DE2157272B2 - Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff - Google Patents

Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff

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DE2157272B2 DE2157272A DE2157272A DE2157272B2 DE 2157272 B2 DE2157272 B2 DE 2157272B2 DE 2157272 A DE2157272 A DE 2157272A DE 2157272 A DE2157272 A DE 2157272A DE 2157272 B2 DE2157272 B2 DE 2157272B2
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff bei der peroralen Cholesterin- und Triglyceridspiegelsenkung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bis-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist. In erster Linie sind die biologischen Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel und auf die Leber von Bedeutung.
Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff hat die folgende Formel:
Cl-
J \
HOHO
O—C-C- N-C-NH1
In der Veröffentlichung Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seite 383 bis 387 ist die Herstellung einer Reihe von Derivaten dei bis-(4-Chlorphenoxyessigsäure) und bis-(2-Dichlorphenoxy)-essigsäure, von welchen auch bis-(p-Chlorphenoxy-acetylharnstoff erwähnt ist, beschrieben. Es ist für die ganze Klasse dieser Derivate pauschal -. ohne nähere Erläuterung angegeben, daß sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben sowie coronardilatorische und spasmolytische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist in ihr angegeben, daß die dort erörterten
ίο Verbindungen eine geringe Wirksamkeit besitzen würden und noch dazu toxisch seien. Weiter ist nämlich festgestellt, daß die Einführung von Chlor an sich selten vorteilhaft ist, und darauf hingewiesen, daß die coronardilatoriüche Wirkung und die spasmoiytisch
ι "> muskulotrope Wirkung auf den isolierten Darm durch die Chloratome vermindert und oft toxische Nebenwirkungen am Herz auftreten würden.
Von den Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel ist für die hypolipämische beziehungsweise den Fettgehalt des Blutes senkende Wirkung bezeichnend, daß bereits nach wenige Tage dauernder Behandlung der Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums normolipämischer Ratten, beziehungsweise von Ratten mit normalem Fettgehalt im Blut, wesentlich herabgesetzt wird. Die
r> Wirksamkeit auf beide Lipoidkomponenten ist wesentlich größer als die von 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure (= Clofibrat). In der folgenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen nach lOtägiger peroraler Verabreichung zusammengestellt. Die Unter-
K) suchungen wurden pro Dosis an Gruppen von je 10 Rattenmännchen durchgeführt.
Tabelle 1
Dosis Serum- Si:rum- Prozentuale Veränderung
in
mg/kg		 choleslerin
in		 triglycerid
in		 Cholesterin Triglycerid
mg% + s. e. m.g% ± s.e.
177,2 ±6,9 98,0 ±13,2
3,0 178,6 ±8,6 48,2 ± 7,72 +0,8 -50,8*)
10,0 135,3 ±4,83 38,2 ± 4,59 -23,6*) -61,0*)
30,0 109,5 ± 3,90 27,6 ±3,16 -38,2*) -71,8*)
100,0 93,5 ± 4,28 27,9 ± 2,32 -47,2*) -71,5*)
- 157,5 ±4,2 67,3 ± 4,47 - -
30,0 145,0 ±2,25 63,9 ±3,91 -7,9*) -5,0
100,0 142,2 ±3,16 42,1 ±2,39 -9,7*) -37,4*)
300,0 130,0 ±5,47 42,2 ± 4,84 -17,4*) -37,4*)
Blindversuch
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnsto(T
Blindversuch
2-(4-Chlorpherioxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
*) Statistisch signifikante Änderungen (p < 0,05).
Bemerkungen: Die Serumcholesterinbestimmurig erfolgte nach der Methode von Zlatkis und Mitarbeitern (J. Lab. Clin.
Med. 41,486, 1953), und die Serurntriglyceridbestimmung wurde nach E. Van Handel und D.B.Zilversmit (J. Lab. Clin. Med. 50, 152, 1957) durchgeführt.
Die cholesterin- und triglyceridblutspiegelsenkende Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wird bei experimenteller Hyperlipämie bereits bei Verwendung niedriger Dosen erreicht. Die durch Triton WR-1339 (20 mg/kg intraperitionealp.p.J) bewirkte Hyperlipämie wird durch Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff besser beeinflußt als durch 2-(4-Chlorphenoxy)-isobutte:rsäure.
In der folgenden Tabelle 2 sind die Vergleichsversuchsergebnisse bei Rattenmännchen zusammengestellt.
Tabelle 2
Verbindung
Dosis 10,0 Serum- Serum- 98,7 Prozentuale Veränderung
in
mg/kg		 30,0 cholesterin
in		 triglycerid
in		 63,2 Cholesterin Triglycerid
- mg% + s.e. mg%±s.e 44,7
- 100,0 320,5 ± 14,4 1403,3 ± 133,4 - -
300,0 298,8 ± 12,1 882,1 ± 143,5 -6,7 -37,1*)
264,6 ±11,7 647,5 ± 129,6 -17,4*) -53,8*)
364,0 ± i5,2 1842,0 ± - -
378,3 ±17,7 2051,0 ± +3,9 + 11,3
351,3 ± 13,9 1781,0 ± -3,5 -3,3
Blindversuch
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstolT
Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnsto(T
Blindversuch
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
*) Statistisch signifikante Änderungen (p <0,05).
Bemerkungen: Nach lOtägiger peroraler Verabreichung der Verbindungen wurde Triton WR-1339 (200 mg/kg intravenös [i.v.]) verabreicht. Die Bestimmungen erfolgten 6 Stunden nach der Tritonbehandlung. Pro Dosis wurden je 10 Ratten untersucht. Die Bestimmungsmethoden waren wie bei der Tabelle 1.
Bei der lipoidsenkenden Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff spielt die Hemmung der Biosynthese des Cholesterins eine wichtige Rolle. Die Substanz bewirkt eine Hemmung des Einbaues von 14 C-Acetat in die freie Cholesterinfraktion sowohl in der
Tabelle 3
Leber als auch im Serum. Wie es der folgenden Tabelle 3 zu entnehmen ist, ist auch diesbezüglich die Wirkung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wesentlich größer als die der 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure.
Verbindung Dosis Spezifische Aktivität 543,9 Prozentuale Veränderung
in
mg/kg		 in
DPM/mg Cholesterin ± s.i		 128,0 Serum Leber
Serum Leber 356,0
Blindversuch - 3809 ± 608 3834 ± - -
Di-(4-Chlorphenoxy)-acety !harnstoff 30,0 1902 ±265 1368 ± -50,1*) -74,3*)
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure 300,0 3049 ±356 2471 ± -20,0*) -35,6*)
*) Statistisch signifikante Änderungen (/j<0,05).
Bemerkungen: Die Messungen erfolgten bei peroral vorbehandelten Rattenmännchen. Die Tiere erhielten die Verbindungen lOTage lang und dann wurden 50μ Curie (5O1U-Ci) l4C-Acetat intraperitoneal (i. p.) injiziert. Die Bestimmungen erfolgten 2Stunden nach der Behandlung. Die Reinigung des Cholesterines wurde nach Folch und Mitarbeitern (J. Biol. Chem. 266, 947, 1957) durchgeführt. Jede Gruppe bestand aus 5 Ratten.
Die vorliegende Erfindung bringt gegenüber dem Stand der Technik einen überraschenden technischen Fortschritt mit sich, wie es im folgenden nachgewiesen wird.
Dies ist in Anbetracht der Tatsache, daß in der Veröffentlichung Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seite 383 bis 387 festgestellt ist, daß die Einführung von Chlor selten vorteilhaft ist, und darauf hingewiesen ist, daß die coronardilatorische Wirkung und die spasmolytisch muskulotrope Wirkung auf den isolierten Darm durch die Chloratome vermindert wird und oft Toxizitätserscheinungen am Herz auftreten, sehr überraschend. Dadurch wurde nämlich der Fachmann von einer Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff bei der peroralen Senkung des Cholesterin- und ω Triglyceridspiegels geradezu abgelenkt. Hinzukommt noch, daß die genannte Druckschrift eine Unzahl von Verbindungen umfaßt und für die ganze Klasse von Verbindungen die Wirkungen pauschal abgehandelt' sind, so daß ihr der Fachmann in keiner Weise entnehmen konnte, ob beziehungsweise welche von den unter die betreffende Klasse fallenden Verbindungen überhaupt die anmeldungsgemäß gefundene Wirkung haben, und erst recht nicht, ob beziehungsweise welche von ihnen eine zur Verwendung als Arzneimittel ausreichend hohe Wirksamkeit und ausreichend niedrige Toxizität aufweisen. Vielmehr erhielt der Fachmann aus der genannten Druckschrift wie bereits dargelegt einen generell negativen Eindruck hinsichtlich der Wirksamkeit und Toxizität.
Das Obige wird auch durch die folgenden Versuchsergebnisse untermauert.
a) Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff hat selbst in sehr hohen peroralen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht, gemessen bei Ratten) keine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Nach an Hasendarm in vitro durchgeführten Versuchen hat die Verbindung keine krampfstillende Aktivität in einer Konzentration von ΙΟ-4 g/l. Sie hat auch keine Hemmwirkung bezüglich durch Bariumchlorid hervorgerufener Krämpfe und keine coronardilatorische Wirkung. Daraus ergibt sich, daß, wenn der Fachmann trotz des oben dargelegten Ablenkeos in Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seite 383 bis 387 von der Verwendung von chlorhaltigen Derivaten der Diphenoxyessigsäure, unter welche auch der bis-(p-Chlorphenoxy)-
acetylharnstoff mit seinen 2 Chloratomen fällt, wegen ihrer Toxizität und Nebenwirkungen sowie geringen Wirksamkeit noch einen diesbezüglichen Versuch gewagt hätte, welche Annahme an sich schon in bezug auf den zugrundezulegenden Durchschnittsfachmann abwegig ist, er beim Lesen der in der genannten Druckschrift genannten pharmakologischen Wirkungen zum Ergebnis gekommen wäre, daß bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyI-harnstoff im Hinblick auf die aufgefundene Indikation wirkungslos sei. Deshalb ist die erfindungsgemäße Feststellung, daß bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff ausgezeichnet lipoidsenkenci und auf die Leber wirkt, sehr überraschend,
b) Es wurde die den Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums senkende Wirkung von vom erfindungsgemäß verwendeten bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff verschiedenen Verbindungen von Bull. Soc. Chim. France, 1964, Seile 383 bis 387 beziehungsweise diesen ähnlichen Verbindungen an Ratten bei peroraler Verabreichung untersucht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Verbindung
Dosis in
mg/kg		 Prozentuale Veränderung im
Vergleich zu den Blindversuchen		 des Triglycerid-
gehaltes im
Blutserum		 +2,6 -6,8 Toxizitäl als pcroraler
LDso-Wert an Ratten
des Cholestc-
ringehaltes
im Blutserum		 - +97,0 -6,8 in mg/kg
30 -5,9 - - etwa 1000
100 +6,9 -13,0 etwa 1000
100 +5,6 -50,8 etwa 1000
30 +0,4 -61,0
-71,8		 etwa 1000
30 -24,7 -71,5 J etwa 1000
100 -0,55 etwa 1000
30 -13,1 etwa 1000
30 -10,3 etwa 1000
3 +0,8
10
30		 -23,6
-38,2		 3100
100 -47,2
bis-(2,3-dichlorplienoxy)-cssigsäure
bis-(Phenoxy)-essigsäurcmethylester
bis-(4-Methylphenoxy)-essigsäuremethylcstcr
l-[bis-(4-Chlorphenoxy)-acetyl]-3-methylharnstofT
bis-(4-Chlorphenoxy)-acetylthioharnstolt
bis-(4-MethoxycarbonyIphenoxy)-essigsäuremethylester
2,3-bis-(4-Chlorphenoxy)-propionylharnstolT
2-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-methoxyphenoxy)-essigsäureäthylester
bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff
Tabelle 5
Vergleich der LDMrWerte
Vcr- Verbindung
suchs-
Peroraler (p.o.)
LDso-Wert in
mg/kg
(19/20 verläßliche
Grenzen)
Maus Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstofT
Maus 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
Ratte Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstofr
Ratte 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
3500(2215 bis 5530) 2290(2008 bis 2610) 3100(2695 bis 3565) 1800 (1500 bis 2160)
Bemerkungen: Die angegebenen LD5I>-Werte beziehen sich aul den 7ten Tag der Behandlung. Die Ausweitung erfolgte mittels der Probit-Analysc von L i t c h Ti c I d - W i I c ο χ ο η .
Der Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff wird peroral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Kapseln, Sirupen, Granulaten und Lösungen verabreicht werden. Diese Präparate können verträgliche organische bezie-
V) hungsweise anorganische Hilfsstoffe, beispielsweise Granulierstoffe, Klebe- und Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Lösungsmittel, Zersetzungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel, enthalten. Überdies können die Präparate noch Farbstoffe, Aromastoffe beziehungsweise Süßstoffe enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei als Granuliermittel Calciumcarbonat, Milchzucker und Talk, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Gummi arabicum (Akazie) und als Gleitmittel Magnesiumstea-
bo rat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Als Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose und Traganth und als Netzmittel Lecithin in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder
b5 allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, oder in Granulatform enthalten.
Die täglich zu verabreichende Menge des Di-(4-
Chlorphenaxy)-acetylharnstoffes soll 25 bis 250 mg betragen. Eis ist aber günstig, diese tägliche Menge in mehreren kleinen Dosen von 50 bis 100 mg 2-bis 4mal täglich oder in Depotform (Retardform) zu verabreichen. Die Granulate, Tabletten und Dragees können in an sich bekannter Weise in Depotform zubereitet und angewandt werden. So kann der Zerfall sowie die Absorption in einem beliebigen Trakt des Magen-Darmsystern und/oder in beliebigen Dosen, das heißt stufenweise stattfinden. ι ο
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff geht von Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure aus, wobei als erste Stufe die Säure durch überschüssiges Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt wird. Der Thionylchloridüberschuß wird durch Destillation entfernt, und das so erhaltene Siäurechlorid wird in Chloroform mit Harnstoff in Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff überführt. Die Ausbeute beträgt 50% (Bull. Soc. Chim. France 1964,383). Die Verbindung wird als Schädlingsbekämpfungsmittel (pesticid wirkender Stoff) erwähnt. Nachteil des Verfahrens ist einerseits die relativ umständliche Herstellung des Säurechlorides (der Thionylchloridüberschuß kann nur durch langes Erhitzen entfernt werden, wobei ein Teil des hitzeempfindlichen Säure-Chlorides zersetzt wird), andererseits kann in der letzten Stufe nur eine relativ niedrige Ausbeute erzielt werden.
Es wurd«: nun festgestellt, daß die Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetyIharnstoff viel günstiger ist, wenn Cr bis C4-Alkylester von Di-(4-Chlorphenoxy)-es- jo sigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff umgesetzt werden.
Günstigerweise verfährt man bei der Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff in der Weise, daß Cr bis C«-Alkylester von Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff, das zweckmäßigerweise aus getrocknetem Harnstoff mit Natriumhydrid oder in 50%iger Suspension in einem Mineralöl bei einer Temperatur von höchstens 0°C in einem indifferenten Lösungsmittel erhalten worden ist, in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt werden.
Das Natriumsalz von Harnstoff wird in der Weise hergestellt, daß getrockneter Harnstoff in einem indifferentein Lösungsmittel gelöst wird und zu dieser Lösung unter 00C in einem Molverhältnis von 1 :1 Natri imhydrid oder dieses in 50%iger öliger Suspension zugegeben wird. Die Suspension des Natriumsalzes von Harnstoff wird besonders vorteilhaft bei -100C unter Rühren mit dem Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurealkylester versetzt. Nach dem Aufarbeiten des ReaktionSgemisches wird der Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff in 85- bis 90%iger Ausbeute (bezogen auf den Ester) erhalten. Die Verwendung des Esters hat mehrere Vorteile:
a) Die Herstellung des Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäurealkylesters ist wirtschaftlicher als die Herstellung der Di-(4-Chlorphenoxy) essigsäure (zum Beispiel aus Dichloressigsäuremethylester und dem Natriumsalz: des p-Chlorphenoles). m>
b) Die Herstellung des Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylchloricles ist dadurch vermeidbar.
c) Die Ausbeuten sind viel höher.
Der zur Herstellung von Di-(4-Chlorphenoxy)-acetyl- b5 harnstoff als Ausgangsstoff verwendbare Di-(p-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester kann an sich bekannter Weise (beispielsweise Berichte 27, 1894, Seite 2795; ungarische Patentschrift 1 56 082) hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung des Wirkstoffs
Es wurden 6,0 g (0,1 Mol) Harnstoff in 100 cm3 getrockentem Dimethylformamid gelöst und auf -100C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in Form einer 5O°/oigen Suspension in Mineralöl zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 13,08 g (0,04 Mol) Di-(4-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei — 100C gerührt und dann auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt 3mal mit 25 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der getrocknete Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 12,70 g (90% der Theorie) Di-(4-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff erhalten. Schmelzpunkt: 131 bis 133° C.
Analyse:
Ber.: C 50,78%, H 3,40%, Cl 19,96%, N 7,90%,
gef.: C 50,95%, H 3,69%, Cl 19,76%, N 7,78%.
Beispiel für die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Mittels:
55
Wirkstoff" 100 mg 50 mg
a) Milchzucker 0,1000 g 0,0500 g
Kartoffelstärke 0,0600 g 0,0600 g
Gelatine 0,0280 g 0,0210 g
Talk 0,0040 g 0,0030 g
Magnesiumstearat 0,0060 g 0,0045 g
0,0020 g 0,0015 g
0,2000 g
0,1400 g
Der Wirkstoff, der Milchzucker und 2h der Kartoffelstärke wurden in einer Knetmaschine homogenisiert Das Gemisch wurde mit einer 20%igen wäßriger Lösung von Gelatine zu einer homogenen Masse verrührt. Diese Masse wurde durch ein säurefestes Sieb mit einem Lochdurchmesser von mehr als 0,9 mn granuliert. Nach dem Trocknen wurde die körnigt Masse noch einmal durch ein Sieb zu Körnchen mi Durchmessern von 0,9 mm nachgranuliert. Nach den· Trocknen wurde die gekörnte Masse homogenisiert unc mit den der angegebenen Rezeptur entsprechender Mengen von Magnesiumstearat, Talk und dem restli chen Drittel der Kartoffelstärke vermischt und zi Tabletten gepreßt.
100 mg
50 mg
b) Wirkstoff
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
0,1000 g
0,0940 g
0,0060 g
0,2000 g
0,0500 g 0,1440 g 0,0060 g
0,2000 g
9 10
Die der angegebenen Rezeptur entsprechende einem Lochdurchmesser von etwa 0,9 mm granuliert
Menge des Wirkstoffes und des Milchzuckers wurde mit und nach dem Trocknen zu Körnchen mit Durchmes-
einer 15%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyr- sern von 03 ram, nachgranuliert. Das so erhaltene
rolidon wie im Beispiel 2 angegeben vermischt. Die Granulat wurde in Kapseln gefüllt,
erhaltene Masse wurde durch ein säurefestes Sieb mit 5

Claims (1)

1
Patentanspruch:
2ί 57 272
Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff bei der peroralen Cholesterin- und Trig'.yceridspiegelsenkung.
DE712157272A 1970-11-18 1971-11-18 Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff Expired DE2157272C3 (de)

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