DE2157272B2 - Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff - Google Patents
Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoffInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
bei der peroralen Cholesterin- und Triglyceridspiegelsenkung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bis-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist. In erster Linie sind die
biologischen Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel und auf die Leber von Bedeutung.
Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff hat die folgende Formel:
Cl-
J \
HOHO
O—C-C- N-C-NH1
In der Veröffentlichung Bull. Soc. Chim. France, 1964,
Seite 383 bis 387 ist die Herstellung einer Reihe von Derivaten dei bis-(4-Chlorphenoxyessigsäure) und bis-(2-Dichlorphenoxy)-essigsäure,
von welchen auch bis-(p-Chlorphenoxy-acetylharnstoff
erwähnt ist, beschrieben. Es ist für die ganze Klasse dieser Derivate pauschal
-. ohne nähere Erläuterung angegeben, daß sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben sowie
coronardilatorische und spasmolytische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist in ihr angegeben, daß die dort erörterten
ίο Verbindungen eine geringe Wirksamkeit besitzen
würden und noch dazu toxisch seien. Weiter ist nämlich festgestellt, daß die Einführung von Chlor an sich selten
vorteilhaft ist, und darauf hingewiesen, daß die coronardilatoriüche Wirkung und die spasmoiytisch
ι "> muskulotrope Wirkung auf den isolierten Darm durch
die Chloratome vermindert und oft toxische Nebenwirkungen am Herz auftreten würden.
Von den Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel ist für die hypolipämische beziehungsweise den Fettgehalt des
Blutes senkende Wirkung bezeichnend, daß bereits nach wenige Tage dauernder Behandlung der Cholesterin-
und Triglyceridgehalt des Blutserums normolipämischer
Ratten, beziehungsweise von Ratten mit normalem Fettgehalt im Blut, wesentlich herabgesetzt wird. Die
r> Wirksamkeit auf beide Lipoidkomponenten ist wesentlich größer als die von 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
(= Clofibrat). In der folgenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen nach lOtägiger
peroraler Verabreichung zusammengestellt. Die Unter-
K) suchungen wurden pro Dosis an Gruppen von je 10
Rattenmännchen durchgeführt.
Dosis | Serum- | Si:rum- | Prozentuale | Veränderung |
in mg/kg |
choleslerin in |
triglycerid in |
Cholesterin | Triglycerid |
mg% + s. e. | m.g% ± s.e. | |||
177,2 ±6,9 | 98,0 ±13,2 | |||
3,0 | 178,6 ±8,6 | 48,2 ± 7,72 | +0,8 | -50,8*) |
10,0 | 135,3 ±4,83 | 38,2 ± 4,59 | -23,6*) | -61,0*) |
30,0 | 109,5 ± 3,90 | 27,6 ±3,16 | -38,2*) | -71,8*) |
100,0 | 93,5 ± 4,28 | 27,9 ± 2,32 | -47,2*) | -71,5*) |
- | 157,5 ±4,2 | 67,3 ± 4,47 | - | - |
30,0 | 145,0 ±2,25 | 63,9 ±3,91 | -7,9*) | -5,0 |
100,0 | 142,2 ±3,16 | 42,1 ±2,39 | -9,7*) | -37,4*) |
300,0 | 130,0 ±5,47 | 42,2 ± 4,84 | -17,4*) | -37,4*) |
Blindversuch
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnsto(T
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnsto(T
Blindversuch
2-(4-Chlorpherioxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
*) Statistisch signifikante Änderungen (p <
0,05).
Bemerkungen: Die Serumcholesterinbestimmurig erfolgte nach der Methode von Zlatkis und Mitarbeitern (J. Lab. Clin.
Med. 41,486, 1953), und die Serurntriglyceridbestimmung wurde nach E. Van Handel und D.B.Zilversmit
(J. Lab. Clin. Med. 50, 152, 1957) durchgeführt.
Die cholesterin- und triglyceridblutspiegelsenkende Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wird
bei experimenteller Hyperlipämie bereits bei Verwendung niedriger Dosen erreicht. Die durch Triton
WR-1339 (20 mg/kg intraperitionealp.p.J) bewirkte Hyperlipämie wird durch Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
besser beeinflußt als durch 2-(4-Chlorphenoxy)-isobutte:rsäure.
In der folgenden Tabelle 2 sind die Vergleichsversuchsergebnisse
bei Rattenmännchen zusammengestellt.
Verbindung
Dosis | 10,0 | Serum- | Serum- | 98,7 | Prozentuale | Veränderung |
in mg/kg |
30,0 | cholesterin in |
triglycerid in |
63,2 | Cholesterin | Triglycerid |
- | mg% + s.e. | mg%±s.e | 44,7 | |||
- | 100,0 | 320,5 ± 14,4 | 1403,3 ± | 133,4 | - | - |
300,0 | 298,8 ± 12,1 | 882,1 ± | 143,5 | -6,7 | -37,1*) | |
264,6 ±11,7 | 647,5 ± | 129,6 | -17,4*) | -53,8*) | ||
364,0 ± i5,2 | 1842,0 ± | - | - | |||
378,3 ±17,7 | 2051,0 ± | +3,9 | + 11,3 | |||
351,3 ± 13,9 | 1781,0 ± | -3,5 | -3,3 | |||
Blindversuch
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstolT
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnsto(T
Blindversuch
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
*) Statistisch signifikante Änderungen (p <0,05).
Bemerkungen: Nach lOtägiger peroraler Verabreichung der Verbindungen wurde Triton WR-1339 (200 mg/kg intravenös [i.v.])
verabreicht. Die Bestimmungen erfolgten 6 Stunden nach der Tritonbehandlung. Pro Dosis wurden je 10 Ratten
untersucht. Die Bestimmungsmethoden waren wie bei der Tabelle 1.
Bei der lipoidsenkenden Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
spielt die Hemmung der Biosynthese des Cholesterins eine wichtige Rolle. Die Substanz bewirkt eine Hemmung des Einbaues von 14
C-Acetat in die freie Cholesterinfraktion sowohl in der
Leber als auch im Serum. Wie es der folgenden Tabelle 3
zu entnehmen ist, ist auch diesbezüglich die Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wesentlich
größer als die der 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure.
Verbindung | Dosis | Spezifische Aktivität | 543,9 | Prozentuale | Veränderung |
in mg/kg |
in DPM/mg Cholesterin ± s.i |
128,0 | Serum | Leber | |
Serum Leber | 356,0 | ||||
Blindversuch | - | 3809 ± 608 3834 ± | - | - | |
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff | 30,0 | 1902 ±265 1368 ± | -50,1*) | -74,3*) | |
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure | 300,0 | 3049 ±356 2471 ± | -20,0*) | -35,6*) | |
*) Statistisch signifikante Änderungen (/j<0,05).
Bemerkungen: Die Messungen erfolgten bei peroral vorbehandelten Rattenmännchen. Die Tiere erhielten die Verbindungen
lOTage lang und dann wurden 50μ Curie (5O1U-Ci) l4C-Acetat intraperitoneal (i. p.) injiziert. Die Bestimmungen
erfolgten 2Stunden nach der Behandlung. Die Reinigung des Cholesterines wurde nach Folch und Mitarbeitern
(J. Biol. Chem. 266, 947, 1957) durchgeführt. Jede Gruppe bestand aus 5 Ratten.
Die vorliegende Erfindung bringt gegenüber dem Stand der Technik einen überraschenden technischen
Fortschritt mit sich, wie es im folgenden nachgewiesen wird.
Dies ist in Anbetracht der Tatsache, daß in der Veröffentlichung Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seite 383
bis 387 festgestellt ist, daß die Einführung von Chlor selten vorteilhaft ist, und darauf hingewiesen ist, daß die
coronardilatorische Wirkung und die spasmolytisch muskulotrope Wirkung auf den isolierten Darm durch
die Chloratome vermindert wird und oft Toxizitätserscheinungen am Herz auftreten, sehr überraschend.
Dadurch wurde nämlich der Fachmann von einer Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
bei der peroralen Senkung des Cholesterin- und ω Triglyceridspiegels geradezu abgelenkt. Hinzukommt
noch, daß die genannte Druckschrift eine Unzahl von Verbindungen umfaßt und für die ganze Klasse von
Verbindungen die Wirkungen pauschal abgehandelt' sind, so daß ihr der Fachmann in keiner Weise
entnehmen konnte, ob beziehungsweise welche von den unter die betreffende Klasse fallenden Verbindungen
überhaupt die anmeldungsgemäß gefundene Wirkung haben, und erst recht nicht, ob beziehungsweise welche
von ihnen eine zur Verwendung als Arzneimittel ausreichend hohe Wirksamkeit und ausreichend niedrige
Toxizität aufweisen. Vielmehr erhielt der Fachmann aus der genannten Druckschrift wie bereits dargelegt
einen generell negativen Eindruck hinsichtlich der Wirksamkeit und Toxizität.
Das Obige wird auch durch die folgenden Versuchsergebnisse untermauert.
a) Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff hat selbst in sehr hohen peroralen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht,
gemessen bei Ratten) keine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Nach an Hasendarm in vitro
durchgeführten Versuchen hat die Verbindung keine krampfstillende Aktivität in einer Konzentration
von ΙΟ-4 g/l. Sie hat auch keine Hemmwirkung bezüglich durch Bariumchlorid hervorgerufener
Krämpfe und keine coronardilatorische Wirkung. Daraus ergibt sich, daß, wenn der Fachmann trotz
des oben dargelegten Ablenkeos in Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seite 383 bis 387 von der Verwendung
von chlorhaltigen Derivaten der Diphenoxyessigsäure, unter welche auch der bis-(p-Chlorphenoxy)-
acetylharnstoff mit seinen 2 Chloratomen fällt, wegen ihrer Toxizität und Nebenwirkungen sowie
geringen Wirksamkeit noch einen diesbezüglichen Versuch gewagt hätte, welche Annahme an sich
schon in bezug auf den zugrundezulegenden Durchschnittsfachmann abwegig ist, er beim Lesen
der in der genannten Druckschrift genannten pharmakologischen Wirkungen zum Ergebnis gekommen
wäre, daß bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyI-harnstoff im Hinblick auf die aufgefundene
Indikation wirkungslos sei. Deshalb ist die erfindungsgemäße Feststellung, daß bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
ausgezeichnet lipoidsenkenci und auf die Leber wirkt, sehr überraschend,
b) Es wurde die den Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums senkende Wirkung von vom erfindungsgemäß verwendeten bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff verschiedenen Verbindungen von Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seile 383 bis 387 beziehungsweise diesen ähnlichen Verbindungen an Ratten bei peroraler Verabreichung untersucht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
b) Es wurde die den Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums senkende Wirkung von vom erfindungsgemäß verwendeten bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff verschiedenen Verbindungen von Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seile 383 bis 387 beziehungsweise diesen ähnlichen Verbindungen an Ratten bei peroraler Verabreichung untersucht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Verbindung
Dosis in mg/kg |
Prozentuale Veränderung im Vergleich zu den Blindversuchen |
des Triglycerid- gehaltes im Blutserum |
+2,6 | -6,8 | Toxizitäl als pcroraler LDso-Wert an Ratten |
des Cholestc- ringehaltes im Blutserum |
- | +97,0 | -6,8 | in mg/kg | |
30 | -5,9 | - | - | etwa 1000 | |
100 | +6,9 | -13,0 | etwa 1000 | ||
100 | +5,6 | -50,8 | etwa 1000 | ||
30 | +0,4 | -61,0 -71,8 |
etwa 1000 | ||
30 | -24,7 | -71,5 J | etwa 1000 | ||
100 | -0,55 | etwa 1000 | |||
30 | -13,1 | etwa 1000 | |||
30 | -10,3 | etwa 1000 | |||
3 | +0,8 | ||||
10 30 |
-23,6 -38,2 |
3100 | |||
100 | -47,2 |
bis-(2,3-dichlorplienoxy)-cssigsäure
bis-(Phenoxy)-essigsäurcmethylester
bis-(4-Methylphenoxy)-essigsäuremethylcstcr
l-[bis-(4-Chlorphenoxy)-acetyl]-3-methylharnstofT
bis-(4-Chlorphenoxy)-acetylthioharnstolt
bis-(4-MethoxycarbonyIphenoxy)-essigsäuremethylester
2,3-bis-(4-Chlorphenoxy)-propionylharnstolT
2-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-methoxyphenoxy)-essigsäureäthylester
bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
Vergleich der LDMrWerte
Vcr- Verbindung
suchs-
Peroraler (p.o.)
LDso-Wert in
mg/kg
(19/20 verläßliche
Grenzen)
Maus Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstofT
Maus 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
Ratte Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstofr
Ratte 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
3500(2215 bis 5530) 2290(2008 bis 2610) 3100(2695 bis 3565) 1800 (1500 bis 2160)
Bemerkungen: Die angegebenen LD5I>-Werte beziehen sich
aul den 7ten Tag der Behandlung. Die Ausweitung erfolgte mittels der Probit-Analysc
von L i t c h Ti c I d - W i I c ο χ ο η .
Der Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wird peroral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Kapseln,
Sirupen, Granulaten und Lösungen verabreicht werden. Diese Präparate können verträgliche organische bezie-
V) hungsweise anorganische Hilfsstoffe, beispielsweise
Granulierstoffe, Klebe- und Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Lösungsmittel, Zersetzungsmittel,
Netzmittel und Konservierungsmittel, enthalten. Überdies können die Präparate noch Farbstoffe, Aromastoffe
beziehungsweise Süßstoffe enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei als
Granuliermittel Calciumcarbonat, Milchzucker und Talk, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Gummi
arabicum (Akazie) und als Gleitmittel Magnesiumstea-
bo rat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Als
Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose
und Traganth und als Netzmittel Lecithin in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder
b5 allein oder zusammen mit einem inerten festen
Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, oder in Granulatform enthalten.
Die täglich zu verabreichende Menge des Di-(4-
Die täglich zu verabreichende Menge des Di-(4-
Chlorphenaxy)-acetylharnstoffes soll 25 bis 250 mg
betragen. Eis ist aber günstig, diese tägliche Menge in mehreren kleinen Dosen von 50 bis 100 mg 2-bis 4mal
täglich oder in Depotform (Retardform) zu verabreichen. Die Granulate, Tabletten und Dragees können in
an sich bekannter Weise in Depotform zubereitet und angewandt werden. So kann der Zerfall sowie die
Absorption in einem beliebigen Trakt des Magen-Darmsystern und/oder in beliebigen Dosen, das heißt
stufenweise stattfinden. ι ο
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff geht von Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure
aus, wobei als erste Stufe die Säure durch überschüssiges Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt wird. Der Thionylchloridüberschuß
wird durch Destillation entfernt, und das so erhaltene Siäurechlorid wird in Chloroform mit Harnstoff
in Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff überführt. Die Ausbeute beträgt 50% (Bull. Soc. Chim. France
1964,383). Die Verbindung wird als Schädlingsbekämpfungsmittel (pesticid wirkender Stoff) erwähnt. Nachteil
des Verfahrens ist einerseits die relativ umständliche Herstellung des Säurechlorides (der Thionylchloridüberschuß
kann nur durch langes Erhitzen entfernt werden, wobei ein Teil des hitzeempfindlichen Säure-Chlorides
zersetzt wird), andererseits kann in der letzten Stufe nur eine relativ niedrige Ausbeute erzielt werden.
Es wurd«: nun festgestellt, daß die Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetyIharnstoff viel günstiger ist,
wenn Cr bis C4-Alkylester von Di-(4-Chlorphenoxy)-es- jo
sigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff umgesetzt werden.
Günstigerweise verfährt man bei der Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff in der Weise, daß
Cr bis C«-Alkylester von Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff, das
zweckmäßigerweise aus getrocknetem Harnstoff mit Natriumhydrid oder in 50%iger Suspension in einem
Mineralöl bei einer Temperatur von höchstens 0°C in einem indifferenten Lösungsmittel erhalten worden ist,
in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt werden.
Das Natriumsalz von Harnstoff wird in der Weise hergestellt, daß getrockneter Harnstoff in einem
indifferentein Lösungsmittel gelöst wird und zu dieser Lösung unter 00C in einem Molverhältnis von 1 :1
Natri imhydrid oder dieses in 50%iger öliger Suspension
zugegeben wird. Die Suspension des Natriumsalzes von Harnstoff wird besonders vorteilhaft bei -100C
unter Rühren mit dem Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurealkylester versetzt. Nach dem Aufarbeiten des ReaktionSgemisches
wird der Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff in 85- bis 90%iger Ausbeute (bezogen auf den
Ester) erhalten. Die Verwendung des Esters hat mehrere Vorteile:
a) Die Herstellung des Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäurealkylesters
ist wirtschaftlicher als die Herstellung der Di-(4-Chlorphenoxy) essigsäure (zum Beispiel
aus Dichloressigsäuremethylester und dem Natriumsalz: des p-Chlorphenoles). m>
b) Die Herstellung des Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylchloricles
ist dadurch vermeidbar.
c) Die Ausbeuten sind viel höher.
Der zur Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetyl- b5
harnstoff als Ausgangsstoff verwendbare Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester
kann an sich bekannter Weise (beispielsweise Berichte 27, 1894, Seite 2795; ungarische Patentschrift 1 56 082) hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung des Wirkstoffs
Es wurden 6,0 g (0,1 Mol) Harnstoff in 100 cm3 getrockentem Dimethylformamid gelöst und auf
-100C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in Form einer 5O°/oigen Suspension in
Mineralöl zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 13,08 g (0,04 Mol)
Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei — 100C
gerührt und dann auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt 3mal mit
25 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann
eingedampft. Der getrocknete Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 12,70 g (90% der
Theorie) Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff erhalten. Schmelzpunkt: 131 bis 133° C.
Analyse:
Ber.: C 50,78%, H 3,40%, Cl 19,96%, N 7,90%,
gef.: C 50,95%, H 3,69%, Cl 19,76%, N 7,78%.
gef.: C 50,95%, H 3,69%, Cl 19,76%, N 7,78%.
Beispiel für die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Mittels:
55
Wirkstoff" | 100 mg | 50 mg | |
a) | Milchzucker | 0,1000 g | 0,0500 g |
Kartoffelstärke | 0,0600 g | 0,0600 g | |
Gelatine | 0,0280 g | 0,0210 g | |
Talk | 0,0040 g | 0,0030 g | |
Magnesiumstearat | 0,0060 g | 0,0045 g | |
0,0020 g | 0,0015 g | ||
0,2000 g
0,1400 g
Der Wirkstoff, der Milchzucker und 2h der Kartoffelstärke
wurden in einer Knetmaschine homogenisiert Das Gemisch wurde mit einer 20%igen wäßriger
Lösung von Gelatine zu einer homogenen Masse verrührt. Diese Masse wurde durch ein säurefestes Sieb
mit einem Lochdurchmesser von mehr als 0,9 mn granuliert. Nach dem Trocknen wurde die körnigt
Masse noch einmal durch ein Sieb zu Körnchen mi Durchmessern von 0,9 mm nachgranuliert. Nach den·
Trocknen wurde die gekörnte Masse homogenisiert unc mit den der angegebenen Rezeptur entsprechender
Mengen von Magnesiumstearat, Talk und dem restli chen Drittel der Kartoffelstärke vermischt und zi
Tabletten gepreßt.
100 mg
50 mg
b) Wirkstoff
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
0,1000 g
0,0940 g
0,0060 g
0,0940 g
0,0060 g
0,2000 g
0,0500 g 0,1440 g 0,0060 g
0,2000 g
9 10
Die der angegebenen Rezeptur entsprechende einem Lochdurchmesser von etwa 0,9 mm granuliert
Menge des Wirkstoffes und des Milchzuckers wurde mit und nach dem Trocknen zu Körnchen mit Durchmes-
einer 15%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyr- sern von 03 ram, nachgranuliert. Das so erhaltene
rolidon wie im Beispiel 2 angegeben vermischt. Die Granulat wurde in Kapseln gefüllt,
erhaltene Masse wurde durch ein säurefestes Sieb mit 5
Claims (1)
1
Patentanspruch:
Patentanspruch:
2ί 57 272
Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff bei der peroralen Cholesterin- und Trig'.yceridspiegelsenkung.
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