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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (Morpholin- oder Homomorpholino)- - 1- (3-trifluormethylphenyl) =propanderivaten, welche appetitzügelnde Eigenschaften bei guter Wirkungsdauer und nur geringer oder gar keiner Aktivität auf das zentrale Nervensystem oder auf die Herzgefässe aufweisen. Diese Verbindungen sind daher bei der Bekämpfung einer Neigung zur Fettsucht bzw. Fettleibigkeit durch Verminderung des Appetits beim Menschen besonders vorteilhaft.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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; R1deutet ; und n = 1 oder 2 ist ; sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "nied. Alkylgruppe" eine Gruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette aufweist.
Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können aus Säuren hergestellt werden, welche nicht toxische Anionen enthaltende Additionssalze bilden ; Beispiele sind Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Laetat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharate und p-Toluolsulfonatsalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylbenzylketonderivat der allgemeinen Formel
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worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Morpholin, Homomorpholin oder einem substituierten Derivat hievon der allgemeinen Formel
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worin n, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene Äthylenderivat der allgemeinen Formel
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134 5 worin R, R, R, R, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die erste Stufe der Reaktion wird vorteilhafterweise durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer, vor- zugsweise unter Rückfluss, in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, mehrere
Stunden in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, unter fortlaufender Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers, durchgeführt.
Die Isolation des Rohproduktes kann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne durchge- führt werden, wobei der entstandene Feststoff oder Gummi vorteilhafterweise direkt in der zweiten Stufe oder Endstufe ohne Notwendigkeit für eine Reinigung verwendet wird.
In der zweiten Stufe wird eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungs- mittel, z. B. Äthanol, in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Palladium auf Holzkohle, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck hydriert. Das Produkt der Formel (1) wird in geeigneter Weise durch Abfiltrieren des Katalysators, Eindampfen des Filtrates zur Trockne und entweder Umkristallisation des Rückstandes (falls fest) aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder Destillation (falls flüssig) isoliert und gereinigt, wodurch das reine Produkt in Form der freien Base anfällt, oder es wird ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, durch Zugabe der betreffenden Säure In einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Di- äthyläther, zu einer Lösung des rohen Produktes in Form der freien Base, z.
B. in demselben Lösungsmittel, gebildet, und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus einem geeigneten Lösungs- mittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert, wodurch das reine Produkt in Form des Säureadditionssalzes erhalten wird.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen appetitzügelnde Mittel sind, welche gegenüber den derzeit häufig verwendeten Mitteln Vorteile aufweisen.
Dies wurde in Untersuchungen gezeigt, bei denen ihre appetitzügelnde Wirkung an Ratten gemessen wur- de. Bei einer solchen Untersuchung wurde der Appetit auf Pellkartoffeln von einer Gruppe von Ratten, welche
18 h vor der oralen Applikation von 10 mg/kg der Testverbindung (in Form der freien Base) hungern gelassen und dann an die Kartoffeln 0,5 h später herangelassen worden waren, wobei dies nach Zeitspannen von 2 und
5h ab dem Anbieten des Futters gemessen wurde, mit dem Appetit einer zweiten Gruppe von Kontrollratten verglichen, welche denselben Futtereinschränkungen unterzogen worden waren, denen jedoch lediglich der
Träger der Testverbindung, üblicherweise destilliertes Wasser, gegeben worden war.
Die erste Gruppe zeigte einebeträchtlich verminderte Kartoffelaufnahme im Vergleich zu der zweiten Kontrollgruppe nach zwei
Stunden, wobei diese Situation während der letzten drei Stunden nicht umgekehrt wurde. Das Ergebnis nach
2 h zeigte das Vorhandensein einer appetitzügelnden Aktivität der besonderen, applizierten Testverbindung, während das Ergebnis nach 5 h das Andauern der Aktivität anzeigte. Bei einem zweiten, gleichartigen Test wurden unterschiedliche Dosen appliziert, um den Dosiswert zu berechnen, der eine Verminderung der
Futteraufnahme um 50% im Vergleich zu derjenigen der Kontrollratten bei 2 h (ED50 - 2 h) bewirkte, und den Dosiswert, der diesen Effekt nach 5h hervorrief (ED50 - 5h), zu berechnen.
Ein Vergleich zwischen den ED50 -Werten bei 2 und 5 h, wie in dem ersten, zuvor beschriebenen Test, gab eine Anzeige für die Wir- kungsdauer der Testverbindung.
Um die Abwesenheit anderer Wirkungen auf eine Stimulierung oder Sedierung des zentralen Nervensy stems zu zeigen, wurde die Testverbindung oral an Ratten gegeben, 2 h bevor diese einzeln in Abteile einer Aufzeichnungseinrichtung für die Aktivität gesetzt wurden, und es wurde ihre lokomotorische Aktivität ge- messen, indem elektronisch die Unterbrechungen von zwei schmalen Lichtbündeln, welche zwischen Quellen und fotoelektrischen Zellen längs des Bodens eines jeden Abteils durchtraten, während einer Zeitspanne von 10 min gemessen wurden. Das Durchschnittsergebnis von 12 Tieren wurde mit demjenigen für Kontrolltiere während derselben Zeitspanne verglichen.
Die Dosiswerte wurden variiert, um den Dosiswert zu berechnen, der für eine Steigerung oder Verminderung der lokomotorischen Aktivität um 50% erforderlich war, vergli-
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verbindung auf das Zentralnervensystem verbunden war.
Die Ergebnisse solcher Untersuchungen haben gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff oder Chlor ist, R1 Methyl ist und n 1 ist, eine bevorzugte Verbindungsklasse darstellen. Ganz besonders sind Verbindungen innerhalb der bevorzugten, oben genannten Klasse, bei denen zusätzlich R3,
R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind, d. h. 1- (3-Trifluormethylphenyl) -2-morpholinopropan (Verbindung des Beispiels) und 1- (3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl) -2- morpholinopropan besonders bevorzugte Einzelverbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können für sich allein verabreicht wer-
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den ; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder
Verdünnungsmittel verabreicht, der bzw. das im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg ausgewählt und mit der üblichen, pharmazeutischen Praxis verträglich ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten appliziert werden, welche Träger, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Form von
Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Formvon Elixieren oder Suspensionen, wel- che Geschmackstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden.
Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wässerigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, zur Bildung einer isotonischen Lösung enthalten können.
Für die Applikation beim Menschen zum Zwecke der Bekämpfung einer Fettsuchtneigung durch Verminderung des Appetites ist anzunehmen, dass die oralen Dosiswerte der Verbindungen der Formel (I) im Bereich von 0, 01 bis 10 mg/kg/Tag und wahrscheinlicher von 0, 3 bis 3 mg/kg/Tag liegen, wobei diese in einer ein- zelnen Dosis oder in unterschiedlichen Dosen gegeben werden. So konnten Einzeltabletten oder-kapseln für die einmalige Applikation pro Tag oder für eine Applikation bis zu viermal pro Tag für typische, erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 bis 80 kg 1 bis 200 mg und wahrscheinlicher 15 bis 250 mg an aktivem Bestandteil in einem geeigneten Träger enthalten.
In jedem Fall wird vom Arzt die wirkliche Dosis bestimmt, welche für einen individuellen Patienten am vorteilhaftesten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (1) wird im folgenden an Hand des Beispiels näher erläutert.
Beispiel : Eine Lösung von 2, 02 g l- (3-Trifluormetbylphenyl)-propan-2-on, l, OgMorpholinund 0, 05 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wurde unter Rückfluss 6 h erhitzt ; während dieser Zeitspanne wurde das gebildete Wasser gesammelt. Das Eindampfen der Lösung im Vakuum ergab einen Rückstand, der aus rohem 1- (3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-prop-l-en bestand. Letzterer wurde direkt in der nächsten und abschliessenden Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
Eine Lösung des Rohproduktes der vorangegangenen Stufe in 25 ml Äthanol wurde bei 500C und 3, 52 kg/ cm2 Druck in Anwesenheit eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des Katalysators und anderer Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft ; der erhaltene Rückstand wurde dann in das Hydrochloridsalz durch konventionelle Mittel umgewandelt, dieses wurde zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wurde 1, 0g 1- (3-Trifluormethylphenyl) -2-morpholino-propanhydrochlorid mit einem Fp. von 162 bis 162, 5 C hergestellt.
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AnalyseberecbnetfUrC14H18F3NO. <SEP> HCI <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 28, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 18, <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 52%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 72, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 46, <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 71%. <SEP>
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in wenigstens zwei optisch aktiven, isomeren
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Rischen Gemische.
Eine vorteilhafte Dosierung in Kapselform einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ist im folgenden erläutert :
Das Produkt des Beispiels, 1- (3-Trifluormethylphenyl) -2-morpholino-propanhydrochlorid, wird in die freie Base umgewandelt. Die Herstellung von Kapseln mit dieser Verbindung wird dann unter Verwendung der folgenden Bestandteile durchgeführt :
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<tb> mg/Kapsel
<tb> 1- <SEP> (3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholinopropan <SEP> (freie <SEP> Base, <SEP> aktiver <SEP> Bestandteil) <SEP> 100
<tb> Maisstärke <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 190
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 10
<tb> Gesamtgewicht <SEP> der <SEP> Bestandteile <SEP> 400
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Der aktive Bestandteil wird mit den andern Bestandteilen vermischt, und die Mischung wird dann in Granulatform komprimiert, wobei dieses Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0, 5 mm hindurchgeht, und dann in Kapseln aus Hartgelatine mit geeigneter Grösse eingefüllt.