum depressiv auf das Zentral­ nervensystem.

Mit anderen Worten liegt die antiulcerativ effektive Dosis von Chlorpromazin nahe bei der für das Zentralnervensystem effektiven Dosis, so daß Chlorpromazin nicht einmal für die Behandlung von Geschwüren geeignet ist. Dagegen wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen nur schwach oder gar nicht auf das Zentralnervensystem, so daß sie auch erfolgreich zur Geschwürbehandlung eingesetzt werden können.

Vergleichsversuch 3

Weiterhin wurden die Verbindungen nach der Erfindung und die Verbindungen gemäß der DE-OS 25 06 814 auf ihre diuretische Wirksamkeit untersucht. Hierfür ließ man männliche Ratten (Sprague-Dawley-Stamm) eine Nacht lang fasten. Jede Versuchsgruppe bestand aus 5 Tieren. Es wurde physiologische Kochsalzlösung (25 ml/kg) peroral und gleichzeitig 20 mg/kg Testverbindung intraperitoneal verabreicht. Jede Gruppe wurde in getrennte Käfige verbracht und die Urinvolumina nach 5 Stunden gemessen. Die Meßwerte wurden in ml/kg umgerechnet. Die folgenden Werte sind das Verhältnis der umgerechneten Werte zu denen der Ver­ gleichsgruppen (6 Gruppen zu 5 Tieren).

Diuretische Wirksamkeit

Die in der vorstehenden Tabelle zusammengestellten Werte zeigen, daß die diuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr viel größer ist als die der bekannten Verbindungen.

Vergleichsversuch 4

Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm ließ man über Nacht fasten. Dann wurden sie in Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt, denen gleichzeitig physiologische Kochsalzlösung (25 ml/kg, p. o.) und die Testverbindung (20 mg/kg, i. p.-Injektion) verabreicht wurden. Die Ratten wurden in Käfige gegeben, und ihr Urin wurde 5 Stunden lang gesammelt. Die Urinvolumina sowie die Konzentrationen an Na und K in den Urinen wurden ermittelt. Zu Vergleichszwecken wurden neben den Verbindungen gemäß der DE-OS 25 06 814 auch Hydrochlorothiazid und Chlorazanil (1 mg/kg i. p.) gegeben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Erfindung:

Die Verbindungen nach der Erfindung können auf verschiedenartige Weise hergestellt werden: Der üblichste Weg ist die Synthese durch Umsetzung zwischen einem entsprechend substituierten Benzonitril und Dicyandiamid oder durch Umsetzung zwischen einem substituierten Benzoesäurederivat und Biguanid. Bei der Synthesemethode, bei der Aminogruppen in den Triazinring eingeführt werden, wird zunächst ein Vorprodukt erhalten, das Halogen-, Trihalogenmethyl-, Alkoxy-, Merkapto-, Alkyl­ merkapto- od. dgl. Gruppen als abzutrennende Gruppen enthält, wonach diese abzutrennenden Gruppen durch Aminogruppen ersetzt werden.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1 (Verbindung 1)

2,9 g m-Trifluormethylmerkaptobenzonitril (Kp. 86-88°C/53,2 mbar) und 1,4 g Dicyandiamid werden in 30 ml Methylcellosolve® gelöst, wonach das Gemisch weiterhin mit 0,3 g Kaliumhydroxid versetzt und 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten wird. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird nach Eindampfen aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Substanz (Ausbeute 2,4 g) beträgt 172-174°C.

Beispiel 2 (Verbindung 2)

4,0 g m-Methylmerkaptobenzonitril, 2,7 g Dicyandiamid und 2,0 g Kaliumhydroxid werden in 20 ml Methylcellosolve® gelöst, und das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Fp.: 229-230°C, Ausbeute 3,4 g.

Beispiel 3 (Verbindung 3)

5,0 g m-Methylsulfonylbenzonitril (101-103°C), 2,8 g Dicyandiamid und 2,0 g Kaliumhydroxid werden in 20 ml Methylcellosolve® 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Fp.: 288-289°C, Ausbeute 4,8 g.

Beispiel 4 (Verbindung 4)

4,0 g 3-Cyano-3-chlorbenzotrifluorid (90-102°C/38,57 mbar), 2,0 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid werden in 10 ml Diethylenglykoldimethylether 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 210-212°C, Ausbeute 3,8 g.

Beispiel 5 (Verbindung 5)

6,3 g 3-Cyano-4-chlorbenzotrifluorid, 3,1 g Dicyandiamid und 1,0 g Kaliumhydroxid werden in 10 ml Cellosolve® 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 224-226°C, Ausbeute 4,3 g.

Beispiel 6 (Verbindung 6)

5,0 g 2-Methoxy-5-brombenzoesäuremethylester (Öl), hergestellt aus 5-Bromsalicylsäure und 3,0 g Biguanid, werden in 50 ml Ethanol unter Rühren 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt und aus wäßrigem Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Fp.: 294-297°C, Ausbeute 3,2 g.

Claims (1)

1. Benzoguanamin-Derivate der allgemeinen Formel in der X eine der Gruppen -SCF₃, -SCH₃, -SO₂CH₃ oder CF₃ oder ein Halogenatom und Y eine der Gruppen -O(CH₂)₂OCH₃ oder -OCH₃ oder ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom ist, wobei die Fälle ausgenommen sind, in denen sowohl X als auch Y ein Halogenatom ist.