JP2525126B2

JP2525126B2 - キナゾリノン抗狭心症剤

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Publication number: JP2525126B2
Application number: JP5510550A
Authority: JP
Inventors: テリット，ニコラス・ケネス
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-12-11
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1996-08-14
Anticipated expiration: 2011-08-14
Also published as: FI942769A; FI942769A0; FI114023B; CA2122360A1; EP0628032A1; ATE166052T1; DE69225500D1; WO1993012095A1; GB9126260D0; CA2122360C; EP0628032B1; JPH07502029A; DK0628032T3; ES2114952T3; US5482941A; DE69225500T2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、狭心症、高血圧、心不全およびアテローム
性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療を含む種々の
治療領域において有用性を有する、有効で選択的なサイ
クリックグアノシン３′,5′−モノホスフェートホスホ
ジエステラーゼ（cGMP PDE）の阻害剤である一連のキナ
ゾリン−４−オン類に関する。

本発明の化合物は、サイクリックアデノシン３′,5′
−モノホスフェートホスホジエステラーゼ類（cAMP PD
E）よりむしろcGMP PDE類の阻害について選択性を示
し、そしてこの選択的PDE阻害の結果としてcGMP水準が
上昇し、これがこんどは内皮に由来する弛緩因子（EDR
F）およびニトロ血管拡張剤の作用の強化と同様に有益
な抗血小板、抗好中球、抗血管痙攣および血管拡張活性
を生じることができる。この結果、本化合物は、安定、
不安定ならびに変異〔プリンツメタル（Prinzmetal）〕
狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテロー
ム性動脈硬化症、低下した血管開存状態例えば経皮経管
冠動脈形成術後（post-PTCA）、末梢血管病、発作、気
管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻
炎、緑内障、および腸の運動性の異常を特徴とする病
気、例えば過敏性腸症候群（IBS）、を含む多くの病気
の治療に有用である。

欧州特許出願EP-A-0371731には、喘息、気管支炎、狭
心症、高血圧およびうっ血性心不全の治療に有用な気管
支拡張剤および血管拡張剤活性をもつ選択的cGMP PDE阻
害剤としてキナゾリン−４−オン群が開示されている
が、これらはcGMP PDE阻害剤としては本明細書中に後に
記載する化合物よりほど有力ではない。

本発明の化合物は、式（Ｉ）：〔式中、R¹はH,C₁‐C₄アルキル、C₁‐C₄アルコキシまた
はCONR⁵R⁶であり； R²はＨ、またはC₁‐C₄アルキルであり； R³は、C₂‐C₄アルキルであり； R⁴は、Ｈ、場合によりNR⁷R⁸で置換されていてもいC₂‐C
₄アルカノイル、場合によりNR⁷R⁸で置換されていてもよ
い（ヒドロキシ）C₂‐C₄アルキル、CH＝CHCO₂R⁹、CH＝C
HCONR⁷R⁸、CH₂CH₂CO₂R⁹、CH₂CH₂CONR⁷R⁸、SO₂NR⁷R⁸、SO
₂NH(CH₂)_nNR⁷R⁸またはイミダゾリルであり； R⁵およびR⁶は各々別個にＨまたはC₁‐C₄アルキルであ
り； R⁷およびR⁸は、各々別個にＨまたはC₁‐C₄アルキルであ
るか、またはこれらが結合している窒素原子とともにピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−（NR¹⁰）
−１−ピペラジニル環（ここでこれらの環はいずれも場
合によりCONR⁵R⁶で置換されていてよい）を形成し； R⁹はＨまたはC₁‐C₄アルキルであり； R¹⁰はＨ、C₁‐C₃アルキルまたは（ヒドロキシ）C₂‐C₃
アルキルであり；そしてｎは2,3または４であるが但しR¹がＨ、C₁‐C₄アルキルまたはC₁‐C₄アルコキシで
あるときはR⁴はＨではない〕を有する化合物およびその薬学的に受容できる塩であ
る。

上記の定義中、他に指示がない限り３個以上の炭素原
子を有するアルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または
分枝鎖であることができる。さらに、４個の炭素原子を
有するアルカノイル基は、直鎖または分枝鎖であること
ができる。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を含むことが
でき、このためこれらはエナンチオマーまたはジアステ
レオマーとして存在することができる。その上、アルケ
ニル基を含む特定の式（Ｉ）の化合物は、シス−または
トランス−異性体として存在することが可能である。各
々の場合に、本発明は混合物類および単独の個々の異性
体の両方を包含する。

式（Ｉ）の化合物はまた互変異性形で存在することも
でき、そして本発明は混合物および単独の個々の互変異
性体の両方を包含する。

また本発明には、生物学的研究に適している放射性同
位体で標識付けした式（Ｉ）の化合物の誘導体も包含さ
れる。

塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容で
きる塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸
のような無機酸、有機−カルボン酸、または有機−スル
ホン酸、を用いて形成される無毒性酸付塩である。式
（Ｉ）の化合物はまた塩基と、薬学的に受容できる金属
塩、特に無毒性アルカリ金属塩、を提供することもでき
る。例としてはナトリウムおよびカリウム塩がある。

好ましい式（Ｉ）の化合物群は、R¹がＨ、メチル、メ
トキシまたはCONR⁵R⁶であり；R²がＨまたはメチルであ
り；R³がエチルまたはｎ−プロピルであり；R⁴がＨ、場
合によりNR⁷R⁸で置換されていてもよいアセチル、NR⁷R⁸
で置換されているヒドロキシエチル、CH＝CHCO₂R⁹、CH
＝CHCONR⁷R⁸、CH₂CH₂CO₂R⁹、SO₂NR⁷R⁸、SO₂NH(CH₂)₃NR⁷
R⁸または１−イミダゾリルであり；R⁵およびR⁶が各々別
個にＨまたはエチルであり；R⁷およびR⁸がこれらが結合
している窒素原子とともにピペリジノ、４−カルバモイ
ルピペリジノ、モルホリノまたは４−（NR¹⁰）−１−ピ
ペラジニル基を形成し；R⁹がＨまたはｔ−ブチルであ
り；そしてR¹⁰がＨ、メチルまたは２−ヒドロキシエチ
ルであるが、但しR¹がＨ、メチルまたはメトキシである
ときR⁴はＨではない、ものである。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物群は、R¹がメチル、CO
NH₂またはCONHCH₂CH₃であり；R²がＨであり；R³がエチ
ルまたはｎ−プロピルであり；R⁴がＨ、アセチル、１−
ヒドロキシ−２−（NR⁷R⁸）エチル、CH＝CHCO₂C(C
H₃)₃、CH＝CHCONR⁷R⁸、SO₂NR⁷R⁸または１−イミダゾリ
ルであり；R⁷およびR⁸がこれらが結合している窒素原子
とともに４−（NR¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；
そしてR¹⁰がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである
が、但しR¹がメチルであるときR⁴はＨではない、もので
ある。

特に好ましい本発明の個々の化合物には次のものがあ
る：２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルスルホニル〕フェニル｝−８
−メチルキナゾリン−４−（3H）−オン；２−｛５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニルスルホニル〕−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル｝−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン；８−メチル−２−｛５−〔２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニルカルボニル）エテニル〕−２−ｎ−プロポキ
シフェニル｝キナゾリン−４（3H）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−スルホ
ニル〕フェニル｝キナゾリン−４（3H）−オン；および８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポ
キシフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン。

別の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物およ
びその薬学的に受容できる塩の製造方法を提供する。R⁴
の性質によって、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：（式中、R¹,R²およびR³は先に定義した通りである）の化合物から種々の方法によって製造することができ
る。例えば、R⁴がC₂‐C₄アルカノイルであるとき必要と
される生成物は通常のフリーデル−クラフツアシル化に
より、（II）を、約３倍過剰の塩化アルミニウムまたは
臭化アルミニウムのようなルイス酸の存在において、適
当な溶媒例えばジクロロメタン中で約０℃ないし反応媒
質の還流温度で、約２倍過剰の式（C₁‐C₃アルキル）CO
Y（式中Ｙはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であ
る）のハロゲン化アシルと反応させることにより、得る
ことができる。R⁴がNR⁷R⁸（ここでR⁷およびR⁸は先に定
義した通りである）で置換されたC₂‐C₄アルカノイルで
あるときは、生成物は（II）から相当するハロケトン、
すなわちR⁴がCO（C₁‐C₃アルキレン）ＸであってＸがハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）である式（Ｉ）の
化合物、の介在を経て、この適当なハロケトンを少なく
とも１当量の、遊離酸副生成物（HX）を掃去するための
塩基の存在において、適当な溶媒、例えばアセトニトリ
ル、中、約室温で式R⁷R⁸NHの必要なアミンと反応させる
ことによって得られる。塩基は、無水炭酸カリウムのよ
うな無機塩、トリエチルアミンのような第三アミン、ま
たは過剰の反応体アミンであることができる。R⁷または
R⁸のどちらかがＨである場合には、Ｐが適合する保護
基、例えば後で接触水素化によって除去することができ
るベンジル、である保護された式R⁷NHPまたはR⁸NHPのア
ミンを使用するのが有利であろう。R⁷およびR⁸の両者が
Ｈであるときは、式P₂′NH（式中Ｐ′はｔ−ブトキシカ
ルボニルのような保護基である）のアンモニア同等物を
有利に使用することができる。この場合は、非塩基性ア
ミノ化試薬のカリウム塩をハロケトンとの反応に使用
し；脱保護を、例えば塩化水素（これは所望のアミノケ
トンを好都合にその塩酸塩として単離することを可能に
する）、を用いるアシドリシスによって実施する。この
中間体ハロケトンはまた、（II）と式Ｘ（C₁‐C₃アルキ
レン）COY（式中ＸおよびＹは先に定義した通りであ
る）の適当なハロゲン化ハロアシルとの間の上記したよ
うなフリーデル−クラフツ化学によって得ることもでき
る。

特定のアミノケトン類は、親ケトン類、すなわちR⁴が
C₁‐C₄アルカノイルであり、そしてR¹,R²およびR³が先
に定義した通りである式（Ｉ）の化合物、から、α−ハ
ロゲン化（好ましくは臭素化）とそれに続くアミノ化に
よって得ることができる。臭素化は、反応に不活性な溶
媒、例えば1,4−ジオキサン中、反応媒質の還流温度で
1,4−ジオキサンジブロミド（1,4-dioxane dibromid
e）のような適当な温和な臭素化試薬を用いて実施する
ことができ、一方次に続くアミノ化は上記のようにして
実施して、相当するα−アミノケトン誘導体を得ること
ができる。

上記の一般式（IA）：（式中、R¹¹はＨまたはNR⁷R⁸であり、そしてR¹,R²,R³,R
⁷およびR⁸は、先に定義した通りである）のケトンは、還元して相当する一般式（IB）：（式中、R¹,R²,R³およびR¹¹は先に定義した通りであ
る）のアルコール誘導体を提供することができる。

還元剤は好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムであ
り、反応は適当な溶媒、例えばエタノール、中で約室温
で実施することができる。

R⁴がCH＝CHCONR⁷R⁸またはCH＝CHCO₂R⁹であり、そして
R¹,R²,R³,R⁷,R⁸およびR⁹が、R⁹がＨでないことを除き先
に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、相当するブ
ロモまたはヨード同族体、すなわち、R⁴がBrまたはＩで
あり、そしてR¹,R²およびR³が先に定義した通りである
式（Ｉ）の化合物、からヘックの方法（Heck methodolo
gy）の利用によって得ることができる。必要なブロモま
たはヨード前駆体は、各々直接臭素化または沃素化法を
用いて式（II）の化合物から合成することができる。

例えば、ブロモ化合物（下記の式（III）参照）は、
式（II）の化合物を、約100℃で氷酢酸中の約60-100％
過剰の臭素で、または室温でジメチルホルムアミド中の
同様の過剰のＮ−ブロモスクシンイミドで、処理するこ
とによって得ることができる。これらの臭素化法を順番
に使用するのが有用であり、この場合には試薬の量を必
要に応じて調整することができる。沃素化は、例えば溶
媒としての氷酢酸中で一塩化沃素を用いて、実施するこ
とができる。

上述したヘックの方法では、式（III）の化合物また
は相当する沃素同族体を適当なアクリル酸アミドまたは
エステル誘導体と反応させる。この反応は一般に、アク
リロニトリルのような適当な溶媒中、反応媒質の還流温
度で、約0.1ないし1.0当量の第三アリールホスフィン、
好ましくはトリ−Ｏ−トリルホスフィン、および約0.05
ないし0.50当量の酢酸パラジウム（II）の存在におい
て、約50％過剰までのアルケン試薬および過剰のトリエ
チルアミンのような第三アミンを用いて実施する。得ら
れるアクリル酸エステルは、所望ならば、例えば補助溶
媒としてのメタノールとともに、水酸化ナトリウム水溶
液を用いて、加水分解して相当する桂皮酸を得ることが
できる。明らかに、これらの桂皮酸は、相当するハロゲ
ン化（好ましくは塩化）アシルまたはその他の活性化酸
誘導体を経て適当な式HNR⁷R⁸のアミンとの反応により、
代替の式Ｉ（R⁴はCH＝CHCONR⁷R⁸である）の桂皮酸アミ
ド源として使用することができる。その上、このように
して合成したアルケニル生成物はすべて、例えば約15-5
0p.s.i.（1.0-3.45バール）および室温で適当な溶媒中
で木炭上の5-10％パラジウムを用いて、接触水素化を行
なって、R⁴がCH₂CH₂CONR⁷R⁸またはCH₂CH₂CO₂R⁹であり、
そしてR¹,R²,R³,R⁷,R⁸およびR⁹が先に式（Ｉ）について
定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。

式（III）のブロモ中間体はまた、R⁴がイミダゾリル
でありそしてR¹,R²およびR³が先に定義した通りである
式（Ｉ）の化合物の合成にも有用である。R⁴がＣ−結合
したイミダゾリルであるとき、このものは相当するイミ
ダゾリルリチウム中間体から現場で発生させた亜鉛酸塩
誘導体のパラジウム−触媒を用いる結合によって導入す
ることができ；この後者のイミダゾリルリチウム中間体
は必要に応じて、イミダゾールまたはハロイミダゾール
からｎ−ブチルリチウムで処理することによって得るこ
とができる。すなわち、例えばイミダゾリルリチウム
（キナゾリノン基質の活性水素原子を供給するために約
１当量余分のｎ−ブチルリチウムの存在で）を乾燥テト
ラヒドロフラン中、約−78℃で約２当量の無水塩化亜鉛
で処理し、続いて約室温で（III）およびパラジウム触
媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）で処理する。反応混合物は、必要なら
ばさらに約２当量までの無水塩化亜鉛を添加して、加熱
して還流させることができる。R⁴がＮ−結合したイミダ
ゾリルであるとき、反応は臭化水素副生成物を掃去する
ための約１当量の塩基、例えば無水炭酸カリウム、の存
在における約５倍過剰までのイミダゾール、ならびに、
約１当量の銅粉（copper-bronze）および約0.25当量の
沃素触媒を用いて、適当な溶媒、例えば１−メチル−２
−ピロリジノンまたはジメチルホルムアミド、中で、約
反応媒質の還流温度で実施することができる。

R⁴がSO₂NR⁷R⁸またはSO₂NH(CH₂)_nNR⁷R⁸であり、R¹,R₂,
R³,R⁷,R⁸およびｎが先に定義した通りである式（Ｉ）の
化合物は、式（IV）：（式中、R¹,R²およびR³は先に定義した通りであり、そ
してＺはハロゲン原子、好ましくは塩素、を表わす）の化合物と、式（Ｖ）または式（VI）： HNR⁷R⁸ （Ｖ） H₂N(CH₂)_nNR⁷R⁸ （VI）（式中、R⁷,R⁸およびｎは先に定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。この
反応は一般に、室温で、好ましくは溶媒、例えばC₁‐C₃
アルカノール、の存在において、酸副生成物（HZ）を掃
去するため、そしてピペラジン（R¹⁰はＨである）の場
合にはビススルホンアミドの形成を最小にするために
も、２ないし５倍過剰の（Ｖ）または（VI）を用いて実
施する。R⁷またはR⁸がＨである式（VI）の化合物が関係
している反応の場合には、一般に行なわれるようにこの
第二アミノ基を保護することが有利であろう。

式（IV）の化合物は、式（II）の化合物から、Ｚが先
に定義した通りであるSO₂Z基をベンゼン環に導入するた
めの公知方法を適用することによって得ることができ
る。例えばＺが塩素原子を表わすときは０℃または０℃
近くでのクロロスルホン酸の作用による。

式（II）の化合物は、式（VII）：（式中、R¹,R²およびR³は先に定義した通りである）の
化合物から、キナゾリノン環形成のための公知の環化法
の適用によって製造することができる。従って、例えば
環化は、（VII）を、エタノール−水媒質中、還流温度
で、場合により過剰の過酸化水素の存在で過剰の水酸化
ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基で処理する
ことによって行なうことができる。

別の環化法においては、式（II）の化合物は、（VI
I）を約140℃でポリリン酸で処理するかまたは約210℃
で無水塩化亜鉛で処理することによって得ることができ
る。

式（VII）の化合物は、式（VIII）：（式中、R¹およびR²は先に定義した通りである）の化合物から、式（IX）：（式中、R³およびＹは先に定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。

この反応は一般に、酸副生成物（HY）に対する掃去剤
として作用するための過剰のトリエチルアミンまたはピ
リジンのような第三アミンの存在において、場合により
４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在で、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中、約０℃ないし約25
℃で2-24時間、１ないし約２当量の（IX）を使用して実
施する。便宜上、ピリジンはまた溶媒として使用するこ
ともできる。

式（Ｉ）の化合物は、（Ｘ）のようなハロゲン化アシ
ルが容易に入手できるとき、例えばR⁴が実施例22によっ
て具体的に示すようなアセチルであるときは、式
（Ｘ）：（式中、R³,R⁴およびＹは先に定義した通りである）の化合物から、（VIII）との反応およびこれに続く上記
のような生成物の閉環によってさらに直接的に得ること
ができる。明らかにこの別の合成経路は、R⁴が両方の段
階において得る反応条件と適合するときに適するだけで
あろう。

R¹⁰が先に定義した通りであるが水素ではない式
（Ｉ）の化合物のいくつかは、相当する４−Ｎ−非置換
ピペラジン同族体、すなわちR¹⁰が水素である前駆体、
から、適当な標準的なアルキル化法を用いて直接製造す
ることができる。

式（VIII）の２−アミノベンズアミド類、式（IX）お
よび（Ｘ）のハロゲン化アシル、および式（Ｉ）の化合
物を得るために式（II）の化合物中に種々のR⁴置換基を
導入するために使用する中間体類は、商業的に入手する
ことができずまた後に記載されてもいないときは、容易
に手に入る出発物質から適当な試薬および反応条件を用
いて、製造例の項に記載する方法と類似の方法または有
機化学に関する標準的な教科書または文献の先例に従う
一般的な合成手順によって得ることができる。

さらに、当技術分野に習熟した人々は、本明細書中で
この後に実施例および製造例の項に記載する方法の変法
および別法を知って式（Ｉ）によって定義される化合物
のすべてを得ることができるであろう。

塩基中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容でき
る酸付加塩もまた、常法で製造することができる。例え
ば遊離塩基の溶液を、純粋で、または適当な溶媒中で、
適当な酸で処理して、得られる塩を濾過または反応溶媒
の真空蒸発によって単離する。薬学的に受容できる塩基
付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適当な塩基で処理
することによって同様にして得ることができる。両方の
型の塩はイオン交換樹脂法を用いて形成させるかまたは
相互変換することができる。

本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験法によ
って決定した。

ホスホジエステラーゼ活性 cGMPおよびcAMP PDE類に対する化合物の親和性はその
IC₅₀値（酵素活性の50％阻害に必要な阻害剤の濃度）の
測定によって評価される。PDE酵素を、事実上ダブリュ
ー・ジェイ・トンプソン（W.J.Thompson）外の方法（Bi
ochem.,1971,10,311）によって兎の血小板およびラット
の腎臓から単離する。カルシウム／カルモジュリン（Ca
/CAM）−非依存cGMP PDEおよびcGMP−阻害されたcAMP P
DE酵素を兎の血小板から得て、一方ラットの腎臓の４つ
の主要PDE酵素のうちCa/CAM−依存cGMP PDE（分画Ｉ）
を単離する。分析はダブリュー・ジェイ・トンプソン
（W.J.Thompson）およびエム・エム・アプルマン（M.M.
Appleman）の「バッチ」法（Biochem.,1979,18,5228）
の変法を用いて行なう。これらの試験から得られる結果
は、本発明の化合物が有効で選択的なCa/CAM−非依存cG
MP PDEの阻害剤であることを示す。

血小板抗凝集活性これは、化合物の血小板活性因子（PAF）によって誘
発される試験管内の血小板凝集を阻害し、ニトロプルシ
ドおよびEDRFのようなグアニル酸シクラーゼの活性化剤
の試験管内血小板抗凝集作用を強化する能力の測定によ
って評価される。洗浄した血小板を、事実上ジェイ・エ
フ・マスタード（J.F.Mustard）外の方法（Enzymol.,19
89,169,3の方法）によって製造し、そして凝集を、ジー
・ヴィ・アール・ボーン（G.V.R.Born）、によって開示
されたような標準的な濁度測定法（J.Physiol.（Lon
d）,1962,162,67p）を用いて測定する。

抗高血圧活性これは、自発性高血圧ラットに化合物を静脈内または
経口投与した後、評価される。意識があるかまたは麻酔
をかけた動物の頸動脈に埋め込んだカニューレによって
血圧を記録する。

第１ページで確認した病気の治療または予防の目的で
ヒトに投与するには、本化合物の経口用量は一般に、平
均的な成人患者（70kg）に対して１日に4-800mgの範囲
内であろう。すなわち、典型的な成人患者用には、個々
の錠剤またはカプセル剤は、単一または複数の用量で１
日に１回または数回投与するために、適当な薬学的に受
容できる賦形剤またはキャリヤー中に2-400mgの活性化
合物を含有する。静脈内、頬または舌下投与のための用
量は典型的には、必要に応じて１回の投与あたり1-400m
gの範囲内であろう。実際には医師が個々の患者にとっ
て最適であると思われる具体的投与養生法を決定するで
あろし、それはその特定の患者の年齢、体重および反応
によって変わるであろう。上記の用量は平均的な場合の
一例であるが、これよりも高いかまたは低い用量範囲が
有益である個々の例もあり得て、このような場合も本発
明の範囲内である。

ヒト用には、式（Ｉ）の化合物を単独で投与すること
ができるが、一般には意図された投与経路および標準的
な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合し
て投与されるであろう。例えば、これらは、でん粉また
は乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは
単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態
であるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシ
ル剤または懸濁剤の形で、経口的、頬または舌下に投与
することができる。本化合物はまた非経口的に、例えば
静脈内、筋肉内、皮下または歯冠内に、注射することも
できる。非経口投与用には、これらを無菌水溶液の形で
使用するのが最も良く、この無菌水溶液はその他の物
質、例えば、溶液を血液と等張にするための、塩また
は、マンニトールまたはグルコースのような単糖類を含
有していてもよい。

こうして、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤
またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療に使用するための式（Ｉ）の化合
物、その薬学的に受容できる塩、またはそのどちらかを
含有する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、安定、不安定ならびに変異（プリン
ツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下
した血管能力の状態、例えばPTCA−後（post-PTCA）、
慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性
鼻炎、緑内障または腸の運動性の異常を特徴とする病
気、例えばIBS、の治療用の薬剤の製造のための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、また
はそのどちらかを含有する薬剤組成物の使用法を提供す
る。

さらに別の観点においては、本発明は、下記の哺乳動
物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に
受容できる塩、またはそのどちらかを含有する薬剤組成
物を投与することより成る、哺乳動物（ヒトを含む）に
おける、安定、不安定ならびに変異（プリンツメタル）
狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテロー
ム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管能力
の状態例えばPTCA−後（post-PTCA）、慢性喘息、気管
支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、
または腸の運動性の異常を特徴とする病気、例えばIB
S、を治療または予防する方法を提供する。

本発明はまた、本明細書中に開示されるすべての新規
な式（III）および（IV）の中間体をも包含する。

本発明の化合物およびそこで使用するための中間体の
合成を、下記の実施例および製造例によって具体的に説
明する。化合物の純度は、メルクキーゼルゲル（Merc
k Kieselgel）60F₂₅₄平板を用いる薄層クロマトグラフ
ィー（TLC）によって常套的に監視した。¹H−核磁気共
鳴（NMR）スペクトルは、ニコレット（Nicolet）QE-300
またはブルーカー（Bruker）AC-300スペクトロメーター
のどちらかを用いて記録し、すべての場合に提案された
構造と一致した。

室温は、20℃ないし25℃を意味する。

実施例１２−〔２−エトキシ−５−（１−ピペラジニルスルホニ
ル）フェニル〕−８−メトキシ−キナゾリン−４（3H）
−オン２−（２−エトキシフェニル）−８−メトキシキナゾ
リン−４（3H）−オン（製造例4;2.1g、0.0071モル）
を、窒素雰囲気下０℃でかくはんしたクロロスルホン酸
（15ml）に数部に分けて加えた。18時間後に、混合物を
注意しながら、かくはんした氷／水（100g）に滴加し
て、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール（9:
1,10×100ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥
させ（MgSO₄）、真空蒸発させた。次に若干（1.0g）の
粗製塩化スルホニルを数部に分けて、窒素雰囲気下室温
でかくはんしたエタノール（30ml）中のピペラジン（2.
1g、0.0244モル）の溶液に添加した。18時間後に、混合
物を、かくはんした飽和炭酸ナトリウム水溶液（100m
l）中に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン−メタ
ノール（9:1、10×100ml）で抽出した。有機抽出物を合
わせ、乾燥させ（MgSO₄）そして真空蒸発させて、標題
化合物を得た。このものはエタノールから無色固体とし
て結晶化した（0.8g,71％）、融点163-165℃。

実測値:C,56.76; H,5.72; N,11.77。

C₂₁H₂₄N₄O₅S;0.75C₂H₅OHの必要値： C,56.41; H,6.00; N,11.70％。

実施例２２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニルスルホニル〕−フェニル｝−８
−メトキシキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−８−
メトキシキナゾリン−４（3H）−オン（製造例４）およ
びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例
１の手順に従って製造して、白色固体として得た（50
％）、融点217-218.5℃。実測値:C,56.70; H,5.77;
N,11.27。

C₂₃H₂₈N₄O₆Sの必要値:C,56.54; H,5.78; N,11.47％。

実施例３２−〔２−エトキシ−５−（１−ピペラジニルスルホニ
ル）フェニル〕−５−メチルキナゾリン−４（3H）−オ
ン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−５−
メチルキナゾリン−４（3H）−オン（製造例６）および
ピペラジンから実施例１の手順に従って製造して、白色
固体として得た（42％）、融点234-235℃。

実測値:C,58.86; H,5.60; N,13.36。

C₂₁H₂₄N₄O₄Sの必要値:C,58.86; H,5.65; N,13.07％。

実施例４２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル−スルホニル〕フェニル｝−５
−メチルキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−５−
メチルキナゾリン−４（3H）−オン（製造例６）および
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１
の手順に従って製造して、白色固体として得た（54
％）、融点209-211℃。実測値:C,58.58; H,5.85; N,1
1.62。

C₂₃H₂₈N₄O₅Sの必要値:C,58.46; H;5.97; N,11.86％。

実施例５２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル−スルホニル〕フェニル｝−８
−メチルキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）−８−
メチルキナゾリン−４（3H）−オン（製造例８）および
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実施例１
の手順に従って製造して、無色針状物として得た（85
％）、融点247-248℃。実測値:C,58.12; H,5.86; N,1
1.88。

C₂₃H₂₈N₄O₅Sの必要値:C,58.46; H,5.97; N,11.86％。

実施例６２−｛５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニルスルホニル〕−２−ｎ−プロポキシフェニル｝
−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキ
シフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン（製造例10）
およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実
施例１の手順に従って製造して、無色針状物として得た
（84％）、融点197-201℃。実測値:C,59.56; H,6.11;
N,11.52。

C₂₄H₃₀N₄O₅Sの必要値:C,59.24; H,6.21; N,11.52％。

実施例７８−メチル−２−〔５−（３−ピペリジノプロピルスル
ファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニル〕キナゾリ
ン−４（3H）−オン標題化合物を、８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−キナゾリン−４（3H）−オン（製造例1
0）および３−ピペリジノ−プロピルアミンから実施例
１の手順に従って製造して、無色の固体を得た（73
％）、融点154-155℃。実測値:C,62.23; H,6.83; N,1
1.20。

C₂₆H₃₄N₄O₄Sの必要値:C,62.62; H,6.87; N,11.24％。

実施例８２−（５−イミダゾリル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オンかくはんした２−（５−プロモ−２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４（3H）−オン
（製造例11;0.6g、0.0016モル）、無水炭酸カリウム
（0.22g、0.0016モル）、銅粉（copper bronze）（0.1
g、0.0016モル）、沃素（0.051g、0.004モル）、イミダ
ゾール（0.55g、0.008モル）および１−メチル−２−ピ
ロリジノン（20ml）の混合物を窒素雰囲気下で６時間18
0℃に加熱した。混合物を冷却し、水（150ml）中に注い
だ後、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール混
合物（9:1、４×40ml）で抽出した。有機抽出物を合わ
せて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させた。半固体残留
物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（０−４
％）を用いるシリカゲル（10g）上のクロマトグラフに
かけた。適当な分画を蒸発させると、標題化合物が得ら
れ、このものは酢酸エチルから無色針状物として結晶化
した（0.016g、３％）;Rf0.5（シリカ；ジクロロメタン
−メタノール95:5）。

実施例９８−メチル−２−｛５−〔２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）エテニル〕−２−ｎ−プロポキシ
フェニル｝キナゾリン−４（3H）−オンかくはんした２−（５−プロモ−２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン
（製造例11;0.5g、0.0013モル）、１−メチル−４−プ
ロペノイルピペラジン（Makromol.Chem.,1984,185,152
5;0.24g、0.0015モル）、パラジウムジアセテート（pal
ladium diacetate）（0.175g,0.00077モル）、トリ−ｏ
−トリルホスフィン（0.30g,0.001モル）、トリエチル
アミン（1ml）およびアセトニトリル（25ml）の混合物
を、窒素雰囲気下で４日間加熱して還流させた。冷混合
物を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥させた。残留物を
飽和炭酸ナトリウム水溶液（25ml）中に懸濁させ、得ら
れた溶液をジクロロメタン（50ml）で抽出し、有機抽出
物をブライン（２×30ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂S
O₄）、そして真空蒸発させた。残留物を、ジクロロメタ
ン中のメタノール溶出勾配（０−４％）を用いるシリカ
ゲル（10g）上のクロマトグラフにかけると標題化合物
が得られ、このものはヘキサン−酢酸エチルから淡桃色
固体として結晶化した（0.072g,12％）、融点184-185
℃．実測値:C,89.96; H,6.64; N,12.49。

C₂₆H₃₀N₄O₃の必要値:C,69.93; H,6.77; N,12.55％。

実施例10 ３−（８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン−２−イ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−桂皮酸ｔ−ブチル標題化合物を、２−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン
（製造例11）およびアクリル酸ｔ−ブチルから実施例９
の手順に従って製造して、無色結晶として得た（18
％）、融点196-197℃。実測値:C,71.54; H,6.90; N,
6.69。

C₂₅H₂₈N₂O₄の必要値:C,71.41; H,6.71; N,6.66％。

実施例11 ３−（８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン−２−イ
ル）−４−ｎ−プロポキシ桂皮酸 2N水酸化ナトリウム水溶液（2.8ml）を、かくはんし
たメタノール（2.8ml）中の３−（８−メチルキナゾリ
ン−４（3H）−オン−２−イル）−４−ｎ−プロポキシ
桂皮酸ｔ−ブチル（実施例10;0.79g,0.0018モル）の溶
液に加えて、得られた溶液を４時間加熱して還流させ
た。溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物を水（25m
l）に溶解させ、この溶液を酢酸エチル（４×30ml）で
洗浄した。水溶液を2N塩酸で酸性化した後、酢酸エチル
（３×30ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥さ
せ（Na₂SO₄）、真空蒸発させて、標題化合物を得た。こ
のものを酢酸エチルから結晶化させて、白色固体を得た
（0.41g,60％）、融点256-257℃．実測値:C,69.46; H,5.57; N,7.75。

C₂₁H₂₀N₂O₄の必要値:C,69.22; H,5.53; N,7.69％。

実施例12 ３−〔３−（８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン−
２−イル）−４−ｎ−プロポキシ−フェニル〕プロパン
酸酢酸エチル（100ml）、メタノール（28.5ml）および
水（1.5ml）の混合物中の３−（８−メチルキナゾリン
−４（3H）−オン−２−イル）−４−ｎ−プロポキシ桂
皮酸（実施例11;0.33g,0.00091モル）の溶液を５％木炭
上パラジウム触媒とともに水素雰囲気下50p.s.i.（3.45
バール）で４時間かくはんした。次に混合物を濾過し、
濾液を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化さ
せて、標題化合物をオフ−ホワイトの固体として得た
（0.224g,68％）、融点215-216℃。

実測値:C,68.96; H,6.18; N,7.58。

C₂₁H₂₂N₂O₄の必要値:C,68.84; H,6.05; N,7.65％。

実施例13 ２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニルスルホニル〕−フェニル｝キナ
ゾリル−４（3H）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）キナゾ
リン−４（3H）−オン（日本国特許出願No.52 51378）
およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンから
実施例１の手順に従って製造して、白色固体として得た
（78％）、融点230-232℃。実測値:C,57.96; H,5.62;
N,12.06。

C₂₂H₂₆N₄O₅Sの必要値:C,57.63; H,5.72; N,12.22％。

実施例14 ２−〔２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）フェニル〕−キナゾリン−４（3H）−
オン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）キナゾ
リン−４（3H）−オン（日本国特許出願No.52 51378）
およびＮ−メチルピペラジンから実施例１の手順に従っ
て製造して、白色固体として得た（79％）、融点229-23
1℃。実測値:C,58.94; H,5.46; N,13.06。

C₂₁H₂₄N₄O₄Sの必要値:C,58.86; H,5.65; N,13.07％。

実施例15 ２−〔２−エトキシ−５−（４−カルバモイルピペリジ
ノスルホニル）フェニル〕−キナゾリン−４（3H）−オ
ン標題化合物を、２−（２−エトキシフェニル）キナゾ
リン−４（3H）−オン（日本国特許出願No.52 51378）
および４−カルバモイルピペリジンから実施例１の手順
に従って製造して、白色固体として得た（68％）、融点
274-280℃。実測値:C,57.90; H,5.45; N,12.26。

C₂₂H₂₄N₄O₅Sの必要値:C,57.88; H,5.30; N,12.27％。

実施例16 ２−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニ
ル）−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン 1,4−ジオキサン（10ml）中の1,4−ジオキサンジブロ
ミド（1,4-dioxane dibromide）（0.5g,0.002モル）の
溶液を、かくはんした1,4−ジオキサン（40ml）中の２
−（５−アセチル−２−エトキシフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（3H）−オン（製造例15;0.64g,0.002
モル）の溶液に滴加し、得られた混合物を２時間加熱し
て還流させた。冷反応混合物中に形成された沈殿を濾過
によって集めて、1,4−ジオキサンそして次にはジエチ
ルエーテル、で洗浄し、そして空気乾燥させて２−（５
−ブロモアセチル−２−エトキシフェニル）−８−メチ
ルキナゾリン−４（3H）−オンを得て、これをそれ以上
精製することなく使用した。粗製のブロモアセチル中間
体を、かくはんしたアセトニトリル（40ml）中に懸濁さ
せ、モルホリン（0.174g,0.002モル）を添加し；室温で
1.5時間後に溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（20m
l）中に懸濁させて、この懸濁液をジクロロメタン（３
×20ml）で抽出した後、抽出物を合わせて乾燥させ（Na
₂SO₄）、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の
メタノール溶出勾配（０−１％）を用いるシリカゲル上
のクロマトグラフにかけてから、生成物を酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を白色粉末とし
て得た（0.29g,36％）、融点172-173℃．実測値:C,68.0
1; H,6.16; N,10.31。

C₂₃H₂₅N₃O₄の必要値:C,67.79; H,6.18; N,10.31％。

実施例17 ２−〔２−エトキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−モル
ホリノエチル）フェニル〕−８−メチルキナゾリン−４
（3H）−オン２−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニ
ル）−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン（実施例
16;0.2g,0.00049モル）を、かくはんしたエタノール（3
0ml）に懸濁させ、混合物を水素化ナトリウム（0.0018
g,0.00049モル）で処理した。室温で18時間後に、溶媒
を真空蒸発させた。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液
（30ml）に懸濁させ、懸濁液を酢酸エチル（３×20ml）
で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真
空蒸発させた後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化させて、標題化合物を無色板状物として得た（0.14
g,70％）、融点145-147℃。

実測値:C,67.28; H,6.46; N,10.14。

C₂₃H₂₇N₃O₄の必要値:C,67.46; H,6.65; N,10.26％。

実施例18 ８−カルバモイル−２−（２−エトキシフェニル）キナ
ゾリン−４（3H）−オンかくはんした３−カルバモイル−２−（２−エトキシ
ベンズアミド）ベンズアミド（製造例18;1g,0.003モ
ル）、水酸化ナトリウム（0.61g,0.015モル）、水（30m
l）およびエタノール（7ml）の混合物を、１時間加熱し
て還流させた。冷溶液をジクロロメタン（３×30ml）で
洗浄し、2N塩酸でpH1まで酸性化して、得られた沈殿を
濾過によって集めた。固体を飽和炭酸ナトリウム水溶液
（60ml）に懸濁させて、この懸濁液をジクロロメタン−
メタノール（98:2,3×100ml）で抽出した。抽出物を合
わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させてから、残留
物をジエチルエーテル（50ml）で研和して、標題化合物
を白色固体として得た（0.72g,78％）、融点252-254
℃。実測値:C,66.28; H,4.97; N,13.65。

C₁₇H₁₅N₃O₃の必要値:C,66.01; H,4.89; N,13.59％。

実施例19 ８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−スルホ
ニル〕フェニル｝キナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、８−カルバモイル−２−（２−エトキ
シフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン（実施例18）
およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから実
施例１の手順に従って製造して、白色の半水和物として
得た（12％）、融点268-269℃。実測値:C,54.25; H,
5.46; N,13.54。

C₂₃H₂₇N₅O₆S;0.5H₂Oの必要値:C,54.10; H,5.53; N,1
3.72％。

実施例20 ８−カルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）キナゾリン−４（3H）−オン塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（7.27g,0.366モ
ル）を、０℃でかくはんしたピリジン（50ml）中の２−
アミノ−カルバモイルベンズアミド（製造例17;2.63g,
0.0147モル）の懸濁液に滴加した。混合物を室温で３日
間かくはんした後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、
水（100ml）で処理し、溶液を冷却すると、無色の結晶
が形成された。生成物を濾過によって集めてから、かく
はんした水酸化ナトリウム（1.73g,0.043モル）、水（9
0ml）およびエタノール（20ml）の混合物に懸濁させ
た。混合物を３時間加熱して還流させ、冷却して濾過し
た。濾液を濃塩酸でpH2まで酸性化して、メタノール−
ジクロロメタン混合物（2:98,3×100ml）で抽出した。
有機抽出物を合わせて、順次飽和炭酸ナトリウム水溶液
（３×100ml）およびブライン（３×50ml）で洗浄し、
乾燥させ（Na₂SO₄）そして真空蒸発させた。残留物の酢
酸エチル−メタノールからの結晶化により、標題化合物
を白色固体として得た（1g,40％）、融点226-227℃。

実測値:C,67.00; H,5.40; N,12.90。

C₁₈H₁₇N₃O₃の必要値:C,66.86; H,5.30; N,13.00％。

放置すると、炭酸ナトリウム水溶液の洗液が沈殿を生
じさせるのでこの沈殿を濾過によって集めた。この固体
を1N塩酸（100ml）に溶解させて、溶液をジクロロメタ
ン（３×20ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥
させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させてから、残留物を酢酸エ
チルから結晶化させて、８−カルボキシ−２−（２−ｎ
−プロポキシフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン
（0.3g,11％）を無色針状物として得た、融点195-197
℃。

実測値:C,66.65; H,5.01; N,8.69。

C₁₈H₁₆N₂O₄の必要値:C,66.65; H,4.97; N,8.64。

実施例21 ８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）キナゾリン−４（3H）−オンジクロロメタン（10ml）中の塩化オキサリル（0.94g,
0.0074モル）の溶液を、かくはんしたジクロロメタン
（40ml）中の８−カルボキシ−２−（２−ｎ−プロポキ
シフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン（実施例20参
照;1.2g,0.0037モル）の溶液に滴加し、得られた混合物
をさらに18時間かくはんした。溶媒を真空蒸発させ、残
留物をヘキサンで研和して、塩化アシルを黄色固体とし
て得た。この固体をジクロロメタン（20ml）に溶解さ
せ、溶液を、０℃でかくはんしたジクロロメタン（40m
l）中のエチルアミン（2.1g,0.047モル）の溶液に滴加
した。18時間後に、反応混合物を濾過し、真空蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン（20ml）に溶解させ、溶液
を順次2N塩酸（３×20ml）、飽和炭酸ナトリウム水溶液
（３×20ml）およびブライン（２×20ml）で洗浄した
後、乾燥させた（Na₂SO₄）。真空蒸発、ジクロロメタン
中のメタノール溶出勾配（０−３％）を用いる残留物の
シリカゲル（12g）上のクロマトグラフィー、および酢
酸エチル−ヘキサンからの生成物の結晶化により、標題
化合物を無色結晶として得た（0.016g,1％）、融点161-
162℃。実測値:C,67.93; H,6.28; N,11.90。

C₂₀H₂₁N₃O₃の必要値:C,68.36; H,6.02; N,11.96％。

実施例22 ２−（５−アセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−
８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、２−（５−アセチル−２−ｎ−プロポ
キシベンズアミド）−８−メチルベンズアミド（製造例
21）から実施例18の手順に従って製造して、白色針状物
として得た（４％）、融点183-184℃。

実測値:C,71.37; H,5.86; N,8.32。

C₂₀H₂₂N₂O₄の必要値:C,71.41; H,5.99; N,8.33％。

製造例１３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（10.0g,0.051モ
ル）を数部に分けて、かくはんした塩化チオニル（40m
l）に加え、得られた混合物を、２時間加熱して還流さ
せた。得られた溶液を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。
得られた黄色固体をトルエン（２×100ml）と共沸させ
てからテトラヒドロフラン（100ml）に溶解させ；この
溶液を0.5時間かけて、０℃でかくはんした飽和アンモ
ニア水（100ml）に滴加した。さらに0.25時間後に、混
合物を真空で蒸発乾燥させて、標準化合物をピンクの固
体として得た（9.48g,95％）、融点212-214℃。実測値:
C,49.16; H,4.11; N,13.94。

C₈H₈N₂O₄の必要値:C,48.98; H,4.11; N,14.28％。

製造例２２−アミノ−３−メトキシベンズアミド３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（7.0g,0.038
モル）をエタノール（150ml）に溶解させ、溶液を水素
雰囲気下50p.s.i.（3.45バール）で４時間、ラネーニッ
ケル触媒（0.5g）とともにかくはんした。触媒を濾過に
よって除去し、溶媒を真空蒸発によって除去して、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化後に、標題化合物を無色固
体として得た（6.3g,83％）、融点140-141℃。実測値:
C,58.03; H,6.06; N,16.65。

C₈H₁₀N₂O₄の必要値:C,57.82; H,6.07; N,16.86％。

製造例３２−（エトキシベンズアミド）−３−メトキシベンズア
ミド塩化２−エトキシベンゾイル（8.9g,0.048モル）を、
窒素雰囲気下０℃で、かくはんしたピリジン（35ml）中
の２−アミノ−３−メトキシ−ベンズアミド（4.0g,0.0
24モル）の溶液に滴加した。室温で20時間後に、溶媒を
真空蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン（10
0ml）に溶解させ、溶液を順次、2N塩酸（２×100ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×100ml）で洗
浄した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、真空蒸発させた
後、得られた油をシリカゲル（40g）上のクロマトグラ
フにかけてジクロロメタン中のメタノールの混合物（２
％）で溶出させ、標題化合物を無色固体として得た（4.
1g,54％）、融点177-179℃。

実測値:C,64.97; H,5.83; N,8.74。

C₁₇H₁₈N₂O₄の必要値:C,64.96; H,5.77; N,8.91％。

製造例４２−（２−エトキシフェニル）−８−メトキシキナゾリ
ン−４（3H）−オンかくはんした２−（２−エトキシベンズアミド）−３
−メトキシベンズアミド（2.6g,0.0083モル）、無水炭
酸カリウム（2.33g,0.017モル）、過酸化水素（30％,4m
l）、エタノール（40ml）および水（80ml）の混合物
を、１時間加熱して還流させた。混合物を冷却して、水
（200ml）およびジクロロメタン（100ml）の混合物中に
注ぎ、次に水性相を分離し、2N塩酸の添加によってpH4
まで酸性化し、そしてジクロロメタン（２×100ml）で
抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、真
空蒸発させて標題化合物を得た。このものは酢酸エチル
から無色固体として結晶化した（2.8g,83％）、融点198
-199℃。実測値:C,68.88; H,5.50; N,9.30。

C₁₇H₁₆N₂O₃の必要値:C,68.91; H,5.44; N,9.45％。

製造例５２−（２−エトキシベンズアミド）−６−メチルベンズ
アミド２−アミノ−６−メチルベンズアミド（英国特許出願
No.1,276,359;5.49g,0.0365モル）、塩化２−エトキシ
ベンゾイル（7.67g,0.0415モル）およびピリジン（100m
1）の混合物を、室温で20時間かくはんした。次に溶媒
を真空蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタン
（200ml）に溶解させた。この溶液を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（200ml）で洗浄し、水性相を別のジクロロメ
タン（２×100ml）で逆抽出した。有機溶液を合わせ、
連続的に2N塩酸（３×100ml）およびブライン（100ml）
で洗浄し、次に乾燥させ（Na₂SO₄）、そして真空蒸発さ
せて標題化合物を得た。これは酢酸エチルから無色固体
として再結晶化した（6.86g,63％）、融点166-168℃。
実測値:C,68.28; H,5.97; N,9.42。

C₁₇H₁₈N₂O₃の必要値:C,68.44; H,6.08; N,9.39％。

製造例６２−（２−エトキシフェニル）−５−メチルキナゾリン
−４（3H）−オン標題化合物を、２−（２−エトキシベンズアミド）−
６−メチルベンズアミドから製造例４の手順に従って製
造して、無色固体として得た（30％）、融点148-150
℃。実測値:C,73.08; H,5.83; N,10.03。

C₁₇H₁₆N₂O₂の必要値:C,72.84; H,5.75; N,9.99％。

製造例７２−（２−エトキシベンズアミド）−３−メチルベンズ
アミド標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミド
（Chem.Pharm.Bull.,1988,36,2955）および塩化２−エ
トキシ−ベンゾイルから製造例５の手順に従って製造し
て、無色結晶として得た（71％）、融点197-200℃。
実測値:C,68.80; H,5.99; N,9.36。

C₁₇H₁₈N₂O₃の必要値:C,68.44; H,6.08; N,9.39％。

製造例８２−（２−エトキシフェニル）−８−メチルキナゾリン
−４（3H）−オン２−（２−エトキシベンズアミド）−３−メチルベン
ズアミド（1.6g,0.0053モル）および無水塩化亜鉛（2.2
9g,0.016モル）の混合物を、５分間210℃に加熱した
後、冷却した。残留物をジクロロメタン−メタノール
（90:10,200ml）に溶解させ、この溶液をエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム塩の水溶液（水400ml中12g）で
洗浄した。次に水性相をジクロロメタン−メタノールの
混合物（90:10,2×50ml）で抽出し、有機溶液を合わせ
て乾燥させ（Na₂SO₄），真空蒸発させた。残留物をエタ
ノールから結晶化させて、標題化合物を無色針状物とし
て得た（0.6g,40％）、融点177-180℃。実測値:C,72.9
4; H,5.76 N,9.98。

C₁₇H₁₆N₂O₂の必要値:C,72.83; H,5.75 N,10.00％。

製造例９３−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）
ベンズアミド標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミド
および塩化−２−ｎ−プロポキシベンゾイルから製造例
５の手順に従って製造して、無色固体として得た（71
％）、融点140-142℃。

実測値:C,69.39; H,6.58; N,8.98。

C₁₈H₂₀N₂O₃の必要値:C,69.21; H,6.45; N,8.97％。

製造例10 ８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナ
ゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、３−メチル−２−（２−ｎ−プロポキ
シベンズアミド）ベンズアミドから製造例４の手順に従
って製造して、無色固体として得た（77％）、融点129-
132℃。実測値:C,73.12; H,6.34; N,9.54。

C₁₈H₁₈N₂O₂の必要値:C,73.45; H,6.16; N,9.52％。

製造例11 ２−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−８
−メチルキナゾリン−４（3H）−オン臭素（3.2g,0.020モル）を、95℃でかくはんした氷酢
酸（45ml）中の８−メチル−２−（２−ｎ−プロポキシ
フェニル）キナゾリン−４（3H）−オン（3g,0.010モ
ル）の溶液に滴加した。得られた懸濁液を、18時間105
℃に加熱した後、真空蒸発させた。得られた固体をジメ
チルホルムアミド（25ml）に溶解させ、かくはんした溶
液を、ジメチルホルムアミド（25ml）中のＮ−ブロモス
クシンイミド（0.89g,0.0051モル）の溶液を滴加して処
理した。周囲温度で１時間後に、溶媒を真空蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解させた。この溶液を
飽和炭酸ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na₂SO₄）そして真空蒸発させた。残留物をジクロロメ
タン中のメタノール溶出勾配（0-100％）を用いるシリ
カゲル（30g）上のクロマトグラフにかけて、標題化合
物を白色固体として得た（1.67g,45％）、融点179-180
℃;Rf0.7（シリカ；ジクロロメタン−メタノール;99:
1）。この物質を、何らそれ以上精製することなく使用
した。

製造例12 ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸メチルかくはんした５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸
メチル（10g,0.052モル）、ヨードエタン（16.4g,0.104
モル）、無水炭酸カリウム（14.4g,0.104モル）および
２−ブタノン（200ml）の混合物を、３日間加熱して還
流させた。次に溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物
を水（200ml）に溶解させ、そしてこの溶液を酢酸エチ
ル（４×200ml）で抽出した。有機分画を合わせて、ブ
ライン（２×200ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、
真空蒸発させた後、残留物を、ジクロロメタン中のメタ
ノール溶出勾配（０−１％）を用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけた。生成物の酢酸エチル−ヘキサン
からの結晶化により、標題化合物を無色結晶として得た
（10.15g,88％）、融点50-55℃。実測値:C,64.88; H,
6.38。

C₁₂H₁₄O₄の必要値:C,64.85; H,6.35％。

製造例13 ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸かくはんした1,4−ジオキサン（80ml）および水（80m
l）の混合物中の５−アセチル−２−エトキシ安息香酸
メチル（9.6g,0.043モル）の溶液を、5N水酸化ナトリウ
ム水溶液（44ml,0.217モル）で処理した。混合物を室温
で18時間かくはんした後、溶媒を真空蒸発させた。残留
物を水（100ml）に溶解させてから、この溶液を濃塩酸
でpH1まで酸性化し、酢酸エチル（４×100ml）で抽出し
た。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸
発させた。残留物の酢酸エチルからの結晶化により、標
題化合物を無色固体として得た（5.4g,60％）、融点122
-125℃。実測値:C,63.20 ； H,5.81。 C₁₁H₁₂O₄の
必要値:C,63.45; H,5.81％。

製造例14 ２−（５−アセチル−２−エトキシベンズアミド）−３
−メチルベンズアミド塩化オキサリル（3.66g,0.0288モル）を、かくはんし
たジクロロメタン（15ml）中の５−アセチル−２−エト
キシ安息香酸（3g,0.00144モル）およびジメチルホルム
アミド（0.1ml）の溶液に滴加した。混合物を室温で３
時間かくはんした後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をヘ
キサン（３×50ml）と共沸させた。粗製の塩化アシルを
ジクロロメタン（20ml）に溶解させ、溶液を、０℃でか
くはんしたピリジン（40ml）中の２−アミノ−３−メチ
ルベンズアミド（2.16g,0.0144モル）の溶液に滴加し
た。混合物を室温まであたためて、さらに18時間かくは
んした。溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物をジク
ロロメタン（50ml）に溶解させ、次にこの溶液を飽和炭
酸ナトリウム水溶液（50ml）、2N塩酸（50ml）およびブ
ライン（50ml）で洗浄した後、乾燥させ（Na₂SO₄）、真
空蒸発させた。残留物のジエチルエーテルを用いた研和
により、標題化合物を白色固体として得た（2.14g,44
％）、融点214-216℃。実測値:C,66.81; H,5.98; N,
8.16。

C₁₉H₂₀N₂O₄の必要値:C,67.04; H,5.92; N,8.23％。

製造例15 ２−（５−アセチル−２−エトキシフェニル）−８−メ
チルキナゾリン−４（3H）−オン標題化合物を、２−（５−アセチル−２−エトキシベ
ンズアミド）−３−メチルベンズアミドから製造例４の
手順に従って製造して、無色固体として得た（92％）、
融点196-197℃。

実測値:C,70.97; H,5.69 ； N,8.66。

C₁₉H₁₈N₂O₃の必要値:C,70.79; H,5.63; N,8.75％。

製造例16 ３−カルバモイル−２−ニトロベンズアミド塩化オキサ
リル（11.9g,0.094モル）を、かくはんしたジクロロメ
タン（100ml）中の２−ニトロイソフタル酸（5g,0.0245
モル）およびジメチルホルムアミド（0.1ml）の溶液に
滴加した。室温で６時間後に、溶媒を真空蒸発によって
除去した。残留物をヘキサン（３×20ml）で研和し、テ
トラヒドロフラン（30ml）に溶解させた後、この溶液
を、０℃でかくはんした水酸化アンモニウム水溶液（30
ml）に滴加した。室温で18時間後に、混合物を真空で蒸
発乾燥させ、水（20ml）を残留物に加えた。濾過した
後、粗生成物をジメチルホルムアミド−メタノール−酢
酸エチルの混合物から結晶化させて、標題化合物を無色
結晶として得た（4g,80％）、融点283-285℃。

実測値:C,46.27; H,3.29; N,19.89。

C₈H₇N₃O₄の必要値:C,45.94; H,3.37; N,20.09％。

製造例17 ２−アミノ−３−カルバモイルベンズアミド３−カルバモイル−２−ニトロベンズアミド（0.6g,
0.0029モル）をエタノール（50ml）に溶解させ、この溶
液を水素雰囲気下50p.s.i.（3.45バール）および50℃で
５時間、５％木炭上パラジウム触媒（0.1g）とともにか
くはんした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空蒸
発させ、残留物を水から結晶化させて、標題化合物を灰
色の固体として得た（0.26g,50％）、融点284-288℃。
実測値:C,53.49; H,5.00; N,23.31。

C₈H₉N₃O₂の必要値:C,53.62; H,5.06; N,23.45％。

製造例18 ３−カルバモイル−２−（２−エトキシベンズアミド）
ベンズアミド標題化合物を、２−アミノ−３−カルバモイルベンズ
アミドおよび塩化２−エトキシ−ベンゾイルから製造例
５の手順に従って製造して、無色結晶として得た（33
％）、融点224-225℃。

実測値:C,62.57; H,5.18; N,12.81。

C₁₇H₁₇N₃O₄の必要値:C,62.37; H,5.24; N,12.84％。

製造例19 ５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸メチルかくはんした５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸
メチル（10g,0.0515モル）、１−ヨードプロパン（10.5
g,0.0618モル）、無水炭酸カリウム（14.2g,0.103モ
ル）および２−ブタノン（200ml）の混合物を、18時間
加熱して還流させた。次に別の少量の１−ヨードプロパ
ン（10.5g,0.0618モル）を加えて、加熱還流をさらに２
時間続けた。溶媒を真空蒸発によって除去し、残留物を
水（200ml）および酢酸エチル（200ml）の間に分配させ
た。水性相を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した後、
有機溶液を合わせて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させ
た。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配
（０−１％）を用いるシリカゲル（120g）上のクロマト
グラフにかけ、次に生成物を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化させて、標題化合物を白色結晶として得た（6.85
g,56％）、融点49℃。

実測値:C,65.76; H,6.72。

C₁₃H₁₆O₄の必要値:C,66.08; H,6.83％。

製造例20 ５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安息香酸標題化合物を、５−アセチル−２−ｎ−プロポキシ安
息香酸メチルから製造例13の手順に従って製造して、無
色結晶として得た（66％）．融点104℃。

実測値:C,64.84; H,6.28. C₁₂H₁₄O₄の必要値:C,64.85; H,6.35％。

製造例21 ２−（５−アセチル−２−ｎ−プロポキシベンズアミ
ド）−８−メチルベンズアミド標題化合物を、２−アミノ−３−メチルベンズアミド
および塩化５−アセチル−２−ｎ−プロポキシベンゾイ
ルから製造例５の手順に従って製造して、白色結晶とし
て得た（11％）、融点189-190℃。

実測値:C,67.63; H,6.40; N,7.85。

C₂₀H₂₂N₂O₄の必要値:C,67.78; H,6.26; N,7.90％。

生物学的活性下表は、本発明の化合物の範囲についての試験管内活
性を具体的に説明する。

安全性の側面兎において、実施例４および５は内皮に（i.d.）10mg
/kgまでの用量で試験し、そして実施例９は皮内に（i.
d.）1mg/kgまでの用量で試験したが、不利な急性毒性の
微候は全く観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵＡＢＸＡＢＸＡＣＤＡＣＤＡＣＦＡＣＦＡＣＲＡＣＲ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/08 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/08 ２３９ 403/10 ２３３ 403/10 ２３３

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：〔式中、R¹はＨ、C₁‐C₄アルキル、C₁‐C₄アルコキシま
たはCONR⁵R⁶であり； R²はＨ、またはC₁‐C₄アルキルであり； R³はC₂‐C₄アルキルであり； R⁴はＨ、場合によりNR⁷R⁸で置換されていてもよいC₂‐C
₄アルカノイル、場合によりNR⁷R⁸で置換されていてもよ
い（ヒドロキシ）C₂‐C₄アルキル、CH＝CHCO₂R⁹、CH＝C
HCONR⁷R⁸、CH₂CH₂CO₂R⁹、CH₂CH₂CONR⁷R⁸、SO₂NR⁷R⁸、SO
₂NH(CH₂)_nNR⁷R⁸またはイミダゾリルであり； R⁵およびR⁶は各々別個にＨまたはC₁‐C₄アルキルであ
り； R⁷およびR⁸は各々別個にＨまたはC₁‐C₄アルキルである
か、またはこれらが結合している窒素原子とともにピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−（NR¹⁰）−
１−ピペラジニル環（ここでこれらの環はいずれも場合
によりCONR⁵R⁶で置換されていてもよい）を形成し； R⁹はＨまたはC₁‐C₄アルキルであり； R¹⁰はＨ、C₁‐C₃アルキルまたは（ヒドロキシ）C₂‐C₃
アルキルであり；そしてｎは2,3または４である；が但しR¹がＨ、C₁‐C₄アルキルまたはC₁‐C₄アルコキシ
であるときはR⁴はＨではない〕の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
【請求項２】R¹がＨ、メチル、メトキシまたはCONR⁵R⁶
であり；R²がＨまたはメチルであり；R³がエチルまたは
ｎ−プロピルであり；R⁴がＨ、場合によりNR⁷R⁸で置換
されていてもよいアセチル、NR⁷R⁸で置換されたヒドロ
キシエチル、CH＝CHCO₂R⁹、CH＝CHCONR⁷R⁸、CH₂CH₂CO₂R
⁹、SO₂NR⁷R⁸、SO₂NH(CH₂)₃NR⁷R⁸または１−イミダゾリ
ルであり；R⁵およびR⁶が各々別個にＨまたはエチルであ
り；R⁷およびR⁸がこれらが結合している窒素原子ととも
にピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、モルホリ
ノまたは４−（NR¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成
し、；R⁹がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてR¹⁰が
Ｈ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである；が但し
R¹がＨ、メチルまたはメトキシであるときR⁴はＨではな
い、請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】R¹がメチル、CONH₂またはCONHCH₂CH₃であ
り；R²がＨであり；R³がエチルまたはｎ−プロピルであ
り；R⁴がＨ、アセチル、１−ヒドロキシ−２−（NR
⁷R⁸）エチル、CH＝CHCO₂C(CH₃)₃、CH＝CHCONR⁷R⁸、SO₂N
R⁷R⁸または１−イミダゾリルであり；R⁷およびR⁸が、こ
れらが結合している窒素原子とともに４−（NR¹⁰）−１
−ピペラジニル基を形成し；そしてR¹⁰がメチルまたは
２−ヒドロキシエチルである；が但しR¹がメチルである
ときR⁴はＨではない、請求の範囲２に記載の化合物。
【請求項４】２−｛２−エトキシ−５−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル〕フェ
ニル｝−８−メチルキナゾリン−４−（3H）−オン；２−｛５−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニルスルホニル〕−２−ｎ−プロポキシフェニル｝
−８−メチルキナゾリン−４（3H）−オン；８−メチル−２−｛５−〔２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−エテニル〕−２−ｎ−プロポキ
シフェニル｝キナゾリン−４（3H）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニ
ル〕フェニル｝キナゾリン−４（3H）−オン；および８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポ
キシフェニル）キナゾリン−４（3H）−オン；から選択される、請求の範囲３に記載の化合物およびそ
の薬学的に受容できるその塩類。
【請求項５】請求の範囲１ないし４のいずれか１項に記
載した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる
塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
より成る、安定、不安定および変異（プリンツメタル）
狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテロー
ム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、低下した血管開存
状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレル
ギー性鼻炎、緑内障または腸の運動性の異常を特徴とす
る病気の治療用の薬剤組成物。