JPS5930703B2 - 血糖降下作用を有するインド−ルカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
血糖降下作用を有するインド−ルカルボン酸誘導体の製法Info
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- JPS5930703B2 JPS5930703B2 JP48010925A JP1092573A JPS5930703B2 JP S5930703 B2 JPS5930703 B2 JP S5930703B2 JP 48010925 A JP48010925 A JP 48010925A JP 1092573 A JP1092573 A JP 1092573A JP S5930703 B2 JPS5930703 B2 JP S5930703B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】
インドール−２−カルボン酸及び若干のモノ置換インド
ール−２−カルボン酸が、ラッチ及びアロキサン糖尿病
のマウスにおいて血糖降下作用を示すことは公知である
〔バウマン（Ｂａｕｍａｎ）等著、ビオケミカル・フア
ルマコロジイ（ＢｉＯｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｎｌａ
ｃＯｌＯｇｙ）１８巻１２４１〜１２４３頁（１９６９
年）〕。
ール−２−カルボン酸が、ラッチ及びアロキサン糖尿病
のマウスにおいて血糖降下作用を示すことは公知である
〔バウマン（Ｂａｕｍａｎ）等著、ビオケミカル・フア
ルマコロジイ（ＢｉＯｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｎｌａ
ｃＯｌＯｇｙ）１８巻１２４１〜１２４３頁（１９６９
年）〕。
特に５−メトキシ−インドール−２−カルボン酸（ＭＩ
ＣＡ）はその優れた作用のために従来幾多の研究グルー
プによつて広範に研究された。他方において、引用され
た論文から、置換基の位置によつて又は基の交換によつ
てのみ他のものと相違する極めて類似の化合物が無効で
あることが判る。ところで、従来未公知の、４・５一位
にジ置換されたインドール−２−カルボン酸、並びに若
干の、化学的作業から部分的に公知の、４一位にモノ一
置換されたインドール−２−カルボン酸の群が意外にも
、公知の５−メトキシ−インドール２−カルボン酸より
も強力な血糖降下作用を示すことが判明した。
ＣＡ）はその優れた作用のために従来幾多の研究グルー
プによつて広範に研究された。他方において、引用され
た論文から、置換基の位置によつて又は基の交換によつ
てのみ他のものと相違する極めて類似の化合物が無効で
あることが判る。ところで、従来未公知の、４・５一位
にジ置換されたインドール−２−カルボン酸、並びに若
干の、化学的作業から部分的に公知の、４一位にモノ一
置換されたインドール−２−カルボン酸の群が意外にも
、公知の５−メトキシ−インドール２−カルボン酸より
も強力な血糖降下作用を示すことが判明した。
従つて本発明の目的は、一般式１：
〔式中Ｒ１は低級アルキル一又はアルコキシ一基又はハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ２は低級アルキル−又はアルコ
キシ一基又はハロゲン原子を表わし、かつＲ１が低級ア
ルキル一又はアルコキシ一基である場合には、Ｒ２は水
素であつてもよい〕のインドールカルボン酸誘導体並び
にその生理学的に無害の塩及びエステルを、血糖降下作
用を有する薬剤を製造するために使用することである。
ロゲン原子を表わし、Ｒ２は低級アルキル−又はアルコ
キシ一基又はハロゲン原子を表わし、かつＲ１が低級ア
ルキル一又はアルコキシ一基である場合には、Ｒ２は水
素であつてもよい〕のインドールカルボン酸誘導体並び
にその生理学的に無害の塩及びエステルを、血糖降下作
用を有する薬剤を製造するために使用することである。
更に本発明の目的は、一般式１ａ：〔式中Ｒ１及びＲ２
は低級アルキル一又はアルコキシ一基又はハロゲン原子
を表わし、この際Ｒ１及びＲ２は同じか又は異なる〕の
新規のインドールカルボン酸、この化合物の製法並びに
一般式１もしくは１ａの化合物及び（又は）生理学的に
無害のその塩もしくはエステルの含量を有する製薬学的
調製剤である。
は低級アルキル一又はアルコキシ一基又はハロゲン原子
を表わし、この際Ｒ１及びＲ２は同じか又は異なる〕の
新規のインドールカルボン酸、この化合物の製法並びに
一般式１もしくは１ａの化合物及び（又は）生理学的に
無害のその塩もしくはエステルの含量を有する製薬学的
調製剤である。
低級アルキル一もしくは低級アルコキシ一基とは、本願
の範囲においては１〜５、特に１〜２個のＣ一原子を有
する基である。
の範囲においては１〜５、特に１〜２個のＣ一原子を有
する基である。
ハロゲンは弗素、塩素及び臭素を意味し、この際塩素が
有利である。前記の化合物は文献から周知のインドール
−２−カルボン酸の製法によつて製造され得る；殊に、
（ａ） ライサート（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）法により、一
般式：〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものであり、かっＲ
は水素又は低級アルキル基である〕の物質を還元剤で処
理し、この際二トロ基から中間的に生じるアミノ基は直
ちにケト基と環化してインドール誘導体を形成し、その
後所望の場合にはエステルを鹸化して遊離のカルボン酸
にするか、又は（ｂ）フイツシヤ一（Ｆｉｓｃｈｅｒ）
法により、一般式：〔式中Ｒ．Ｒ，及びＲ２は前記のも
のである〕の物質を酸性に反応する縮合剤で処理し、こ
の際アンモニアの離脱下にインドール誘導体が形成され
、その後更に場合によつてはエステルを鹸化してカルボ
ン酸にし、かつ所望の場合にはカルボン酸を生理学的に
無害の塩に変えることによつて製造され得る。
有利である。前記の化合物は文献から周知のインドール
−２−カルボン酸の製法によつて製造され得る；殊に、
（ａ） ライサート（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）法により、一
般式：〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものであり、かっＲ
は水素又は低級アルキル基である〕の物質を還元剤で処
理し、この際二トロ基から中間的に生じるアミノ基は直
ちにケト基と環化してインドール誘導体を形成し、その
後所望の場合にはエステルを鹸化して遊離のカルボン酸
にするか、又は（ｂ）フイツシヤ一（Ｆｉｓｃｈｅｒ）
法により、一般式：〔式中Ｒ．Ｒ，及びＲ２は前記のも
のである〕の物質を酸性に反応する縮合剤で処理し、こ
の際アンモニアの離脱下にインドール誘導体が形成され
、その後更に場合によつてはエステルを鹸化してカルボ
ン酸にし、かつ所望の場合にはカルボン酸を生理学的に
無害の塩に変えることによつて製造され得る。
式の出発化合物は、相応する置換０−ニトロトルオール
及びオキサル酸ジアルキルエステルからエステル縮合に
よつて最も簡単に得られ、この際縮合剤としてはそのつ
どのカリウムアルコラードが特に適当である。
及びオキサル酸ジアルキルエステルからエステル縮合に
よつて最も簡単に得られ、この際縮合剤としてはそのつ
どのカリウムアルコラードが特に適当である。
後処理を変えることによつて、一般式の物質はエステル
として（Ｒ一低級アルキル基）又は遊離酸（Ｒ＝水素）
として単離される。化合物のニトロ基の還元は極めて種
々の還元剤で惹起される；特に酸と金属（例えば亜鉛末
）又はアルカリ、殊にアンモニア溶液の存在で低酸化度
の金属化合物、例えば鉄（）塩、更に他の還元剤、例え
ば亜二チオン酸ナトリウム又は触媒の存在で水素が適す
る。
として（Ｒ一低級アルキル基）又は遊離酸（Ｒ＝水素）
として単離される。化合物のニトロ基の還元は極めて種
々の還元剤で惹起される；特に酸と金属（例えば亜鉛末
）又はアルカリ、殊にアンモニア溶液の存在で低酸化度
の金属化合物、例えば鉄（）塩、更に他の還元剤、例え
ば亜二チオン酸ナトリウム又は触媒の存在で水素が適す
る。
式の出発化合物は公知法で、相応する置換フエニルヒド
ラジン及び焦性葡萄酸もしくはそのエステルから得られ
るか、又は同様に公知のヤツプークリンゲマン（Ｊａｐ
ｐ−Ｋｌｉｎｇｅｍ鋤）法により得られ、この際相応す
る置換アニリンをジアゾ化し、その後ジアゾニウム塩の
溶液を２−メチルアセト酢酸アルキルエステル又は２−
オキサルプロピオン酸ジアルキルエステル〔ジヤーナル
・オブ・オルガニツク・ケミストリ一（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）３４巻３００２頁（１９６９年）により〕の
アルカリ性溶液と反応させる。
ラジン及び焦性葡萄酸もしくはそのエステルから得られ
るか、又は同様に公知のヤツプークリンゲマン（Ｊａｐ
ｐ−Ｋｌｉｎｇｅｍ鋤）法により得られ、この際相応す
る置換アニリンをジアゾ化し、その後ジアゾニウム塩の
溶液を２−メチルアセト酢酸アルキルエステル又は２−
オキサルプロピオン酸ジアルキルエステル〔ジヤーナル
・オブ・オルガニツク・ケミストリ一（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）３４巻３００２頁（１９６９年）により〕の
アルカリ性溶液と反応させる。
ヒドラゾンの環化は酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸
、スルホン酸及び強酸性イオン交換体を用いて、極性溶
剤、例えばアルコール、酢酸又は水中で実施されるが、
ポリ燐酸又は触媒、例えば三弗化硼素、金属塩（例えば
塩化銅又は塩化亜鉛）又は金属酸化物、例えば酸化アル
ミニウムをより高い温度で使用することもできる。
、スルホン酸及び強酸性イオン交換体を用いて、極性溶
剤、例えばアルコール、酢酸又は水中で実施されるが、
ポリ燐酸又は触媒、例えば三弗化硼素、金属塩（例えば
塩化銅又は塩化亜鉛）又は金属酸化物、例えば酸化アル
ミニウムをより高い温度で使用することもできる。
式の物質中の酸化され得る基ｘとしては、殊にヒドロキ
シメチル一、アミノメチル一、ホルミル一及びアセチル
基又はその官能誘導体がこれに該当し、これは常用の酸
化剤、例えば過マンガン酸塩又はニクロム酸塩を用いて
（アセチル基の場合には特に次亜ハロゲン酸塩（Ｈｙｐ
ＯｈａｌＯｇｅｎｉｔ）溶液を用いてゞハロホルム反応
２、ホルミル基の場合には空気酸素でも）容易にカルボ
キシル基に酸化され得る。
シメチル一、アミノメチル一、ホルミル一及びアセチル
基又はその官能誘導体がこれに該当し、これは常用の酸
化剤、例えば過マンガン酸塩又はニクロム酸塩を用いて
（アセチル基の場合には特に次亜ハロゲン酸塩（Ｈｙｐ
ＯｈａｌＯｇｅｎｉｔ）溶液を用いてゞハロホルム反応
２、ホルミル基の場合には空気酸素でも）容易にカルボ
キシル基に酸化され得る。
生理学的に無害の塩としては、特にアルカリ金属一、ア
ルカリ土類金属一及びアンモニウム塩、並びに血糖降下
作用を有する塩基性化合物、特にビグアニドとの塩がこ
れに該当する。
ルカリ土類金属一及びアンモニウム塩、並びに血糖降下
作用を有する塩基性化合物、特にビグアニドとの塩がこ
れに該当する。
この塩の製造は、自体公知の方法で、例えば相応する遊
離塩基又は炭酸塩との反応によつて行なわれる。本発明
による血糖降下作用を有する調製剤としては全ての常用
の経口及び腸管外投与形、例えば錠剤、カプセル剤、糖
衣錠、シロツプ、溶液、懸濁液、滴剤、坐剤等がこれに
該当する。この目的のために、作用物質を固体又は液体
の賦形剤と混合し、引続き所望の形にする。固体の賦形
剤は、例えば澱粉、乳糖、マンニツト、メチルセルロー
ス、タルク、高分散性の珪酸、高分子の脂肪酸（例えば
ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体
の高分子重合体（例えばポリエチレングリコール）であ
る。経口投与に適する調製剤は所望の場合には矯味剤及
び甘昧剤を含有することができる。注射媒体としては殊
に水を使用し、これは注射溶液で常用の添加物、例えば
安定剤、溶解助剤及び（又は）緩衝液を含有する。かか
る添加物は、例えば酢酸塩一又は酒石酸塩緩衝液、エタ
ノール、錯形成体（例えばエチレンジアミン一四酢酸及
びその非毒性塩）、粘性調整のための高分子重合体（例
えば液状のポリエチレンオキシド）である。新規物質、
本発明方法、試験法及び製薬学的調製剤を次に説明する
。
離塩基又は炭酸塩との反応によつて行なわれる。本発明
による血糖降下作用を有する調製剤としては全ての常用
の経口及び腸管外投与形、例えば錠剤、カプセル剤、糖
衣錠、シロツプ、溶液、懸濁液、滴剤、坐剤等がこれに
該当する。この目的のために、作用物質を固体又は液体
の賦形剤と混合し、引続き所望の形にする。固体の賦形
剤は、例えば澱粉、乳糖、マンニツト、メチルセルロー
ス、タルク、高分散性の珪酸、高分子の脂肪酸（例えば
ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体
の高分子重合体（例えばポリエチレングリコール）であ
る。経口投与に適する調製剤は所望の場合には矯味剤及
び甘昧剤を含有することができる。注射媒体としては殊
に水を使用し、これは注射溶液で常用の添加物、例えば
安定剤、溶解助剤及び（又は）緩衝液を含有する。かか
る添加物は、例えば酢酸塩一又は酒石酸塩緩衝液、エタ
ノール、錯形成体（例えばエチレンジアミン一四酢酸及
びその非毒性塩）、粘性調整のための高分子重合体（例
えば液状のポリエチレンオキシド）である。新規物質、
本発明方法、試験法及び製薬学的調製剤を次に説明する
。
実験記録
本発明によるインドールカルボン酸の血糖降下作用を種
々の動物についてＭＩＣＡと比較して試験した。
々の動物についてＭＩＣＡと比較して試験した。
実験Ａ
物質をナトリウム塩の溶液として、絶食させた体重２０
０〜２２０７の雄のスプラーグーダウリ一（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）−ラッチに腹膜内投与した：血糖
を著しく降下させる閾用量が挙げられている。
０〜２２０７の雄のスプラーグーダウリ一（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）−ラッチに腹膜内投与した：血糖
を著しく降下させる閾用量が挙げられている。
これから相対効果（ＭＩＣＡ＝１に対して）が計算され
た。実験Ｂ 物質をナトリウム塩の溶液として、絶食させた雌雄両種
の体重約２ｋｇの家兎に静脈内投与した；血糖を著しく
下げる閾用量が挙げられている。
た。実験Ｂ 物質をナトリウム塩の溶液として、絶食させた雌雄両種
の体重約２ｋｇの家兎に静脈内投与した；血糖を著しく
下げる閾用量が挙げられている。
これから相対効果（ＭＩＣＡ−１に対して）が計算され
た。実験Ｃ 物質をナトリウム塩の溶液として、絶食させた雄のモル
モット（体重４００Ｖまで）に腹膜内投与した：血糖を
著しく下げる閾用量が挙げられている。
た。実験Ｃ 物質をナトリウム塩の溶液として、絶食させた雄のモル
モット（体重４００Ｖまで）に腹膜内投与した：血糖を
著しく下げる閾用量が挙げられている。
これから相対効果（ＭＩＣＡ−１に対して）が計算され
た。実験Ｄ 平均して絶食状態の血糖５００即％を有する少なくとも
２０７の体重の雌のアロキサン糖尿病のマウスに、物質
をナトリウム塩の形で２５ｍｇ／Ｋ９の用量で腹膜内に
注射投与した。
た。実験Ｄ 平均して絶食状態の血糖５００即％を有する少なくとも
２０７の体重の雌のアロキサン糖尿病のマウスに、物質
をナトリウム塩の形で２５ｍｇ／Ｋ９の用量で腹膜内に
注射投与した。
血糖は投与０．２及び４時間後に検査し、そのために血
液０．１ｍ１を採取し、かつヘキソキナーゼ法により、
溶血物法（ＨｉｍＯｌｙｓａｔｔｅｃｈｎｉｋ）のかた
ちでグルコース含量を測定した。結果は次の表に総括さ
れており、この際各値は１０〜２０匹の動物における平
均値に相応する。
液０．１ｍ１を採取し、かつヘキソキナーゼ法により、
溶血物法（ＨｉｍＯｌｙｓａｔｔｅｃｈｎｉｋ）のかた
ちでグルコース含量を測定した。結果は次の表に総括さ
れており、この際各値は１０〜２０匹の動物における平
均値に相応する。
本発明による物質は公知の比較化合物ＭＩＣＡよりも著
しく強力なかつ長く持続する作用を有することが判る。
例１ ４・６−ジメチル−インドール−２−カルボン酸２・３
・４−トリメチルニトロベンゾール２０７を、オキサル
酸ジエチルエステル３８７及び新たに調製したカリウム
エチラート（カリウム９．５７及びエタノール３６７よ
り成る）と、エーテル中でエステル縮合の条件下で反応
させる。
しく強力なかつ長く持続する作用を有することが判る。
例１ ４・６−ジメチル−インドール−２−カルボン酸２・３
・４−トリメチルニトロベンゾール２０７を、オキサル
酸ジエチルエステル３８７及び新たに調製したカリウム
エチラート（カリウム９．５７及びエタノール３６７よ
り成る）と、エーテル中でエステル縮合の条件下で反応
させる。
２日間放置後、生じた晶泥を吸引沢過し、水に溶かし、
溶液をエーテル抽出し（エーテルを捨てる）かつ酸性に
する。
溶液をエーテル抽出し（エーテルを捨てる）かつ酸性に
する。
それによつて生じた３−（２・３−ジメチル−６−ニト
ローフエニル）一焦性葡萄酸をトルオール及び塩化メチ
レンと共に煮沸することによつて精製し、次いでこれは
１４４〜１４６℃で溶融する：収量：２０７＝理論値の
７３％。（この酸は更に加工するためには十分に純粋で
ある：トルオールからの再結晶後これは１５１〜１５３
℃で融ける）。３−（２・３−ジメチル−６−ニトロー
フエニル）焦性葡萄酸１９．３ｆをエタノール４００ｍ
１中に溶かし、パラジウム／木炭上で室温及び標準圧で
水素添加する。
ローフエニル）一焦性葡萄酸をトルオール及び塩化メチ
レンと共に煮沸することによつて精製し、次いでこれは
１４４〜１４６℃で溶融する：収量：２０７＝理論値の
７３％。（この酸は更に加工するためには十分に純粋で
ある：トルオールからの再結晶後これは１５１〜１５３
℃で融ける）。３−（２・３−ジメチル−６−ニトロー
フエニル）焦性葡萄酸１９．３ｆをエタノール４００ｍ
１中に溶かし、パラジウム／木炭上で室温及び標準圧で
水素添加する。
水素吸収（６．１１？．）の終了後、触媒から沢別し、
蒸発乾個し、残渣から苛性カリ溶液を用いてカリウム塩
を製造し、これを少量の水から再結晶する。その後塩を
多量の水に溶かす：塩酸で酸性化することによつて純粋
の４・５−ジメチルインドール−２−カルボン酸が収率
５７％で得られる；融点２４８℃（分解）。同様の方法
で次の化合物が得られる： ４−メトキシ−５−メチル−インドール−２−カルボン
酸融点２２２〜２２４℃（分解）（酢酸エステルから）
〔製造は２・６−ジメチル−３−ニトローアニソール、
沸点：９４〜９８℃／０．４ｍ７！ＬＨｇ及び３−（２
−メトキシ−３−メチル−６−ニトローフエニル）一焦
性葡萄酸、融点１４０〜１４２℃を介して行なわれる〕
。
蒸発乾個し、残渣から苛性カリ溶液を用いてカリウム塩
を製造し、これを少量の水から再結晶する。その後塩を
多量の水に溶かす：塩酸で酸性化することによつて純粋
の４・５−ジメチルインドール−２−カルボン酸が収率
５７％で得られる；融点２４８℃（分解）。同様の方法
で次の化合物が得られる： ４−メトキシ−５−メチル−インドール−２−カルボン
酸融点２２２〜２２４℃（分解）（酢酸エステルから）
〔製造は２・６−ジメチル−３−ニトローアニソール、
沸点：９４〜９８℃／０．４ｍ７！ＬＨｇ及び３−（２
−メトキシ−３−メチル−６−ニトローフエニル）一焦
性葡萄酸、融点１４０〜１４２℃を介して行なわれる〕
。
４・５−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸融点
２４５〜２４７℃（分解）（エタノール／水から）、〔
製造は３−（２・３−ジメトキシ−６−ニトローフエニ
ル）一焦性葡萄酸、融点１３１〜１３３℃を介して行な
われる〕。
２４５〜２４７℃（分解）（エタノール／水から）、〔
製造は３−（２・３−ジメトキシ−６−ニトローフエニ
ル）一焦性葡萄酸、融点１３１〜１３３℃を介して行な
われる〕。
４−エチル−５−メチル−インドール−２−カルボン酸
融点２４４〜２４６℃（分解）（エタノール／水から）
、〔製造は３−エチル−２・４−ジメチルーニトローベ
ンゾール、沸点：１４１〜１４５℃／１１ｍＴＩＬＨｇ
及び３−（２−エチル−３−メチル−６一ニトローフエ
ニル）一焦性葡萄酸、融点１３５℃（分解）を介して行
なわれる〕。
融点２４４〜２４６℃（分解）（エタノール／水から）
、〔製造は３−エチル−２・４−ジメチルーニトローベ
ンゾール、沸点：１４１〜１４５℃／１１ｍＴＩＬＨｇ
及び３−（２−エチル−３−メチル−６一ニトローフエ
ニル）一焦性葡萄酸、融点１３５℃（分解）を介して行
なわれる〕。
４−ブトキシ一５−メチル−インドール−２−カルボン
酸融点１４９〜１５０℃、 〔製造は３−ブトキシ一２・４−ジメチルーニトロベン
ゾール、沸点＝１２９〜１３１℃／０．４ｍ７１ＬＨｇ
及び３−（２−ブト？シ一３−メチル−６ニトローフエ
ニル）一焦性葡萄酸、融点９０〜９１℃を介して行なわ
れる］。
酸融点１４９〜１５０℃、 〔製造は３−ブトキシ一２・４−ジメチルーニトロベン
ゾール、沸点＝１２９〜１３１℃／０．４ｍ７１ＬＨｇ
及び３−（２−ブト？シ一３−メチル−６ニトローフエ
ニル）一焦性葡萄酸、融点９０〜９１℃を介して行なわ
れる］。
例２
４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル及び４・５−ジメチル−インドール−２−カル
ボン酸２・３・４−トリメチルニトロベンゾール２０７
をオキサル酸ジエチルエステル１９．８７及び新しく調
製したカリウムエチラート（カリウム７，４７及びエタ
ノール２８７より）とエーテル中でエステル縮合の条件
下で反応させる。
エステル及び４・５−ジメチル−インドール−２−カル
ボン酸２・３・４−トリメチルニトロベンゾール２０７
をオキサル酸ジエチルエステル１９．８７及び新しく調
製したカリウムエチラート（カリウム７，４７及びエタ
ノール２８７より）とエーテル中でエステル縮合の条件
下で反応させる。
２日間の放置後、生じた晶泥を無水エタノール中に溶か
し、溶液を氷酢酸で中和する。
し、溶液を氷酢酸で中和する。
引続き蒸発し、残渣を水に取り、油状のエステルをエー
テル抽出し、工ーテル溶液を乾燥し、かつ濃縮する。エ
ステル（１８ｆ７）を更に精製することなしにエタノー
ル１００ｍ１中に溶かし、パラジウム／木炭上で室温及
び標準圧で水素添加する（水素吸収４．９１）。水素吸
収の終了後、触媒から沢別し、溶液を結晶化にまで濃縮
する。４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸
エチルエステルは１４３〜１４５℃で溶ける：収量９．
０７一理論値の６１％。
テル抽出し、工ーテル溶液を乾燥し、かつ濃縮する。エ
ステル（１８ｆ７）を更に精製することなしにエタノー
ル１００ｍ１中に溶かし、パラジウム／木炭上で室温及
び標準圧で水素添加する（水素吸収４．９１）。水素吸
収の終了後、触媒から沢別し、溶液を結晶化にまで濃縮
する。４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸
エチルエステルは１４３〜１４５℃で溶ける：収量９．
０７一理論値の６１％。
このエチルエステル１９７をメタノール１２０ｍ１中の
水酸化カリウム１５７で鹸化し、カリウム塩を少量の水
から再結晶し、希釈した水溶液を塩酸で酸性化した後に
、４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸１４
．０ｙ（＝理論値の８５％）が得られる；融点２５０℃
（分解）。同様の方法で次の化合物が得られる： ５−メトキシ−４−メチル−インドール−２カルボン酸
エチルエステル及び５−メトキシ４−メチル−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル：融点１５８℃（ト
ルオールから）酸：融点２３３゜ｃ（分解）（２−ニト
ロプロパンから）〔製造は３−（３−メトキシ−２−メ
チル−６ニトローフエニル）一焦性葡萄酸エチルエステ
ル、融点８０℃を経て行なわれる〕。
水酸化カリウム１５７で鹸化し、カリウム塩を少量の水
から再結晶し、希釈した水溶液を塩酸で酸性化した後に
、４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸１４
．０ｙ（＝理論値の８５％）が得られる；融点２５０℃
（分解）。同様の方法で次の化合物が得られる： ５−メトキシ−４−メチル−インドール−２カルボン酸
エチルエステル及び５−メトキシ４−メチル−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル：融点１５８℃（ト
ルオールから）酸：融点２３３゜ｃ（分解）（２−ニト
ロプロパンから）〔製造は３−（３−メトキシ−２−メ
チル−６ニトローフエニル）一焦性葡萄酸エチルエステ
ル、融点８０℃を経て行なわれる〕。
４−メトキシ−５−メチル−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル及び４−メトキシ−５−メチル−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル：融点１１７〜
１２０℃（エタノールから）酸：融点２２２〜２２４℃
（分解）（酢酸エステルから）〔製造は３−（２−メト
キシ−３−メチル−６ニトローフエニル）一焦性葡萄酸
エチルエステル（油状）を経て行なわれる〕。
酸エチルエステル及び４−メトキシ−５−メチル−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル：融点１１７〜
１２０℃（エタノールから）酸：融点２２２〜２２４℃
（分解）（酢酸エステルから）〔製造は３−（２−メト
キシ−３−メチル−６ニトローフエニル）一焦性葡萄酸
エチルエステル（油状）を経て行なわれる〕。
例３
４−クロル−５−メチル−インドール−２−カルボン酸
例１に記載したのと同様の方法で、３−クロルー２・４
−ジメチルニトロベンゾール〔沸点：１１５℃／６ｍ７
！ＬＨｇ；融点４２〜４３℃；２・６一ジメチル一３−
ニトロアニリンからサンドマイャ一（Ｓａｎｄｍｅｙｅ
ｒ）一反応によつて収率８５％で製造〕７８．１７から
、オキサル酸ジエチルエステル１７０．５ｄ及びカリウ
ムエチラート（カリウム３１．８７及びエタノール１４
３ｍ１より成る）を用いてエーテル中でエステル縮合に
より、融点１２０〜１２２℃の３−（２−クロル−３−
メチル−６−ニトローフエニル）一焦性葡萄酸を製造す
る；収量：３９．７ｙ＝理論値の３６．６％ｏこの物質
３５．０７を水４７０ｍ１及び２Ｎ苛性ソーダ溶液６３
ｍ１中に溶かし、強攪拌下、亜二チオン酸ナトリウム約
６０７を少量ずつ、反応溶液がもはや温度上昇を示さな
くなるまで、添加する。
例１に記載したのと同様の方法で、３−クロルー２・４
−ジメチルニトロベンゾール〔沸点：１１５℃／６ｍ７
！ＬＨｇ；融点４２〜４３℃；２・６一ジメチル一３−
ニトロアニリンからサンドマイャ一（Ｓａｎｄｍｅｙｅ
ｒ）一反応によつて収率８５％で製造〕７８．１７から
、オキサル酸ジエチルエステル１７０．５ｄ及びカリウ
ムエチラート（カリウム３１．８７及びエタノール１４
３ｍ１より成る）を用いてエーテル中でエステル縮合に
より、融点１２０〜１２２℃の３−（２−クロル−３−
メチル−６−ニトローフエニル）一焦性葡萄酸を製造す
る；収量：３９．７ｙ＝理論値の３６．６％ｏこの物質
３５．０７を水４７０ｍ１及び２Ｎ苛性ソーダ溶液６３
ｍ１中に溶かし、強攪拌下、亜二チオン酸ナトリウム約
６０７を少量ずつ、反応溶液がもはや温度上昇を示さな
くなるまで、添加する。
それ以上の苛性ソーダの添加によつて赤色に変色もせず
、それ以上の亜二チオン酸塩で温度上昇も生じない場合
に、反応は終了である。濃塩酸での酸性化によつて、４
−クロル−５−メチル−インドール２−カルボン酸を析
出させ、これを吸引沢過後再びナトリウム塩に変え、こ
れを少量の水から再結晶させることができる。最後に再
び遊離酸を析出させ、これを酢酸エステルから再結晶さ
せる。融点２７９〜２８１℃（分解）；収量：１７．４
７（＝理論値の６１％）。同様の方法で次の化合物が得
られた： ５−ブロム−４−メチル−インドール−２−カルボン酸
〔製造は３−（３−ブロム−２−メチル−６−ニトロー
フエニル）一焦性葡萄酸を経て行なわれる〕。
、それ以上の亜二チオン酸塩で温度上昇も生じない場合
に、反応は終了である。濃塩酸での酸性化によつて、４
−クロル−５−メチル−インドール２−カルボン酸を析
出させ、これを吸引沢過後再びナトリウム塩に変え、こ
れを少量の水から再結晶させることができる。最後に再
び遊離酸を析出させ、これを酢酸エステルから再結晶さ
せる。融点２７９〜２８１℃（分解）；収量：１７．４
７（＝理論値の６１％）。同様の方法で次の化合物が得
られた： ５−ブロム−４−メチル−インドール−２−カルボン酸
〔製造は３−（３−ブロム−２−メチル−６−ニトロー
フエニル）一焦性葡萄酸を経て行なわれる〕。
４−クロル−５−メトキシ−インドール−２カルボン酸
融点２７３〜２７４℃（分解）（メタノール／水から）
、〔製造は３−（２−クロル−３−メトキシ−６ニトロ
ーフエニル）一焦性葡萄酸、融点２１０〜２１５℃を経
て行なわれる〕。
融点２７３〜２７４℃（分解）（メタノール／水から）
、〔製造は３−（２−クロル−３−メトキシ−６ニトロ
ーフエニル）一焦性葡萄酸、融点２１０〜２１５℃を経
て行なわれる〕。
５−クロル−４−メトキシ−インドール−２カルボン酸
融点２５３〜２５５℃（分解）（酢酸エステルから）、
〔製造は３−（３−クロル−２−メトキシ−６ニトロー
フエニル）一焦性葡萄酸、融点８５〜８７℃を経て行な
われる〕。
融点２５３〜２５５℃（分解）（酢酸エステルから）、
〔製造は３−（３−クロル−２−メトキシ−６ニトロー
フエニル）一焦性葡萄酸、融点８５〜８７℃を経て行な
われる〕。
５−クロル−４−メチル−インドール−２−カルボン酸
融点２５６℃（酢酸エステル／ベンゾールから）、〔製
造は４−クロル−２・３−ジメチルーニトロベンゾール
、融点５７〜５８℃及び３−（３クロル−２−メチル−
６−ニトローフエニル）一焦性葡萄酸（油状）を経て行
なわれる〕。
融点２５６℃（酢酸エステル／ベンゾールから）、〔製
造は４−クロル−２・３−ジメチルーニトロベンゾール
、融点５７〜５８℃及び３−（３クロル−２−メチル−
６−ニトローフエニル）一焦性葡萄酸（油状）を経て行
なわれる〕。
５−フルオル−４−メチル−インドール−２カルボン酸
融点２２０〜２２２℃（分解）（エタノール／水から）
、〔製造は３−（３−フルオル−２−メチル−６ーニト
ローフエニル）一焦性葡萄酸、融点１２６〜１２８℃を
経て行なわれる〕。
融点２２０〜２２２℃（分解）（エタノール／水から）
、〔製造は３−（３−フルオル−２−メチル−６ーニト
ローフエニル）一焦性葡萄酸、融点１２６〜１２８℃を
経て行なわれる〕。
４−ブロム−５−メチル−インドール−２−カルボン酸
融点２７８〜２７９℃（酢酸エステルから）、〔製造は
３−ブロム−２・４−ジメチルーニトロベンゾール（融
点５２℃）及び３−（２−ブロム−３−メチル−６−ニ
トロフエニル）一焦性葡萄酸（融点１９６℃）を経て行
なわれる〕。
融点２７８〜２７９℃（酢酸エステルから）、〔製造は
３−ブロム−２・４−ジメチルーニトロベンゾール（融
点５２℃）及び３−（２−ブロム−３−メチル−６−ニ
トロフエニル）一焦性葡萄酸（融点１９６℃）を経て行
なわれる〕。
例４ａ（参考例）４・５−テトラメチレン−インドール
−２−カルボン酸エチルエステル及び４・５−テトラメ
チレン−インドール−２−カルボン酸６−アミノ−１・
２・３・４−テトラヒドロナフタリン−塩酸塩６．４ｆ
７を塩酸酸性の溶液中で亜硝酸ナトリウム２．６５ｔで
ジアゾ化し、ジアゾニウム塩溶液を少量ずつ、苛性カリ
溶液（水２１ｍ１中水酸化カリウム８．５Ｖ）中の２−
メチルアセト酢酸エチルエステル５．０ｆ７・の溶液に
加える。
−２−カルボン酸エチルエステル及び４・５−テトラメ
チレン−インドール−２−カルボン酸６−アミノ−１・
２・３・４−テトラヒドロナフタリン−塩酸塩６．４ｆ
７を塩酸酸性の溶液中で亜硝酸ナトリウム２．６５ｔで
ジアゾ化し、ジアゾニウム塩溶液を少量ずつ、苛性カリ
溶液（水２１ｍ１中水酸化カリウム８．５Ｖ）中の２−
メチルアセト酢酸エチルエステル５．０ｆ７・の溶液に
加える。
その後、濃塩酸２１ｍ１及び氷１００７の混合物で酸性
化し、生じたヒドラゾンをエーテル中に取り、溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルを真空中蒸発させる
。ヒドラゾンは結晶化しない。これをエタノール９０ｍ
１中に溶かし、氷冷却下で塩化水素を飽和にまで導入す
る。次いで更に塩化水素の導入下に７分間還流加熱し、
冷却し、反応混合物を氷上に注ぐ。生成物をエーテルで
抽出し、エーテル溶液を乾燥し、濃縮し、残渣をトルオ
ール又はシクロヘキサンで結晶化させる。４・５−テト
ラメチレン−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ルは１３０〜１３２℃で融ける；収量：４．５Ｖ（一理
論値の５３％）。
化し、生じたヒドラゾンをエーテル中に取り、溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルを真空中蒸発させる
。ヒドラゾンは結晶化しない。これをエタノール９０ｍ
１中に溶かし、氷冷却下で塩化水素を飽和にまで導入す
る。次いで更に塩化水素の導入下に７分間還流加熱し、
冷却し、反応混合物を氷上に注ぐ。生成物をエーテルで
抽出し、エーテル溶液を乾燥し、濃縮し、残渣をトルオ
ール又はシクロヘキサンで結晶化させる。４・５−テト
ラメチレン−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ルは１３０〜１３２℃で融ける；収量：４．５Ｖ（一理
論値の５３％）。
鹸化のために、エチルエステル（４．５Ｖ）をメタノー
ル５０ｍ１中の水酸化カリウム３．８ｆと共に１，５時
間還流加熱し、この際４・５−テトラメチレン−インド
ール−２−カルボン酸のカリウム塩が生じ、これを少量
の水から再結晶させることができる。
ル５０ｍ１中の水酸化カリウム３．８ｆと共に１，５時
間還流加熱し、この際４・５−テトラメチレン−インド
ール−２−カルボン酸のカリウム塩が生じ、これを少量
の水から再結晶させることができる。
水中のカリウム塩の溶液を塩酸と混合し、それによつて
遊離の４・５−テトラメチレン−インドール−２−カル
ボン酸が生じ、これはエタノールから再結晶することが
できる。融点２３６℃（分解）；収量：３．２ｙ（一理
論値の８０％）。ｂ 同様の方法で次のものが得られる
： ４●５−ジクロルインドール−２−カルボン酸融点２４
９〜２５３℃（分解）（酢酸エステルから）、〔製造は
３・４−ジクロルフエニルーヒドラジン及び焦性葡萄酸
エチルエステル−（３・４−ジクロルフエニル）−ヒド
ラジン（融点１０８〜１１１℃）を経て、ポリ燐酸での
閉環及び生じたエステルの鹸化によつて行なわれる〕。
遊離の４・５−テトラメチレン−インドール−２−カル
ボン酸が生じ、これはエタノールから再結晶することが
できる。融点２３６℃（分解）；収量：３．２ｙ（一理
論値の８０％）。ｂ 同様の方法で次のものが得られる
： ４●５−ジクロルインドール−２−カルボン酸融点２４
９〜２５３℃（分解）（酢酸エステルから）、〔製造は
３・４−ジクロルフエニルーヒドラジン及び焦性葡萄酸
エチルエステル−（３・４−ジクロルフエニル）−ヒド
ラジン（融点１０８〜１１１℃）を経て、ポリ燐酸での
閉環及び生じたエステルの鹸化によつて行なわれる〕。
例５４・５−ジメチル−インドール−２−カルボン酸例
４ａに記載したのと同様の方法で、３・４−ジメチルア
ニリン６０．６７を亜硝酸ナトリウム３７．０ｆでジア
ゾ化し、２−メチルアセト酢酸エチルエステル７３．０
ｙと反応させて焦性葡萄酸エチルエステル−（３・４−
ジメチルーフエニルヒドラゾン）にし、これは結晶化し
ない。
４ａに記載したのと同様の方法で、３・４−ジメチルア
ニリン６０．６７を亜硝酸ナトリウム３７．０ｆでジア
ゾ化し、２−メチルアセト酢酸エチルエステル７３．０
ｙと反応させて焦性葡萄酸エチルエステル−（３・４−
ジメチルーフエニルヒドラゾン）にし、これは結晶化し
ない。
濃褐色の不純物の大部分は、リグロイン中のヒドラゾン
の溶液を珪酸ゲルで処理することによつて除去される。
リグロインの蒸発後、ヒドラゾン（８１．１ｙ一理論値
の４９％）をエタノール中に溶かし、氷冷却下塩化水素
を飽和にまで導入する。次いで更に塩化水素の導入下１
５分間還流加熱し、反応混合物を冷却し、吸引沢過する
。沢液を蒸発乾個し、残渣を熱リグロインで数回浸出す
る。リグロインを少量濃縮し、冷却し、その際晶出する
エステル（３１．６７＝理論値の４２％）を吸引沢過し
、鹸化のためにメタノール２３０ｍ１中の水酸化カリウ
ム２７７と共に１時間還流加熱する。その後、冷却し、
吸引沢過し、沢液を活性炭で処理し、蒸発乾個する。残
渣を水中に取り、もう一度活性炭で澄明にし、塩酸で酸
性化する。生成物を吸引沢過し、２回イソプロパノール
から再結晶させる：４・５−ジメチル−インドール−２
−カルボン酸（３．６７一理論値の１３％）は２４７〜
２５０℃（分解）の融点を示す。例６ ａ（参考例）３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール一２−カル
ボン酸の１−フエネチルビグアニド塩３Ｈ−ベンゾ〔ｅ
〕インドール−２−カルボン酸を２Ｎ苛性ソーダ溶液計
算量中に溶かし、固体の塩化ナトリウムの混入攪拌によ
つて３Ｈベンゾ〔ｅ〕インドール−２−カルボン酸のナ
トリウム塩が生じ、これを吸引沢過し、水少量で洗浄し
、乾燥する。
の溶液を珪酸ゲルで処理することによつて除去される。
リグロインの蒸発後、ヒドラゾン（８１．１ｙ一理論値
の４９％）をエタノール中に溶かし、氷冷却下塩化水素
を飽和にまで導入する。次いで更に塩化水素の導入下１
５分間還流加熱し、反応混合物を冷却し、吸引沢過する
。沢液を蒸発乾個し、残渣を熱リグロインで数回浸出す
る。リグロインを少量濃縮し、冷却し、その際晶出する
エステル（３１．６７＝理論値の４２％）を吸引沢過し
、鹸化のためにメタノール２３０ｍ１中の水酸化カリウ
ム２７７と共に１時間還流加熱する。その後、冷却し、
吸引沢過し、沢液を活性炭で処理し、蒸発乾個する。残
渣を水中に取り、もう一度活性炭で澄明にし、塩酸で酸
性化する。生成物を吸引沢過し、２回イソプロパノール
から再結晶させる：４・５−ジメチル−インドール−２
−カルボン酸（３．６７一理論値の１３％）は２４７〜
２５０℃（分解）の融点を示す。例６ ａ（参考例）３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール一２−カル
ボン酸の１−フエネチルビグアニド塩３Ｈ−ベンゾ〔ｅ
〕インドール−２−カルボン酸を２Ｎ苛性ソーダ溶液計
算量中に溶かし、固体の塩化ナトリウムの混入攪拌によ
つて３Ｈベンゾ〔ｅ〕インドール−２−カルボン酸のナ
トリウム塩が生じ、これを吸引沢過し、水少量で洗浄し
、乾燥する。
このナトリウム塩１１，７ｙ及び１−フエネチルビグア
ニド塩酸塩１１．４１をエタノール５００Ｔｎ１中で３
時間還流加熱する。
ニド塩酸塩１１．４１をエタノール５００Ｔｎ１中で３
時間還流加熱する。
生じた塩化ナトリウムを吸引沢過し、沢液を濃縮し、残
渣を水から再結晶させる（化合物は結晶水１モルと共に
結晶化する）。収量：１７．２７（＝理論値の８０％）
；融点１４９〜１５２℃。ｂ 同様の方法で次の化合物
が得られる：４・５−ジメチルインドール−２−カルボ
ン酸の１−フエネチルビグアニド塩融点１４７〜１４９
℃（水から）。
渣を水から再結晶させる（化合物は結晶水１モルと共に
結晶化する）。収量：１７．２７（＝理論値の８０％）
；融点１４９〜１５２℃。ｂ 同様の方法で次の化合物
が得られる：４・５−ジメチルインドール−２−カルボ
ン酸の１−フエネチルビグアニド塩融点１４７〜１４９
℃（水から）。
例 ７（参考例１）
錠剤形の製薬学的調製剤
１錠当り、微細に砕いた４−メチルインドール２−カル
ボン酸２００？、粉砕した乳糖５０〜、トウモロコシ澱
粉６５．５ηを篩分し、混合する。
ボン酸２００？、粉砕した乳糖５０〜、トウモロコシ澱
粉６５．５ηを篩分し、混合する。
トウモロコシ澱粉１０ηから１５％の糊を作る。この糊
と共に前記の混合物を捏和機中で造粒する。湿潤した顆
粒を１．９７ｎ１Ｌ篩を通過させ、乾燥する。乾燥した
顆粒を１．４ｍｍ篩を通過させ、次いでナトリウムカル
ボキシメチルアミロペクチン１０η、タルク１２〜及び
ステアリン酸マグネシウム２．５ｍ１と混合する。完成
物質を割溝を有する矩形錠剤に圧縮する；これは直径６
ｕ及び長さ１３ｍｍで３５０〜である。４−メチルイン
ドール− ２−カルボン酸は、例えばアンドリザーノ（
ＡｎｄｒｉｓａｎＯ）等著〔ガツツエツタ・キミカ・
イタリアーナ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．ｉｔａｌ．）８７
巻９４９頁（１９５７年）〕により製造することができ
る。
と共に前記の混合物を捏和機中で造粒する。湿潤した顆
粒を１．９７ｎ１Ｌ篩を通過させ、乾燥する。乾燥した
顆粒を１．４ｍｍ篩を通過させ、次いでナトリウムカル
ボキシメチルアミロペクチン１０η、タルク１２〜及び
ステアリン酸マグネシウム２．５ｍ１と混合する。完成
物質を割溝を有する矩形錠剤に圧縮する；これは直径６
ｕ及び長さ１３ｍｍで３５０〜である。４−メチルイン
ドール− ２−カルボン酸は、例えばアンドリザーノ（
ＡｎｄｒｉｓａｎＯ）等著〔ガツツエツタ・キミカ・
イタリアーナ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．ｉｔａｌ．）８７
巻９４９頁（１９５７年）〕により製造することができ
る。
例８（？例２）
ゼラチン−カプセル中の製薬学的調製剤４・５−ジメチ
ルインドール− ２−カルボン酸ナトリウム１６７．５
〜（遊離カルボン酸１５０〜に相応する）をシエーレル
（Ｓｃｈｅｒｅｒ）社の特殊ゼラチン−カプセル中に充
填し、その組成は次の様である：例 ９（参考例３） 液状の製薬学的調製剤 この液体の１茶匙（５ゴ）は４−メトキシインドール−
２−カルボン酸２００〜を含有する。
ルインドール− ２−カルボン酸ナトリウム１６７．５
〜（遊離カルボン酸１５０〜に相応する）をシエーレル
（Ｓｃｈｅｒｅｒ）社の特殊ゼラチン−カプセル中に充
填し、その組成は次の様である：例 ９（参考例３） 液状の製薬学的調製剤 この液体の１茶匙（５ゴ）は４−メトキシインドール−
２−カルボン酸２００〜を含有する。
４−メトキシインドール− ２−カルボン酸はパツパラ
ルド（ ＰａｐｐａｌａｒｄＯ）等著〔Ｇａｚｚ．ｃｈ
ｉｍ．ｉｔａｌ．８８巻５７４頁（１９５８年）〕によ
り製造される。
ルド（ ＰａｐｐａｌａｒｄＯ）等著〔Ｇａｚｚ．ｃｈ
ｉｍ．ｉｔａｌ．８８巻５７４頁（１９５８年）〕によ
り製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中Ｒ
＿１及びＲ＿２は低級アルキル−又はアルコキシ−基又
はハロゲン原子を表わし、この際Ｒ＿１及びＲ＿２は同
じか又は異なる〕のインドールカルボン酸を製造するた
めに、一般式II：▲数式、化学式、表等があります▼（
II）〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものであり、かつ
Ｒは水素又は低級アルキル基である〕の化合物を還元剤
で処理し、この際ニトロ基から中間的に生じるアミノ基
は直ちにケト基と環化してインドール誘導体を形成し、
その後所望の場合にはエステルを鹸化して遊離のカルボ
ン酸にし、かつ所望の場合にはカルボン酸を生理学的に
無害な塩に変えることを特徴とするインドール誘導体の
製法。 ２ 一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中Ｒ
＿１及びＲ＿２は低級アルキル−又はアルコキシ−基又
はハロゲン原子を表わし、この際Ｒ＿１及びＲ＿２は同
じか又は異なる〕のインドールカルボン酸を製造するた
めに、一般式III：▲数式、化学式、表等があります▼
（III）〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものであり、
かつＲは水素又は低級アルキル基である〕の物質を、酸
性に反応する縮合剤で処理し、この際アンモニアの離脱
下にインドール誘導体が形成され、その後更に場合によ
つてはエステルを鹸化してカルボン酸にし、かつ所望の
場合にはカルボン酸を生理学的に無害な塩に変えること
を特徴とするインドール誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2203542 | 1972-01-26 | ||
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