DK143104B

DK143104B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af anilinophenylacetamidderivater eller salte deraf

Info

Publication number: DK143104B
Application number: DK431771AA
Authority: DK
Inventors: A Sallmann; R Pfister
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1970-09-09
Filing date: 1971-09-02
Publication date: 1981-03-30
Also published as: IE35626L; BE772333A; BR7105911D0; NL175382B; NL7112085A; IL37678A0; NL175382C; FI55181C; DK143104C; NO134946C; DE2144641A1; IL37678A; NO134946B; IE35626B1; FR2106398A1; ES394894A1; HU163847B; AT310720B; FI55181B; CS159288B2

Description

(S) \r&/ (11) FREMLÆG6ELSESSKRIFT 143104 DANMARK im c,.* c o? c 83/10 (21) Ansegningnr. 4^1 7/71 (22) indleveret den 2. sep. 1971 llSw/ (24) Løbed8fl 2. S ep. 1971 (44) Ansegningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den JO. ΠΧ&Γ. 1 §8l

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den 9. sep. 1970, 13415/70, ch

10. jul. 1971, 10580/71, CH

(71> _CIBA-GEIGY Ag, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Alfred sallmann, Joachims acker str aa se 12, Bottmingen/BL, CH: Rudolf Pfister, Neubadstrasse 128, Basel, CH.

(74) Fuldmægtig under segens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af anilinophenylacetamidderivater eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme, hidtil ukendte anilinophenylacet-amidderivater med formlen CH_ - C / 2 \ / x NH - OH (I) 4 ri R--, nt'nh 3 r> i

RJ--j-R

\2

2 1431 OA

• 13 4 hvori R , R og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1=6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 C-atomer, alkoxy med 1-6 C-ato- mer, fortrinsvis 1 C-atom, eller halogen til og med atomnummer 35 2 og R hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 C-atomer, alkoxy med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1 C-atom, halogen til og med 12 3 atomnummer 35 eller trifluormethyl, idet R , R og R dog ikke samtidig kan betyde hydrogen, eller salte deraf.

I det følgende anvendes udtrykket "lav" i sammenhæng med alkylgrupper og grupper, der er afledt af disse grupper, til at kendetegne sådanne grupper, der indeholder indtil 6 og fortrinsvis 1-3 carbon-atomer.

Alkylgrupper med 1-6 C-atomer er methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- eller lige eller forgrenede, i vilkårlig stilling bundne butyl-, pentyl- eller hexylgrupper.

Alkoxygrupper med 1-6 C-atomer er methoxy-, ethoxy-, propoxy-, iso-propoxy-, butoxy-, pentyloxy- og hexyloxygrupper.

12 3 4

Substituenterne R , R , R og R er som alkyl fortrinsvis en alkyl-gruppe med 1-2 carbonatomer, d.v.s. en methyl- eller ethylgruppe.

Som alkoxy er en substituent fortrinsvis en methoxygruppe.

12 3 4

Blandt halogenatomer som substxtuenter R , R , R og R skal især fremhæves fluor og chlor.

12 3

De nævnte substituenter R , R og R står fortrinsvis i o- og/eller 4 m-stilling. Substituenten R betyder fortrinsvis et chloratom og befinder sig fortrinsvis i p-stilling til anilinogruppen.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår man eventuelt forbindelserne med formel I i form af deres salte. Til anvendelse af forbindelserne som lægemidler foretrækkes sådanne salte, der er farmaceutisk antagelige. Herunder skal især forstås salte med sådanne baser, hvis anioner ved de på tale kommende doseringer viser enten ingen farmakologisk virkning eller en ønsket farmakologisk egenvirkning. Endvidere er det en fordel, når de salte, der skal anvendes som virksomme stoffer, er godt krystalliserbare og ikke eller 3 143104 kun lidt hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med formlen I kan f.eks. anvendes uorganiske baser, som f.eks. vandige eller vandig-alkoholiske opløsninger af alkali- eller jordalkalimetal-hydroxider.

Forbindelserne fremstillet efter fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således viser de betændelseshæmmende (antiinflairanatorisk), analgetisk og antipyretisk virkning, således som det kan påvises i dyreforsøg, f.eks. ved peroral indgivelse til mus i doser på ca. 3-50 mg/kg. Forbindelserne udmærker sig endvidere ved en relativt ringe toksicitet og god gastrointestinal tolerance, således som det ligeledes kan påvises i standard-dyreforsøg. Eksempelvis kan den analgetiske virkning hos de omhandlede forbindelser med formlen I påvises ved oral indgivelse til mus efter den af E.Siegmund, R.Cadmus og G.Lu, Proc. Soc. Exp.

Biol. Med. 95, 729 (1957), beskrevne metode, ved hvilken den stofmængde, der er nødvendig til at hindre det ved intraperitoneal injektion af 2-phenyl-l,4-benzoquinon bevirkede syndrom, konstateres.

Den betændelseshæmmende virkning hos de substituerede o-anilino-phenyl-acethydroxamsyrer med formel I kan f.eks. påvises ved oral indgivelse til marsvin i den af G.Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949), beskrevne UV-erythem-test samt til rotter i Bolus alba-ødem-testen efter G.Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol, lj5, 187 (1965).

Pra de dansle patentskrifter nr. 120.027 og 124.943 kendes lignende, terapeutisk virksomme forbindelser, nemlig anilinophenyleddikesyre-estere henholdsvis -acetamider. Det har overraskende vist sig, at de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede anilinophenyl-acetamidderivater har væsentlig bedre betændelseshaanmende virkning end de fra disse patentskrifter kendte forbindelser, hvilket fremgår af nedenstående forsøgsresultater.

De for betændelseshæmmende virkning undersøgte forbindelser er: 1. [o-(a,a,a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyremethylester 2. [o-(2,3-xylidino)-phenyl]-eddikesyremethylester 3. [o-(2,6-dichlor.anilino)-phenyl]-N,N-dimethylacetamid 4. [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acet amid 5. [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid 6. [o-(2,β-dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsyre 7. [o—(3-chlor-o-t oluidino)-phenyl]-ac ethydroxamsyre 4 143104

Forbindelserne 1-2 og 3-5 er kendt fra henholdsvis dansk patentskrift nr. 120.027 og 124.943, medens forbindelserne 6-7 er to efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.

Som testobjekt anvendtes Bolus alba-ødem på rotter, og forsøget udførtes efter den af G·. Wilhelmi i Jap. J. Pharmacol. 15 (1965), side I87-I98, beskrevne metode. Man bestemte på 6 hvide hanrotter den med prøvestoffet opnåede, gennemsnitlige hævningsformindskelse. Resultaterne er anført i nedenstående tabel.

Forbindelse Dosis p.o. Hævningsændring (mg/kg) i $> 1 400 - 45 2 200 - 39 3 400 - 41 4 400 - 31 5 100 - 35 6 10 - 31 7 10 - 41

Det ses, at de omhandlede forbindelser 6 og 7 ved oral indgivelse til rotter er væsentlig mere virksomme end de kendte forbindelser.

Som yderligere prøve på den betændelseshæmmende virkning og tolerancen skal nævnes vatgranulom-testen. Ved denne implanteres to ca.

1 cm lange vatrullestykker subkutant under ryghuden på rotter under ethernarkose. Derefter indgives prøvestoffet successivt i 10 dage i samme doser. På den 11. dag dræbes dyrene; de opståede granulomer pilles ud, og disses våd- og tørvægt bestemmes. Ved sammenligning mellem tørvægten for granulomer fra rotter, som fik prøvestoffet, og granulomer fra kontroldyr, beregnes omfanget af granulomhæmningen.

Som målestok for tolerancen måles dyrenes vægtforøgelse under indgivelse af prøvestofferne.

Den gastrointestinale tolerance måles eksempelvis på den ulcerogene virkning på rotter, idet det virksomme stof med 15 timers mellemrum indgives oralt to gange; dyrene dræbes 21 timer efter den første indgivelse, og fordøjelseskanalerne bedømmes med hensyn til opståede ulcera samt andre ændringer i slimhinden.

5 143104

Til bestemmelse af den antipyretiske virkning indgives forbindelserne med formel I peroralt i egnede doser til grupper af rotter, på hvilke der l6-l8 timer før intramuskulært var injiceret en suspension af 15% gær med 1% traganth og 1% natriumchlorid i destilleret vand i en mængde på 1 ml pr. 100 g legemsvægt. De af gæren fremkaldte febertemperaturer måltes rektalt hver halve time, en time og en halv time før indgivelse af prøvestofferne og i tidsrummet fra en halv time til 5 timer efter indgivelse af prøvestofferne, og den maksimale temperatursænkning samt den aritmetiske middelsænkning af temperaturen i de 5 timer efter indgivelsen af prøvestofferne med gennemsnittet af de to målinger før indgivelsen som sammenligningsbasis konstateredes.

De omhandlede substituerede o-anilino-phenylacethydroxamsyrer med formel I egner sig som virksomme stoffer til oralt, rektalt, parenteralt eller percutant anvendelige lægemidler til lindring og fjernelse af smerter og betændelser af forskellig art, eksempelvis af posttraumatisk og postoperativ natur, og til oralt, rektalt, parenteralt eller percutant anvendelige lægemidler til behandling af rheumatiske, arthritiske og andre betændelsessygdomme.

Særligt nævneværdige er forbindelser med formlen /*2 -c(

J\ / XNH - OH

T (Ia)

kA

NH

3f A 1’

Ir---1-R1 i r

hvori R betyder hydrogen, methyl eller halogen til og med atomnummer 2T

35, R hydrogen, methyl, halogen til og med atomnummer 35 eller tri-3f fluormethyl og R^ hydrogen, methyl eller halogen til og med atomnummer II 2’ "3 t 35, under udelukkelse af den samtidige definition af R , R og Il; som hydrogen, og salte af sådanne forbindelser.

Særligt foretrukne er forbindelser med formlen 6 143104

O

ch2 - (X*

/s/ ΧϊΗ - OH

U,

NH

"V/· V\2.

ir τη 2n hvori R betyder methyl eller chlor, R hydrogen, methyl eller chlor og R-' hydrogen, methyl eller chlor, og salte deraf.

På grund af deres særligt gunstige farmakologiske egenskaber skal fremhæves: [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsyre, [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre og [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-acethydroxamsyre.

De omhandlede forbindelser med formel I og salte deraf fremstilles på i og for sig kendt måde efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved at man omsætter et amid eller en ester af en syre med formlen /° ch2 - c(· , /V « K--I (II) *v\

NH

r3—f-V-Rl

X

V

7 143104 12 3 11 hvori R , R , R*5 og R^- har den under formel I angivne betydning, med hydroxylamin eller et salt deraf i basisk medium og om ønsket overfører en opnået forbindelse med formel I til et salt med en uorganisk base.

Som amider af en syre med formel II anvender man fortrinsvis forbindelser, der er usubstituerede ved amidnitrogenet. Som estere af en syre med formel II anvendes fortrinsvis lavere alkylestere. Som aktiverede estere kan f.eks. anvendes p-nitrobenzyl-, ethoxycarbonylmethyl-, me-thoxymethyl-, p-nitro-thiophenylestere og fortrinsvis cyanomethyl- eller p-nitrophenylestere af syrer med formel II.

Omsætningen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur mellem 20 og 100°C henholdsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur og ved en reaktionstid mellem 20 minutter og 15 timer.

Som egnede opløsningsmidler anvendes organiske opløsningsmidler, der er inaktive under reaktionsbetingelserne, som eksempelvis lavere alkanoler, acetonitril eller chloroform. Endvidere kan anvendes acetone, diethylether, di-n-butylether, eddikesyreethylester, 1,2-dichlorethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1,4-dioxan, methylenchlorid, nitro-methan, petroleumsether, tetrachlorethylen, carbontetrachlorid eller trichlorethylen samt benzen, nitrobenzen, pyridin eller toluen.

Udvælgelsen af det i hvert enkelt tilfælde fordelagtige opløsningsmiddel er også afhængig af arten af de benyttede udgangsstoffer. F.eks. udføres omsætningen af en lavere alkylester eller et amid af en syre med formel II i en lavere alkanol, fortrinsvis methanol. Ved omsætningen af en aktiveret ester med formel II anvendes eksempelvis acetonitril, chloroform, dimethylformamid eller eddikesyreethylester som opløsningsmiddel.

De nævnte amider og estere af syrer med den almene formel II omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf i støkiometriske mængder eller med et overskud af hydroxylamin. Ved omsætningen af de nævnte syrederivater med hydroxylaminhydrochlorid skal der tilsættes en base i overskud, som er stærkere i sammenligning med hydroxylaminet.

Ved omsætningen af lavere alkylestere eller amider med syrer med formel II sættes en mængde, der er ækvivalent med hydroxylaminhydrochloridet, men fortrinsvis et firedobbelt overskud af en base, som f.eks. natrium-alkoholat eller alkoholisk natriumhydroxidopløsning, til reaktionsbian- 8 143104 dingen.

Omsættes aktiverede estere, som eksempelvis cyanmethylesteren eller p-nitrophenylesteren af en syre med formel II, tilsættes en mængde af en tertiær organisk base, der mindst er dobbelt ækvivalent med hydroxylaminhydrochloridet, som f.eks. triethylamin eller pyridin.

Nogle repræsentanter for de lavere alkylestere og amiderne af en syre med formel II er kendt, og andre kan fremstilles analogt med de kendte. Lavere alkylestere fremstilles eksempelvis ved forestering af de tilsvarende syrer med formel II eller ved alkoholyse af de tilsvarende nitriler. Af de opnåede lavere alkylestere fås efter omsætning med ammoniak på kendt måde de tilsvarende amider.

De substituerede o-anilino-phenyleddikesyre-cyanmethylestere fremstilles af de tilsvarende substituerede o-anilino-phenyleddikesyrer med formel II ved omsætning med chloracetonitril i nærværelse af den ækvivalente mængde triethylamin eller ved omsætning af Na-saltene af de nævnte syrer med chloracetonitril i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid; analogt får man de substituerede o-anilino-phenyl-eddikesyre-p-nitrobenzylestere, -ethoxycarbonylmethylestere og -me-thoxymethylestere. De substituerede p-nitrophenylestere af syrer med formel II får man af de tilsvarende syrer ved omsætning med trifluor-eddikesyre-p-nitrophenylester i nærværelse af pyridin; analogt fås også p-nitro-thiophenylester.

Om ønsket overføres de opnåede, hidtil ukendte phenylacethydroxamsyrer med formel I derefter på sædvanlig måde til salte deraf med uorganiske baser.

Til saltdannelse med forbindelser med formel I kan anvendes alkalimetal-hydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller jordalkalimetalhydroxider, f.eks. calciumhydroxid.

De substituerede phenylacethydroxamsyrer med formel I kan indgives oralt, rektalt eller parenteralt. De kan også komme til anvendelse udvortes, eksempelvis indarbejdet i salvegrundlag.

Lægemidler til de tidligere ovenfor angivne indikationer indeholder som virksomme stoffer mindst én forbindelse med formel I i kombination med en inaktiv bærer og om ønsket andre tilsætningsstoffer. Lægemidlerne består fortrinsvis af dosisenhedsformer, som er egnede til oral, rektal eller parenteral indgivelse af daglige doser mellem 3 og 50 mg/kg af det virksomme stof til varmblodede dyr. Egnede dosis 9 143104 enhedsformer til den orale, rektale eller parenterale applikation, såsom dragées, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller, indeholder som virksomt stof fortrinsvis 25-500 mg af en forbindelse med den almene formel I.

De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

Eksempel 1.

[o~(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsyre

Til en opløsning af lS,7 g natrium i 400 ml abs. methanol sætter man ved stuetemperatur en opløsning af 17,5 g hydroxylamin-hydrochlorid i 260 ml abs. methanol. Til suspensionen sættes under omrøring 77,6 g [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-methylester (smp. 101-102°C), og derefter opvarmes 30 minutter under tilbagesvaling. Man afkøler og inddamper blandingen til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Til remanensen sætter man 4000 ml vand og 500 ml ether, omrører 20 minutter, skiller den vandige opløsning fra og gør den sur med 6 N saltsyre. Suspensionen ekstraheres med 2000 ml ether; etheropløsningen vaskes med 200 ml vand og 200 ml mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Man krystalliserer remanensen to gange af ethylacetat-petroleumsether. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsyre smelter ved l64-l65°C.

På analog måde får man [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acet-hydroxamsyre, smp. 140-145°C (af ether-petroleumsether), idet man går ud fra l6,2 g [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-methyl-ester, smp. 110-112°C; [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxam-syre, smp. 159-l62°C (af ethylacetat-petroleumsether), idet man går ud fra 29,1 g [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-methylester, smp. 99-100°C (af cyclohexan); [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-acethydroxam-syre, smp. 134-136°C (af ethylacetat-petroleumsether), idet man går ud 4,9 g [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-eddikesyre-methylester, smp. 79-S0°C (af ether-petroleumsether); [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acet-hydroxamsyre, smp. 135-136°C (af ether-petroleumsether), idet man går ud· fra 7,2 g [o-(3-chlor~o-toluidino)-phenyl]~eddikesyre-methylester, smp. 47-4$°c (af ether-petroleumsether).

10 143104 [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-methylester fås eksempelvis som følger: a) N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsyre

En. blanding af 665 g o-brombenzoesyre og 220 g $5%fs kaliumhydroxid i 1000 ml n-pentanol opvarmes under omrøring til 160°C. I løbet af 30 minutter afdestilleres ca. 400 ml n-pentanol. Derpå tilsætter man 940 g 3-chlor-o-touludin og 12,5 g kobberpulver og koger blandingen 15 timer under tilbagesvaling. Herpå afkøler man, hælder blandingen i en opløsning af 1β0 g natriumcarbonat i 600 ml vand og destillerer opløsningen med vanddamp. Efter at det overskydende 3-chlor-o~toluidin er afdestilleret, filtrerer man den vandige remanens og gør filtratet surt med koncentreret saltsyre. De udskilte krystaller filtreres fra og krystalliseres af ethanol-vand. Man får N- (3-chlor-tolyl)-anthranil-syre med smp. 212-215°C.

b) N-Phenvl-3-chlor-o-toluidin 150 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsyre opvarmes 2 l/2 time til 2S0°C. Den afkølede smelte opløses i 700 ml ether. Etheropløsningen vaskes to gange med 150 ml 2 N natriumcarbonatopløsning og 150 ml vand. Derpå skiller man etheropløsningen fra, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Remanensen destilleres, hvorved N-phenyl-3-chlor-o-toluidin fås som en gul olie, kp. 117°G/0,01 mm Hg-tryk.

c) N-Phenyl-3T-chlor-2T-methyl-oxaniloylchlorid

Til en opløsning af 94}5 g N-phenyl-3-chlor-o-toluidin i 560 ml vandfrit benzen lader man ved 5°C langsomt dryppe 137 ml oxalylchlorid. Derpå omrøres suspensionen 2 timer ved stuetemperatur og l/Z time ved 50°C, hvorved suspensionen går i opløsning. Man afkøler reaktionsop-løsningen og inddamper den til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved en badtemperatur på 40°C. Remanensen opløses i 400 ml vandfrit benzen, og opløsningen inddampes igen til tørhed under 11 mm Hg-tryk. Remanensen; W-phenyl-3T-chlor-2’-methyl-oxaniloylchlorid, foreligger som en olie.

d) 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion

Til en opløsning af 134 g N-phenyl-3'-chlor-2T-methyl-oxaniloylchlorid i 900 ml tetrachlorethan sætter man portionsvis 5$,6 g pulveriseret aluminiumchlorid. Blandingen omrøres 20 timer ved stuetemperatur. Herpå hælder man den i en blanding af 2000 g is og 200 ml 2 N saltsyre.

11 143104

Man tilsætter 500 ml chloroform og gennemryster godt. Tetrachlorethan-chloroformopløsningen skilles fra, vaskes med 300 ml 2 N natriumcarbonat-opløsning og derefter med 300 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under 0,1 mm Hg-tryk. Remanensen krystalliseres af ethylacetat. l-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion smelter ved 173-174°C.

e) Natriumsaltet af Γo-(3-chlor-o-toluidino)-phenvll-glyoxvlsvre

En opløsning af 57 g l-(3-chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion i 800 ml ethanol og 210 ml 1 N natriumhydroxidopløsning inddampes til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Til remanensen sætter man abs. benzen to gange, hver gang 100 ml, og inddamper hver gang blandingen til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C, hvorpå man får rent natriumsalt af [o-(3-chlor- o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsyre.

f) Γo-(3-Chlor-o-toluidino)-phenylT-eddikesyre

Til en opløsning af 35,5 g natriumsalt af [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsyre i 455 ml abs. ethanol sættes ved 50°C 28,5 g hydrazinhydrat og 5 minutter derefter 66,2 g natriummethylat. Herpå opvarmer man opløsningen i oliebad ved en badtemperatur på 150°C, hvorved ethanolet langsomt afdestillerer. Samtidig tilsætter man dråbevis 455 ml ethylenglycolmonoethylether. Den indre temperatur stiger derved til 130°C. Efter endt tildrypning omrører man opløsningen endnu en time ved 150°C, afkøler og fortynder med 3000 ml vand. Opløsningen eks-traheres to gange, hver gang med 300 ml ether, og gøres derpå sur med koncentreret saltsyre. Den udskilte gule olie ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med 200 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 30°C, hvorved [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre udkrystalliserer, smp. 124“125°C.

g) ro-(3-Chlor-o-toluidinol-phenyll-eddikesvremethylester

Til en opløsning af 10 g [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre (smp. 124-125°G) i 100 ml ether lader man langsomt dryppe 100 ml 2$fs etherisk diazomethanopløsning. Man lader opløsningen henstå 2 timer ved stuetemperatur og inddamper den derpå til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Man opløser remanensen i 100 ml ether. Etheropløsningen ekstraheres med 40 ral 2 N natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 40° C.

Man krystalliserer remanensen af benzin. [o-(3-Chlor-o-toluidino)- 12 143104 phenyl]-eddikesyremethylester smelter ved 47-4&°C.

Eksempel 2.

Γ ο—(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsyre

Til en blanding af 6,7 g [o-(2,6-dichlor-anilino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester (smp. 100-104°C) og 0,7 g hydroxylamin-hydrochlorid i 27 ml acetonitril sættes 3 dråber iseddike samt 1,01 g triethylamin. Blandingen omrøres 30 minutter ved stuetemperatur, tilsættes igen 0,35 g hydroxylamin-hydrochlorid og 0,5 g triethylamin og omrøres yderligere 15 timer ved stuetemperatur. Derpå inddampes blandingen under 11 mm Hg-tryk ved 50°C. Til remanensen sætter man 30 ml vand og 100 ml ethyl-acetat. Ethylacetatopløsningen skilles fra og inddampes under 11 mm Hg-tryk. Man opløser remanensen i 100 ml ether og ekstraherer etherop-løsningen med 10 ml IN natriumhydroxidopløsning, hvorved [o-(2,6-di-chlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsyre-Na-saltet udskilles krystallinsk. Krystallerne filtreres fra, suspenderes i 50 ml ether, og suspensionen rystes med 20 ml.6 N saltsyre. Den klare etherfase skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Man krystalliserer remanensen af ether. [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsyre smelter ved l64-l65°0.

Analogt får man: [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 140-145°C (af ether-petroleumsether), idet man går ud fra [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester; [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 159-l62°C (af ethylacetat-petroleumsether), idet man går ud fra [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester; [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 134-136°G (af ethyl-acetat-petroleumsether), idet man går ud fra [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester; [o_(3_chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 135*-136°C (af ether-petroleumsether), idet man går ud fra [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester.

Udgangsstofferne får man som følger: a) Γo—(2,6-Pichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester En blanding af 2,96 g [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre (smp.

13 143106 156-158°C af ether-petroleumsether), 1,13 g chloracetonitril og 1,51 g triethylamin i 30 ml ethylacetat omrøres 15 timer ved 60°G, afkøles og skilles fra det udskilte triethylaminhydrochlorid. Filtratet vaskes med 5 ml 1 N saltsyre og tre gange hver gang med 5 ml 1 N natriumhydro-gencarbonatopløsning samt 5 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 50°C. Man krystalliserer remanensen af methanol. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester smelter ved 100-104°C.

Analogt får man: [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre, smp. 146-149°C (af ether-petroleumsether); [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre, smp. 140-147°C (af ether-petroleumsether); [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(2,6-xylidino)~phenyl]-eddikesyre, smp. 112-113°C (af ether-petroleumsether); [o-(3-chlor-2-methyl)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl']-eddikesyre, smp. 124-125°C (af ether-petroleumsether).

b) Γo—(2,6-Dichloranillno)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester

Til en opløsning af 5,0 g [o- 2,6-dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-Na-salt (smp. 283-285°C af vand) i 30 ml dimethylsulfoxid sættes ved stuetemperatur 30 ml chloracetonitril. Man omrører blandingen 20 minutter ved stuetemperatur, hælder den i 100 g is og ekstraherer med 200 ml ether. Etheropløsningen vaskes med 30 ml 2 N kaliumhydrogencarbonat-opløsning og tre gange hver' gang med 30 ml vand, tørres over natrium-sulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Man krystalliserer remanensen af methanol. [o-(2,6-Dichloraninilo)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester smelter ved 100-104°C.

Analogt får man: [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-Na-salt, smp. 287-289°C (afvand); 14 143104 [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-K-salt, smp. 2S5-300°C (sønderdeling, af methanol); [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-eddikesyre-cyanmethylester, idet man går ud fra [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-eddikesyre-Na-salt, smp. 29S-305°C (af vand).

Eksempel 3.

Γ o-(2,6-Dichloranilino)-phenvl]-acethvdroxamsvre

Til en suspension af 4,17 g [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-eddike-syre-p-nitrophenylester (smp. 105-106°C) og 0,69 g hydroxylamin-hydro-chlorid i 50 ml abs. chloroform sætter man ved stuetemperatur 2,76 g triethylamin. Den klare opløsning omrøres 30 minutter ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under 11 mm Hg-tryk. Til remanensen sættes 100 ml ether og 5 ml 2 N saltsyre. Man skiller etheropløsningen fra, vasker den to gange, hver gang med 40 ml vand, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den under 11 mm Hg-tryk ved 40°G. Man krystalliserer remanensen af ether. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxam-syre. smelter ved l64-l65°G.

Analogt får mån: [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 135**136°G (af ether-petroleumsether), idet man går ud fra [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-p-nitrophenylester.

Udgangsstoffet fås som følger: fo-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-p-nitrophenvlester

Til en opløsning af 6,0 g [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre i 20 ml pyridin sætter man portionsvis under omrøring 6,0 g trifluor-eddikesyre-p-nitrophehylester (fremstillet efter forskriften hos S. Sakakibara og N. Inukai, Bull.Chem.Soc.Jap.,19¾ [1965])· Blandingen omrøres en time ved stuetemperatur og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 30-40°C. Til remanensen sætter man 20 ml vand og ekstraherer med 50 ml chloroform. Den vandige fase skilles fra og ekstraheres igen med 30 ml chloroform. De forenede chloroformopløsninger ekstraheres med 20 ml 1 N saltsyre, 20 ml 1 N kaliumhydrogencarbonatopløsning og to gange nved hver gang 20 ml vand, skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk. Man krystalliserer remanensen af methanol. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-eddikesyre-p-nitrophenylester

15 1431 OA

smelter ved 105-106°C.

Analogt får man: [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-p-nitrophenylester, idet man går ud fra [o-(3-chlor-o-tolu.idino)-phenyl]-eddikesyre, smp. 124-125°C (af ether-petroleumsether).

Eksempel 4.

Γ o-(2.6-Dichloranilino)-phenyl1-acethvdroxamsyre

Til en opløsning af 1,84 g natrium i 80 ml methanol sætter man ved 50°C en opløsning af 1,82 g hydroxylamin-hydrochlorid i 30 ml methanol. Til suspensionen sættes under omrøring en opløsning af 5,8 g [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetamid (smp. l88-l89°C) i 80 ml methanol, og derefter koges 18 timer under tilbagesvaling. Man afkøler og indamper den røde suspension til tørhed under 11 mm Hg-tryk ved 40°C. Man ryster remanensen med 600 ml vand og 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra og gøres sur med 2 N saltsyre. Suspensionen ekstraheres med 200 ml ether; etheropløsningen skilles fra, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under 11 mm Hg-tryk ved 40°G. Man krystalliserer remanensen af ether, hvorved man får [o-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsyre med smp. l64-l65°C.

Analogt får man: [o-(3-chlor-o-tolu.idino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 135-136°C (af ether-petroleumsether), idet man går ud fra 4,2 g [o-(3-chlor-o-toluidino )-phenyl]-acetamid, smp. 139-141°C (af ether-petroleumsether); [o-(2,6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 140-145°C, idet man går ud fra [o-(2,6-dichlor-m-tcluidino)-phenyl]-acetamid; [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 159-l62°C, idet man går ud fra [o-(6-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid, smp. 166-l68°C; [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-acethydroxamsyre, smp. 134-136°C, idet man går ud fra [o-(2,6-xylidino)-phenyl]-acetamid.

Udgangsstoffet fås som følger: Γo-(3-Chlor-o-toiuidino)-phenyl]-acetamid

En blanding af 7,8 g [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-eddikesyre-methylester (smp. 47-48°C) og 100 ml flydende ammoniak omrøres 4 dage

Claims

16 143104 ved stuetemperatur i autoklav. Herpå afdampes amoniakken, og remanensen kromatograferes på 240 g neutralt aluminiumoxid. Fraktion 1-15, der er eluerede med ether-chloroform 1:1, indeholder N-(3-chlor-o-tolyl)-indolinon, fraktion 16-22, der er eluerede med chloroform-methanol 99:1, indeholder [o-(3-chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid, smp. 139-141°C (af ether-petroleumsether). PATEIIKEAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af anilinophenylacetamidderiva-ter med formlen /CH2 " C r^Y NiH - OH ΪΓ--I V\ (i) m R3-H(—H1 X2 hvori r\ R^ og R^ uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 C-atomer, alkoxy med 1-6 C-atomer, for- 2 trinsvis 1 C-atom, eller halogen til og med atomnummer 35 og R hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 C-atomer, alkoxy med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1 C-atom, halogen til og med atomnummer 35 eller 12 3 trifluormethyl, idet R , R og R dog ikke samtidig kan betyde hydrogen, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et amid eller en ester af en syre med formlen