DE2144641B2 - Phenylacethydroxamsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Phenylacethydroxamsäuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
NH-OH
(D
IO
15
in der
bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise ein Amid oder einen Ester einer Säure der Formel 11
25
JO
OH
(II)
in der Ri, R], Rj die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in basischem Medium umsetzt, und gewünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt.
3. Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen
und anderen entzündlichen Krankheiten, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der
im Anspruch I definierten Formel I, in welcher R,, R2
und Rj die dort angegebene Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer
Verbindung der Formel I mit einer anorganischen Base, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff
und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
65
Die Erfindung betrifft neue Phenylacethydroxamsäuren und deren Salze mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe CH,-C
NH-OH
in der
bedeuten, und deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der Formel I. Zur Verwendung als Arzneimittel
werden solche Salze bevorzugt, die pharmazeutisch annehmbar sind. Hierunter sind insbesondere Salze mit
solchen Basen zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder
eine erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe
zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit
Verbindungen t r Formel I können zum Beispiel anorganische Basen verwendet werden, wie z. B.
wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So
zeigen sie antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit wie sich in
Tierversuchen, zum Beispiel bei peroraler Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis 50 mg/kg an der Maus,
nachweisen läßt. Die Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine relativ geringe Toxizität und gute gastrointestinale Verträglichkeit aus, wie sich ebenfalls in
Standardtierversuchen nachweisen läßt. Beispielsweise IaBt sich die analgetische Wirksamkeit der neuen
Verbindungen der Formel I bei oraler Verabreichung an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)
beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die
antiphlogistischc Wirksamkeit der substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der Formel I läßt sich
beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med.
Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test
gemäß G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachweisen. Als weiterer Test für die antiphlogistische
Wirksamkeit und die Verträglichkeit sei der Wattegra· nulonvTest genannt. Bei diesem werden Ratten unter
Äthernarkose je zwei ca. 1 cm lange Watterollenstücke
subcutan unter die RQckenhaut implantiert Anschließend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden
Tagen in gleichen Dosen verabreicht Am 11. Tag
werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulorne herausgeschält und deren Naß- und Trockengewicht
bestimmt Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die Prüfsubstanz
erhielten, und der Granulome von Kontrollieren wird das Ausmaß der Granulomhemmung berechnet Als ι ο
Maß für die Verträglichkeit wird die Gewichtszunahme der Tiere während der Verabreichung der Prüfsubstanzen gemessen.
Die gastro-intestinale Verträglichkeit wird beispielsweise an der ulcerogenen Wirkung bei der Ratte
gemessen, indem die Wirksubstanz im Abstand von 15 Stunden zweimal oral appliziert wird, die Tiere 21
Stunden nach der ersten Verabreichung getötet werden und die Verdauungstrakte hinsichtlich Anzahl entstandener Ulcera sojvie weiterer Veränderungen an der
Schleimhaut beurteilt werden.
Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der Formel I in geeigneten Dosen
peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16 bis 18 Stunden zuvor eine Suspension von 15%
Bäckerhefe mit 1 % Traganth und 1% Natriumchlorid in destilliertem Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g
Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertt-mperaturen wurden
eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung jo der Prüfsubstanze? und im Zeitraum von einer halben
Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektiw gemessen und die
maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während den 5 J5
Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor
der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt.
Die Verbindungen der Formel I absorbieren ultraviolettes Licht des Wellenlängenbereichs von ungefähr 290
bis ungefähr 315 mu. Diese spezielle Eigenschaft macht
diese Substanzen besonders geeignet für die Einarbeitung in kosmetische Präparate zur Verhütung des
Sonnenbrandes. Bei geeigneter Zusammensetzung solcher Sonnenschutzpräparate wird bei deren Anwen-
dung der Sonnenbrand vermieden, gleichwohl wird eine gewünschte Bräunung der Haut nicht verhindert.
Die neuen substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der Formel I eignen sich als Wirkstoffe für
oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare r>o
Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, beispielsweise posttraumatischer und postoperativer Natur, und
für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen,
arthri'.ischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Aufgrund ihrer besonders günstigen pharmakologischen Eigenschaften sind hervorzuheben:
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt
Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen Basen werden hergestellt indem man ein
Amid oder einen Ester einer Säure der Formel II
[o-^.o-DichloranilinoJ-phenylJ-acethydroxam-
säure,
[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydro-
xamsäure,
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxam-
säure,
[o-ie-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxam-
säure und
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure.
(H)
in der Ri, R? und Rj die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in basischem Medium umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein
Salz mit einer anorganischen Base überführt.
Als Amide einer S'inre der Formel II verwendet man
vorzugsweise die am Amidstickstoff unsubstituierten Verbindungen. Als Ester einer Säure der Formel II
werden vorzugsweise niedere Alkylester verwendet. Als aktivierte Ester können z. B. die p-Nitrobenzyl-, die
Äthoxycarbonylmethyl-. die Methoxymethyl-, die p-Nitro-thiophenyl-ester und vorzugsweise die Cyanomethyl- oder die p-Nitrophenyl-ester der Säuren der
Formel II verwendet werden.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20
und I00°C bzw. der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels und bei einer Reaktionszeit zwischen 20
Minuten und 15 Stunden durchgeführt.
Als geeignete Lösungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel
verwendet, beispielsweise niedere Alkenole, Acetonitril oder Chloroform. Weiterhin können Aceton, Diäthyläther, Di-n-butyläther, Essigsäureäthylester, 1,2-Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
1,4-Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Petroläther, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, sowie Benzo'/, Nitrobenzol, Pyridin oder Toluol
verwendet werden.
Die Auswahl des jeweils vorteilhaften Lösungsmittels ist auch von der Art der jeweils benutzten Ausgangsstoffe abhängig. Zum Beispiel wird die Umsetzung eines
niederen Alkylesters oder eines Amids einer Säure der Formel Il in einem niederen Alkanol, vorzugsweise
Methanol, ausgeführt. Bei der Umsetzung eines aktivierten Esters der Formel Il wird beispielsweise
Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid oder Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet.
Die genannten Amide und Ester von Säuren der allgemeinen Formel N werden mit Hydroxylamin oder
einem Salz desselben in stöchiometrischen Mengen oder mit einem Hydroxylaminüberschuß umgesetzt. Bei
der Umsetzung der genannten Säurederivate mit Hydroxylaminhydrochlorid ist eine im Vergleich mit
dem Hydroxylamin stärkere Base im Überschuß beizufügen.
Amiden von Säuren der Formel II wird eine dem Hydroxylamin-hydrochlorid äquivalente Menge, vorzugsweise
jedoch ein vierfacher Überschuß einer Base, z. B. Natriumalkoholat oder alkoholischer Natronlauge,
dem Reaktionsgemisch hinzugefügt
Werden aktivierte Ester, beispielsweise der Cyanmethylester oder der p-Nitrophenylester, einer Säure der
Formel II umgesetzt so wird eine dem Hydroxylaminhydrochlond
mindestens doppelt äquivalente Menge einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder ι ο
Pyridin, zugegeben.
Einige Vertreter der niederen Alkylester und der
Amide einer Säure der Formel II sind bekannt und andere analog den bekannten herstellbar. Niedere
Alkylester werden beispielsweise durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel II oder durch
Alkoholyse der entsprechenden Nitrile hergestellt Aus den erhaltenen niederen Alkylestern werden nach
Umsetzung mit Ammoniak in bekannter Weise die entsprechenden Amide erhalten.
Die substituierten o-Anilino-phenyiessigsäure-cyanmethylester
werden aus den entsprechenden substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren der Formel II durch
Umsetzung mit Chloracetonitril in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin oder durch Urnsetzung
der Na-Salze der genannten Säuren mit Chloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
hergestellt; analog erhält man die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-p-nitrobenzylester,
-äihoxycarbonylmethylester und -methoxymethylester.
Die substituierten p-Nitrophenylester von Säuren der Formel II erhält man aus den entsprechenden Säuren
durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester
in Gegenwart von Pyridin; analog wird auch der p-Nitro-thiophenylester erhalten. 3 >
Gewünschtenfalls werden die erhaltenen, neuen Phenylacethydroxamsäuren der Formel I anschließend
in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen Basen übergeführt.
Zur c>alzbildung mit Verbindungen der Formel I
können Alkalihydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalihydroxide, z. B. Calciumhydroxid,
verwendet werden.
Die substituierten Phenylacethydroxamsäuren der Formel I können oral, rektal oder parenteral verabreich',
werden. Sie können auch äußerlich, beispielsweise in Salbengrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung
kommen.
ErfindungsgemäG'e Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoffe
mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls
weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen,
die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 3 und
50 mg/kg des Wirkstoffes an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale, rektale
oder parenterale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als
Wirkstoff vorzugsweise 25 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
In den Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung beträgt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen
10% und 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragoe-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe
z. B. mit festen ^ulverförmigen Trägerstoffen wie
Lactose, Saccharose. Sorbit. Mannit: Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopektin, ferner
Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder
Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten
Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und bzw. oder Titandioxid enthalten
können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten
Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Hartgelatine-Steckkapseln, deren Hülse
Gelatine, Glycerin und Wasser enthält, sowie weiche geschlossene Kapseln, deren Hülse ebenfalls Gelatine,
Glycerin und Wasser, jedoch in einem anderen Mischungsverhältnis, enthalten. Die ersten enthalten
den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und
gegebenenfalls Stabilisatoren, w:e Natriummetabisulfit
oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten,
wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein
können.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung
enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%. Sie
werden hergestellt mit Hilfe von polaren Lösungsmitteln, z. B. von niederen Alkanolen, Alkanpolyolen oder
partiellen Äthern der letzteren, wie Äthanol bzw. 1,2-Propandiol bzw. l-Methoxy-2-propanol oder 2-Äthoxyäthanol,
und von Wasser, dessen Anteil vorzugsweise zwischen 20% und 60% beträgt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher er'äutern:
a) 500g Wirkstoff, z.B. [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylj-arethydroxamsäure,
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine
befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g
Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu
10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg
Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung
versehen iein können.
b) 50g Wirkstoff, z.B. [o-(2,6-Dich!or-anilinty)-phenyl]-acethydroxamsäure,
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von
2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch
ein Sieb III (Pharm. HeIv. Ed. V) granuliert. Das Granula· wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann
durch Sieb III bis HIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat
vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepreßt. Diese werden mit einem konzentrierten
Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farl stoff, ? g hochdispersem Siliciumdioxid,
25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
210 IHE und enthalten je 50 mc Wirkstoff.
c) Um 10OO Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75,0 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure mit 198,Og Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit
einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb
HI nach Ph. HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk
und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.
d) 50 g [o-fe-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure
und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich
gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden
1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 5 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phcnyl]-acethydroxamsäure werden in 60 g l-Methoxy-2-propanol aufgelöst
und mit sterilem, destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, filtriert und in Ampullen eingeschmolzen,
jede z. B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 50 mg Wirkstoff. Die gefüllten
Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisert.
f) Für die Herstellung von Salben kann beispielsweise die folgende Rezeptur benutzt werden:
[o-(2.6-Dichloranilino)-phenyl]-
acethydroxainsäii'e 1.0 g
Propylenglykol 28,0 g
Glycerinmonostearat 18,0 g
Polyoxyäthylen-Sorbitan-monolaurat 8.0 g
Thimerosal (Lösung 1 : 1000) 1.0 g
Parfüm q.s.
Wasser, ad. 100,0 g
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 18,7 g Natrium in 400 ml abs. Methanol setzt man bei Raumtemperatur eine Lösung
von 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 260 ml abs. Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit
77,6 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methy!ester(Smp.
101 bis 102° C) versetzt und anschließend Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und
engt die Mischung unter 11 Torr bei 4O0C zur Trockene
ein. Den Rückstand versetzt man mit 4000 ml Wasser und 500 ml Äther, rührt 20 Minuten, trennt die wäßrige
Lösung ab und stellt sie mit 6 η-Salzsäure sauer. Die Suspension wird mit 2000 ml Äther extrahiert, die
Ätherlösung mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingedampft
Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äthylacetat-Petroläther. Die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164 bis 165° C
[o-i^ö-Dichlor-m-toäuidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure, Smp. 140 bis 145°C (aus Äther-Petroläther),
ausgehend von 16,2 g [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 110 bis 112°C;
[o-fe-Chlor-o-toluidinoJ-phenyiJ-acethydroxamsäure,
[o-fe-Chlor-o-toluidinoJ-phenyiJ-acethydroxamsäure,
Smp. 159 bis I62°C (aus Äthylacetat-Petroläther),
ausgehend von 29,1 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 99 bis 100°C (aus Cyclohexan);
> [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134
bis 136°C (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 4,9 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-methylester,
Smp. 79 bis 80°C (aus Äther-Petroläther);
[o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenyll-acethydroxamsäure,
in Smp. 135 bis I36°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 7,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäuremethylester. Smp. 47 bis 48°C (aus Äther-Petroläther).
in Smp. 135 bis I36°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 7,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäuremethylester. Smp. 47 bis 48°C (aus Äther-Petroläther).
Der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-me-ι
thylester wird beispielsweise wie folgt erhalten:
a) N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 665 g o-Bromben/oesäure und 220 g 85%igem Kaliumhydroxid in 1800 ml n-Hentanol wird
2i) unter Rühren auf 16O0C erhitzt. Innerhalb 30 Minuten
werden ca. 400 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 940 g 3-Chlor-o-toluidin und 12,5 g Kupferpulver
zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man ab, gießt die Mischung in eine Lösung
.') aus 180g Natriumcarbonat in 600ml Wasser und
destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 3-Chlor-o-toluidin abdestilliert ist. filtriert
man den .vaßrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit
konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle
i" werden abfiltriert und aus Äthanol-Wasser kristallisiert.
Man erhält die N-;3-Chlor-tolyl)-anthranilsäure vom Smp.212bis2l5'C.
b) N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin
π 150 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure werden 21/;
Stunden auf 280°C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 700 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird
zweimal mit 150 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die
·>« Ätherlösung ab. trocknet sie über Natriumsulfat und
engt sie unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein. Der
Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-3-chloro-toluidin
als gelbes öl erhalten wird. Kp. 117cC/0.01
Torr.
c) N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung aus 94,5 g N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin
in 560 ml wasserfreiem Benzol läßt man bei 50C langsam 137 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die
5(i Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur
und '/2 Stunde bei 50°C gerührt, wobei die Suspension in Lösung geht. Man kühlt die Reaktionslösung ab und
dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von
40° C zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter
11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand, das N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyl-oxaniloylchlorid liegt als Öl vor.
d) l-(3-ChIor-o-toiyl)-indol-2r3-dion
Zu einer Lösung aus 134 g N-PhenyI-3'-chlor-2'-methyloxaniloyl-chlorid in 90OmI Tetrachloräthan setzt
man portionenweise 58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird während 20 Stunden bei
Raumtempe'ratur gerührt Hierauf gießt man sie auf eine
Mischung von 2000 g Eis und 200 ml 2 η-Salzsäure. Man setzt 500 ml Chloroform zu und schüttelt gut durch. Die
Tetrachloräthan-Chloroformlösung wird abgetrennt,
mit 300 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter 0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Das l-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion schmilzt bei
173bisl74°C.
e) Natriumsalz der
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure
Eine Lösung von 57 g l-(3-Chlor-o-toly!)-indol-2,3-dion
in 800 ml Äthanol und 210 ml 1 n-Watronlauge wird unter 1! Torr bei 40°C zur Trockene eingedampft. Zum
Rückstand setzt man zweimal je 100 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei
40°C zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhält.
f) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl!-essigsäure
Eine Lösung von 35,5 g Natriumsalz der [o-(3-Chloro-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure
in 455 ml abs. Äthanol wird bei 500C mit 28,5 g Hydrazinhydrat und 5 Minuten
danach mit 66.2 g Natriummethylat versetzt. Hierauf erhitzt man die Lösung im ölbad bei einer Badtemperatur
von 15O0C, wobei das Äthanol langsam abdestilliert.
Gleichzeitig setzt man tropfenweise 455 ml Äthylenglykolmonoäthyläther
zu. Die Innentemperatur steigt dabei auf 130°C. Nach beendetem Zutropfen rührt man
die Lösung noch eine Stunde bei 1500C, kühlt ab und
verdünnt mit 3000 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal r.iit je 300 ml Äther extrahiert und dann mit konz.
Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene gelbe öl wird mit 200 ml Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung
wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 30°C
eingeengt, wobei die [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure auskristallisiert, Smp. 124 bis 1250C.
g) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 10 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure
(Smp. 124 bis 125°C) in 100 ml Äther läßt man langsam 100 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösung
zutropfen. Man läßt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter
11 Torr bei 40°C zur Trockene ein. Den Rückstand löst
man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 40 ml 2 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingedampft. Den Rückstand kristallisiert
man aus Benzin. Der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester
schmilzt bei 47 bü 480C.
Beispiel 2
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
Eine Mischung von 6,7 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester (Smp. 100 bis 104° C)
und 0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 27 ml Acetonitril wird mit 3 Tropfen Eisessig sowie 1,01 g
Triethylamin versetzt Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 035 g
Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,5 g Triethylamin versetzt und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt Hierauf wird die Mischung unter 11 Torr bei 50° C eingeengt Den Rückstand versetzt man mit 30 ml
Wasser und 100 ml Äthylacetat Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und unter 11 Torr eingedampft Den
Rückstand löst man in 100 ml Äther und extrahiert die
Ätherlösung mit 10 ml 1 η-Natronlauge, wobei sich das
[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure-Na-SaIz kristallin abscheidet. Die Kristalle werden
abfiltriert, in 50 ml Äther suspendiert und die Suspension mit 20 ml 6 η-Salzsäure geschüttelt. Die klare
Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400C eingeengt. Den
Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164
bis 165°C
Analog erhält man:
fo-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 140 bis 145°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester;
[o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 159 bis 1620C (aus Athylacetat-Petroläther),
_..»._.* 1- *·.* rl ..nv* Γλ /C f~*V*\nr· π »η I, · ΊΑ I Ψ\π\ nKorttfll ow'in
3Ü.lgl-lll~IIU »t-MI [U ^u νιιιυι ν iwiuiutiiu; y 11 \. ι tj ι j' ,, j jig '
säure-cyantiiethylester;
[o-(2.6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134
bis 136°C (aus Athylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-oxylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester;
[o-P-Chlor-o-toluidinoVphenylJ-acethydroxamsäure,
Smp. 135 bis 1360C (aus Äther-Petroläther), ausgehend
von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester.
Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:
a) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-
cyanmethylester
Eine Mischung von 2,96 g[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure
(S.np. 156 bis 158°C aus Äther-Petroläther), 1,13 g Chloracetonitril und 1,51 gTriäthylamin in
30 ml Athylacetat wird 15 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt und vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid
abgetrennt. Das Filtrat wird mit 5 ml I η-Salzsäure, dreimal mit je 5 ml I n-Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50JC
eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester
schmilzt bei 100 bis 104° C.
Analogerhält man:
[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester,
ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 146 bis 1490C (aus
Äther-Petroläther);
[o-iö-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phe-
nyl]-essigsäure, Smp. 140 bis 147°C (aus Äther-Petroläther);
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyIester,
ausgehend von [o-(2,6-XyIidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 112 bis 113° C (aus Äther-Petroläther);
[o-(3-Chlor-2-methyl>-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis 125°C (aus Äther-Petroläther).
b) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl>essigsäure-
cyanmethylester
Eine Lösung von 5,0 g[o-(2,6-DichloraniIino)-phenyl]-essigsäure-Na-Salz (Smp. 283 bis 285° C aus Wasser) in
30 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 30 ml Chloracetonitril versetzt Man rührt die Mischung
20 Minuten bei Raumtemperatur, gießt sie auf 100 g Eis und extrahiert mit 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird
mit 30 ml 2 n-Kaliumhydrogenearbonatlösung und dreimal
mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 4O0C eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester
schmilzt bei 100 bis 104°C.
Analog erhält man:
[o-(2,6- Dichlor-m · toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester,
ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-Salz, Smp. 287 bis 289° C (aus
Wasser);
[o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-K-Salz,
Smp. 285 bis 300°C (zers. aus Methanol);
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-SaIz,
Smp. 298 bis 3050C (aus Wasser).
Beispiel 3 [o-(2,6-Dichloranilino)-pheny!]-acethydroxamsäure
Zu einer Suspension von 4,17 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester(Smp.
105 bis 106°C) und 0,69 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml
abs. Chloroform setzt man bei Raumtemperatur 2,76 g Triethylamin zu. Die klare Lösung wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml
Äther und 5 ml 2 η-Salzsäure versetzt. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie zweimal mit je 40 ml Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11
Torr bei 400C ein. Den Rückstand kristallisiert man aus
Äther. Die [o-(2.6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164 bis 1650C.
Analogerhält man:
[o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure,
Smp. 135 bis 1360C (aus Äther-Petroläther), ausgehend
vonfo-P-Chlor-o-toluidinoJ-phenylj-essigsäure-p-nitrophenylester.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:
[o-(2,6-DichIoranilino)-phenyl]-essigsäurep-nitrophenylester
Zu einer Lösung von 6,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure
in 20 ml Pyridin setzt man portionenweise unter Rühren 6,0 g Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester
(hergestellt nach der Vorschrift von S. Sakakibara und N. Inukai, Bull. Chem. Soc. )ap. 1983 [1965]) zu. Die
Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 30 bis 400C eingedampft.
Zum Rückstand setzt man 20 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Die wäßrige Phase
wird abgetrennt und nochmals mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden
mit 20 ml 1 n-Salzsäure, 20 ml 1 n-Kaliumhydrogencarbonatlösung
und zweimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter 11 Torr eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester
schmilzt bei 105 bis 1060C
Analog erhält man:
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenyiester,
ausgehend von [o-(3-ChSor-o-toluidino)-phenylj-essigsäure,
Smp. 124 bis 1250C (aus Äuier-Petroläther).
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 1,84 g Natrium in 80 ml
Ί Methanol setzt man bei 5O0C eine Lösung von 1,82 g
Hydroxylamin-hydrochlorid in 30 ml Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von
5,8 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acetamid (Smp. 188 bis 189°C) in 80 ml Methanol versetzt und anschließend
18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab und engt die rote Suspension unter 11 Torr bei 400C zur
Trockene ein. Den Rückstand schüttelt man mit 600 ml Wasser und 100 ml Äther. Die wäßrige Phase wird
abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Die
r> Suspension wird mit 200 ml Äther extrahiert, die
Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 4OX
eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther, wobei man Hie [o-(2.6-Dichloranilino)-phenyl]-
-'" acethydroxamsäure vom Smp. 164 bis 165°C erhall.
Analogerhält man:
[o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure.
Smp. 135 bis 136°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 4,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid.
Smp. 135 bis 136°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 4,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid.
-'> Smp. 139bis 1411C(aus Äther-Petroiäther);
[o-(2.6- Dichlor-m- toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 140 bis 145°C, ausgehend von [o-(2.6Dichlorm-toluidino)-phenyl]-acetamid;
[o-iö-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure,
[o-iö-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure,
in Smp. 159 bis 162°C, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid.
Smp. 166 bis 168;C;
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134 bis 136°C, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acetamid.
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134 bis 136°C, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acetamid.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid
Eine Mischung von 7,8 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phe-•>n
nyl]-essigsäure-methy!ester (Smp. 47 bis 48CC) und
100 ml flüssigem Ammoniak wird 4 Tage bei Raumtemperatur im Autoklav gerührt. Hierauf wird der
Ammoniak abgedampft und der Rückstand an 240 g neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Die
■>■> Fraktionen 1 bis 15. eluiert mit Äther-Chloroform 1:1.
enthalten das N-(3-Chlor-o-tolyl)-indolinon, die Fraktionen 16 bis 22, eluiert mit Chloroform-Methanol 99 : 1.
enthalten das [o-P-Chlor-o-toluidinoVphenylpacetamid.Smp.
139 bis 14TC(aus Äther-Petroläther).
Versuchsbericht
I. Geprüfte Verbindungen
I. Geprüfte Verbindungen
1. [o-(2,6-DichIoraniiino)-phenyl]-acethydroxamsäure
2. [o-(3-Chlor-o- toluidino)-phenyI]-acethydroxamsäure
3. [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure
4. [o-^-Chlor-o-toIuidinoJ-phenyrj-acethydroxamsäure
5. Oxyphenbutazon
6. Bufexamac
6. Bufexamac
7. Phenylbutazon
8. Flufenaminsäure
9. Acetylsalizylsäure
Die antiphlogistische Wirkung wurde anhand der antiödematösen Wirksamkeit am Bolus alba-Oedem der
Ratte, die analgetische (antinociceptive) Wirksamkeit mit Hilfe des Phenylbenzochinon-Strecktests an der
Maus bestimmt. Außerdem werden orientierende Angaben über die akute orale Toxizität einer typischen
Versuchsverbindung und einiger Vergleichsverbindungen des Handels an der Ratte gemacht.
1. Bolus alba-Oedem-Ratte(anti-ödcmatöse Wirkung)
(Wilhemi.G.. Japanese J. Pharmacol. 15 [ 1965], 187 bis 198)
Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im Gewicht von 110 bis 130 g, 10 bis 14 Tiere pro Dosis. Die
Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant
verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane injection von Ο,ΐ iVii cii'ici
Suspe
Bolus alba in die Fuß-Schle der rechten Hinterpfote ein
OedetTi ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten
getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des
Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pfote. Das mittlere Gewicht der
Schwellung wird mit dem · <>n unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Die · : der Testsubs'anz erzielte
mittlere Schwellungsverminderung wird in % ausgedrückt.
die Anzahl solcher Reaktionen während 5 Min. gezählt. Mäuse, welche innerhalb von 5 Min. weniger als 2
Streckbewegungen zeigen, gelten als unempfindlich. Die Präparate werden 20 Minuten vor der Injektion des
Reizstoffes p.o. verabreicht. Es wird di" Dosis ermittelt, bei welcher 50 bis 60% der Tierp keine Streckbewegun
gen mehr aufweisen (DEw im m>).
Tabelle 2 | Strecktest |
Verbindung | (mg/kg p.o. MaLis |
18.1 32,0 16.5 95 165 |
|
1 2 3 7 ,S |
|
3. Akute orale Toxizität
Die nachstehende Tabelle 3 enthält die akute orale Toxizität der charakteristischen erfindungsgemäßen
Substanz 1 und der Vergleichssubstanzen 5 und 7 bis 9 ander Ratte.
Verbindung Dosis p. n.
Irrm/kt:)
Sehwellungsvemiinderung
(in %)
25 | -42 |
10 | -31 |
25 | -36 |
10 | -34 |
25 | -41 |
10 | -18 |
100 | -38 |
50 | -23 |
100 | -25 |
50 | -17 |
100 | -43 |
30 | -31 |
10 | -Il |
200 | -35 |
100 | -28 |
Signifikanz
(/■-Wert)
<0,01 <0.01
<0,01 <0.01
<0,01 <0,01
<0,01 <0,01
<0,01
N. S.
<0,01 <0.01
N. S.
<0,01 <0,05
p-Wert 3=0.01 bedeutet hoch signifikant; N. S. = nicht signifikant.
2. Analgetische Wirkung (antinociceptive Wirkung)
Für den Nachweis der antinociceptiven Wirkung wurde der Phenylbenzochinon-Strecktest an der Maus
(Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729, 1957) herangezogen: Durch Lp. Injektion von 0,25 ml einer 0,02%igen
Suspension von Phenylbenzochinon wird eine »Schmerzreaktion« (Streckbewegung) ausgelöst und
Verbindung
(Ratte, p.o.)
in mg/kg
in mg/kg
1 1290
5 2 655*)
6 631*)
7 2 608*)
ό 660*)
ό 660*)
8 2 595' ■
et 595*)
et 595*)
9 2 2170*)
cJ 2170*)
cJ 2170*)
*) Die Ang iben entstammen der Publikation von R. Menasse-Gdynia et al..
Scand. J. Rheumat., Suppl. 22, 1978,
Seite 5 bis 16.
Scand. J. Rheumat., Suppl. 22, 1978,
Seite 5 bis 16.
III. Schlußfolgerungen
Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Versuchssubstanzen 1, 2 und 4
den für den gleichen Zweck verwendeten Handelspräparaten 5 bis 7 und 9 in der antiödematösen Wirkung an
der Ratte deutlich überlegen sind! Aus Tabelle 2 ergibt sich eine entsprechende Überlegenheit der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen 1,2
und 3 über die Vergleichssubstanzen 5 und 7 bis 9. Aus Tabelle 3 läßt sich die relativ niedrige akute orale
Toxizität der repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindung 1 erkennen, die geringer ist als die der meisten
Vergleichssubstanzen.
Claims (1)
- und pharmazeutische Präparate, die diese Stoffe enthalten.Die Erfindung betrifft Phenylacethydroxamsäuren 1. Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen der Formel IPatentansprüche:Formel
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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OD | Request for examination | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |