AT253504B

AT253504B - Verfahren zur Herstellung der neuen α-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure

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Publication number: AT253504B
Application number: AT445165A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-03-23
Filing date: 1965-05-17
Publication date: 1967-04-10
Also published as: DK110037C

Description

Verfahren zur Herstellung der neuen oc-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannte oc-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure der Formel
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und ihre Salze schon in sehr geringen Dosen hemmend auf das Zentralnervensystem wirken. Insbesondere zeigen sie eine starke Narkosepotenzierung, Verminderung der Motilität, katatone und sedative Wirkungen, Hemmung des durch 1, 4-Dipyrrolidino-2-butin hervorgerufenen Tremors [Wirkungsweise und Messung vgl. W. Theobald et al., Arch. int. Pharmacodyn. 148 (1964), S. 570] sowie antiemetische Wirkung.

Die obgenannte Säure und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen eignen sich auf Grund dieser Eigenschaften als Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Behandlung von Schlafstörungen und zur Dämpfung von Erregungszuständen verschiedener Genese.

Zur Herstellung der oc-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure und ihrer Salze tauscht man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, den Substituenten X durch Behandeln mit Ammoniak gegen die Aminogruppe aus, wobei man die Verbindung der Formel I oder deren Ammoniumsalz gewinnt und aus letzterem gegebenenfalls die Säure freisetzt, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer andern anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. Das Ammoniak wird beispielsweise als konz. wässerige Lösung in grossem Überschuss oder in alkoholischer Lösung angewendet. Die Umsetzung wird z. B. bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die vorstehend erwähnte Umsetzung, als letzte Stufe zur Herstellung der a-Amino-3-hydroxy-5- isoxazolcarbonsäure, bietet keine Schwierigkeiten, sofern bei der Aufarbeitung dem Umstand Rechnung getragen wird, dass die genannte Säure als saures Zwitterion vorliegt. Dagegen ist bei der Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten reaktionsfähigen Halogenwasserstoffester der 3-Hydroxy-5-isoxazolglykolsäure das Gelingen einzelner Verfahrensstufen überraschend, wie nachfolgend ausgeführt wird.

Eine zweckmässige Reaktionsfolge als Modifikation dieses Verfahrens geht aus vom 3-Benzyloxyoder 3-Methoxy-5-isoxazolcarboxaldehyd der allgemeinen Formel
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in welcher Rl den Benzyl- oder Methylrest bedeutet.

Diese ebenfalls neuen Verbindungen werden vorzugsweise ausgehend von der bekannten 3-Bromoder 3-Chlor-5-isoxazolcarbonsäure (vgl. R. Fusco und S. Rossi, Rend. Ist. Lombardo Sei. Pt. I. Classe Sei. Mat. e Nat. 94 A, 729-740 (1960), CA, 57 16583 d, e bzw. P. Bravo, G. Gaudiano, A. Quilico und A. Ricca, bazz. Chim. Ital. 91, 47-64, besonders 60-63 (1961), CA 58, 12 869 e usw. ), durch Umsetzung derselben mit Methanol bzw. Benzylalkohol und Kaliumhydroxyd in der Wärme und Umwandlung der erhaltenen 3-Methoxy- oder 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarbonsäure über ihr Säurechlorid in das N, N- Äthylenamid und Reduktion des letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther erhalten.

Nach dieser erfindungsgemässen Reaktionsfolge wird nun ein Aldehyd der allgemeinen Formel III mit Blausäure zu einem Cyanhydrin der allgemeinen Formel
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in welcher R. die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, dieses in einen 3-substituierten 5-Isoxazolglykolsäurealkylester der allgemeinen Formel
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in welcher R2 einen niederen Alkylrest bedeutet und R. die oben angegebene Bedeutung hat, umgewandelt, letzterer mit einem Sulfonsäure- oder Carbonsäurehalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Ac den Acylrest einer Sulfonsäure oder Carbonsäure, z. B. einen gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylrest, wie den p-Toluolsulfonylrest, weiter z.

B. den Methansulfonyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, bedeutet, und Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, und diese - direkt oder nach Umsetzung mit einem Alkalimetallchlorid, -bromid oder -jodid zu einem 3-substituierten
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und der zur Lösung erforderlichen Menge Essigsäure bei 25-35 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt.

An Stelle der Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII kann demnach auch z. B. das 3-Benzyloxy-5-isoxazolglykolsäureäthylester-p-toluolsulfonat für die Umsetzung mit HBr-CHgCOON eingesetzt werden.

Die erste Stufe dieser erfindungsgemässen Reaktionsfolge ergibt quantitative Ausbeuten, wenn überschüssige 100%ige Blausäure als Reagens und Reaktionsmedium bei Temperaturen um 0-50'ver- wendet wird. Die erhaltenen Cyanhydrine können beispielsweise durch Behandlung mit einem niedern Alkanol und Chlorwasserstoff in der Kälte in entsprechende Iminoester umgewandelt werden, die beim Zufügen von Wasser in die gewünschten niedern Alkylester der allgemeinen Formel V übergehen. Letztere werden zur Umwandlung in 0-Acylderivate der allgemeinen Formel VI, z. B. mit p-Toluolsulfochlorid, p-Brom-benzolsulfochlorid, Methansulfbchlorid, Acetylchlorid oder Trifluoracetylchlorid in einer tertiären organischen Base, wie z. B. Collidin, in der Kälte umgesetzt.

Der erhaltene 3-substituierte a-Acyloxy- 5-isoxazolessigsäurealkylester der allgemeinen Formel VI wird gewünschtenfalls zunächst mit einem Alkalimetallchlorid, -bromid oder -jodid, insbesondere Natriumbromid, ferner z. B. Natriumchlorid, Natrium-oder Kaliumjodid, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten

organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, in eine entsprechende Halogenverbindung der allgemeinen Formel VII übergeführt.

Für die Durchführbarkeit der erfindungsgemässen Reaktionsfolge entscheidend ist das Gelingen der Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII in solche der allgemeinen Formel II, d. h. der Hydrolyse der Alkylestergruppe und gleichzeitigen Ätherspaltung und gegebenenfalls (beim Ausgehen von VI) der Ersatz von AcO gegen Br mittels 48%iger Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure im angegebenen schmalen Temperaturbereich, vorzugsweise bei 30 C. Dieses Ergebnis war nicht voraussehbar, da es sich bei der 3-Hydroxy-5-isoxazolglykolsäure um die tautomere Form einer vinylogen ss-Ketosäure handelt.

Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung I kristallisiert aus Wasser als Hydrat. Sie erwies sich als identisch mit einem aus Pilzen der Art Amanita muscaria L. in kristalliner Form isolierbarem Stoff der Summenformel CgHgNsOg, dem Schmelzpunkt 144-145 C und den folgenden weiteren Charakteristika.

1. Absorption im UV-Spektrum : X max == 212 m , s = 5580 (7, 2 n-Salzsäure), ^ max = 210 mi s = 6160 (Wasser).

2. Infrarot-Spektrum in Kaliumbromid :
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:10,60, 11,32, 11,96, 12,30, 13,40, 14,15, 14,45 Ca.

3. Verbrennungsanalyse und Molekulargewichtsbestimmungen : Die Verbrennungsanalyse ergibt folgende Werte :
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Aus der kryoskopischen Bestimmung ergibt sich ein Molekulargewicht von 169 (berechneter Wert gemäss Summenformel CsHsN2Os : 176, 13).

Die potentiometrische Titration ergibt ein Äquivalentgewicht von 91, 6 ; und die Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Kohle-Katalysator in wässeriger Natriumbicarbonatlösung ein solches von 88.

Die erfindungsgemäss herstellbare IX. -Amino-3-hydroxy-5-isoxazolcarbonsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthyl-
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-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäureunbedenklichen Salzen derselben zur hemmenden Beeinflussung des Zentralnervensystems bewegen sich zwischen 5 und 50 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-25 mg der freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90% der &alpha;-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz der IX. -Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Tabletten können beispielsweise in folgender Weise hergestellt werden : 10, 0 g Ammoniumsalz der K-Amino-3-hydroxy-5-isoxazolessigsäure, 30, 0 g Lactose und 5, 0 g ungepresste hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5, 0 g Gelatine

und 7, 5 g Glyzerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3, 5 g Kartoffelstärke, 3, 5 g Talk und 0, 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt (Ammoniumsalz) gepresst.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel :
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Nach dem Einengen auf 31 im Vakuum wird mit 3 l Wasser verdünnt, zum Sieden erhitzt, mit Diatomeenerde und Kohle versetzt und schliesslich filtriert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird viermal mit je 500 ml Chloroform ausgeschüttelt und die so erhaltenen Extrakte mit den obigen Kristallen vereinigt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol und Cyclohexan beträgt die Ausbeute an 3-Brom-5-isoxazolpropionsäure vom Smp. 102-106 275 g (28%). b) 44 g (0, 2 Mol) 3-Brom-5-isoxazolpropionsäure werden in 440 ml konz.

Schwefelsäure gelöst und bei 15-20 in etwa 3 h unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 80 g (0, 8 Mol) Chromtrioxyd in 80 ml Wasser versetzt.

Man giesst das Reaktionsgemisch auf 800 g Eis und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus 500 ml Benzol-Toluol (l : l) umkristallisiert, wonach man 15, 8 g (41% d. Th. ) 3-Brom-5-isoxazolcarbonsäure vom Smp. 170-175'erhalt. Aus der Mutterlauge erhält man ein Gemisch von Endprodukt und Ausgangsstoff (3 : 2), welches in einer nächsten Oxydation eingesetzt werden kann. c) 30, 7 g (0, 16 Mol) 3-Brom-5-isoxazolcarbonsäure und 27 g (0, 48 Mol) Kaliumhydroxyd werden in 540 ml Benzylalkohol 2 h bei 1400 gerührt. Nach dem Abkühlen gibt man 1, 5 1 Wasser zum Reaktionsgemisch und extrahiert mit drei Portionen von je 1, 5 1 Äther.

Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle kurz aufgekocht, filtriert und schliesslich mit konz. Salzsäure versetzt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute an 3-Benzyloxy-5-isoxazolcabonsäure, Smp. 119-122 , beträgt 15 g (43% d. Th.). d) 13, 1 g (60 mMol) 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarbonsäure werden in 65 ml Thionylchlorid und 65 ml Toluol 12 h zum Rückfluss erhitzt. Bei 60 und vermindertem Druck werden sowohl Lösungsmittel als auch überschüssiges Reagens abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml abs. Äther unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 2, 6 g (60 mMol) Äthylenimin und 6, 3 g (62,5 Mol) Triäthylamin in 150 ml abs. Äther getropft.

Nach 30 min Reaktion bei 0 lässt man eine Suspension von 1, 14 g (30 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther portionenweise zufliessen, rührt noch 30 min bei 0 und tropft dann 200 ml 2n-Schwefelsäure zu. Die Reaktionslösung wird durch Diatomeenerde filtriert, die ätherische Phase abgetrennt, zweimal mit n-Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibenden 10, 9 g (90% d. Th. ) 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarboxaldehyd kristallisieren. Die Substanz ist nach Dünnschichtchromatographie sowie NMR-Spektrum einheitlich und kann direkt weiter verwendet werden. e) 12, 2 g (60 mMol) 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarboxaldehyd werden mit 6, 5 g 100%iger Blausäure und 10 mg Natriumcyanid versetzt.

Nach 10 min setzt unter Erstarrung des Reaktionsgemisches eine exotherme Reaktion ein. Man lässt das Gemisch 12 h stehen, löst es dann in 2000 ml abs. Äther, versetzt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Man dampft den Äther bei vermindertem Druck ab und erhält 13, 8 g (100% d. Th. ) 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarboxaldehyd-cyanhydrin vom Smp. 92-98 , welches direkt weiter verarbeitet werden kann. Beim Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan (l : l) steigt der Smp. auf 102-103'. f) In eine Lösung von 14 g (60 mMol) rohem 3-Benzyloxy-5-isoxazolcarboxaldehyd-cyanhydrin in 140 ml abs. Äthanol werden unter Eiskühlung 33 g (900 mMol) Chlorwasserstoff eingeleitet.

Innerhalb 2 h erstarrt die Lösung zu einem dicken Brei, den man 48 h bei 200 stehen lässt. Man dampft darauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und nimmt das dabei entstehende hellgelbe Öl in Äther/Benzol (l : l) auf. Die organische Phase wird mit Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand verbleiben 15, 6 g (95% d. Th. ) hellgelbe Kristalle von 3-Benzyloxy-5-isoxazolglykolsäure-äthylester, Smp. 49-55 . g) 11, 4 g (60 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml sym. Collidin werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 15, 0 g (54 mMol) 3-Benzyloxy-5-isoxazolglykolsäure-äthylester in 20 ml sym.

Collidin gegeben und 24 h bei 5 stehengelassen. Den dabei entstandenen dicken roten Brei löst man unter Eiskühlung in l l n-Salzsäure und 500 ml Äther, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit n-Salzsäure, Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser, bevor man sie über Magnesiumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand, 19, 2 g eines rotvioletten Öl-Kristallgemisches, wird in 50 ml Benzol gelöst und an 300 g Kieselgel chromatographiert.

Cyclohexan eluiert

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und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, den Substituenten X durch Behandeln mit Ammoniak gegen die Aminogruppe austauscht und hiedurch die Verbindung der Formel (I) oder deren Ammoniumsalz gewinnt, worauf man aus letzterem gegebenenfalls die Säure freisetzt, sowie gewünschtenfalls diese Säure in eine anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-substituierten 5-Isoxazolcarboxaldehyd der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> in welcher Ri den Benzyl- oder Methylrest bedeutet, mit Blausäure zum Cyanhydrin der allgemeinen Formel EMI6.1 umsetzt, dieses in einen 3-substituierten 5-Isoxazo1carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R2 einen niedern Alkylrest und R die oben angegebene Bedeutung hat, umwandelt, letzteren mit einem Sulfonsäure- oder Carbonsäurehalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 in welcher Ac den Acylrest einer Sulfonsäure oder Carbonsäure bedeutet und R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

diese-direkt oder nach Umsetzung mit einem Alkalimetallchlorid, - bromid oder -jodid zu einem 3-substituierten α-Halogen-5-isoxazolessigsäurealkylester der allgemeinen Formel EMI6.4 in welcher X, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben - mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 25-35 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt und letztere gemäss Anspruch l mit Ammoniak zur Reaktion bringt.