JPS62273976A - アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents
アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
3、発明の詳細な説明
本発明は新規なアミノ−チアゾール及びアミノ−オキサ
ゾール誘導体に係る。よ#)特定的には、本発明は一般
式: 〔式中、Rは水素、炭素原子数1〜4個の低級アルキル
基8低級アyケ二〃基、フェニルアルキ/I/(1〜4
C)、フラニルアルキ/L/(1〜4C)又はチェニル
アルキル(1〜4G)基を表わし;Xは硫黄又は酸素を
表わし; R1及びR2は水素又はアルキル(1〜4C)を表わし
;点線は任意の付加結合を表わす〕のアミノ−チアゾー
ル及びアミノ−オキサゾール誘導体並びにそれらの薬学
上許容しうる酸付加塩に関する。
ゾール誘導体に係る。よ#)特定的には、本発明は一般
式: 〔式中、Rは水素、炭素原子数1〜4個の低級アルキル
基8低級アyケ二〃基、フェニルアルキ/I/(1〜4
C)、フラニルアルキ/L/(1〜4C)又はチェニル
アルキル(1〜4G)基を表わし;Xは硫黄又は酸素を
表わし; R1及びR2は水素又はアルキル(1〜4C)を表わし
;点線は任意の付加結合を表わす〕のアミノ−チアゾー
ル及びアミノ−オキサゾール誘導体並びにそれらの薬学
上許容しうる酸付加塩に関する。
本発明は上記の新規化合物の製法及びそれらを含有する
医薬製剤にも関する。
医薬製剤にも関する。
式■の化合物は非常に強力など一79ミンアゴニスト活
性を有しておシ、そのために、例えば精神分裂症、ノ9
−キンソン病又はうつ病のような中枢神経系(CNS)
障害の治療、高血圧のような心血管疾患の治療及び高プ
ロラクチン血症の治療に有用である。
性を有しておシ、そのために、例えば精神分裂症、ノ9
−キンソン病又はうつ病のような中枢神経系(CNS)
障害の治療、高血圧のような心血管疾患の治療及び高プ
ロラクチン血症の治療に有用である。
式■の化合物は式:
〔式中、X及びRは前記と同義でろ〕、Aeはノ・ロダ
ン又はヒドロキシアニオンのような任意の適当なアニオ
ンでアリ、 R6及びR6はRl及びR2と同義であるがさらにアミ
ノ保d基又は炭素原子数1〜4個の脂肪族アシル基でl
うる〕の化合物を部分的に又は完全に水素添加すること
によシ最も便利に!M造しうる。
ン又はヒドロキシアニオンのような任意の適当なアニオ
ンでアリ、 R6及びR6はRl及びR2と同義であるがさらにアミ
ノ保d基又は炭素原子数1〜4個の脂肪族アシル基でl
うる〕の化合物を部分的に又は完全に水素添加すること
によシ最も便利に!M造しうる。
この部分的な又は完全な水素添加は通常の方法で実施し
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニ
ウムリチウムのような金属水素化物錯体を使用し、適当
な触媒を使用する接触水素添加によシ又は亜ニチオン酸
ナトリウムのような他の良く知られている水素添加手段
によシ実施するe 窒素の所の1つ又は両方の置換基(Ra、R4)がN−
保護基となるときには、さらに、加水分解又は還元のよ
うなN−保護基を除去するだめの良く知られている方法
によシこの保護基を除去してもよい。
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニ
ウムリチウムのような金属水素化物錯体を使用し、適当
な触媒を使用する接触水素添加によシ又は亜ニチオン酸
ナトリウムのような他の良く知られている水素添加手段
によシ実施するe 窒素の所の1つ又は両方の置換基(Ra、R4)がN−
保護基となるときには、さらに、加水分解又は還元のよ
うなN−保護基を除去するだめの良く知られている方法
によシこの保護基を除去してもよい。
R8又はR4が炭素原子a1〜4個の脂肪族アシル基で
ある場合には、この基を還元してこのアシル基をアルキ
ル基(1〜4C)に変換することができる。
ある場合には、この基を還元してこのアシル基をアルキ
ル基(1〜4C)に変換することができる。
式■の出発化合物は、式IIl:
の化合物を化合物RA(式中、X、 R,ル3.R1及
び人は前記と同一である〕によシ、通常の方法で四級化
することによシ得られる。弐■の化合物は既に文献中に
記載されている。
び人は前記と同一である〕によシ、通常の方法で四級化
することによシ得られる。弐■の化合物は既に文献中に
記載されている。
式Iの四級アミノ化合物(此l及び/又は1%2=水素
)は次に、例えば化合物、友アルキルノ・ライドと反応
させ、又はアシル化した後にカルボニル部分を還元して
置換基R1及び/又はル、を導入してアルキル化するこ
とができる。
)は次に、例えば化合物、友アルキルノ・ライドと反応
させ、又はアシル化した後にカルボニル部分を還元して
置換基R1及び/又はル、を導入してアルキル化するこ
とができる。
(窒素原子の所に)メチル基を導入するためには、Es
chweiler−C1arke O方法即ち、ホA/
ムアルデヒト又はハロギ酸エステルとの反応の次に還元
することが好ましい0 点線が付加結合を表わさないときには、このような式■
の化合物は不斉中心を含有している。その結果、ラセミ
混合物と、式Iの別々の光学異性体が可能である。別々
の光学異性体及びラセミ混合物の両方とも本発明化合物
の範ちゅうに入る。
chweiler−C1arke O方法即ち、ホA/
ムアルデヒト又はハロギ酸エステルとの反応の次に還元
することが好ましい0 点線が付加結合を表わさないときには、このような式■
の化合物は不斉中心を含有している。その結果、ラセミ
混合物と、式Iの別々の光学異性体が可能である。別々
の光学異性体及びラセミ混合物の両方とも本発明化合物
の範ちゅうに入る。
(+)又は(−)酒石酸のような光学的に活性の酸を用
いる通常の方法で、式Iのラセミ混合物を分割すること
ができる。
いる通常の方法で、式Iのラセミ混合物を分割すること
ができる。
反応条件に応じ、薬学上許容しうる塩の形で式■の新規
化合物を反応混合物から単離しうる。HCノ。
化合物を反応混合物から単離しうる。HCノ。
HE)”、 Hl、 u2so、、 HBPO,、酢酸
、プロピオン酸。
、プロピオン酸。
グリコ−/I’絃、マレイン酸、マロン酸、コハク酸。
酒石酸、クエン酸、安息香鈑、アスコルビンば等の有機
又は無機酸で遊離塩基■を処理することによっても薬学
上許容しうる塩を得ることができる6R1及びR2の定
義に用いる「アルキル」という語は、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチルのような炭
素原子数1〜4個の飽和分枝又は直鎖炭化水素基を意味
する。
又は無機酸で遊離塩基■を処理することによっても薬学
上許容しうる塩を得ることができる6R1及びR2の定
義に用いる「アルキル」という語は、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチルのような炭
素原子数1〜4個の飽和分枝又は直鎖炭化水素基を意味
する。
Rの定義に用いる「アルキル」という語はR1及びR2
について記載のものと同義であるが、更にシクロプロピ
ルメチル部分も包含する。
について記載のものと同義であるが、更にシクロプロピ
ルメチル部分も包含する。
Rの定義に使用する「アルケニル」という語は、ビニル
、l−プロペニル又はアリルのような炭素原子数2〜4
(1ffiの不飽和分枝又は直鎖炭化水素基を意味する
。
、l−プロペニル又はアリルのような炭素原子数2〜4
(1ffiの不飽和分枝又は直鎖炭化水素基を意味する
。
本発明化合物は、好ましくは0.01〜s o q/体
重kg/日で、経腸又は非経口投与しうる。
重kg/日で、経腸又は非経口投与しうる。
適当な賦形剤と共に化合物■を固体の投与単位、例えば
丸網0錠剤及び被覆錠剤に圧縮しえ、又はカプセルに加
工しうる。
丸網0錠剤及び被覆錠剤に圧縮しえ、又はカプセルに加
工しうる。
適当な液体を使用して%溶液、g濁液又は乳濁液の形の
注射用製剤又は鼻腔スプレーのようなスプレーの形でも
化合物Iを適用しうる。
注射用製剤又は鼻腔スプレーのようなスプレーの形でも
化合物Iを適用しうる。
本発明の好ましい化合物は一般式1を有し、式中、組合
せてもそうでなくてもよいが、(1)点線は付加結合を
表わす; (2)Xは硫黄を意味する; (3)R1とR2との両者が水素を表わすi及び(41
RId、メチル、エチル、n−プロピル、アリル又はシ
クロプロピルメチルを表わす。
せてもそうでなくてもよいが、(1)点線は付加結合を
表わす; (2)Xは硫黄を意味する; (3)R1とR2との両者が水素を表わすi及び(41
RId、メチル、エチル、n−プロピル、アリル又はシ
クロプロピルメチルを表わす。
少なくとも1つのR,又はR,が水素でおるときKは、
式1の化合物は次の平衡状態:で表わされる2つの互変
体の形で存在する。両方の互変異性体は本発明化合物中
に含まれる。
式1の化合物は次の平衡状態:で表わされる2つの互変
体の形で存在する。両方の互変異性体は本発明化合物中
に含まれる。
実施例
実施例 1
ブロモメタン(s、54r)を含有するアセトニトリル
(450m)中の3−(2−アミノ−チアゾール−4−
イル)ぎりlジン(12,811) の懸濁液を攪拌
オートクレーブ内で90℃に20時間加熱した。
(450m)中の3−(2−アミノ−チアゾール−4−
イル)ぎりlジン(12,811) の懸濁液を攪拌
オートクレーブ内で90℃に20時間加熱した。
混合物を冷却し、上清のアセトニトリル溶液をデカンテ
ーションして除去し、蒸発乾固した。オートクレーブ中
に残存する結晶性物質をメタノール〈溶解し、溶液を蒸
発乾固した。反応溶液から回収した全組成物質を合せ、
生成物(17,051をメタノールから結晶化し、70
Cの真空下で乾燥させた。
ーションして除去し、蒸発乾固した。オートクレーブ中
に残存する結晶性物質をメタノール〈溶解し、溶液を蒸
発乾固した。反応溶液から回収した全組成物質を合せ、
生成物(17,051をメタノールから結晶化し、70
Cの真空下で乾燥させた。
水浴で冷却して10〜20℃に維持したメタノール(5
40m1)中の1−メチル−3−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−イル)ピリジニウムプロミド(1s、5sr
)の溶液に水素化ホウ素ナトリクム(24,88F)を
注意深く加えた。次に反応溶液を室温で3.5時間攪拌
した。
40m1)中の1−メチル−3−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−イル)ピリジニウムプロミド(1s、5sr
)の溶液に水素化ホウ素ナトリクム(24,88F)を
注意深く加えた。次に反応溶液を室温で3.5時間攪拌
した。
氷酢酸を注意深く加えることにより溶液を中和した。減
圧下で蒸留することKよジメタツールを除去し、次に水
(65M)で残渣を希釈し、7%アンモニウム水溶液で
塩基性とし、溶液を塩化ナトリウムで飽和させることに
よシ生成物を沈殿させた。
圧下で蒸留することKよジメタツールを除去し、次に水
(65M)で残渣を希釈し、7%アンモニウム水溶液で
塩基性とし、溶液を塩化ナトリウムで飽和させることに
よシ生成物を沈殿させた。
物質を酢酸エチル(2X350m)で抽出し、(Nag
Boaで)乾燥させ、溶媒を蒸発除去させ色味がかっ
た白色の結晶性の固体(10〜12t)を得、これをメ
タノールから結晶させた。融点115〜116℃。
Boaで)乾燥させ、溶媒を蒸発除去させ色味がかっ
た白色の結晶性の固体(10〜12t)を得、これをメ
タノールから結晶させた。融点115〜116℃。
この物質をメタノールに溶解し、メタノール中の(Z)
−2−ブテンジオン酸(6,o2r)の溶液に加えた。
−2−ブテンジオン酸(6,o2r)の溶液に加えた。
室温でNorit活性炭(1,6f)と共に攪拌するこ
とによシ、得られた溶液を脱色し、シカライト(dic
al ite )を介して一過することにより活性炭を
除去した。減圧下にp液を蒸発させて乾燥させ、生成物
(8,92f、m、p、173〜174℃)をメタノー
ルから結晶させ、真空下、70℃で乾燥させた。
とによシ、得られた溶液を脱色し、シカライト(dic
al ite )を介して一過することにより活性炭を
除去した。減圧下にp液を蒸発させて乾燥させ、生成物
(8,92f、m、p、173〜174℃)をメタノー
ルから結晶させ、真空下、70℃で乾燥させた。
実施例 2
亜ニチオン酸ナトリウム(so、5sr)及び炭酸ナト
リウム(46,8f)を含有する水(ss4mg)。
リウム(46,8f)を含有する水(ss4mg)。
メタノール(442m)中の1−プロピル−3−(2−
アミノ−チアゾール−4−イル)ピリジニウムプロミド
(12,42F)の溶液を窒素下に2.5時間還流した
。減圧下にメタノールを蒸留して除去し、5N塩酸で水
溶液を酸性化した。次に、7−のアンモニア水溶液で塩
基性とし、塩化ナトリウムで飽和して生成物を沈殿させ
る。物質を酢酸エチ# (2x 35 ml )で2回
抽出し、(NalSO4で)乾燥させ、減圧下に溶媒を
蒸発させて除去し生成物(6,15F)を得た。
アミノ−チアゾール−4−イル)ピリジニウムプロミド
(12,42F)の溶液を窒素下に2.5時間還流した
。減圧下にメタノールを蒸留して除去し、5N塩酸で水
溶液を酸性化した。次に、7−のアンモニア水溶液で塩
基性とし、塩化ナトリウムで飽和して生成物を沈殿させ
る。物質を酢酸エチ# (2x 35 ml )で2回
抽出し、(NalSO4で)乾燥させ、減圧下に溶媒を
蒸発させて除去し生成物(6,15F)を得た。
物質をシリカカラム(180t)クロマトグラフィーK
カff 、クロロホルム:エーテル:メタノール=3
3慢アンそニア(7: 1.5 :0.8:0.1)で
溶出した。逆流不純物を含有せず、主生成物を含有する
画分を合せ、減圧下に蒸発乾固させた。
カff 、クロロホルム:エーテル:メタノール=3
3慢アンそニア(7: 1.5 :0.8:0.1)で
溶出した。逆流不純物を含有せず、主生成物を含有する
画分を合せ、減圧下に蒸発乾固させた。
重量=4.85t。
この物質をメタノールに溶解させ、メタノール中の(E
)−2−ブテンジオン酸(2,52F)溶液に加えた。
)−2−ブテンジオン酸(2,52F)溶液に加えた。
室温でNorit活性炭(73oq)と共に攪拌させる
ことによシ、得られた溶液を脱色し、シカライトを通し
てF遇することによシ活性炭を除去した。減圧下でF液
を蒸発させて乾燥させ、メタノールから2回再結晶させ
ることKより生成物(3,4f、m、p、 233℃、
分解)を得た。
ことによシ、得られた溶液を脱色し、シカライトを通し
てF遇することによシ活性炭を除去した。減圧下でF液
を蒸発させて乾燥させ、メタノールから2回再結晶させ
ることKより生成物(3,4f、m、p、 233℃、
分解)を得た。
実施例 3
実施例1に記載と同様の方法で、
1.4−(1−プロピル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミン(E)
−2−ブテンジオニー)(2:1塩)、m、p、 2
48℃(分解)。(遊離塩基m、p、 130〜13
1℃、(Z)−2−ブテンジオエート塩m、p、188
℃); 2.4−(1−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミン(Z)−
2−ブチ/ジオニー)(2:3):3.4−(1−プロ
ピル−1,2,5,6−テトラヒ10ピリドー3−イル
)−オキサゾール−2−アミン(E)−2−ブテンジオ
エート、m、p、 227〜231℃(分解);4.
4−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロビリ
ドー3−イル)−オキサゾール−2−アミン(Z)−2
−ブテンジオエート;5.4−(1−(プロペン−2−
イル) −1,2。
ロピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミン(E)
−2−ブテンジオニー)(2:1塩)、m、p、 2
48℃(分解)。(遊離塩基m、p、 130〜13
1℃、(Z)−2−ブテンジオエート塩m、p、188
℃); 2.4−(1−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミン(Z)−
2−ブチ/ジオニー)(2:3):3.4−(1−プロ
ピル−1,2,5,6−テトラヒ10ピリドー3−イル
)−オキサゾール−2−アミン(E)−2−ブテンジオ
エート、m、p、 227〜231℃(分解);4.
4−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロビリ
ドー3−イル)−オキサゾール−2−アミン(Z)−2
−ブテンジオエート;5.4−(1−(プロペン−2−
イル) −1,2。
5.6−テトラヒドロピリド−3−イ〃〕−チアゾール
−2−アミン(E)−2−ブテンジオエート、m、p、
244〜246℃; 6.4−(1−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリド−3−イル)−チアゾール−2−アきン(Z)−
2−ブテンジオエート(1: 1)塩、m、p、 15
0−152℃; 7、 N−メチル−4−(1−プロピル−1,2゜5
.6−テトラヒドロピリド−3−イル)−チアゾール−
2−アミン(E)−2−ブテンジオエート(1:1)、
m、p、74〜78℃;8.4−(1−X/クロプロピ
ルメチル−1,2゜5.6−テトラヒドロピリf−3−
イル)−チアゾール−2−アミy (Z)−2−ブテン
ジオエート(1:1)、m、p、199℃。
−2−アミン(E)−2−ブテンジオエート、m、p、
244〜246℃; 6.4−(1−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリド−3−イル)−チアゾール−2−アきン(Z)−
2−ブテンジオエート(1: 1)塩、m、p、 15
0−152℃; 7、 N−メチル−4−(1−プロピル−1,2゜5
.6−テトラヒドロピリド−3−イル)−チアゾール−
2−アミン(E)−2−ブテンジオエート(1:1)、
m、p、74〜78℃;8.4−(1−X/クロプロピ
ルメチル−1,2゜5.6−テトラヒドロピリf−3−
イル)−チアゾール−2−アミy (Z)−2−ブテン
ジオエート(1:1)、m、p、199℃。
9、 4−(1−(2−フェニルエチル)−1,2゜5
.6−テトラヒrロピリドー3−イル〕−チアゾール−
2−アミン(E)−2−ブテンジオエート (2: 1
)1m、p、185〜186℃を製造した。
.6−テトラヒrロピリドー3−イル〕−チアゾール−
2−アミン(E)−2−ブテンジオエート (2: 1
)1m、p、185〜186℃を製造した。
Claims (10)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Rは水素、炭素原子数1〜4個の低級アルキル
基、低級アルケニル基、フエニルアルキル(1〜4C)
、フラニルアルキル (1〜4C)又はチエニルアルキル(1〜4C)基を表
わし; Xは硫黄又は酸素を表わし; R_1及びR_2は水素又はアルキル(1〜4C)を表
わし; 点線は任意の付加結合を表わす〕のアミノ−チアゾール
及びアミノ−オキサゾール誘導体並びにそれらの薬学上
許容しうる酸付加塩。 - (2)点線が付加結合である特許請求の範囲第1項に記
載の化合物及びそれらの薬学上許容しうる塩。 - (3)Xが硫黄原子を表わす特許請求の範囲第1項に記
載の化合物及びそれらの薬学上許容しうる塩。 - (4)R_1及びR_2が共に水素を表わす特許請求の
範囲第1項に記載の化合物及びそれらの薬学上許容しう
る塩。 - (5)Rがメチル、エチル、n−プロピル、アリル又は
シクロプロピルメチル基を表わす特許請求の範囲第2項
、第3項又は第4項に記載の化合物、及びそれらの薬学
上許容しうる塩。 - (6)4−(1−エチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミンである
特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びその薬学上許
容しうる塩。 - (7)4−(1−プロピル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−3−イル)−チアゾール−2−アミンであ
る特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びその薬学上
許容しうる塩。 - (8)1つ以上の薬学上許容しうる担体又は希釈剤と共
に特許請求の範囲第1項に記載の化合物を含有する医薬
組成物。 - (9)実際に使用されている又は文献に記載されている
方法で製造することを特徴とする 特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製造方法。 - (10)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、X及びRは前記と同義であり、 A^■はハロゲン又はヒドロキシアニオンのような任意
適当なアニオンであり、 R_3及びR_4はR_1及びR_2と同義であるが、
更にアミノ保護基又は炭素原子数1〜4個の脂肪族アシ
ル基も表わしうる〕の化合物を部分的に又は完全に水素
添加し、 その後もし存在すれば、N−保護基を除去し、又はN−
アシル基を還元し、 その後、得られた化合物を薬学上許容しうる酸付加塩に
変換することを特徴とする特許請求の範囲第9項に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868610432A GB8610432D0 (en) | 1986-04-29 | 1986-04-29 | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
GB8610432 | 1986-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62273976A true JPS62273976A (ja) | 1987-11-28 |
JPH0733384B2 JPH0733384B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=10597022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62106153A Expired - Lifetime JPH0733384B2 (ja) | 1986-04-29 | 1987-04-28 | アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4904676A (ja) |
EP (1) | EP0244018B1 (ja) |
JP (1) | JPH0733384B2 (ja) |
AU (1) | AU598537B2 (ja) |
CA (1) | CA1294965C (ja) |
DE (1) | DE3770515D1 (ja) |
DK (1) | DK219387A (ja) |
ES (1) | ES2028857T3 (ja) |
FI (1) | FI86064C (ja) |
GB (1) | GB8610432D0 (ja) |
GR (1) | GR3002268T3 (ja) |
IE (1) | IE59713B1 (ja) |
PT (1) | PT84790B (ja) |
ZA (1) | ZA872722B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6422869A (en) * | 1987-06-24 | 1989-01-25 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compound |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3703435A1 (de) * | 1987-02-05 | 1988-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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