Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacethydroxamsäuren und ihren Salzen mit anorganischen Basen.
Substituierte Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel 1,
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in welcher
R1 Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluor-, Chloroder Bromatom,
R2 Wasserstoff, die Methylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe und
R3 Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, wobei R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische, antipyretische und muskulotrop spasmolytische Wirksamkeit. Zugleich ist ihr therapeutischer Index günstig; besonders hervorzuheben ist ihre gute gastro-intestinale Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist.
Die antiphlogistische Wirksamkeit der substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I lässt sich beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem vom G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus alba-Ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap.
J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachweisen. Als weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit und die Verträglichkeit sei der Wattegranulom-Test genannt. Bei diesem werden Ratten unter Äthernarkose je zwei etwa 1 cm lange Watterollenstücke subcutan unter die Rückenhaut implantiert.
Anschliessend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren Nass- und Trockengewicht bestimmt.
Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die Prüfsubstanz erhielten, und der Granulome von Kontrolltieren wird das Ausmass der Granulomhemmung berechnet. Als Mass für die Verträglichkeit wird die Gewichtszunahme der Tiere während der Verabreichung der Prüfsubstanzen gemessen.
Die gastro-intestinale Verträglichkeit wird beispielsweise an der ulcerogenen Wirkung bei der Ratte gemessen, indem die Wirksubstanz im Abstand von 15 Stunden zweimal oral appliziert wird, die Tiere 21 Stunden nach der ersten Verabreichung getötet werden und die Verdauungstrakte hinsichtlich Anzahl entstandener Ulcera sowie weiterer Veränderungen an der Schleimhaut beurteilt werden.
Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneten Dosel peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension von 15% Bäckerhefe mit 1 % Traganth und 1 asc Natriumchlorid in dest. Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war.
Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt.
Die muskulotrop spasmolytische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in bekannter Weise z. B. am isolierten Meerschweinchendarm nachgewiesen, indem man die dem Papaverin lytisch wirkungsäquivalenten Dosen bei der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion ermittelt.
Die Verbindungen der Formel I absorbieren ultraviolettes Licht des Wellenlängenbereichs von ungefähr 290 bis ungefähr 315 nRu. Diese spezielle Eigenschaft macht diese Substanzen besonders geeignet für die Einarbeitung in kosmetische Präparate zur Verhütung des Sonnenbrandes. Bei geeigneter Zusammensetzung solcher Sonnenschutzpräparate wird bei deren Anwendung der Sonnenbrand vermieden, gleichwohl wird eine gewünschte Bräunung der Haut nicht verhindert.
Die neuen, substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, beispielsweise posttraumatischer und postoperativer Natur, und für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit anorganischen Basen hergestellt, indem man ein Amid, oder einen Ester einer Säure der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in alkalischem Medium umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt.
Als Amide einer Säure der allgemeinen Formel II verwendet man vorzugsweise die am Amidstickstoff unsubstituierten Verbindungen. Als Ester einer Säure der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise niedere Alkylester oder aktivierte Ester verwendet. Als aktivierte Ester können z. B.
die p-Nitrobenzyl-, die Äthoxycarbonylmethyl-, die Methoxymethyl-, die p-Nitro-thiophenyl-ester und vorzugsweise die Cyanomethyl oder die p-Nitrophenyl-ester der Säuren der allgemeinen Formel II verwendet werden.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100" C bzw. der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels und bei einer Reaktionszeit zwischen 20 Minuten und 15 Stunden durchgeführt werden.
Als geeignete Lösungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwendet, wie beispielsweise niedere Alkanole, Acetonitril oder Chloroform. Weiterhin können Aceton, Diäthyläther, Din-butyläther, Essigsäureäthylester, 1,2-Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,4-Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Petroläther, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, sowie Benzol, Nitrobenzol, Pyridin oder Toluol verwendet werden.
Die Auswahl des jeweils vorteilhaften Lösungsmittels ist auch von der Art der jeweils benutzten Ausgangsstoffe abhängig. Zum Beispiel wird die Umsetzung eines niederen Alkylesters oder eines Amids einer Säure der Formel II in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol ausgeführt.
Bei der Umsetzung eines aktivierten Esters der allgemeinen Formel II wird beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid oder Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet.
Die genannten Amide und Ester von Säuren der allgemeinen Formel II werden mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen oder mit einem Hydroxylaminüberschuss umgesetzt. Bei der Umsetzung der genannten Säurederivate mit Hydroxylaminhydrochlorid ist vorzugsweise eine im Vergleich mit dem Hydroxylamin stärkere Base im Überschuss beizufügen.
Bei der Umsetzung von niederen Alkylestern oder Amiden von Säuren der allgemeinen Formel II kann eine dem Hydroxylamin-hydrochlorid äquivalente Menge, vorzugsweise jedoch ein vierfacher Überschuss einer Base, wie z. B. Natriumalkoholat oder alkoholischer Natronlauge dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden.
Werden aktivierte Ester, wie beispielsweise der Cyanmethylester oder der p-Nitrophenylester einer Säure der Formel II umgesetzt, so wird eine dem Hydroxylaminhydrochlorid mindestens doppelt äquivalente Menge einer tertiären organischen Base, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben.
Einige Vertreter der niederen Alkylester und der Amide einer Säure der allgemeinen Formel II sind bekannt und andere analog den bekannten herstellbar. Niedere Alkylester werden beispielsweise durch Veresterung der entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel II oder durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile hergestellt. Aus den erhaltenen niederen Alkylestern werden nach Umsetzung mit Ammoniak in bekannter Weise die entsprechenden Amide erhalten.
Die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-cyanmethylester können aus den entsprechenden substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren der Formel II durch Umsetzung mit Chloracetonitril in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin oder durch Umsetzung der Na-Salze der genannten Säuren mit Chloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden; analog kann man die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-p-nitrobenzylester, -äthoxycarbonylmethylester und -methoxymethylester erhalten. Die substituierten p-Nitrophenylester von Säuren der Formel II erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester in Gegenwart von Pyridin; analog wird auch der p-Nitro-thiophenylester erhalten.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen Basen überführt.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Erdalkalihydroxide wie z. B. Calciumhydroxid verwendet werden.
Die substituierten Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel I können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, beispielsweise in Salbengrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Arzneimittel, für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 3 und 50 mg/kg des Wirkstoffes an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale, rektale oder parenterale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 25-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 18,7 g Natrium in 400 ml abs.
Methanol setzt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 260 ml abs. Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit 77,6 g [o-(2,6 Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methylester (Smp. 101 bis 102 ) versetzt und anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und engt die Mischung unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 4000 ml Wasser und 500 ml Äther, rührt 20 Minuten, trennt die wässrige Lösung ab und stellt sie mit 6n Salzsäure sauer. Die Suspension wird mit 2000 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus .ithylacetat-Petrol- äther. Die [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxam säure schmilzt bei 164-165".
In analoger Weise erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 140-145 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 16,2 g [o-(2,6-Dichlor m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 110 bis 112 ; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 159-162 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 29,1 g [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl]-essigsäure- methylester, Smp. 99-100" (aus Cyclohexan); [o-(2 ,6-Xylidino)-phenyl] -acethydroxamsäure, Smp.
134-136 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 4,9 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 79-80 (aus Äther-Petroläther); [o-(3-Chlor-o-toluidino) -phenyl-acethydroxamsäure, Smp. 135-136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 7,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methyl- ester, Smp. 47-480 (aus Äther-Petroläther).
Der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-me- thylester wird beispielsweise wie folgt erhalten: a) N-(3-Chlor-o-tolyl) -anthranilsäure
Ein Gemisch aus 665 g o-Brombenzoesäure und 220 g 85%igem Kaliumhydroxid in 1800 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 1600 erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 400 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 940 g 3-Chlor-o-toluidin und 12,5 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 180 g Natriumcarbonat in 600 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 3-Chlor-o-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol-Wasser kristallisiert.
Man erhält die N-(3-Chlor-tolyl)-anthranilsäure vom Smp. 212215".
b) N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin
150 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure werden 21/2 Stunden auf 280 erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 700 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zweimal mit 150 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die Ätherlösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-3-chloro-o-toluidin als gelbes Öl erhalten wird, Kp. 117 /0,01 Torr.
c) N-Phenyl-3' -chlor-2' -methyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung aus 94,5 g N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin in 560 ml wasserfreiem Benzol lässt man bei 5 langsam 137 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur und t/2 Stunde bei 50 gerührt, wobei die Suspension in Lösung geht. Man kühlt die Reaktionslösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 400 zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter 11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyloxaniloyl-chlorid liegt als Öl vor.
d) 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion
Zu einer Lösung aus 134 g N-Phenyl-3'--chlor-2'-methyl- oxaniloyl-chlorid in 900 ml Tetrachloräthan setzt man portionenweise 58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man sie auf eine Mischung von 200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Man setzt 500 ml Chloroform zu und schüttelt gut durch. Die Tetrachloräthan-Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 300 ml 2n Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert.
Das 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion schmilzt bei 173 bis 174".
e) Natriumsalz der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]glyoxylsäure
Eine Lösung von 57 g 1-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion in 800 ml Äthanol und 210 ml 1n Natronlauge wird unter 11 Torr bei 40" zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand setzt man zweimal je 100 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o-(3-Chlor-o-toluidino)phenyl]-glyoxylsäure erhält.
f) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Eine Lösung von 35,5 g Natriumsalz der [o-(3-Chloro-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure in 455 ml abs. Äthanol wird bei 50 mit 28,5 g Hydrazinhydrat und 5 Minuten danach mit 66,2 g Natriummethylat versetzt. Hierauf erhitzt man die Lösung im Ölbad bei einer Badtemperatur von 1500, wobei das Äthanol langsam abdestilliert. Gleichzeitig setzt man tropfenweise 455 ml Äthylenglykolmonoäthyl äther zu. Die Innentemperatur steigt dabei auf 1300. Nach beendetem Zutropfen rührt man die Lösung noch eine Stunde bei 1500, kühlt ab und verdünnt mit 3000 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene gelbe Öl wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 30 eingeengt, wobei die [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure auskristallisiert. Smp. 124-125".
g) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 10 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)phenyl]-essigsäure (Smp. 124-125 ) in 100ml Äther lässt man langsam 100 ml 2 %ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man lässt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 40 ml 2n Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kri stallisiert man aus Benzin. Der [o-(3-Chlor-o-toluidino) phenyl]-essigsäure-methylester schmilzt bei 47-48 .
Beispiel 2 [o-(2,6-Dichloranilino)-phenylj-acethydroxamsäure
Eine Mischung von 6,7 g [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-essigsäure-cyanmethylester (Smp. 100-104 ) und
0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 27 ml Acetonitril wird mit 3 Tropfen Eisessig sowie 1,01 g Triäthylamin versetzt.
Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 0,35 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,5 g
Triäthylamin versetzt und weitere 15 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Hierauf wird die Mischung unter 11 Torr bei 50 eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml
Wasser und 100 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther und extrahiert die Ätherlösung mit
10 ml 1n Natronlauge, wobei sich das [o-(2,6-Dichlor anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure-Na-Salz kristallin ab scheidet. Die Kristalle werden abfiltriert, in 50 ml Äther suspendiert und die Suspension mit 20 ml 6n Salzsäure ge schüttelt. Die klare Ätherphase wird abgetrennt, über Na triumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingeengt.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6
Dichloranilino) -ph enyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164-165".
Analog erhält man: [o-(2 ,6-Dichlor-m-toluidino) -phenyl]-acethydroxam säure, Smp. 140-145" (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenylj-essigsäure-cyan- methylester; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 159-162 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanme- thylester; [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp:
: 134-136 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester; [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamsäure, Smp. 135-136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -essigsäure-cyanmethyl- ester.
Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt: a) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl- ester
Eine Mischung von 2,96 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure (Smp. 156-158 aus Äther-Petroläther),
1,13 g Chloracetonitril und 1,51 g Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat wird 15 Stunden bei 60 gerührt, abgekühlt und vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt.
Das Filtrat wird mit 5 ml in Salzsäure, dreimal mit je 5 ml 1n Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2 ,6-Dichloranilino) -phenyl]-essigsäure- cyanmethylester schmilzt bei 100-104-".
Analog erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyan- methylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)- phenyl]-essigsäure, Smp. 146-149" (aus Äther-Petroläther); [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanme- thylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- essigsäure, Smp. 140-147 (aus Äther-Petroläther); [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure, Smp.
112-113" (aus Äther-Petroläther); [o-(3 -Chlor-2-methyl)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl ester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- essigsäure, Smp. 124-125 (aus Äther-Petroläther).
b) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethyl- ester
Eine Lösung von 5,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl] essigsäure-Na-Salz (Smp. 283-285 aus Wasser) in 30 ml
Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 30 ml Chlor acetonitril versetzt. Man rührt die Mischung 20 Minuten bei
Raumtemperatur, giesst sie auf 100 g Eis und extrahiert mit
200 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 30 ml 2n Kalium hydrogencarbonatlösung und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranllino)-phenylj-essigsäure- cyanmethylester schmilzt bei 100104O.
Analog erhält man: [o-(2,6-Dichlor-m-t-oluidino)-phenyl]-essigsäure-cyan- methylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino) phenyl]-essigsäure-Na-Salz, Smp. 287-289" (aus Wasser); [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl] -essigsäure-cyanmethyl- ester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino) -phenyl] - essigsäure-K-Salz, Smp. 285-300 (zers. aus Methanol); [o-(2 ,6-Xylidino) phenyl] -essigsäure- cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-
Salz, Smp. 298-305 (aus Wasser).
Beispiel 3 [o-(2,6-Dichloranilino) -phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Suspension von 4,17 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester (Smp. 105-106 ) und 0,69 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml abs. Chloroform setzt man bei Raumtemperatur 2,76 g Triäthylamin zu. Die klare Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und 5 ml 2n Salzsäure versetzt. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie zweimal mit je 40 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40 ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-acethydroxam säure schmilzt bei 164-165".
Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 135136 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o- (3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] essigsäure-p-nitro-phenyl- ester.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenyl- ester
Zu einer Lösung von 6,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]-essigsäure in 20 ml Pyridin setzt man portionenweise unter Rühren 6,0 g Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester (hergestellt nach der Vorschrift von S. Sakakibara und N. Inukai, Bull. Chem. Soc. Jap. 1983 [1965]) zu. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 30-40 eingedampft. Zum Rückstand setzt man 20 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Die wässrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit 30 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 20 ml in Salzsäure, 20 ml in Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essig säure-p-nitrophenylester schmilzt bei 105-106".
Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino) phenyl]-essigsäure, Smp. 124-125" (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 4 [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure
Zu einer Lösung von 1,84 g Natrium in 80 ml Methanol setzt man bei 50 eine Lösung von 1,82 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acetamid (Smp. 188-189 ) in 80 ml Methanol versetzt und anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und engt die rote Suspension unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. Den Rückstand schüttelt man mit 600 ml Wasser und 100 ml Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2n Salzsäure angesäuert.
Die Suspension wird mit 200 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 ein gedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther, wobei man die [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-acethydroxam- säure vom Smp. 164-165" erhält.
Analog erhält man: [o-(3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamsäure,
Smp. 135-136" aus Äther-Petroläther), ausgehend von 4,2 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid, Smp. 139 bis 141" (aus Äther-Petroläther); [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxam- säure, Smp. 140-145 , ausgehend von [o-(2,6-Dichlor m-toluidino) -phenyl]-acetamid; [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure,
Smp. 159-162", ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)phenyl]-acetamid, Smp. 166-168"; [o- (2,6 -Xylidino) -phenyl]-acethydroxamsäure, Smp.
134-136 , ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl] acetamid.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid
Eine Mischung von 7,8 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)- phenyl]-essigsäure-methylester (Smp. 47-48") und 100 ml flüssigem Ammoniak wird 4 Tage bei Raumtemperatur im Autoklaven gerührt. Hierauf wird der Ammoniak abgedampft und der Rückstand an 240 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Fraktionen 1-15, eluiert mit Äther Chloroform 1:1, enthalten das N-(3-Chlor-o-tolyl)-indolinon, die Fraktionen 1622, eluiert mit Chloroform-Methanol 99:1, enthalten das [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]acetamid, Smp. 13W141 (aus Äther-Petroläther).
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted phenylacethydroxamic acids and their salts with inorganic bases.
Substituted phenylacethydroxamic acids of the general formula 1,
EMI1.1
in which
R1 is hydrogen, the methyl group or a fluorine, chlorine or bromine atom,
R2 is hydrogen, the methyl group, a fluorine, chlorine or bromine atom or the trifluoromethyl group and
R3 denotes hydrogen, the methyl group or a fluorine, chlorine or bromine atom, where R1, R2 and R3 are not hydrogen atoms at the same time, have not yet become known.
As has now been found, these new compounds have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic, antipyretic and musculotropic spasmolytic activity. At the same time, their therapeutic index is favorable; Particularly noteworthy is their good gastrointestinal tolerance. The analgesic effectiveness of the new compounds of general formula I when administered orally can be, for. B. on the mouse according to that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4benzoquinone.
The anti-inflammatory activity of the substituted o-anilino-phenylacethydroxamic acids of the general formula I can be found, for example, in the case of oral administration to guinea pigs in that of G. Wilhelmi, Switzerland. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) described UV erythema test and on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap.
J. Pharmacol. 15, 187 (1965). Another test for anti-inflammatory effectiveness and tolerance is the cotton granuloma test. In this case, rats are implanted subcutaneously under the skin of the back under ether anesthesia, two pieces of cotton wool about 1 cm long.
The test substance is then administered in equal doses for 10 consecutive days. On the 11th day, the animals are sacrificed, the granulomas that have formed are peeled off and their wet and dry weights are determined.
The extent of the granuloma inhibition is calculated from the comparison of the dry weights of the granulomas from rats which received the test substance and the granulomas from control animals. The weight gain of the animals during the administration of the test substances is measured as a measure of the tolerance.
The gastrointestinal tolerance is measured, for example, on the ulcerogenic effect in the rat, in that the active substance is administered orally twice with an interval of 15 hours, the animals are killed 21 hours after the first administration and the digestive tracts are examined with regard to the number of ulcers and other changes the mucous membrane can be assessed.
To determine the antipyretic effect, the compounds of general formula I are administered orally in suitable dosages to groups of rats who have been given a suspension of 15% baker's yeast with 1% tragacanth and 1 asc sodium chloride in distilled water 16-18 hours beforehand. Water was injected intramuscularly in the amount of 1 ml per 100 g body weight.
The fever temperatures generated by the yeast were measured rectally one hour and a half hour before administration of the test substances and every half hour for half an hour to 5 hours after administration of the test substances, and the maximum temperature depression and the arithmetic mean temperature decrease during the 5 hours after administration of the test substances compared to the average of the two measurements before administration as a basis for comparison.
The musculotropic spasmolytic activity of the compounds of general formula I is known in a known manner for. B. detected on the isolated guinea pig intestine by determining the papaverine lytically equivalent doses at the contraction caused by barium chloride.
The compounds of Formula I absorb ultraviolet light in the wavelength range from about 290 to about 315 nRu. This special property makes these substances particularly suitable for incorporation into cosmetic preparations to prevent sunburn. With a suitable composition of such sun protection preparations, sunburn is avoided when they are used, but the desired tanning of the skin is not prevented.
The new, substituted o-anilino-phenylacethydroxamic acids of the general formula I are suitable as active ingredients for oral, rectal, parenteral or percutaneous medicaments for the relief and elimination of pain and inflammation of various origins, for example post-traumatic and post-operative nature, and for oral, rectal, Parenterally or percutaneously applicable medicaments for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases.
According to the process of the invention, compounds of the general formula I or their salts with inorganic bases are prepared by adding an amide or an ester of an acid of the general formula II,
EMI1.2
in which R1, R2 and R3 have the meaning given under formula I, reacts with hydroxylamine or a salt thereof in an alkaline medium and, if desired, converts a compound of general formula I obtained into a salt with an inorganic base.
The compounds which are unsubstituted on the amide nitrogen are preferably used as amides of an acid of the general formula II. Lower alkyl esters or activated esters are preferably used as esters of an acid of the general formula II. As activated esters, for. B.
the p-nitrobenzyl, the ethoxycarbonylmethyl, the methoxymethyl, the p-nitro-thiophenyl esters and preferably the cyanomethyl or the p-nitrophenyl esters of the acids of the general formula II can be used.
The reaction can be carried out in an organic solvent, preferably at a temperature between 20 and 100 ° C. or the boiling point of the solvent used and with a reaction time between 20 minutes and 15 hours.
Organic solvents which are inert under the reaction conditions are used as suitable solvents, for example lower alkanols, acetonitrile or chloroform. Furthermore, acetone, diethyl ether, din-butyl ether, ethyl acetate, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, methylene chloride, nitromethane, petroleum ether, tetrachlorethylene, carbon tetrachloride or trichlorethylene, and benzene, pyridine or toluene, can be used .
The selection of the advantageous solvent in each case also depends on the type of starting materials used in each case. For example, the reaction of a lower alkyl ester or an amide of an acid of formula II is carried out in a lower alkanol, preferably methanol.
When reacting an activated ester of the general formula II, acetonitrile, chloroform, dimethylformamide or ethyl acetate, for example, are used as solvents.
The amides and esters of acids of the general formula II mentioned are reacted with hydroxylamine or a salt thereof, preferably in stoichiometric amounts or with an excess of hydroxylamine. When the acid derivatives mentioned are reacted with hydroxylamine hydrochloride, a base that is stronger than the hydroxylamine is preferably to be added in excess.
In the reaction of lower alkyl esters or amides of acids of the general formula II, an amount equivalent to the hydroxylamine hydrochloride, but preferably a four-fold excess of a base, such as. B. sodium alcoholate or alcoholic sodium hydroxide solution can be added to the reaction mixture.
If activated esters, such as, for example, the cyanomethyl ester or the p-nitrophenyl ester of an acid of the formula II, are reacted, an amount of a tertiary organic base that is at least twice equivalent to the hydroxylamine hydrochloride, such as. B. triethylamine or pyridine is added.
Some representatives of the lower alkyl esters and the amides of an acid of the general formula II are known and others can be prepared analogously to the known. Lower alkyl esters are prepared, for example, by esterification of the corresponding acids of the general formula II or by alcoholysis of the corresponding nitriles. The corresponding amides are obtained in a known manner from the lower alkyl esters obtained after reaction with ammonia.
The substituted o-anilino-phenylacetic acid cyanomethyl esters can be obtained from the corresponding substituted o-anilino-phenylacetic acids of the formula II by reaction with chloroacetonitrile in the presence of the equivalent amount of triethylamine or by reacting the Na salts of the acids mentioned with chloroacetonitrile in a suitable solvent, such as Dimethyl sulfoxide, can be produced; The substituted o-anilinophenylacetic acid p-nitrobenzyl ester, ethoxycarbonylmethyl ester and methoxymethyl ester can be obtained analogously. The substituted p-nitrophenyl esters of acids of the formula II are obtained, for example, from the corresponding acids by reaction with trifluoroacetic acid p-nitrophenyl ester in the presence of pyridine; the p-nitro-thiophenyl ester is also obtained analogously.
If desired, the new phenylacethydroxamic acids of the general formula I obtained by the process according to the invention are then converted into their salts with inorganic bases in the customary manner.
For salt formation with compounds of the general formula I, for example, alkali metal hydroxides such. B. sodium or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such. B. calcium hydroxide can be used.
The substituted phenylacethydroxamic acids of the general formula I can be administered orally, rectally or parenterally. They can also be used externally, for example incorporated into ointment bases.
Medicaments for the indications given above contain at least one compound of the general formula I in combination with an inert carrier and, if desired, further additives as active ingredients. The medicaments preferably consist of unit dosage forms which are suitable for the oral, rectal or parenteral administration of daily doses between 3 and 50 mg / kg of the active ingredient to warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms for oral, rectal or parenteral administration, such as dragees, tablets, capsules, suppositories or ampoules, preferably contain 25-500 mg of a compound of the general formula I as active ingredient.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention in more detail.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 [o- (2,6-Dichloroanilino) -phenyl] -acethydroxamic acid
To a solution of 18.7 g of sodium in 400 ml of abs.
Methanol is a solution of 17.5 g of hydroxylamine hydrochloride in 260 ml of abs at room temperature. Methanol too. 77.6 g of methyl [o- (2,6 dichloroanilino) phenyl] acetic acid methyl ester (melting point 101 to 102) are added to the suspension while stirring and the mixture is then refluxed for 30 minutes. Cool and concentrate the mixture under 11 torr at 40 to dryness. 4000 ml of water and 500 ml of ether are added to the residue, the mixture is stirred for 20 minutes, the aqueous solution is separated off and acidified with 6N hydrochloric acid. The suspension is extracted with 2000 ml of ether, the ether solution is washed with 200 ml of water and 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under 11 torr.
The residue is crystallized twice from ethyl acetate-petroleum ether. The [o- (2,6-dichloroanilino) -phenyl] -acethydroxamic acid melts at 164-165 ".
In an analogous manner one obtains: [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, melting point 140-145 (from ether-petroleum ether), starting from 16.2 g [o- (2, 6-dichloro (m-toluidino) phenyl] acetic acid methyl ester, m.p. 110 to 112; [o- (6-Chloro-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, m.p. 159-162 (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from 29.1 g of [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl ] methyl acetate, m.p. 99-100 "(from cyclohexane); [o- (2,6-xylidino) phenyl] -acethydroxamic acid, m.p.
134-136 (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from 4.9 g of [o- (2,6-xylidino) -phenyl] -acetic acid methyl ester, melting point 79-80 (from ether-petroleum ether); [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl-acethydroxamic acid, m.p. 135-136 (from ether-petroleum ether), starting from 7.2 g [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl] methyl acetate, melting point 47-480 (from ether-petroleum ether).
The methyl [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid methyl ester is obtained, for example, as follows: a) N- (3-chloro-o-tolyl) anthranilic acid
A mixture of 665 g of o-bromobenzoic acid and 220 g of 85% strength potassium hydroxide in 1800 ml of n-pentanol is heated to 1600 with stirring. About 400 ml of n-pentanol are distilled off within 30 minutes. 940 g of 3-chloro-o-toluidine and 12.5 g of copper powder are then added and the mixture is refluxed for 15 hours. It is then cooled, the mixture is poured into a solution of 180 g of sodium carbonate in 600 ml of water and the solution is distilled with steam. After the excess 3-chloro-o-toluidine has been distilled off, the aqueous residue is filtered off and the filtrate is acidified with conc. Hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off and crystallized from ethanol-water.
N- (3-chloro-tolyl) -anthranilic acid with a melting point of 212215 "is obtained.
b) N-phenyl-3-chloro-o-toluidine
150 g of N- (3-chloro-o-tolyl) anthranilic acid are heated to 280 for 21/2 hours. The cooled melt is dissolved in 700 ml of ether. The ether solution is washed twice with 150 ml of 2N sodium carbonate solution and 150 ml of water. The ether solution is then separated off, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under 11 Torr at 40. The residue is distilled, the N-phenyl-3-chloro-o-toluidine being obtained as a yellow oil, boiling point 117 / 0.01 Torr.
c) N-phenyl-3'-chloro-2'-methyl-oxaniloyl chloride
137 ml of oxalyl chloride are slowly added dropwise to a solution of 94.5 g of N-phenyl-3-chloro-o-toluidine in 560 ml of anhydrous benzene. The suspension is then stirred for 2 hours at room temperature and t / 2 hours at 50, the suspension going into solution. The reaction solution is cooled and evaporated to dryness under 11 torr at a bath temperature of 400. The residue is dissolved in 400 ml of anhydrous benzene and the solution is again evaporated to dryness under 11 torr. The residue, the N-phenyl-3'-chloro-2'-methyloxaniloyl chloride, is an oil.
d) 1- (3-chloro-o-tolyl) indole-2,3-dione
58.6 g of pulverized aluminum chloride are added in portions to a solution of 134 g of N-phenyl-3'-chloro-2'-methyl-oxaniloyl chloride in 900 ml of tetrachloroethane. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature. They are then poured onto a mixture of 200 g of ice and 200 ml of 2N hydrochloric acid. 500 ml of chloroform are added and the mixture is shaken well. The tetrachloroethane-chloroform solution is separated off, washed with 300 ml of 2N sodium carbonate solution and then with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under 0.1 torr. The residue is crystallized from ethyl acetate.
The 1- (3-chloro-o-tolyl) -indole-2,3-dione melts at 173 to 174 ".
e) the sodium salt of [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] glyoxylic acid
A solution of 57 g of 1- (3-chloro-o-tolyl) indole-2,3-dione in 800 ml of ethanol and 210 ml of 1N sodium hydroxide solution is evaporated to dryness under 11 torr at 40 ". The residue is added twice each time 100 ml of absolute benzene are added and each time the mixture is evaporated to dryness under 11 torr at 40 °, whereupon the pure sodium salt of [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] glyoxylic acid is obtained.
f) [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid
A solution of 35.5 g of the sodium salt of [o- (3-chloro-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid in 455 ml of abs. Ethanol is mixed with 28.5 g of hydrazine hydrate at 50 and 66.2 g of sodium methylate 5 minutes later. The solution is then heated in an oil bath at a bath temperature of 1500, the ethanol slowly distilling off. At the same time, 455 ml of ethylene glycol monoethyl ether are added dropwise. The internal temperature rises to 1,300. When the dropwise addition has ended, the solution is stirred for a further hour at 1,500, cooled and diluted with 3,000 ml of water. The solution is extracted twice with 300 ml of ether each time and then with conc. Acidified hydrochloric acid. The precipitated yellow oil is extracted with 200 ml of ethyl acetate.
The ethyl acetate solution is washed with 200 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated under 11 torr at 30, the [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid crystallizing out. M.p. 124-125 ".
g) methyl [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid
100 ml of 2% ethereal diazomethane solution are slowly added dropwise to a solution of 10 g of [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid (melting point 124-125) in 100 ml of ether. The solution is left to stand for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under 11 torr at 40 °. The residue is dissolved in 100 ml of ether. The ether solution is extracted with 40 ml of 2N sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulphate and evaporated at 40 under 11 torr. The residue is crystallized from gasoline. The [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] -acetic acid methyl ester melts at 47-48.
Example 2 [o- (2,6-Dichloroanilino) -phenylj-acethydroxamic acid
A mixture of 6.7 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester (melting point 100-104) and
0.7 g of hydroxylamine hydrochloride in 27 ml of acetonitrile is mixed with 3 drops of glacial acetic acid and 1.01 g of triethylamine.
The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, again with 0.35 g of hydroxylamine hydrochloride and 0.5 g
Triethylamine is added and the mixture is stirred for a further 15 hours at room temperature. The mixture is then concentrated at 50 to 11 torr. 30 ml are added to the residue
Water and 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is separated off and evaporated under 11 torr. The residue is dissolved in 100 ml of ether and the ether solution is extracted with it
10 ml of 1N sodium hydroxide solution, whereby the [o- (2,6-dichloro anilino) phenyl] -acethydroxamic acid Na salt separates out in crystalline form. The crystals are filtered off, suspended in 50 ml of ether and the suspension is shaken with 20 ml of 6N hydrochloric acid. The clear ether phase is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated under 11 torr at 40.
The residue is crystallized from ether. The [o- (2.6
Dichloroanilino) -phenyl] -acethydroxamic acid melts at 164-165 ".
Analogously one obtains: [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, melting point 140-145 "(from ether-petroleum ether), starting from [o- (2,6-dichloro- m-toluidino) -phenylj-acetic acid cyanomethyl ester; [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid,
M.p. 159-162 (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester; [o- (2,6-Xylidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, m.p .:
: 134-136 (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from cyanomethyl [o- (2,6-xylidino) phenyl] acetic acid; [o- (3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, melting point 135-136 (from ether-petroleum ether), starting from [o- (3 -chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetic acid- cyanomethyl ester.
The starting materials are obtained as follows: a) [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester
A mixture of 2.96 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid (m.p. 156-158 from ether-petroleum ether),
1.13 g of chloroacetonitrile and 1.51 g of triethylamine in 30 ml of ethyl acetate are stirred at 60 for 15 hours, cooled and separated off from the precipitated triethylamine hydrochloride.
The filtrate is washed with 5 ml of hydrochloric acid, three times with 5 ml of 1N sodium hydrogen carbonate solution and 5 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated at 50 under 11 torr. The residue is crystallized from methanol. The [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester melts at 100-104- ".
The following is obtained analogously: [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid, M.p. 146-149 "(from ether-petroleum ether); [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (6-chloro-o-toluidino) - phenyl] acetic acid, m.p. 140-147 (from ether-petroleum ether); [o- (2,6-xylidino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (2,6-xylidino) phenyl] acetic acid, m.p.
112-113 "(from ether-petroleum ether); [o- (3-chloro-2-methyl) -phenyl] -acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl] - acetic acid, m.p. 124-125 (from ether-petroleum ether).
b) [o- (2,6-Dichloroanilino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester
A solution of 5.0 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid Na salt (melting point 283-285 from water) in 30 ml
30 ml of chloroacetonitrile are added to dimethyl sulfoxide at room temperature. The mixture is stirred for 20 minutes
Room temperature, it is poured onto 100 g of ice and extracted with
200 ml of ether. The ether solution is washed with 30 ml of 2N potassium hydrogen carbonate solution and three times with 30 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° C. under 11 torr. The residue is crystallized out
Methanol. The [o- (2,6-dichloroanllino) -phenylj-acetic acid cyanomethyl ester melts at 1001040.
The following is obtained analogously: [o- (2,6-dichloro-mt-oluidino) -phenyl] -acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] -acetic acid-Na Salt, m.p. 287-289 "(from water); [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid K salt, m.p. 285-300 (decomposed from methanol); [o- (2,6-xylidino) phenyl] acetic acid cyanomethyl ester, starting from [o- (2,6-xylidino ) -phenyl] -acetic acid-Na-
Salt, m.p. 298-305 (from water).
Example 3 [o- (2,6-Dichloroanilino) phenyl] -acethydroxamic acid
To a suspension of 4.17 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] -acetic acid p-nitrophenyl ester (melting point 105-106) and 0.69 g of hydroxylamine hydrochloride in 50 ml of abs. 2.76 g of triethylamine are added to chloroform at room temperature. The clear solution is stirred for 30 minutes at room temperature and evaporated to dryness under 11 torr. 100 ml of ether and 5 ml of 2N hydrochloric acid are added to the residue. The ether solution is separated off, washed twice with 40 ml of water each time, dried over sodium sulfate and concentrated under 11 torr at 40. The residue is crystallized from ether. The [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] -acethydroxamic acid melts at 164-165 ".
The following is obtained analogously: [o- (3 -chloro-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, melting point 135136 (from ether-petroleum ether), starting from [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid -p-nitro-phenyl- ester.
The starting material is obtained as follows: p-nitrophenyl [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid ester
To a solution of 6.0 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid in 20 ml of pyridine, 6.0 g of p-nitrophenyl trifluoroacetate (prepared according to the instructions of S. Sakakibara and N. Inukai, Bull. Chem. Soc. Jap. 1983 [1965]). The mixture is stirred for one hour at room temperature and evaporated under 11 torr at 30-40. 20 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted with 50 ml of chloroform. The aqueous phase is separated off and extracted again with 30 ml of chloroform.
The combined chloroform solutions are extracted with 20 ml in hydrochloric acid, 20 ml in potassium hydrogen carbonate solution and twice with 20 ml water each time, separated, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The residue is crystallized from methanol. The [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid p-nitrophenyl ester melts at 105-106 ".
The following is obtained analogously: [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetic acid p-nitrophenyl ester, starting from [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] -acetic acid, melting point 124-125 "(from ether-petroleum ether).
Example 4 [o- (2,6-Dichloroanilino) phenyl] -acethydroxamic acid
A solution of 1.82 g of hydroxylamine hydrochloride in 30 ml of methanol is added at 50 to a solution of 1.84 g of sodium in 80 ml of methanol. A solution of 5.8 g of [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetamide (melting point 188-189) in 80 ml of methanol is added to the suspension, while stirring, and the mixture is then refluxed for 18 hours. The mixture is cooled and the red suspension is concentrated to dryness under 11 torr at 40. The residue is shaken with 600 ml of water and 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off and acidified with 2N hydrochloric acid.
The suspension is extracted with 200 ml of ether, the ether solution is separated off, washed with water, over
Magnesium sulfate dried and evaporated at 40 under 11 torr. The residue is crystallized from ether, giving [o- (2,6-dichloroanilino) phenyl] -acethydroxamic acid with a melting point of 164-165 ".
The following is obtained analogously: [o- (3 -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid,
M.p. 135-136 "from ether-petroleum ether), starting from 4.2 g of [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetamide, melting point 139 to 141" (from ether-petroleum ether); [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, melting point 140-145, starting from [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) -phenyl] -acetamide; [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acethydroxamic acid,
M.p. 159-162 ", starting from [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] acetamide, m.p. 166-168"; [o- (2,6 -Xylidino) -phenyl] -acethydroxamic acid, m.p.
134-136, starting from [o- (2,6-xylidino) phenyl] acetamide.
The starting material is obtained as follows: [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] acetamide
A mixture of 7.8 g of [o- (3-chloro-o-toluidino) phenyl] methyl acetate (melting point 47-48 ") and 100 ml of liquid ammonia is stirred for 4 days at room temperature in the autoclave the ammonia is evaporated and the residue is chromatographed on 240 g of neutral aluminum oxide, fractions 1-15, eluted with ether chloroform 1: 1, contain N- (3-chloro-o-tolyl) indolinone, fractions 1622, eluted with chloroform -Methanol 99: 1, contain [o- (3-chloro-o-toluidino) -phenyl] acetamide, melting point 13W141 (from ether-petroleum ether).