CH550146A

CH550146A - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylacethydroxamsaeuren.

Info

Publication number: CH550146A
Application number: CH1341570A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-09-09
Filing date: 1970-09-09
Publication date: 1974-06-14
Also published as: AU3322271A; AU462182B2; ZA715999B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacethydroxamsäuren und ihren Salzen mit anorganischen Basen.

Substituierte Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel 1,
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in welcher
R1 Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluor-, Chloroder Bromatom,
R2 Wasserstoff, die Methylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe und
R3 Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, wobei R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische, antipyretische und muskulotrop spasmolytische Wirksamkeit. Zugleich ist ihr therapeutischer Index günstig; besonders hervorzuheben ist ihre gute gastro-intestinale Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist.

Die antiphlogistische Wirksamkeit der substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I lässt sich beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem vom G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus alba-Ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap.

J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachweisen. Als weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit und die Verträglichkeit sei der Wattegranulom-Test genannt. Bei diesem werden Ratten unter Äthernarkose je zwei etwa 1 cm lange Watterollenstücke subcutan unter die Rückenhaut implantiert.

Anschliessend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren Nass- und Trockengewicht bestimmt.

Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die Prüfsubstanz erhielten, und der Granulome von Kontrolltieren wird das Ausmass der Granulomhemmung berechnet. Als Mass für die Verträglichkeit wird die Gewichtszunahme der Tiere während der Verabreichung der Prüfsubstanzen gemessen.

Die gastro-intestinale Verträglichkeit wird beispielsweise an der ulcerogenen Wirkung bei der Ratte gemessen, indem die Wirksubstanz im Abstand von 15 Stunden zweimal oral appliziert wird, die Tiere 21 Stunden nach der ersten Verabreichung getötet werden und die Verdauungstrakte hinsichtlich Anzahl entstandener Ulcera sowie weiterer Veränderungen an der Schleimhaut beurteilt werden.

Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneten Dosel peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension von 15% Bäckerhefe mit 1 % Traganth und 1 asc Natriumchlorid in dest. Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war.

Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt.

Die muskulotrop spasmolytische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in bekannter Weise z. B. am isolierten Meerschweinchendarm nachgewiesen, indem man die dem Papaverin lytisch wirkungsäquivalenten Dosen bei der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion ermittelt.

Die Verbindungen der Formel I absorbieren ultraviolettes Licht des Wellenlängenbereichs von ungefähr 290 bis ungefähr 315 nRu. Diese spezielle Eigenschaft macht diese Substanzen besonders geeignet für die Einarbeitung in kosmetische Präparate zur Verhütung des Sonnenbrandes. Bei geeigneter Zusammensetzung solcher Sonnenschutzpräparate wird bei deren Anwendung der Sonnenbrand vermieden, gleichwohl wird eine gewünschte Bräunung der Haut nicht verhindert.

Die neuen, substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, beispielsweise posttraumatischer und postoperativer Natur, und für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit anorganischen Basen hergestellt, indem man ein Amid, oder einen Ester einer Säure der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in alkalischem Medium umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt.

Als Amide einer Säure der allgemeinen Formel II verwendet man vorzugsweise die am Amidstickstoff unsubstituierten Verbindungen. Als Ester einer Säure der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise niedere Alkylester oder aktivierte Ester verwendet. Als aktivierte Ester können z. B.

die p-Nitrobenzyl-, die Äthoxycarbonylmethyl-, die Methoxymethyl-, die p-Nitro-thiophenyl-ester und vorzugsweise die Cyanomethyl oder die p-Nitrophenyl-ester der Säuren der allgemeinen Formel II verwendet werden.

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100" C bzw. der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels und bei einer Reaktionszeit zwischen 20 Minuten und 15 Stunden durchgeführt werden.

Als geeignete Lösungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwendet, wie beispielsweise niedere Alkanole, Acetonitril oder Chloroform. Weiterhin können Aceton, Diäthyläther, Din-butyläther, Essigsäureäthylester, 1,2-Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,4-Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Petroläther, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, sowie Benzol, Nitrobenzol, Pyridin oder Toluol verwendet werden.

Die Auswahl des jeweils vorteilhaften Lösungsmittels ist auch von der Art der jeweils benutzten Ausgangsstoffe abhängig. Zum Beispiel wird die Umsetzung eines niederen Alkylesters oder eines Amids einer Säure der Formel II in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol ausgeführt.

Bei der Umsetzung eines aktivierten Esters der allgemeinen Formel II wird beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid oder Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet.

Die genannten Amide und Ester von Säuren der allgemeinen Formel II werden mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen oder mit einem Hydroxylaminüberschuss umgesetzt. Bei der Umsetzung der genannten Säurederivate mit Hydroxylaminhydrochlorid ist vorzugsweise eine im Vergleich mit dem Hydroxylamin stärkere Base im Überschuss beizufügen.

Bei der Umsetzung von niederen Alkylestern oder Amiden von Säuren der allgemeinen Formel II kann eine dem Hydroxylamin-hydrochlorid äquivalente Menge, vorzugsweise jedoch ein vierfacher Überschuss einer Base, wie z. B. Natriumalkoholat oder alkoholischer Natronlauge dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden.

Werden aktivierte Ester, wie beispielsweise der Cyanmethylester oder der p-Nitrophenylester einer Säure der Formel II umgesetzt, so wird eine dem Hydroxylaminhydrochlorid mindestens doppelt äquivalente Menge einer tertiären organischen Base, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben.

Einige Vertreter der niederen Alkylester und der Amide einer Säure der allgemeinen Formel II sind bekannt und andere analog den bekannten herstellbar. Niedere Alkylester werden beispielsweise durch Veresterung der entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel II oder durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile hergestellt. Aus den erhaltenen niederen Alkylestern werden nach Umsetzung mit Ammoniak in bekannter Weise die entsprechenden Amide erhalten.

Die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-cyanmethylester können aus den entsprechenden substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren der Formel II durch Umsetzung mit Chloracetonitril in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin oder durch Umsetzung der Na-Salze der genannten Säuren mit Chloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden; analog kann man die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-p-nitrobenzylester, -äthoxycarbonylmethylester und -methoxymethylester erhalten. Die substituierten p-Nitrophenylester von Säuren der Formel II erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester in Gegenwart von Pyridin; analog wird auch der p-Nitro-thiophenylester erhalten.

Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen Basen überführt.

Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Erdalkalihydroxide wie z. B. Calciumhydroxid verwendet werden.

Die substituierten Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, beispielsweise in Salbengrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Arzneimittel, für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 3 und 50 mg/kg des Wirkstoffes an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale, rektale oder parenterale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 25-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 18,7 g Natrium in 400 ml abs.

Methanol setzt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 260 ml abs. Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit 77,6 g [o-(2,6 Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methylester (Smp. 101 bis 102 ) versetzt und anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und engt die Mischung unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 4000 ml Wasser und 500 ml Äther, rührt 20 Minuten, trennt die wässrige Lösung ab und stellt sie mit 6n Salzsäure sauer. Die Suspension wird mit 2000 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus .ithylacetat-Petrol- äther. Die [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxam säure schmilzt bei 164-165".

In analoger Weise erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 140-145 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 16,2 g [o-(2,6-Dichlor m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 110 bis 112 ; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 159-162 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 29,1 g [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl]-essigsäure- methylester, Smp. 99-100" (aus Cyclohexan); [o-(2 ,6-Xylidino)-phenyl] -acethydroxamsäure, Smp.

134-136 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 4,9 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 79-80 (aus Äther-Petroläther); [o-(3-Chlor-o-toluidino) -phenyl-acethydroxamsäure, Smp. 135-136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 7,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methyl- ester, Smp. 47-480 (aus Äther-Petroläther).

Der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-me- thylester wird beispielsweise wie folgt erhalten: a) N-(3-Chlor-o-tolyl) -anthranilsäure
Ein Gemisch aus 665 g o-Brombenzoesäure und 220 g 85%igem Kaliumhydroxid in 1800 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 1600 erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 400 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 940 g 3-Chlor-o-toluidin und 12,5 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 180 g Natriumcarbonat in 600 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 3-Chlor-o-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol-Wasser kristallisiert.

Man erhält die N-(3-Chlor-tolyl)-anthranilsäure vom Smp. 212215".

b) N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin
150 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure werden 21/2 Stunden auf 280 erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 700 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zweimal mit 150 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die Ätherlösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-3-chloro-o-toluidin als gelbes Öl erhalten wird, Kp. 117 /0,01 Torr.

c) N-Phenyl-3' -chlor-2' -methyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung aus 94,5 g N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin in 560 ml wasserfreiem Benzol lässt man bei 5 langsam 137 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur und t/2 Stunde bei 50 gerührt, wobei die Suspension in Lösung geht. Man kühlt die Reaktionslösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 400 zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter 11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyloxaniloyl-chlorid liegt als Öl vor.

d) 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion
Zu einer Lösung aus 134 g N-Phenyl-3'--chlor-2'-methyl- oxaniloyl-chlorid in 900 ml Tetrachloräthan setzt man portionenweise 58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man sie auf eine Mischung von 200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Man setzt 500 ml Chloroform zu und schüttelt gut durch. Die Tetrachloräthan-Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 300 ml 2n Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert.

Das 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion schmilzt bei 173 bis 174".

e) Natriumsalz der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]glyoxylsäure
Eine Lösung von 57 g 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion in 800 ml Äthanol und 210 ml 1n Natronlauge wird unter 11 Torr bei 40" zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand setzt man zweimal je 100 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o-(3-Chlor-o-toluidino)phenyl]-glyoxylsäure erhält.

f) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Eine Lösung von 35,5 g Natriumsalz der [o-(3-Chloro-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure in 455 ml abs. Äthanol wird bei 50 mit 28,5 g Hydrazinhydrat und 5 Minuten danach mit 66,2 g Natriummethylat versetzt. Hierauf erhitzt man die Lösung im Ölbad bei einer Badtemperatur von 1500, wobei das Äthanol langsam abdestilliert. Gleichzeitig setzt man tropfenweise 455 ml Äthylenglykolmonoäthyl äther zu. Die Innentemperatur steigt dabei auf 1300. Nach beendetem Zutropfen rührt man die Lösung noch eine Stunde bei 1500, kühlt ab und verdünnt mit 3000 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene gelbe Öl wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatlösung wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 30 eingeengt, wobei die [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure auskristallisiert. Smp. 124-125".

g) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 10 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)phenyl]-essigsäure (Smp. 124-125 ) in 100ml Äther lässt man langsam 100 ml 2 %ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man lässt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 40 ml 2n Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kri stallisiert man aus Benzin. Der [o-(3-Chlor-o-toluidino) phenyl]-essigsäure-methylester schmilzt bei 47-48 .

Beispiel 2 [o-(2,6-Dichloranilino)-phenylj-acethydroxamsäure
Eine Mischung von 6,7 g [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-essigsäure-cyanmethylester (Smp. 100-104 ) und
0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 27 ml Acetonitril wird mit 3 Tropfen Eisessig sowie 1,01 g Triäthylamin versetzt.

Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 0,35 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,5 g
Triäthylamin versetzt und weitere 15 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Hierauf wird die Mischung unter 11 Torr bei 50 eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml
Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther und extrahiert die Ätherlösung mit
10 ml 1n Natronlauge, wobei sich das [o-(2,6-Dichlor anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure-Na-Salz kristallin ab scheidet. Die Kristalle werden abfiltriert, in 50 ml Äther suspendiert und die Suspension mit 20 ml 6n Salzsäure ge schüttelt. Die klare Ätherphase wird abgetrennt, über Na triumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingeengt.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6
Dichloranilino) -ph enyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164-165".

Analog erhält man: [o-(2 ,6-Dichlor-m-toluidino) -phenyl]-acethydroxam säure, Smp. 140-145" (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenylj-essigsäure-cyan- methylester; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 159-162 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanme- thylester; [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp:

: 134-136 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester; [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamsäure, Smp. 135-136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -essigsäure-cyanmethyl- ester.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt: a) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl- ester
Eine Mischung von 2,96 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure (Smp. 156-158 aus Äther-Petroläther),
1,13 g Chloracetonitril und 1,51 g Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat wird 15 Stunden bei 60 gerührt, abgekühlt und vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt.

Das Filtrat wird mit 5 ml in Salzsäure, dreimal mit je 5 ml 1n Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-essigsäure- cyanmethylester schmilzt bei 100-104-".

Analog erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyan- methylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)- phenyl]-essigsäure, Smp. 146-149" (aus Äther-Petroläther); [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanme- thylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- essigsäure, Smp. 140-147 (aus Äther-Petroläther); [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure, Smp.

112-113" (aus Äther-Petroläther); [o-(3 -Chlor-2-methyl)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl ester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- essigsäure, Smp. 124-125 (aus Äther-Petroläther).

b) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl- ester
Eine Lösung von 5,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl] essigsäure-Na-Salz (Smp. 283-285 aus Wasser) in 30 ml
Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 30 ml Chlor acetonitril versetzt. Man rührt die Mischung 20 Minuten bei
Raumtemperatur, giesst sie auf 100 g Eis und extrahiert mit
200 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 30 ml 2n Kalium hydrogencarbonatlösung und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranllino)-phenylj-essigsäure- cyanmethylester schmilzt bei 100104O.

Analog erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-t-oluidino)-phenyl]-essigsäure-cyan- methylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino) phenyl]-essigsäure-Na-Salz, Smp. 287-289" (aus Wasser); [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl] -essigsäure-cyanmethyl- ester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl] - essigsäure-K-Salz, Smp. 285-300 (zers. aus Methanol); [o-(2 ,6-Xylidino) phenyl] -essigsäure- cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-
Salz, Smp. 298-305 (aus Wasser).

Beispiel 3 [o-(2,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Suspension von 4,17 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester (Smp. 105-106 ) und 0,69 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml abs. Chloroform setzt man bei Raumtemperatur 2,76 g Triäthylamin zu. Die klare Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und 5 ml 2n Salzsäure versetzt. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie zweimal mit je 40 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40 ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-acethydroxam säure schmilzt bei 164-165".

Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 135136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o- (3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] essigsäure-p-nitro-phenyl- ester.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenyl- ester
Zu einer Lösung von 6,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure in 20 ml Pyridin setzt man portionenweise unter Rühren 6,0 g Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester (hergestellt nach der Vorschrift von S. Sakakibara und N. Inukai, Bull. Chem. Soc. Jap. 1983 [1965]) zu. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 30-40 eingedampft. Zum Rückstand setzt man 20 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Die wässrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit 30 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 20 ml in Salzsäure, 20 ml in Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essig säure-p-nitrophenylester schmilzt bei 105-106".

Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino) phenyl]-essigsäure, Smp. 124-125" (aus Äther-Petroläther).

Beispiel 4 [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 1,84 g Natrium in 80 ml Methanol setzt man bei 50 eine Lösung von 1,82 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acetamid (Smp. 188-189 ) in 80 ml Methanol versetzt und anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und engt die rote Suspension unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand schüttelt man mit 600 ml Wasser und 100 ml Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2n Salzsäure angesäuert.

Die Suspension wird mit 200 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 ein gedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther, wobei man die [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-acethydroxam- säure vom Smp. 164-165" erhält.

Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamsäure,
Smp. 135-136" aus Äther-Petroläther), ausgehend von 4,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid, Smp. 139 bis 141" (aus Äther-Petroläther); [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxam- säure, Smp. 140-145 , ausgehend von [o-(2,6-Dichlor m-toluidino) -phenyl]-acetamid; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 159-162", ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)phenyl]-acetamid, Smp. 166-168"; [o- (2,6 -Xylidino) -phenyl]-acethydroxamsäure, Smp.

134-136 , ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl] acetamid.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid
Eine Mischung von 7,8 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)- phenyl]-essigsäure-methylester (Smp. 47-48") und 100 ml flüssigem Ammoniak wird 4 Tage bei Raumtemperatur im Autoklaven gerührt. Hierauf wird der Ammoniak abgedampft und der Rückstand an 240 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Fraktionen 1-15, eluiert mit Äther Chloroform 1:1, enthalten das N-(3-Chlor-o-tolyl)-indolinon, die Fraktionen 1622, eluiert mit Chloroform-Methanol 99:1, enthalten das [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]acetamid, Smp. 13W141 (aus Äther-Petroläther).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher Rl Wasserstoff, die Methylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom, R2 Wasserstoff, die Methylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom, oder die Trifluormethylgruppe und R3 Wasserstoff, die Methylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeutet, wobei Rl, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid oder einen Ester einer Säure der allgemeinen Formel II, EMI5.2 in welcher R,, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in alkalischem Medium umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Amidstickstoff unsubstituiertes Amid, einen Niederalkyl-, p-Nitrobenzyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Methoxymethyl-, p-Nitrothiophenyl, p-Nitrophenyl- oder Cyanomethylester verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die [o-(2,6 Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die [o (3-Chlor-o-toluidino) -phenyl]-acethydroxamsäure herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die [o (6-Chlor-o-toluidino) -phenyl]-acethydroxamsäure herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die [o-(2,6 Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure herstellt.