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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furylharnstoffe. Gewisse Guanidinderivate von tert. Carbinaminen besitzen antihypertensive (hypotensive) Wirksamkeit.
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11,1129 (1968) ebenfalls beschrieben wurden.
Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über antihypertensive Mittel erwähnt worden. Diese Diskussionen schliessen die Publikation von W. T. Comer und A. W. Gomoll in Medicinal Chemistry, 3. Auflage, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seite 1019 bis 1064 und Medicinal Chemistry, Band 7, "Antihypertensive Agents", E. Schlittler, Academie Press, New York, 1967, ein. Die erfindungsgemäss herstellbaren Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber den üblicherweise bekannten antihypertensiven Mitteln. Eine repräsentative Verbindung ist der l-tert.
Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)- - harnstoff, der zusätzlich eine herbizide Wirksamkeit besitzt, als Wachstumsverzögerer bei gewissen Pflanzen.
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zusammen eine Cycloalkyl-oder eine Cycloalkenylgruppe bilden können, R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt und R s Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung, dass wenn R g Methyl ist, R4 Wasserstoff darstellt.
BevorzugteVerbindungen innerhalb der angegebenen Klasse sind solche, worin Rj, R undRg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R4 H oder CH3 darstellt.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als antihypertonische Mittel, wenn sie an Warmblüter verabreicht werden. Ausserdem ist der I-tert. Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl) -harnstoff ein Herbizid, das bei Pflanzen eine Wachstumsverzögerung bewirkt.
Er kann verwendet werden, um das Wachstum von Strauchwerk unter Überlandleitungen und an Bahndämmen zu verzögern. Die Aufwandmengen werden zwischen 1 bis 50 kg/ha je nach den zubehandelnden Spe- zies, je nach der Zeitdauer der gewünschten Hemmung, dem Klima und andern Umgebungsfaktoren schwanken. Der Fachmann kann ohne Schwierigkeiten die Aufwandmenge festlegen.
Der genannte Stoff kann auch verwendet werden, um spätes Wachstum von Baumwolle zu verhindern und so das Einbringen der Ernte erleichtern. Die Aufwandmengen liegen im Bereich von 1 bis 10 kg/ha je nach dem Klima, der Baumwollsorte und der Dauer der gewünschten Verzögerung. Der Fachmann kann die gewünschte Aufwandmenge leicht festlegen.
Die folgenden Versuche zeigen die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Wachstumsverzögerer.
Bei s pie 1 A : Ligustersträucher (Ligustrum sp. ), ungefähr 40 cm hoch, werden mit der Testverbin- dung in Form eines Blattsprays in einem nichtphytotoxischen Lösungsmittel gelost, behandelt. Die behandelten Pflanzen und die entsprechenden Vergleichspflanzen werden in einem Gewächshaus 8 Wochen gehalten, wonach das Wachstum, wie unten angegeben, visuell bewertet wird.
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<tb>
<tb>
Aufwandmenge, <SEP> kg/ha <SEP> Empfindlichkeit <SEP> der <SEP> Pflanzen
<tb> 0 <SEP> 0
<tb> 1, <SEP> 1 <SEP> 3W
<tb> 4, <SEP> 4 <SEP> 4W <SEP>
<tb> 0 <SEP> 0
<tb>
W = Wachstumsverzögerung
0 = kein Ansprechen 10 = maximale Empfindlichkeit
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Bei s pie 1 B : Das Blattwerk von 5 Wochen alter Baumwolle mit 5 Blättern wird mit einer Testsubstanz in einem nichtphytotoxischen Lösungsmittel behandelt. Die behandelten Pflanzen und Kontrollpflanzen werden in einem Gewächshaus für 16 Tage gehalten und beobachtet und dann auf die Empfindlichkeit hin geprüft.
Die Tabelle unten zeigt die Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Aufwandmenge, <SEP> kg/ha <SEP> Empfindlichkeit <SEP> der <SEP> Pflanzen
<tb> 0 <SEP> 0
<tb> 1, <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> W, <SEP> 1 <SEP> C <SEP>
<tb> 5, <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> W, <SEP> 1 <SEP> C <SEP>
<tb>
W = Wachstumsverzögerung
C = Chlorose, Nekrose
0 = kein Ansprechen
10 = maximale Empfindlichkeit
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können bei der Behandlung von Hypertension verabreicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Anderseits kann auch daneben die Verabreichung oral erfolgen.
Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, dass ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel einschliesst.
Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Art der andern gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1, 0 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnissen zu kommen. Für die wirksameren erfindungsgemässen Verbindungen, z. B. l-tert. Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0, 1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0, 5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1, 0 und 10 mg/kg.
Die antihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonischen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdrucksenkenden Effekt bei normotensiven Hunden zeigen.
In diesen Tests werden Ratten hpyertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycortico-
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getrunken wird, im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi arabicum-Träger hergestellt und mit 5, 0 ml/kg Körpergewicht verabreicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleichen Weise und dienen als Kontrolle. In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im
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wirdphon-Mänometer-Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. undFreed, S. C., Proc. Exp. Biol. und Med., 70, 670 (1959).
Bestimmt wird jene Dosis der Verbindung, die eine Senkung des Blutdrucks um 30 mm Hg hervorruft, verglichen mit dem mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere (ED3O)'Beispielsweise wird ein ED 30 von 2, 5 mg/kg oral mit l-tert. Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff erhalten. ED30 von 4,2, 4, 9, 2,0 und 2, 5 werden mit 1- (1-Methylcyclopentyl) -3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl) -harnstoff, 1- (1, 1- Dimethylpropargyl) -3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl) -harnstoff und 1-ter. Amyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo- - 3-furyl)-harnstoff und 1- (1, 1- Dimethylbutyl) -3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl) - harnstoff erhalten.
Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i. v.) an 8 anästhesierte normotensive Hunde nach einem kumulativen Dosisfahrplan verabreicht. Der Arterienblutdruck wird direkt durch eine Arterienkanüle und einen Polygraph festgehalten, wonach bestimmt wird, dass die Verbindungen einen statistisch bedeutsamen Blutdruck erniedrigenden Effekt zeigen im Vergleich zu dem vordosierten Kontrollwert und der Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in wertvollen pharmazeutischen Präparaten in solchen Dosierungsformen eingesetzt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für parenteralen Einsatz und in gewissen Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung. In derartigen Präparaten wird der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0, 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates und nicht mehr als 95 Gew.-% vorliegen.
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Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der obigen neuen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Harnstoff der Formel
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worin R, R und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Furan der Formel
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worin R4 und Rs die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels aus der Klasse der Kohlenwasserstoffe umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz überführt.
Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man äquimolare Mengen der gewünschten tertiärenAlkylharnstoffe und der entsprechenden 2, 4-Furandione inBenzol umsetzt unter der Massgabe, dass das Wasser beispielsweise mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. In vielen Fällen ist die Wasserentfernung nicht notwendig. Eine katalytische Menge einer starken Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, wird üblicherweise zugegeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Obwohl Benzol ein bevorzugtes Lösungsmittel ist, können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol. Das Rückfliessen wird durchgeführt, bis kein Wasser mehr in der Dean-Stark-Falle kondensiert. Oft fällt das Produkt im Laufe der Reaktion aus und kann anschliessend durch Filtration entfernt werden.
Sonst wird es durch Chromatographie und/oder Kristallsation isoliert.
Beispiel l : 1-tert. Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl) -harnstoff
Man rührt eine Mischung von 4, 65 g (0,04 Mol) tert. Butylharnstoff und 4,0 g (0,04 Mol), 2, 4-Furandion (Tetronsäure) in 60 ml Benzol, lässt es in einem Kolben mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluss laufen. Am Anfang bildet sich eine klare Lösung. Im Laufe der Reaktion fällt ein schwerer Festkörper aus. Wenn kein Wasser mehr in den Abscheider übergeht, wird der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Festkörper wird durch Filtration gesammelt und entweder mit Äther oder Benzol gewaschen und getrocknet, um so 6, 7 g eines Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 1770C (Zers.) zu ergeben. Das Umkristallisieren aus Wasser-Äthanol (60 : 40) ergibt 1-tert. Butyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff mit einem Fliesspunkt von 197 bis 1980C.
Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 13 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 09
<tb> 53, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> 14,00.
<tb>
Beispiel 2 : 1-tert. Amyl-3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 3 g 2, 4-Furandion in 100 ml Benzol werden 4 g tert. Amylharnstoff zugegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss 3 h unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, um 2, 5 g 1-tert. Amyl- - 3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 Oc zu ergeben. Die Infrarot- und Kernresonanzspektren entsprechen der angenommenen Struktur.
Analog werden erhalten :
Aus 3 g 2, 4-Furandion und4gl-Methylcyclopentylharnstoff, 3 g 1- (1-Methylcyclopentyl)-3- (2, 5-dihydro- - 5-oxo-3-furyl)-harnstoff, Fp. 1700C (Zersetzung). Aus 5 g 2, 4-Furandion und 6 g 1- Methylcyclohexylharn- stoff 3,5 g 1- (1-Methylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff, Fp. 183 C (Zersetzung).
Beispiel 3 : 1- (1, I-Dimethylpropargyl) -3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 5 g 2, 4-Furandion in 100 ml Benzol werden 6 g 1, 1-Dimethylpropargylharnstoff zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 3 h unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in 25 ml Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird auf 150 g Kieselsäure chromatographiert. Das Eluieren mit einer Lösung von Ben-
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zol (60%), Äthylacetat (30%) und Methanol (10%) ergibt ein kristallines Material.
Das Umkristallisieren dieses Materials aus Acetonitrilliefert 2, 5 g 1- (1, 1- Dimethylpropargyl) -3- (2, 5-dihydro-5-oxo-3 - furyl) - harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 1780C (Zersetzung).
Analog erhält man : a) aus
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und den in Spalte 1 angegebenen Reaktionstellnehmern unter Verwendung einer Spur von p-Toluolsulfonsäure
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b) aus
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und tert. Butylharnstoff den l-tert. Buthyl-3-(2,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furyl)-harnstoff, Fp. 204 bis 2050C (Zers.) ; c) aus
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Eine Mischung von 7, 1 g 5-n-Propyl-2, 4-furandion [Conrad und Gast, Chem. Ber. 31, 2726 (1896)], 6,0 g tert. Butylharnstoff und 0,2 g p-Toluolaulfonsäure wird in Benzol 8 h am Rückfluss gehalten. Die Mischung wird gekühlt und das Benzol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstandwirdtrituriertmit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Äther. Der Feststoff wird abfiltriert und als unveränderter tert. Butylharnstoff identifiziert.
Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Kieselsäure
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