DE2203542A1 - Blutzuckersenkende indolcarbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Blutzuckersenkende indolcarbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2203542A1 DE19722203542 DE2203542A DE2203542A1 DE 2203542 A1 DE2203542 A1 DE 2203542A1 DE 19722203542 DE19722203542 DE 19722203542 DE 2203542 A DE2203542 A DE 2203542A DE 2203542 A1 DE2203542 A1 DE 2203542A1
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Description

BOEHRINGKR MANNHEIM GMBH ' 1808
Blutzuckersenkende Indo3.carbonsaurederi.vate und Verfahren zu deren Herstellung
Es ist bekannt, daß Indol-2-carbonsäure und einige mono-substituierte Indol-2-carbonsäuren an Ratten und alloxandiabetischen Mäusen eine blutzxjckersenkende Wirkung zeigen [Bauman et al, Biochemical Pharmcoalogy 18, 1241 - 1243 (1969)] . Insbesondere die 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure (MICA) ist wegen ihrer ausgeprägten Wirkung seither von mehreren Arbeitsgruppen weiter untersucht worden. Andererseits geht aus der zitierten Arbeit hervor, daß sehr ähnliche Verbindungen, die sich nur durch die Stellung des Substituenten oder durch den Austausch einer Gruppe gegen eine andere unterscheiden, unwirksam sein können.
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von bisher unbekannten, in 4/5-Stellung disubstituierten Indol-2-carbonsäuren, sowie einige, teilweise aus chemischen Arbeiten bekannte, in 4-Stellung mono-substituierte Indol-2-carbonsäuren überraschenderweise eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aufweisen als die bekannte 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von Indolcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I
II
309833/107 6
in der
R-, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Ilalogenatom,
R2 einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeuten, wobei R, zusammen mit R„ auch eine Alkylenbrücke von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden kann, die gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten kann, und für den Fall, daß R1 einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest. darstellt, R„ auch Wasserstoff sein kann,
sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Estern zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuckersenkender Wirkung .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die neuen Iηdo!carbonsäuren der allgemeinen Formel I a
(I a)
in der R, und R2 einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeuten, wobei R und R9 gleich oder verschieden sind und R, auch zusammen mit R0 eine Alkylenbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden kann,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I a und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen bzw. Estern.
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Unter niederer Alkyl- bzw. niederer Älkoxy.-Gruppe wird im Rahmen dieser Anmeldung eine Gruppe mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 2, C-Atomen verstanden. Halogen soll Fluor, Chlor und Brom bedeuten, wobei Chlor bevorzugt wird.
iie oben genannten 'Verbindungen lcoennen ueber die aus der Literatur gelaeufigen Verfahren zur Herstellung von Indol~2-carhonsaeuren hergestellt werden; vorzugsweise indem man entwederί
a) nach der Methode von Reissert Substanzen der allgemeinen Formel II
GH2-C-COOR
It
in der R-, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine niedere Äikyigruppe darstellt,
mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aus der liitrogruppe intermediäer entstehende Äminogruppe sofort mit der Ketogruppe unter Bildung eines Indolderivates cyelisiert* worauf gewuenschtenfalls der Ester zur freien Carbonsaeüre verseift wirdj öder
bj nach der Methode von Fische.r Substanzen der ällgeiaeinen lOfael ίίί
CH3
-EH-H=C-COOR
in der R, R1 und R^ die oben angegebene Bedetittmg
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mit sauer reagierenden Kondensationsmitteln behandelt, wobei unter Abspaltung von Ammoniak ein Indolderivat gebildet v/ird, worauf noch gegebenenfalls der Ester zur Carbonaaeure verseift wird, oder
c) Indolderivate der allgemeinen Formel IV
(IV),
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Rest darstellt,
nit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt, worauf noch gegebenenfalls die zunaechst gebildete Carbonsaeure in bekannter Weise verestert wird,
und gewuenschtenfalls die Carbonsäuren in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich am einfachsten durch Esterkondensation aus einem entsprechend substituierten o-Nitrotoluol und Oxalsaeuredialkylester erhalten, wobei als Kondensationsmittel das jeweilige Kaliumalkoholat besonders geeignet ist. Durch Variation der Aufarbeitung lassen sich die Substanzen der allgemeinen Formel II als Ester (R = niedere Alkylgruppe) oder freie Saeuren (R - Vasserstoff) isolieren.
Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindungen II laeßt sich mit sehr unterschiedlichen Reduktionsmitteln bewirken? besonders geeignet sind Metalle (z.B. Zinkstaub) mit Saeuren oder Metall-
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verbindungen in niederen Qxidationsstufen, wie z.B. Eisen(ll)-salze in Gegenwart von Alkalien, vorzugsweise Ammoniakloesung, ferner andere Reduktionsmittel wie z.B. Natriumdithionit oder auch Wasserstoff in Gegenwart.von Katalysatoren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich, in "bekannter Weise entweder aus dem entsprechend substituierten Phenylhydrasin und Brenztraubensaeure bzw. deren Estern erhalten oder nach der ebenfalls bekannten Methode von Japp-Klingemann, wobei ein entsprechend substituiertes Anilin diazotiert wird, worauf man die Löesung des Mazoniumsalzes mit einer alkalischen Loesxmg von ' 2-Methylacetessigsaeurealkylester oder 2-Oxal-propionsaeuredialkylester [nach J.Org.Chem. jj/J., 3002 (1969)] umsetzt.
Die Cyclisierung der Hydrazone - III laeßt sich mit Saeuren, z.B. Halogenwasserstoffsaeuren, Schwefelsaeure, Sulfonsaeuren und stark sauren Ionenaustauschern, in polaren Lösungsmitteln wie z.B. Alkohol, Eisessig oder Wasser durchführen, aber es koennen auch Polyphosphorsaeure oder Katalysatoren wie Bortrifluorid, Metallsalze (z.B. Kupfer- oder Zinkchlorid) oder Metalloxide, z.B. Aluminiumoxid bei hoeherer Temperatur verwendet werden.
Als oxidierbare Gruppe X in Substanzen der Pormel IV kommen vorzugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Formyl- und Acetylgruppen oder deren funktionel'le Derivate anfrage, die mit den ueblichen Oxidationsmitteln, wie z.B. Permanganaten oder Dichromaten, im Pail der Acetylgruppe besonders mit Hypohalogenitloesung ("Haloformreaktion")» im Fall der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff, leicht aur Carboxylgruppe oxidiert werden koennen.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, infrage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als erfindungsgemaeße blutsuckerserikende Zut>ercitungen kommen alle lieblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit -festen oder fluessigen Traegerstoffen und bringt sie anschließend in die gewuenschte Form« Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoeher-molokulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks«.und Sueßstoffe enthalten. Als Injektionsraedium kommt vorzugsweise V/asser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetse wie Stabilisierungsmittel,. Loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendianin-tetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulisrung.
Die neuen Substanzen, das erfindungsgemaeße Verfahren, die Pruefmethoden· und die pharmazeutischen Zubereitungen werden nachstehend erlaeutert.
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Versuchsprotokoll
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Indolcarbonsäuren wurde an verschiedenen Tierarten im Vergleich zu MICA geprüft.
Versuch A . > "
Die Substanzen wurden nuechternen, maennlichen Sprague-Dawley-Eatten von 200-220 g Koerpergewicht intraperitoneal als Loesung des Natriumsalzes verabreicht; angegeben ist die Schwellendosis, die den Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative V/irkung errechnet (bezogen auf MICA = l).
Substanz Schwellendosis rel.Wirkung
MICA (= 5-Methoxyindol-2-carbonsaeure) 25 mg/kg 1
5H-Benzo[e]indol-2-carbonsaeure · 20 mg/kg 1,25
4-Methylindol-2-carbonsaeure 5 mg/kg VJl
4-Methoxyindol-2-carbonsaeure · IO mg/kg 2,5
4,5-Dimethylindol~2-carbonsaeure 5 mg/kg .5
5-Methoxy~4-methylindol-2-carbonsaeure 10-20 mg/kg ca. 2
4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsäure 20 mg/kg 1,25
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Versuch B
Die Substanzen wurden nuechternen- Kaninchen beiderlei Geschlechts von ca. 2 kg Koerpergewicht intravenoes als Loesung des Natriumealzes verabreicht} angegeben äst die Sehwellendosis, die den Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative Wirkung errechnet (bezogen auf MICA = l).
Substanz Schwellendosis rel.Wirkung
MICA (« 5-Methoxyindol-2~carbonsaeure) 50 mg/kg 1
3Π-Βεηζο[e]indol-2-carbonsaeure • 25 mg/kg 2
4-Methyl~indol~2-earbonsaeure 20 mg/kg 2,5
4~Methoxy~indol-2-carbonsaeure 10 mg/kg 5
4,5~Dijnethylindol-2~carbonsaeure 20 -25 mg/kg 2-2,5
5-Methoxy-4-"Eiethylindol-2-carbonsaeure 20 mg/kg 2,5
4,5-l1rimethylenindol-2-carbonsaeure 40 mg/kg 1,25
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Versuch C
Die Substanzen wurden, nuechternen maennlichen Meerschweinchen (bis 4OO g Koerpergewicht) intraperitoneal al3 Loesung des Natriumsalzes verabreicht; angegeben dst die' Schwellendosis, die den Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative Wirkung errechnet (bezogen auf MICA = l).
Substanz Schwellendosis rel. Wirkung
MICA (= 5-Methoxyindol~2-carbonsaeure) 75 mg/kg 1
3H-Benzo[e]indol-2-carbonsaeure 40 mg/kg ca. 2
4-Methylindol-2-carbonsaeure JO mg/kg 2,5
4-Methoxyindol-2~carbonsaeure 60 mg/kg ca .1,2
4,5-I)iniethylindol-2-carbonsaeure 50 mg/kg 2,5
4,5~Triraethylenindol~2-carbonsaeure 40 mg/kg ca. 2
«
4,5-Tetramethylenijidol-2-carbonsaeure		 40 mg/kg ca. 2
5~Methoxy-4~methylindolr2-carbonsaeure 30 mg/kg 2,5
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Versuch D
Weibliche alloxandiabetische Mäuse im Gewicht von mindestens 20 g mit einem durchschnittlichen nüchternen Blutzucker von 500 mg % erhielten die Substanzen in einer Dosierung von 25 mg/kg in Form der Natriumsalze intraperitoneal eingespritzt. Der Blutzucker v/urde 0,2 und 4 Stunden nach der Applikation untersucht, wozu 0,1 ml Blut entnommen und nach der Hexokinase-Methode in Form der Hämolysattechnik der Glucosegehalt bestimmt wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei jeder Wert dem Durchschnittswert bei 10 - 20 Tieren entspricht. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz eine signifikant stärkere und langer anhaltende Wirkung besitzt, als die bekannte Vergleichsverbindung MICA.
Tabelle
Blutzuckerwerte in mg % und % der Kontrolle
Zeit in Stunden 0 mg% % K mg% j % K 4 mg% % K
500 1 310 76 315 97
5-Methoxyindol-
carbons äure
(MICA)		 500 1 165 40 260 80
4,5-Dimethyl-
indol-2-carbon
säure		 500 - 410 - 325 -
Kontrolle
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-U-
Beispiel 1
20 g 2,3,4-Trimethylnitrobenzol werden unter den Bedingungen einer EsterJcondensation mit 58 8 Oxalsaeurediaethylester und frisch "be" reitetem Kaliumaethylat (aus 9»5 g Kalium und J6 g Aethanol) in Aether -umgesetzt. !fach zweitägigem Stehen wird der entstandene Kristallbrei abgesaugt, in Wasser geloest, die Loesung ausgeaethert (Aether verwerfen) und angesaeuert.' Me dadurch aus-· gefaellte 5-(2»J-^iwothyl-o-nitro-phenyl)-"brenztrautensaeure wird gereinigt durch Auskochen mit Toluol und Hethylenchlorid und schmilzt dann bei 144-!460Cj Ausbeute: 20 g «* 75 % d«Th,» (Diese Saeure ist genuegend rein Xuer die Weiterverarbeitungj nach dem Uialcristallisieren aus Toluol schmilzt si,e bei
19»5 g 3-"(2,3-Biniethyl-6'-nita7O-phenyl5-brenztraubensaeure werden in 400 ml Aethanol geloest und an Palladium/Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert, !fach Beendigung der Vasserstoffaufnahae (6,1 Idter) filtriert man vom Katalysator ab, dampft zur Trockene ein, stellt aus dem Eueckstand mit Kalilauge das Kaliumsalz her und kristallisiert dieses aus wenig Wasser um. Danach wird das Salz; in viel Wasser geloest} durch Ansaeuren mit Salzsaeure erhaelt man die reine 4,5-Dimethyl indol-2-earbonsaeure in 57 $> Ausbeute! Pp. 2480G (Z,).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen;
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-in[iol-2--carbonsa.Rii.rc-i
Pp. 222-2240C (Ζ.) (aus Esüigester)
[Die Darstellung erfolgt lieber 2,6-Dimethyl-3-nitro~anisol, KPo 4 ' 94-9Ö°C und 5-(2-Mcthoxy-3-iaethyl-6-nitro-.phenyl)-brenztraubensaexire, Pp. 14O-142°C. ]
4, 5-Dimethoxy-indol-2-carbonsäure Fp. 245-2470C (Z.) (aus Äthanol/Wasser)
[Die Darstellung erfolgt ueber 3-(2,3-Dimethoxy-6-nitrophenyl)-brenztraubensaeure, Fp.
4-Aethyl-5-nethyl-inaol-2-car'bonsaeure Fp. 244 - 246°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser)
[Die Darstellung erfolgt ueber 3-Aethyl-2,4-diaethyl-nitro. benzol, Kp11 i 141-1450C, und 3-(2-Aetbyl-3-methyl-6-nitrophenyl)-brenztraubensaeure, Fp. 1350C (Z.).J
4-Butp_>:y-5-rr:e thyl~indol-2-carbons aeur β ;
[Die Darstellung erfolgt ueber 3-Butoxy-2,4-dimethyl-nitrobenzol und 3-(2--Ei^toxy--3-methyl-6-niiro-phenyl)-brenztraubensaeure].
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Beispiel
4 > ^-Dimethyl--indol--2~carbons3.eurgaethylester und 4»Iv-Ijii i η do 1 - 2 - c arb on g aeurο .
20 g 2,3,4~Trimethylrritrobenzol werden 'unter den Bedingungen einer Esterkondensation mit 19»8 g Oxalsaeurediaethylester und frisch, bereitetem Kaliumaethylat (aus 7>4 g Kalium und 28 g Aethanol) in Aether unigesetzt» Nach zweitaegigem Stehen wird der entstandene Kristairbrei in abs. Aethanol geloest und die Loesung mit Eisessig neutralisiert. Anschließend wird eingedampft, der Rueckstand in Wasser aufgenommen, der oelige Ester ausgeaethert, die Aetherloesung getrocknet und eingeengt» Der Ester (18 g) wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Aethanol geloest und an Palladium/ Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert (Wasserstoffaufnahme 4,9 1). Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme filtriert man vom Katalysator ab und engt die Loesung bis zur Kristallisation ein. Der 4,5-Dimethyl-indol~2-carbonsaeureaethylester schmilzt bei 143-145°C; Ausbeute 9,0 g = 6l aß> d.Th. ,
Nach Verseifung von I9 g dieses Aethylesters mit I5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Methanol, Umkristallisieren des Kaliumsalzes aus wenig Wasser und Ansaeuern der verduennten waeßrigen Loesung mit Salzsaeure erhaelt man 14»0 g (= 85 io d.Th.) 4,5~Dimethyl-indol-2-carbonsaeure; Pp. 25O0C (Z.).
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In analoger Weise erhaelt man die folgenden Verbindungen:
xy-^-methyl^indol^
^-methyl-in d ο1-2-c arbonsaeur e
Aethylester : Fp. 1^J8OC (aus Toluol) Saeure : Pp. 23J0C (Z.) (aus 2-Kitropropan)
[Die Darstellung erfolgt ueber den 3~(5-Hethoxy-2~methyl~ 6-nitro-phenyl)-brenztraubensaeureaethyieGter, Fp. 8O0C.]
4-Methoxy~5.-ί^ lG.thyl~indolι^^2-ιcarιbpnsae^^rιeaethyl·ester and A 3 -me thy 1 -indo 1 - P-carb p'nsaeur e
Aethylester : Fp. 117-12O0C (aus Aethanol)
Saeure : Fp. 222-224°C (Z.) (aas Ecsigester)
[Die Darstellung erfolgt ueber den 3-(2-Kethoxy-3-methyl 6-nitro-phenyl)~brenztraAibensaeureaethylester, oelig.)
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Beispiel 3
4"ChI or-5 -methyl -inc! ol -2 ~ carbon π aeureu
In analoger Weise wie in Beispiel 1 "beschrieben, stellt man durch Esterkondensation aus 78 >1 g 3~C.hlor-2,4~aimethylnitrol>en2ol [Kp6 : 115CC; Fp. 42-43°C; dargestellt aus 2,6-Dimethyl-5-nitro~ anilin durch Sandmeyer-EeaJction in 85 % Ausbeute] mit 170»5 ml Oxalsaeurediaethylester und Kaliumaethylat (aus Jl,0 g Kalium und 143 ml Aethanol) in Aether die 3-(2-Chlor~3-methyl~6-nitro~ phenyl)-brenztraubensaeure vom Schmelzpunkt 120-1220C her; Ausbeute: 39j7 S - 36»6 fo d.Th. . 35)0 g dieser Substanz werden in 470 ml Wasser und 63 ml 2n Natronlauge geloest und unter kraeftigem Ruehren etwa 60 g ITatriumdithionit in kleinen Portionen eingetragen, bis die Reaktionsloesung keine Temperatursteigerung mehr zeigt. Die Reaktion ist beendet, wenn nach Zugabe weiterer Natronlauge weder eine Rotfaerbung noch mit weiterem Dithionit eine Temperaturerhoehung eintritt. Durch Ansaeuern mit cone. Salzsaeure wird die 4-Chlor-5-Eiethyl-indol-2«carbon~ saeure ausgefaellt, die na,ch dem Absaugen wieder in das ITatriumsalz ueberfuehrt wird, das sich aus wenig Wasser Umkristallisieren laeßt. Schließlich wird wieder die freie Saeure ausgefaellt und diese aus Essigester umkristallisiert. Pp. 279-281°C (Z.)-; Ausbeute: .17,4 g (= 61 <?0 d.Th.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
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[Die Darstellung erfolgt ueber 3-(3-Brorn-2-methyl-6-nitro-phenyl). brenztraubensaeure].
4-Chlor-5-Bietho3ry-indol -2-earbonsaeure Pp. 273-274°C (Ζ.) (aus Methanol/Wasser)
[Die Darstellung erfolgt ueber 3-(2-Chlor~3-raathoxy-6-nitrophenyl)--brenztraubensaeure, Fp. 21O-215°C.]
3-Cblor"4-methoxy-indol-2-ca.rbonHaeure Pp. 253-255°C (z.) (aus Essigester)
[Die Darstellung erfolgt ueber 3-(3-Chlor-2-methoxy-6-nitrophenyl)~brenztraubensaeure; Fp. 85-87° C]
fi-Chlor-^-methyl'-inaol-^-carbonsaeure Pp. 256,0C (aus Essigester/Benzol)
[Die Darstellung erfolgt*ueber 4-Cb.l°r-2,3-äiniethyl-nitrobenzol, S1P' 57-58°C> und, 3-(3~Chlor-2~methyl-6-nitro-phenyl)-brenztraiabensaeure, oelig.]
S-Fluor^-methyl-indol-^-carbonsäure Fp. 22O-222°C (Z.) (aus Aethanol/Wasser)
[Die Darstellung erfolgt über 3-(3-Fluor-2-methyl-6-nitro-phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 126-128°C].
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Beispiel
4,5-Tetramethylen--indol-2~car'bonBaeureaethylester und. 4,5-Tetramethylen-indol-2~carbonsaeure
6,4 g o-Amino-l^^^-tetrahydronaphthalin-hydrochlcrid werden in salzsaurer Loesung mit 2,65 S Natriumnitrat diazotiert und die Diazoniumsalzloesung portionsweise zu einer Loesung von 5,0 g 2-Methylacetessigsaeureaethylester in Kalilauge (8,5 g Kalitunhydroxid in 21 ml Wasser) gegeben. Danach wird mit einem Gemisch von 21 ml konz. Salzsaeure und 100 g Eis angesaeuert und das ausgeschiedene üydrazon in Aether aufgenommen, die Loesung ueber Natriumsulfat getrocknet und der Aether im Vakuum abgedampft. Das Hydrazon kristallisiert nicht. Es wird in 90 ml Aethanol geloest und Chlorwasserstoff unter Eiskuehlung bis zur Saettigung eingeleitet. Dann erhitzt man unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 7 Minuten unter Rueckfluß, kuehlt ab und gießt das Reaktionsgemisch auf Eis. Das Produkt wird ausgeaethert, die Aetherloesung getrocknet, eingeengt und der Rueckstand mit Toluol oder Cyclohexan -zur Kristallisation gebracht. Der 4,5-Tetramethylen~indol-2-carbonsaeureaethylester schmilzt bei 15O-132°Cj Aasbeute: 4,5 g (=53 f° d.Th.).
Zur Verseifung erhitzt man den Aethylester (4»5 g) ^i* 3»8 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol 1,5 Stunden unter Rueckfluß, dabei feellt das Kaliumsalz der 4,5-Setramethylen-indpl-2-carbonsaeure aus, das aus wenig Wasser umkristallisiert werden kann. Die Loesung des Kaliumsalzes in Wasser wird mit Säl'zsaeure versetzt und dadurch die freie 4,5~Tetramethylen-indol-2-carbonsaeure ausgefaellt, die sich aus Aethanol Umkristallisieren laeßt. Pp. 2360C (Z.)j Ausbeute: 3»2 g (= 80 <f° d.Th.).
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Beispiel 5
/\, 5~Dimethyl-imlol-2-aar'borisaeu.re
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 60,6 g 3,4-Dimethylanilin mit 57»Ο δ Natriumnitrat diazotiert und mit 75>0 g 2-Methylacetessigsaeure-aethylester zu Brenatraubensaeureaethylester-(3»4-dimethyl-phenylhydrazon) umgesetzt, das nicht kristallisiert. Ein großer Teil der tiefbraunen Verunreinigungen laeßt sich entfernen durch Behandeln der Loesung des Hydrazoic in Ligroin mit Kieselgel. Kach Verdampfen des Ligroins wird das Hydrazon (81,1 g = 49 $ d.Th.) in Aethanol geloest und Chlorwasserstoff unter Eiekuehlung bis zur Saettigung eingeleitet. Bann erhitzt man unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 15 Minuten unter Rueck'fluß, kuehlt das Reaktionsgemisch und saugt ab. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rueckstand mit warmem Ligroin mehrmals digeriert. Das Ligroin wird etwas eingeengt und abgekuehlt, der dabei auskristallisierende Ester (31,6 g = 42 io d.Th.) wird abgesaugt und zur Verseifung mit 27 g Kaliumhydroxid in 230 ml Methanol eine Stunde unter Rueckfluß erhitzt. Danach wird abgekuehlt, abgesaugt, das Piltrat mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rueckstand wird in V/asser aufgenommen, nochmals mit Aktivkohle geklaert und mit Salzsaeure angesäuert. Das Produkt wird abgesaugt und' zweimal aus Isopropanol umkrißtallisiert5 die 4>5-Dimethyl-indol-2-carbonsaeure (5>6 g = 13 5^ d.Th.) zeigt dann einen Schmelzpunkt von 247-2500C (z.)
In analoger Weise erhaelt man aus 5-Amino-indan die
4,5~Trimethylen-indol-2-carbonsae\ire Pp. 230-2330C (Z.) (aus Aethano l/Wasser)
ueber den 4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsaeureaethylester, Pp. 169-17O0C.
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Beispiel 6
1-Phenaethylbiguaniflsalz der ^H-Benzof ell:ndol-2-oarbonaaeure
JH-BenzofejindolS-CR.r'bonsaeure wird in dor "berechneten Menge 2n Natronlauge geloest und durch Einruehren von festem Natriumchlorid das Natriumsalz der 3H~Benzo[e]ind-ol'-2~carbonsaeure ausgefaellt, das abgesaugt, mit venig Wasser gewaschen und getrocknet wird.
11,7 g dieses Hatriumsalzesund 11,4 g l-Phenaethylbiguanidhydrochlorid werden in 500 ml Aethanol J Stunden unter Rueckfluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wird abgesaugt, das Filtrat einge—engt* und der Eueckstand aus Wasser uakristallisiert. (Die Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser.) Ausbeute: 17,2 g (= 80 fo d.Th.)j Pp. 149-152°C.
3H-Benzo[e]indol-2-carbonsäure kann z.B. nach Goläsmith et al [7. Org.Chem. _18, 507 (1953)] hergestellt werden.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
1-Batylbiguanidsalz der 5H-Benzorelindol~2-carbonsaeure I1P. 145-148°C (aus Wasser)
1-Phenaethylbifflianidsalz der A-, 5-Dimeth7flindol~2-carbonsaeure I1P. 147-1490C (aus Wasser)
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Beispiel 7
Pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform
Es werden pro Tablette
200 mg 4-Methylinaol-2-car'bonsaeure< fein gemahlen 50 mg Lactose, gepulvert
65,5 1^g Maisstaerke
gesiebt und gemischt. Aus 10 mg Maisstaerke wird ein I5 $iger Kleister bereitet. Mit diesem Kleister wird die obige Mischung im Kneter granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein l,9-mm~Sieb gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 1,4-mm-Sieb gegeben, sodann mit 10 mg iiatriumcarboxymethy!amylopektin, 12 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat gemischt. Die fertige Masse wird zu Oblong-Tabletten mit Bruchrille verpreßt} sie wiegen 55O mg bei einem Durchmesser von 6 mm und IJ mm Laenge.
4-Methylindol-2-carbonsäure kann z.B. nach Andrisano et al. [Gazz. chim. ital. QJ., 949 (1957)] hergestellt werden.
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Al
Pharmazeutische Zubereitung in Gelatine-Kapseln
Man fuellt l6?,5 mg 4,5-Dxinethylindo].-2-carbonsaureß Natrium (entsprechend 150 mg freier Carbonsaeure) in Spezial-Gelatine-Huellen der Firma Scherer, deren Zusammensetzung wie folgt ist:
ca. 10 <fo Gelatine USP
ca. · 15 % Glycerin
ca. 10 % Sorbit
ca. 1,5 % Mannit
ca, 3 % Oligosaccharide
ca. 0,7 $> Titandioxid
ca. 0,2-3 1° zugelassene Lebensmittelfarbstoffe
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Pharmazeutische Zubereitung in Saftform
4-Methoxyindol-2-carbonsaures Natrium 4>46:-g
Staerkesirup 65,00 g
Weißer Ton 5,00 g
Saccharin-Natrium 0,J0 g
Orangen-Sweet-Essenz 0,10 ml
p-IIydroxybenzoesaeure-butylester 0,03 S destilliertes Wasser ad 100,00 ml
Ein Teeloeffel (5 ml) dieses Saftes enthaelt 200 mg 4-Methoxyindol-2~car'bonsaeure.
4-Methoxyindol-2-carbonsäure kann nach Pappalardo et al . chim. ital. 88., 574 (1958)] hergestellt werden;
./■
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Beispiel 10
Ampullen
Es. werden pro Ampulle
165,6 mg 3H-Benzo[e] indol-2-carbonsaures Natrium
(entsprechend 150 mg freier Carbonsäure) und 4,5 mg Natriumchlorid
in bidestilliertem Wasser gelöst, auf 5 ml aufgefüllt, über ein Membranfilter Schleicher und Schuell Nr. 1121 filtriert, in weiße Ampullenflaschen gefüllt und 20 Minuten bei 121 C
sterilisiert (kann hergestellt werden nach E.A. Goldsmith
•und H.G Lindwall, J.Org.Chenu 18, 507 (1953)).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verwendung von Indolcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I
    in der
    R-, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom,
    r? einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeuten, wobei R, zusammen mit R„ auch eine A3.kylenbrücke von 3 bis 5'Kohlenstoffatomen bilden kann, die gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten kann, und für den Fall, daß R, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest darstellt, R„ auch Wasserstoff sein kann,
    sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Estern zxir Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuck er senk en der Wirkung .
    ./■
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    2. Pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel I.
    3. Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel I a
    (1 a),
    COOH
    H ■
    in der R1 und R0 einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeuten, wobei R und R0 gleich oder verschieden sind und R, auch zusammen mit R0 eine Alkylenbrücke mit bis 5 Kohlenstoffatomen bilden kann,
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Ester,
    4. Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel I a
    \J^N>- G00H H
    (la),
    in der R, und R0 einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeuten, wobei
    R und R0 gleich oder verschieden sind und R1 1 ^ . i.
    auch zusammen mit R0 eine Alkylenbrücke mit bis 5 Kohlenstoffatomen bilden kann, ·
    3 0 98 3 3/.1 0 7b
    dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
    -C-COOR
    in der R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
    mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aas der Nitrograippe intermodifier entstehende ininogruppe sofort mit der Ketogruppe ■unter Bildung eines Indolderivates cyclisiert, v.rorauf gewuenschtenfalls der Ester zur .freien Carbonsaeure verseift vird, oder
    Substanzen der allgemeinen Formel III
    ? (in), ■
    NH-N=C-COOR
    in der R, R. und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit sauer reagierenden Kondensationrjraitteln behandelt $ v/obei unter /jbßpaltung von An.moniak ein Indolderivat geb:i.ld(.-t v/ird, worauf noch gf-gelienenfullß der Ester nur Carbonaaeuro verseift wild, oder
    ./· ßAD ORIGINAL
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    c) Ixado !derivate et or allge'iacinen Formel IV
    in der R1 und E2 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Best darstellt,
    mit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt, worauf-noch gegebenenfalls die sunaechst gebildete Carbonsaeure in bekannter Weise verestert wird,.und gewuenschtenfalls dia Carhonsaeuren in physiologisch unbedenkliche Salze ueberfuehrt«
    5. 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure
    6. 4-Methoxy~5-methyl-indol-2-carbonsäure
    7. 4,5-Dimethoxy-indol~2-carbonsäure
    8. 4-Äfhyl-5-methyl-indol-2-carbonsäure
    9. 4,5-Dimethyl-indo1-2-carbonsäureäthylester
    10. 5~Metlioxy-4-methyl-indol-2-carbonsäure
    11. 4-Methoxy-5~methyl-indol-2-carbonsäureäthy!ester
    12. 4-Chlor-5-methyl-indol~2-carbonsäure
    13. 4-Chtlor-5-methoxy-indol-2-carbonsäure
    14. 5~chlor-4-methoxy-indol-2 -carbonsäure
    15. 5-Chlor-4-methyl-inäol-2-carbonsäure
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    16. 4, 5"Tet.ramethylen-indol-2-carbonsäure 17 . 4, 5~rrrimethyle.ri-indol-2-carbonsäure
    18. 1-Phenäthylbiguauidsalz der 3H-Benzo[e]indol~2-carbonsäure
    19. 1-Phenäthylbiguanidsalz der 4, 5-Diinethylindol~2-carbon säur e
    20. 1-Buty.lbignanidsaIz der 3H-Benzo[e] indol-2-carbonsäure
    21. 5-Fluor-4 mefhyl~indol-2-carbonsäure
    309833/107b
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