Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten oder ihrer Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäss herstell karen Verbindungen haben die Formel I
EMI1.1
in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rs Wasserstoff, eine Benzyl-oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten (die Alkylreste können z. B.
Me thyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-oder Isobutyl- reste sein), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von 50 bis 150 , im allgemeinen 1 bis 10 Stunden lang, umsetzt und die so erhaltene Verbindung anschliessend hydriert.
Die bevorzugte Temperatur bei der oben angegebenen Umsetzung betragt etwa 80 bis 90 C. Vorteilhaft werden die Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von etwa 20 C oder darunter miteinander vermischt, wobei- falls erforderlich-von aussen gekühlt wird. Dann erst wird auf die oben angegebene Temperatur erhitzt. Obgleich das Vermischen der Reaktionsteilnehmer in be liebiger Reihenfolge vor sich gehen kann, setzt man vorzugsweise das Phosphoroxychlorid dem 2-Pyrrolidon zu und mischt erst dann das Indol, gelöst in weiterem 2 Pyrrolidon, zu. Während der Mischvorgänge wird die Temperatur zweckmässigerweise bei 20 C oder darunter gehalten.
Das Molverhältnis der Bestandteile des Reaktionsgemisches kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken, doch ist es vorteilhaft, das Phosphoroxychlorid in einer im Verhältnis zum Indol grösseren als der äqui- molaren Menge zu verwenden. Das 2-Pyrrolidon wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die bedeutend grosseur ist als die sowohl zum Phosphoroxychlorid als auch zum Indol äquimolare Menge. Dieser t : Jberschuss dient zweckmässig als Reaktionslösungsmittel. Gegebenenfalls, insbesondere dann, wenn das 2-Pyrrolidon fest ist, kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. anwesend sein.
Die Reduktion der 3-substituierten [Pyrrolidinyliden - (2)]-3H-Indole kann mit Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und vorzugsweise mit Natriumborhydrid erfolgen. Man kann die Reduktion aber auch durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxyd, Palla diumschwarz, Palladium auf Holzkohle od. dgl. erreichen.
Auch die Reduktion mit einem Alkalimetall (z. B. Natrium, Lithium oder Kalium) und einem niederen Alkanol (z. B. Methanol, Athanol, Propanol oder Butanol) ist mög- lich. Die Reduktion mit Metallhydriden wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Diäthyläther, N-Methylmorpho lin, Dioxan, Athanol u. dgl. durchgeführt, wobei Athanol fur die Reduktion mit Natriumborhydrid bevorzugt wird.
In vielen Fällen wird die Reduktion zweckmässig beim Siedepunkt des verwendeten Losungsmittels durchgefuhrt, doch können auch andere Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 angewendet werden.
Die katalytische Hydrierung wird gewöhnlich in Anwesenheit von Methanol durchgeführt, doch sind auch andere Lösungsmittel wie Athanol, Benzol oder Athyl- acetat verwendbar. Die Temperatur bei dieser Reduktion beträgt vorzugsweise etwa 25 .
Wenn Rs ein Benzylrest ist, sollte zweckmässigerweise bei der katalytischen Reduktion ein Platinkatalysator, wie Platinoxyd verwendet werden. Der Alkyl-oder Benzyl- substituent R5 kann erst nachtraglich eingefuhrt werden und zwar durch Umsetzung des 3- (Pyrrolidinyl-2)-indols mit einem Alkyl-oder mit einem Benzylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallamides oder Alkalimetallhydrides.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann man nach üblichen Methoden erhalten. Z. B. kann man die freie Base in einer wässrigen ausgefällt werden kann. Geeignete Säuren sind Salz-, durch Eindampfen der Lösung isolieren. Man kann auch die in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Athanol, Isopropanol, Äthylacetat, Ather u. dgl., gelöste freie Base mit der entsprechenden Saure behandeln, worauf je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels das gewünschte Salz sofort ausfällt, oder durch die Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Salz unlöslich ist, ausgefällt werden kann.
Geeignete Säuren sind Salz-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Milch-, Malin-, Benzoe-, Salicyl säure u. dgl.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Indole können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Verfahren, einschliesslich der bekannten Fischer-Synthese, sind in < Chemistry of Carbon Compounds)), herausgegeben von E. H. Rodd, Bd. IVA, Seite 71-77, Elsevier, New York 1957 und Heterocyclic Compounds , Elderfield, Bd. 3, 1952, John Wiley and sons, Inc.
zusammen gefasst. Beispiele far geeignete Indole sind Indol, 1- und 7-Äthylindol, 1-, 4-, 5-, 6-und 7-Methylindol, 5-Äthylindol, 6-Butylindol, 5-Isobutylindol, 1, 4-Dimethylindol, 4, 6-Dimethylindol, 1, 7-Dimethylindol, 1, 7-Dipropylindol, 1, 5-Dipropylindol, 1, 6-Dibutylindol, 1-Benzylindol, 4,5 Dipropylindol, 5, 7-Dimethylindol, 4, 6-Diäthylindol, 1 Propyl-6-äthylindol, 1-Benzyl-5-methylindol, 1-Benzyl-5 -äthylindol, 4-Methyl-7-isopropylindol, 1-Butyl-4-methyl -7-isopropylindol und dgl.
Die 2-Pyrrolidone können durch Umsetzung eines Alkylamins mit einem-Butyrolacton hergestellt werden [s. Adams u. a., J. Amer. Chem. Soc. 63, 228, (1941)]. Ein anderes zweckmässiges Verfahren besteht darin, dass man ein in 1-Stellung unsubstituiertes 2-Pyrrolidon mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Alkalimetallamiden, Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallalkylaten umsetzt.
Beispiele fur 2-Pyrrolidone, die nach den obengenannten Verfahren hergestellt und im erfindungsgemassen Verfahren eingesetzt werden können, sind 1-Methyl-2-pyrrolidon, 1 Butyl-2-pyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1, 4-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1, 5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Methyl -5-athyl-2-pyrrolidon, 1-Athyl-2-pyrrolidon, 1-Propyl-2- -pyrrolidon, 1-Butyl-3-propyl-2-pyrrolidon, 1, 3-Diätilyl- -2-pyrrolidon, 1, 4-Diäthyl-2-pyrrolidon, 1, 4-Dipropyl-2 -pyrrolidon, 1, 5-Dibutyl-2-pyrrolidon, 1, 3, 5-Trimethyl-2pyrrolidon, 1, 4, 5-Trimethyl-2-pyrrolidon, 1.
3, 3-Trimethyl -2-pyrrolidon, 1-Äthyl-3-propyl-2-pyrrolidon, 1, 5, 5-Trimethyl-2-pyrrolidon, 1-Athyl-4-propyl-2-pyrrolidon, 1 -Propyl-4-isopropyl-2-pyrrolidon, 1, 3, 3-Triäthyl-2-pyrro- lidon, 1, 3, 4-Triäthyl-2-pyrrolidon. 1, 4-Diäthyl-3-methyl- -2-pyrrolidon, 1, 4-Diäthyl-4-methyl-2-pyrrolidon, 1-Äthyl -5-methyl-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4, 4-diäthyl-2-pyrroli- cion, 1-Butyl-3, 3-diathyl-2-pyrrolidon, 1-Athyl-4-methyl- -2-pyrrolidon, 1-Methyl-5-butyl-2-pyrrolidon, 1-Methyl -5-äthyl-2-pyrrolidon und dgl.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemasse Verfahren.
Beispiel 1 3- [I-Methyl-pyrrotidinyl- (2) -inclol A. 3-[1-Methyl-pyrrolidinyliden-(2)]-3H-indol
Zu 40 ccm (0, 4 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon wurde Phosphoroxychlorid (40, 8g, 0, 26 Mol) mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur des Gemisches nicht über 15 C stieg. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und langsam mit einer Lösung von 28, 0 g (0, 24 Mol) Indol und 40 ccm (0, 4 Mol) 1-Methyl -2-pyrrolidon versetzt. Danach wurde sorgfältig auf 35 C erhitzt. Als die Temperatur zu steigen begann, wurde das Gemisch rasch in ein Eisbad eingetaucht.
Die Temperatur stieg bis auf 130 C. Als die Temperatur auf 70 C fiel, wurde das Gemisch 2 Stunden auf 80 C erhitzt, gekühlt und mit Eiswasser gemischt. Sobald die Lösung klar war, wurden 42. 0 g Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das feste Material mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 200 ccm Athanol gelöst, das Gemisch filtriert und das Filtrat bei seines Siedepunkt mit 300 ccm Wasser verdünnt. Nach 1 stündigem Kühlen erhielt man 41, 6 g 3-[1-Methyl-pyrrolidi nyliden- (2)]-3H-indol (Ausbeute 89%); F = 229-231 C.
Analyse : für C13H14N2: berechnet : C 78, 75 ; H 7, 12 ; N 14, 13 gefunden : C 78, 35 ; H 7, 18 ; N 14, 43
B. 3- [l-Methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol
9, 8 g (0, 05 Mol) 3- [l-Methyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H- -indol wurden zu einem unter Rücklluss erhitzten Gemisch von 4, 5 g (0, 12 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ccm Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Wasser in Tetrahydrofuran und anschliessend mit etwa 10 ccm konzentrierter Natriumhydroxydlösung zersetzt. Dann wurde Äther zugesetzt und das Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, tuber wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der ölige Rückstand wurde auseinem im wesentlichen aus Hexanen mit einem Siedebereich von etwa 60 bis 70 bestehenden Gemisch, das unter der Handelsbezeichnung (Skellysolve B bekannt ist, umkristallisiert. Man erhielt 7, 5 g (75Q/ige Ausbeute) 3- (1-Methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol vom Schmelzpunkt 95 - 97 .
Analyse : für C13H16N2: berechnet : C 77, 96 ; H 8, 05 ; N 13, 99 gefunden : C 77, 58 : H 8, 31 ; N 13, 89
Ein Gemisch aus 4, 8 g (0, 025 Mol) 3- [I-Methyl-pyrro- lidinyliden-(2)]-3H-indol, 100 ccm absolutem Methanol und 0, 2 g Platinoxyd wurde mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3, 5 kg/cm2 20 Stunden geschüttelt.
Dann wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in siedendem Skellysolve B) y gelöst und durch Glaswolle filtriert. Die Lösung wurde 30 Minuten in ein Eisbad gestellt und die so ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 4, 1 g (80%-ige Ausbeute) 3- [I-Methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol in Form der freien Base.
Beispiel 2
1-Methyl-3-[1-Methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol A. 1-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Eine Lösung von 3- [l-Methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol (25 g, 0, 125 Mol) in 100 ccm Äther wurde innerhalb von 20 Minuten unter Rühren einer Suspension von Natrumamid (0, 128 Mol) in 475 ccm flüssigem Ammoniak zugesetzt. Dann wurden innerhalb 30 Minuten 18, 0 g (0, 128 Mol) Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann liess man den Ammoniak verdampfen, setzte 100 ccm Wasser zu und extrahierte das Gemisch mit Äther. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl (20 g) eingedampft.
Durch Destillation dieses 61s (19 g) bei 0, 01 mm erhielt man 12, 52g 1-Methyl-3- -[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)-]-indol (49%ige Ausbeute) mit einem Siedepunkt von 113 C. Dieses kristallisierte, nachdem es einige Tage in der Kälte gestanden hatte.
F = 45, 5-47, 5 C.
Analyse : für C14H18N2 : berechnet : C 78, 46 ; H 8, 47 ; N 13, 07 gefunden : C 77, 96 ; H 8, 96 ; N 13, 05
B. 1-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indolpicrat
1-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol (0,119 g, 0, 56 Millimol) in 10 ccm Athanol wurde mit 7, 6 ccm einer gesättigten äthanolischen Picrinsäurelösung behandelt. Nach wenigen Sekunden setzte Kristallisation ein.
Man erhielt 0, 217 g 1-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl -(2)]-indolpicrat vom Schmelzpunkt 196-196, 5 C. Nach der Umkristallisation aus Athanol schmolz es bei 196, 5197 Analyse : für C20H1N^, O, : berechnet : C 54, 17 ; H 4, 77 ; N 15, 80 gefunden : C 53, 93 ; H 4, 41 ; N 15, 85
Beispiel 3 S-Methyl-3- [I-methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol A. 5-Methyl-3- [l-Methyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H-indol
Phosphoroxychlorid (40, 8 g, 0, 26 Mol) wurde unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu 40 ccm (0, 4 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon gegeben, das in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Temperatur durfte hierbei 15 C nicht übersteigen. Der dicke gelbe Brei wurde weitere 20 Minuten unter Kühlung im Eisbad gerührt.
Innerhalb von 15 Minuten wurde diesem Gemisch unter Rühren eine Lösung von 10, 1 g (0, 077 Mol) 5-Methylindol in 40 ccm (0, 4 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon zugesetzt. Die Temperatur stieg nicht tuber 8"C ; dann wurde das Eisbad entfernt.
Innerhalb von 16 Minuten war eine Höchsttemperatur von 49 C erreicht und es fiel ein fester Stoff aus. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 500 ccm Wasser gelöst.
Die Lösung wurde durch Zusatz einer Lösung von 60 g Natriumhydroxyd in 300 ccm Wasser alkalisch gemacht.
Der erhaltene Brei wurde filtriert, der Feststoff mit 300 ccm Wasser gewaschen und anschliessend in 250 ccm Äthanol gelöst. Dann engte man auf 125 ccm ein und setzte 60 ccm Wasser zu, wobei die Lösung auf dem Siedepunkt gehalten wurde. Anschliessend wurde gekühlt.
Man erhielt 15, 3 g (93, 5%-ige Ausbeute) 5-Methyl-3- [l- -methyl-pyrrolidinyliden-(2)]-3H-indol, das bei 202 sinterte und zwischen 209 und 212 C schmolz (Zers.).
Analyse : für C14H16N2 : berechnet : C 79, 21 ; H 7, 60 ; N 13, 20 gefunden : C 78, 87 ; H 7, 64 ; N 12, 94 B. 5-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Ein Gemisch aus 12, 7 g 5-Methyl-3-[1-Methyl-pyrro lidinyliden- (2)]-3H-indol, 150ccm Methanol und 0, 2 g Platinoxyd wurde bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm2 in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Nach 10 Minuten war ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Während weiterer 4% Stunden unter Schütteln wurde kein Wasserstoff mehr aufgenommen.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Das zurückbleibende gelbe zähflüssige Öl wurde aus Skellysolve B"kristallisiert und ergab 11, 5 g (91, 5%- ige Ausbeute) 5-Methyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol in Form der freien Base, die bei 114 C sinterte und zwischen 116 und 117, 5 C schmolz. Die Umkristallisation aus Ather-eSkellysolve B ergab farblose Prisme, die bei 115 C sinterten und bei 116. 5-117, 50C schmolzen.
Analyse : fur C1H1, N : berechnet : C 78, 46 ; H 8, 46 ; N 13.08 gefunden : C 78, 73 ; H 8, 54 ; N 12, 24
Beispiel 4 1-Betizyl-3- [I-methyl-pyrrolid inyl- (2)]-indol A. 1-Benzyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Phosphoroxychlorid 940,8 g. 0, 26 Mol) wurde unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit (25 Min.) zu 60 ccm (0, 6Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in einem Eisbad gegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 15 C stieg.
Der gelbe Brei wurde unter Kühlung in einem Eisbad weitere 25 Minuten geriihrt. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von 49, 7 g (0, 24 Mol) 1-Benzyl- indol in 100 ccm (I Mol) I-Methyl-2-pyrrolidon mit solcher Geschwindigkeit (30 Minuten) zugesetzt, dass die Temperatur desReaktionsgemisches nicht über 15 C stieg.
Das Eisbad wurde entfernt und nach ly2stUndigem Stehen wurde die orangefarbene Lösung 2 Stunden auf 90 C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 750 ccm Wasser behandelt. Danach wurde das Gemisch durch den Zusatz einer Lösung von 60 g Natriumhydroxyd in 300 ccm Wasser alkalisch gemacht und dreimal mit je 600 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 200 ccm Wasser gewaschen und tuber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ather wurde auf einem Dampfbad abgedampft, worauf man 58, 7 g eines hellbraunen Ols erhielt, das beim Stehen dunkel wurde.
Ein Gemisch aus 20 g des braunen öls, 400 ccm absolutem Athanol und 20 g Natriumborhydrid liess man 2 Tage bei 25 stehen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde mit 250 ccm Wasser behandelt. Dann lvurde zweimal mit je 400 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte wurden zweimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen und tuber wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet. Der Ather wurde abgedampft und der Rückstand bei 0, 05 mm destilliert. Man erhielt 1-Benzyl- -3- [I-methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol in Form der freien Base vom Siedepunkt 180 - 185 C.
Analyse : für C20H22N2 : berechnet : C 82, 71; H 7, 64 ; N 9, 65 gefunden : C 82, 00 ; H 7, 16 ; N 9, 39
B. 1-Benzyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol-cyclo hexansulfamat
6, 3g (0, 0216 Mol) 1-Benzyl-3-[1-methyl-pyrrolidinyl -(2)]-idol wurden in 20 ccm Isopropylalkohol gelöst und zu 3, 88 g (0, 0216 Mol) Cyclohexansulfaminsäure gegeben, die in 20 ccm Isopropylalkohol gelöst war. Dann wurde wasserfreier Äther zugesetzt bis die Lösung trübe wurde.
Nach 12stündigem Kühlen fiel ein ölischer Feststoff aus.
Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, worauf sich das , bl verfestigte. Der Feststoff wurde aus Isopropanol-Ather umkristallisiert. Man erhielt 6, 5 g 1-Benzyl-3-[1-methyl -pyrrolidinyl-(2)]-indol-cyclohexansulfamat vom Schmelz punkt 127 - 127.5 C.
Analyse: für C26H35N2O3S: berechnet : C 66, 48 ; H 7, 51 ; N 8, 95 gefunden : C 66, 48 ; H 7, 31 ; N 8, 91
Beispiel 5 7-Nletlzyl-3- [I-methyl-pyrrolidinyl (2) -indol A. 7-Methyl-3- [I-methyl-pyrrolidinyliden- (Z)]-3H-indol
Phosphoroxychlorid (81, 6 g, 0, 52 Mol) wurde unter
Rühren innerhalb von 50 Minuten zu 100 ccm (1 Mol)
1-Methyl-2-pyrrolidon in einem Eisbad gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg nicht uber 15 C.
Der gerbe Brei wurde unter Kühlung im Eisbad weitere
10 Minuten geruhrt. Diesem Gemisch wurde dann innerhalb von 20 Minuten unter Riihren eine Lösung von 52, 5 g (0, 4 Mol) 7-Methylindol in 100 ccm (1 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon zugegeben. Die Temperatur stieg nicht uber 15 C. Das Eisbad wurde entfernt und innerhalb von 7 Minuten stieg die Temperatur auf 64 C. Es wurde wieder mit einem Eisbad gekühlt. Sobald die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 50 C gefallen war, wurde das Eisbad entfernt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf 85 C erhitzt und anschliessend unter Kühlung in einem Eisbad mit 1000 ccm Wasser behandelt.
Die entstandene klare braune Lösung wurde durch Zusatz einer Lösung von 120 g Natriumhydroxyd in 600 ccm Wasser alkalisch gemacht. Der erhaltene dicke Brei wurde mit 1000 ccm Wasser verdünnt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gut gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 79 g (93%-ige Ausbeute) 7-Methyl-3- [l-methyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H-in- dol, das bei 202 C sinterte und zwischen 208 und 210 C schmolz (Zers.). Nach vier Umkristallisationen aus wäss- rigem Methanol sinterte die Verbindung bei 205 C und schmolz zwischen 210 und 212 C (Zers.).
Analyse : für C14H16N2: berechnet : C 79, 21 ; H 7, 60 ; N 13, 20 gefunden : C 79, 37; H 7, 54 ; N 13, 01
B. 7-Methyl-3-[lmethyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Ein Gemisch aus 40 g 7-Methyl-3- [1-methyl-pyrroli- dinyliden (2)]-3H-indol, 19 g Natriumborhydrid und 500 ccm absolutem Athanol liess man 12 Stunderi bei 25 stehen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem
Druck auf einem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ccm Wasser behandelt, worauf sich ein öl abschied. Das Gemisch wurde zweimal mit je 400 ccm Ather extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen und tuber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Äther Skellysolve B kristallisiert. Man erhielt einen blass gelben Feststoff. Dieser wurde aus Ather- Skellysolve B umkristallisiert. Man erhielt 29 g (72%-ige Ausbeute) 7-Methyl-3- [1-methyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol in Form der freien Base mit einem Schmelzpunkt zwischen 93 und
97 C. Nach weiterer Umkristallisation aus Äther- Skel- lysolve B schmolz die Verbindung zwischen 95 und
97, 5 C.
Analyse : für C14H18N2: berechnet : C 78, 46 ; H 8, 46 ; N 13, 08 gefunden : C 78, 69 ; H 8, 58 ; N 12, 89
Beispiel 6 1-Athyl-3- [I-athyl-pyrrolidinyl- (2) -indol
Nach dem Verfahren des Beispiels 4A erhielt man bei Verwendung von 1-Äthyl-2-pyrrolidon und 1-Athylindol anstelle von 1-Methyl-2-pyrrolidon und 1-Benzylindol 1-Äthyl-3-[1-äthyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol, das nach dem Verfahren des Beispiels 4B mit Chlorwasserstoff in 1 -Athyl-3- [1-athylpyrrolidinyl- (2)]-indol-hydrochlorid übergeführt wurde.
Beispiel 7
4, 6-Dimethyl-3-[1-propyl-pyrrolidinyl(2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 wurde 4, 6-Di- methyl-3- [I-propyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol durch Verwendung von 4, 6-Dimethylindol und 1-Propyl-2-pyrrolidon anstelle von 7-Methylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon und nachfolgende Reduktion des erhaltenen 4 6-Dime- thyl-3- [l-propyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H-indols mit Na triumborhydrid gewonnen. Es wurde nachfolgend mit Schwefelsäure gemäss dem Verfahren des Beispiels 5B in 4, 6-Dimethyl-3- [1-propyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol-sulfat, iibergefiihrt.
Beispiel 8 5, 7-Dimethyl-- [I =butyl-pyrrolidinyl- (2)]-idol mach ders Verfahren des Beispiels 5 wurde ferner durch Verwendung von 5, 7-Dimethylindol und 1-Butyl-2 -pyrrolidon anstelle von 7-Methyl-indol und 1-Methyl-2 -pyrrolidon 5,7-Dimethyl-3-[1-butyl-pyrrolidinyliden-(2)] -3H-indol hergestellt, des mit Natriumborhydrid zu 5,7 -Dimethyl-3-[1-butyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol reduziert wurde.
Beispiel 9 1, 7-Dimethyl-3- [1, 3-dimetkyl-pyrrolidinyl-f2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde durch Verwendung von 1, 7-Dimethylindol und 1, 3-Dimethyl-2 -pyrrolidon anstelle von 1-Benzylinol und 1-Methyl-2 -pyrrolidon 1,7 - Dimethyl-3-[1,3-dimethyl-pyrrolidinyl -(2)]-indol hergestellt das nach dem Verfahren des Beispiels 4B mit Zitronensäure in 1, 7-Dimethyl-3-[1,3-dime thyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol-citrat übergeführt wurde.
Beispiel 10 7-Ä thyl-3-[I, 5-dimethyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde durch Verwendung von 7-Athylindol und 1, 5-Dimethyl-2-pyrrolidon anstelle von 7-Methylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon 7-iithyl-3- [1, 5-dimethyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H- -indol hergestellt, das mit Natriumborhydrid zu 7-Äthyl -3- [1, 5-dimethyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol reduziert wurde.
Beispiel 11 1-Berizyl-3- [I, 4-didthyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde unter Verwendung von 1, 4-Diäthyl-2-pyrrolidon anstelle von 1-Methyl-2-pyrrolidon-1-benzyl-3- [1, 4-diathyl-pyrro- lidinyl- (2)]-indol hergestellt, das nach dem Verfahren des Beispiels 4B mit Chlorwasserstoff in 1-benzyl-3-[1, 4-di- äthylpyrrolidinyl- (2)]-indol-hydrochlorid tibergefiihrt kurde.
Beispiel 12
3-[1, 3, 5-Trimethyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 wurde durch Verwendung von Indol und 1, 3, 5-Trimethyl-2-pyrrolidon anstelle von 7-Methylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon 3- [1, 3, 5-Trimethyl-pyrrolidinyliden- (2)]-3H-indol hergestellt, das mit Natriumborhydrid zu 3- [1, 3, 5-Trimethyl -pyrrolidinyl-(2)]-indol reduziert wurde. Seine Umsetzung mit Milchsäure nach Beispiel 4B ergab 3- [1, 3, 5-Trimethyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol-lactat.
Beispiel 13 6-Methyl-3- [1, 3, 5-trimethyl-pyrrolidinyl-(2)-]-indol
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde durch Verwendung von 6-Methylindol und 1, 3, 3-Trimethyl-2 -pyrrolidon anstelle von 7-Methylindol und 1-Methyl-2 -pyrrolidon 6-Methyl-3- [1, 3, 3-trimethyl-pyrrolidinyliden -(2) 1-3H-indol hergestellt, das mit Natriumborhydrid zu 6-Methyl-3- [1, 3, 3-trimethyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol reduziert wurde.
Beispiel 14 I, S-Dipropyl-3- [I-dthyl-4-propyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde durch Verwendung von 1-Äthyl-4-propyl-2-pyrrolidon und 1,5-Di-Propylindol anstelle von 1-Methyl-2-pyrrolidon und 1-Benzylindol 1,5-Dipropyl-3-[1-äthyl-4-propyl -pyrrolidinyl-(2)]-indol hergestellt, das nach dem Ver fahren des Beispiels 4B mit Essigsäure in 1,5-Dipropyl -3-[1-äthyl-4-propyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol acetat umge- wandelt wurde.
Beispiel 15
1,6-Dibutyl-3-[1,3,3-trläthyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde durch Verwendung von 1,6-Dibutylindol und 1,3,3-Tri äthyl-2-pyrrolidon anstelle von 1-Benzylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon 1,6-Dibutyl-3-[1,3,3-triäthyl-pyrrolidi nyl !- (2)]-indol hergesteilt.
Beispiel 16
4, 5-Dipro pyl-3-El, 4-d iäthyl-4-methyl-pyrrolidinyl-(2)]- -indol
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde 4, 5-Dipropyl-3-[1,4-diäthyl-4-methyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol dadurch hergestellt, dass man 4, 5-Dipropylindol und 1, 4 -Diathyl-4-methyl-2-pyrrolidon anstelle von 7-Methylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon verwendete und das erhaltene 4, 5-Dipropyl-3- [1, 4-diathyl-4-methyl-pyrrolidi- nyliden-(2)]-3H-indol mit Natriumborhydrid reduzierte ;
die nachfolgende Umsetzung mit Weinsäure gemäss Beispiel 4B ergab 4, 5-Dipropyl-3-[1,4-diäthyl-4-methyl-pyr rolidinyl- (2)]-indol-tartrat,
Beispiel 17
1-Propyl-6-äthyl-3-[1-äthyl-4-methyl-pyrrolidinyl-(2)] -indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde durch Verwendung von l-Propyl-6-äthylindol und 1-Athyl-4- -methyl-2-pyrrolidon anstelle von 1-Benzylindol und 1 -Methyl-2-pyrrolidon 1-Propyl-6-athyl-3- (1-athyl-4-me- thyl-pyrrolidinyl-(2)]-indol hergestellt.
Beispiel 18 I-Bastyl-4-methyl-7-isopropyl-3- [I-butyl-3, 3-didthyl-2- -pyrrolidinyl- (2)]-inrlal
Nach dem Verfahren des Beispiels 4A wurde durch Verwendung von 1-Butyl-4-methyl-7-isopropylindol und 1-Butyl-3,3-diäthyl-2-pyrrolidon anstelle von 1-Benzyl- indol und 1-Methyl-2-pyrrolidon 1-Butyl-4-methyl-7-iso propyl-3- [I-butyl-3, 3-didthyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol hergestellt.
Beispiel 19
I-Benzyl-5-methyl-3- [I-methyl-S-butyl-pyrrolidinyl- (2)]- -indol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4A wurde 1.
-Benzyl-5-methyl-3- [l-methyl-5-butyl-pyrrolidinyl- (2)]-in- dol aus 1-Benzylindol und 1-Methyl-2-pyrrolidon hergestellt.
Beispiel 20
3-[1, 5, 5-Trimethyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol
Eine Lösung von (24, 84 g, 0, 116 Mol) 3- [5, 5-Dimethylpyrrolidinyl-(2)]-indol in 350 ccm Methanol und 116 ccm Methyljodid wurde 48 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde unter Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methanol verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde in 500 com Wasser gelöst. Die Lösung wurde gekühlt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewashchen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 18, 8 g eines 6lige Feststoffs. Dieser wurde über 300 g Kieselerde chromatographiert.
Die Elution mit 3150 ccm Äthylacetat ergab 3-[1,5,5-Trime thyl-pyrrolidinyl- (2)]-indol, das nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 30-60 C) 6, 9 g (26% ige Ausbeute) eines Produktes vom schmelzpunkt 138-140 C ergab.
Analyse flir C,, H2, N2 : berechnet : C 78, 90 ; H 8, 83 ; N 12, 27 gefunden : C 78, 48 ; H 8, 74 ; N 12, 26
Die erfindungsgemass erhaltlichen 3- [Pyrrolidinyl- - (2)]-indole sind bei oraler wie parenteraler Verabreichung bei Vögeln, Tieren, Säugetieren und Menschen gegen Neurosen, wie Angstgefühl, Spannungs-, Furchtoder Erregungszuständen und gegen psychotische Erscheinungen, wie Schizophrenie wirksam. Zu diesem Zweck können sie in feste und flüssige Dosierungsformen, z. B. in die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirupe, Elixieren und dgl., die geeignete Mengen der erfindungsgemässen Stoffe enthalten gebracht werden.
Die dafur erforderlichen Pulver können durch Zerkleinern der aktiven Bestandteile auf eine geeignete Grosse und Vermischen mit einem ähnlich zerkleinerten Streckmittel hergestellt werden. Das Streckmittel kann aus einem essbaren Kohlenhydrat, wie Stärke bestehen. Vorzugsweise wird auch ein Süssmittel sowie ein den Geschmack und den Geruch günstig beeinflussendes Mittel verwendet. Trockene Granulate zum Versetzen mit Wasser werden vor allem unter Verwendung wasserlöslicher Streckmittel hergestellt.
Ein Pulvergemisch aus einem feinteiligen aktiven Bestandteil und einem wasserlöslichen Streckmittel, wie Rohrzucker, Glucose und dgl. wird insbesondere mit einem Bindemittel, wie Acaciaschleimstoffen oder Gelatinelösung benetzt und durch ein Sieb gepresst, so dass Khmer entstehen, die man dann trocknen last. Vorzugsweise wird noch ein Verdickungs-oder Suspendiermittel, wie Methylzellulose, sowie ein Netzmittel und ein Aromastoff verwendet.
Kapseln können dadurch hergestellt werden, dass man auf die obenbeschriebene Weise ein pulverförmi- ges Gemisch herstellt und dieses in vorgeformte Gelatinefolien fullt. Vorteilhaft wird dem Pulvergemisch vor dem Einfüllen ein Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat oder Calciumstearat zugesetzt, um das Einfüllen zu erleichtern.
Tabletten können in der Weise hergestellt werden, dass man ein Pulvergemisch herstellt, dieses granuliert, dann ein Gleitmittel zusetzt und das Ganze zu Tabletten presst. Die Herstellung des Pulvergemisches erfolgt durch Mischen des aktiven, entsprechend zerkleinerten Bestandteils mit einem Streckmittel oder einer Grund large, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat und dgl. Das Pulvergemisch kann durch Benetzen mit einem Bindemittel, wie Maissirup, Gelatinelösung, Me thylcelluloselösung oder Acaciaschleimstoffen und Hindurchpressen durch ein Sieb granuliert werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine zu führen und dadurch zu formen und die so erhaltenen unvollständig ausgebildeten Tabletten in Stocke zu brechen.
Um ein Ankleben an die Tablettenform zu verhindern, kann den Bruchstücken ein Gleitmittel wie Stearinsäure, ein Stearatsalz, Talcum oder ein Mineralöl zugesetzt werden. Dann wird zu Tabletten verformt.
Vorteilhaft können die Tabletten mit einem Schutziiberzug aus Schellack, Zucker und Methylcellulose, sowie einem Polieriiberzug aus Carnaubawachs versehen werden.
Oral einnehmbare Flüssigkeiten können in solchen Dosierungen, z.B. in Form von Sirups und Elixieren die je Teelöffel eine bestimmte Menge des aktiven Be standteiles enthalten, hergestelli werden.
Ein Sirup kdnn durch Dispergieren des aktiven Be- standteils in einer wassrigen Rohrzuckerlosung, die einen geeigneten Aromastoff enthalt, hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann man ein Elixier unter Verwendung veines mit Wasser mischbaren alkoholischen Trägers herstellen. Elixiere stellen dann vorteilhafte Träger dar, wenn noch ein anderes therapheutisches Mittel einverleibt werden soll, das nicht genügend wasserlöslich ist.
Für die parenterale Verabreichung konnen flussige wässrige Präparate hergestellt werden, die bestimmte Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Finir ihre Herstellung wird im allgemeinen eine abgemessene Menge des aktiven Bestandteils in eine Ampulle eingefiihrt und diese sowie ihr Inhalt sterilisiert und verschlossen. Aus-- serdem wird in der Regel eine Begleitampulle hergestellt, die steriles Wasser als Träger für die Herstellung einer Suspension unmittelbar vor der Verabreichung enthält.
Vorteilhaft enthält das sterile Wasser ein Lokal-An ästhetikum und eine Puffersubstanz. Parenteral verabreichbare wässrige Lösungen lassen sich dadurch herstellen, dass man ein pharmazeutisch geeignetes Salz des aktiven Bestandteils, wie das Acetat, Citrat, Tartrat, Maleat, Lactat und dgl. verwendet.
Eine parenteral verabreichbare Suspension kann in der Weise hergestellt werden, dass man den aktiven Bestandteil in einem parenteral vertraglichen Pflanzenol mit oder ohne weiteren Hilfsmitteln suspendiert und nach dem Einfüllen in Ampullen sterilisiert.
Für die tiermedizinische orale Anwendung kann der aktive Bestandteil zweckmässig zu einem Futterzusatz verarbeitet werden. Der Futterzusatz kann den aktiven Bestandteil zusammen mit einem essbaren pharmazeutischen Rager der oben erwähnten Art, wie Stärke, Hafermehl, Mehl, Calciumcarbonat, Talcum, getrocknetem Fischmehl und dgl. enthalten. Das fertige Gemisch wird dann zweckmässig dem regulären Futter zugesetzt. Wenn oben ausgefiihrt ist, dass die neue Wirkstoffe enthaltenden Verabreichungsformen bestimmte Mengen dieser Wirkstoffe enthalten, so heisst das, dass je verarbeiteter Dosierungseinheit Menschen und Tieren eine solche Menge aktives Material zugeführt werden kann, dass der gewünschte therapeutische Effekt eintritt.
Massgeblich fUr die Dosierungseinheiten sind vor allem (a) die Eigenschaften des aktiven Materials und der zu erzie tende therapeutische Effekt und (b) die Beschränkungen, die bei der Herstellung der Präparate aufgrund der Eigenschaften der hierfür erforderlichen Materialien gegeben sind. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsfor- men sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Pulverpäckchen. Granulate, Oblaten, Kapseln, ausgewählte Zu sammensetzungen der obigen Formen usw.
Die erfindungsgemdss erhdltlichen Wirkstoffe können zur Erzielung eines vorteilhaften Kombinationseffekts auch mit anderen Therapeutika zu geeigneten Präpara- ten verarbeitet werden. Eine zweckmässige Kombination besteht z. B. in der Einverleibung analgetischer Mittel, wie Codein, Acetylsalicylsäure, Acetophenetidin, Salicylamid und N-Acetyl-p-amino-phenol; hypnotischer Mittel, wie Barbituraten und Chloralhydrat; Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Fluorprednisolon und Methylprednisolon und Muskelentspannungsmitteln, wie Chlorzoxazon, Carisoprodol, Mephenesin, Meprobamat, Phenaglycodol und Zoxazolamin und Antihistaminen, wie Chlorpheniraminmaleat, Prophenpyridaminmaleat und Pyrilamin.
Die Menge des aktiven Bestandteils, die verabreicht werden soll, ist in der Regel von dem Alter und Gewicht des Patiente, dem zu behandelnden Krankheitszustand, der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung abhängig. Der Dosierungsbereich beträgt vor allem etwa 0, 15 bis etwa 15 mg pro kg Körper- gewicht, entsprechend einer einzigen Gesamtdosis von etwa 10 bis 1000 mg und vorzugsweise von etwa 25 bis 500 mg fur Menschen.
Die tiermedizinischen Dosen entsprechen den Dosen beim Menschen, d. h. die Wirkstoffe können im gleichen Gewichtsverhältnis wie bei Erwachsenen angewandt werden.
Der aktive Bestandteil wird vorteilhafterweise mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in eine Dosierungseinheitsform gebracht. Eine zweckmässige und wirksame Dosierungseinheit enthält etwa 25 mg bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung von Präparaten, die den eRindungsgemäss herstellbaren aktiven Bestandteil und einen oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten, soll aus der iiblichen Dosierung der einzelnen Bestandteile ermittelt werden.