JPH0733384B2 - アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents
アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体Info
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- JPH0733384B2 JPH0733384B2 JP62106153A JP10615387A JPH0733384B2 JP H0733384 B2 JPH0733384 B2 JP H0733384B2 JP 62106153 A JP62106153 A JP 62106153A JP 10615387 A JP10615387 A JP 10615387A JP H0733384 B2 JPH0733384 B2 JP H0733384B2
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- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ−チアゾール及びアミノ−オキサ
ゾール誘導体に係る。より特定的には、本発明は一般
式： 〔式中、Ｒは水素，炭素原子数１〜４個の低級アルキル
基，低級アルケニル基，フエニルアルキル（１〜4C），
フラニルアルキル（１〜4C）又はチエニルアルキル（１
〜4C）基を表わし;Xは硫黄又は酸素を表わし； R1及びR2は水素又はアルキル（１〜4C）を表わし；点線
は任意の付加結合を表わす〕のアミノ−チアゾール及び
アミノ−オキサゾール誘導体並びにそれらの薬学上許容
しうる酸付加塩に関する。
ゾール誘導体に係る。より特定的には、本発明は一般
式： 〔式中、Ｒは水素，炭素原子数１〜４個の低級アルキル
基，低級アルケニル基，フエニルアルキル（１〜4C），
フラニルアルキル（１〜4C）又はチエニルアルキル（１
〜4C）基を表わし;Xは硫黄又は酸素を表わし； R1及びR2は水素又はアルキル（１〜4C）を表わし；点線
は任意の付加結合を表わす〕のアミノ−チアゾール及び
アミノ−オキサゾール誘導体並びにそれらの薬学上許容
しうる酸付加塩に関する。
本発明は上記の新規化合物の製法及びそれらを含有する
医薬製剤にも関する。
医薬製剤にも関する。
式Ｉの化合物は非常に強力なドーパミンアゴニスト活性
を有しており、そのために、例えば精神分裂症，パーキ
ンソン病又はうつ病のような中枢神経系（CNS）障害の
治療，高血圧のような心血管疾患の治療及び高プロラク
チン血症の治療に有用である。
を有しており、そのために、例えば精神分裂症，パーキ
ンソン病又はうつ病のような中枢神経系（CNS）障害の
治療，高血圧のような心血管疾患の治療及び高プロラク
チン血症の治療に有用である。
式Ｉの化合物は式： 〔式中、Ｘ及びＲは前記と同義であり、 Ａ はハロゲン又はヒドロキシアニオンのような任意の
適当なアニオンであり、 R8及びR4はR1及びR2と同義であるがさらにアミノ保護基
又は炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基でありうる〕
の化合物を部分的に又は完全に水素添加することにより
最も便利に製造しうる。
適当なアニオンであり、 R8及びR4はR1及びR2と同義であるがさらにアミノ保護基
又は炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基でありうる〕
の化合物を部分的に又は完全に水素添加することにより
最も便利に製造しうる。
この部分的な又は完全な水素添加は通常の方法で実施
し、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミ
ニウムリチウムのような金属水素化物錯体を使用し、適
当な触媒を使用する接触水素添加により又は亜ニチオン
酸ナトリウムのような他の良く知られている水素添加手
段により実施する。
し、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミ
ニウムリチウムのような金属水素化物錯体を使用し、適
当な触媒を使用する接触水素添加により又は亜ニチオン
酸ナトリウムのような他の良く知られている水素添加手
段により実施する。
窒素の所の１つ又は両方の置換基（R3,R4）がＮ−保護
基となるときには、さらに、加水分解又は還元のような
Ｎ−保護基を除去するための良く知られている方法によ
りこの保護基を除去してもよい。
基となるときには、さらに、加水分解又は還元のような
Ｎ−保護基を除去するための良く知られている方法によ
りこの保護基を除去してもよい。
R3又はR4が炭素原子数１〜４個の脂肪族アシル基である
場合には、この基を還元してこのアシル基をアルキル基
（１〜4C）に変換することができる。
場合には、この基を還元してこのアシル基をアルキル基
（１〜4C）に変換することができる。
式IIの出発化合物は、式III: の化合物を化合物RA〔式中、X,R,R3,R4及びＡは前記と
同義である〕により、通常の方法で四級化することによ
り得られる。式IIIの化合物は既に文献中に記載されて
いる。
同義である〕により、通常の方法で四級化することによ
り得られる。式IIIの化合物は既に文献中に記載されて
いる。
式Ｉの一級アミノ化合物（R1及び／又はR2＝水素）は次
に、例えば化合物をアルキルハライドと反応させ、又は
アシル化した後にカルボニル部分を還元して置換基R1及
び／又はR2を導入してアルキル化することができる。
に、例えば化合物をアルキルハライドと反応させ、又は
アシル化した後にカルボニル部分を還元して置換基R1及
び／又はR2を導入してアルキル化することができる。
（窒素原子の所に）メチル基を導入するためには、Esch
weiler−Clarkeの方法即ち、ホルムアルデヒド又はハロ
ギ酸エステルとの反応の次に還元することが好ましい。
weiler−Clarkeの方法即ち、ホルムアルデヒド又はハロ
ギ酸エステルとの反応の次に還元することが好ましい。
点線が付加結合を表わさないときには、このような式Ｉ
の化合物は不斉中心を含有している。その結果、ラセミ
混合物と、式Ｉの別々の光学異性体が可能である。別々
の光学異性体及びラセミ混合物の両方とも本発明化合物
の範ちゆうに入る。
の化合物は不斉中心を含有している。その結果、ラセミ
混合物と、式Ｉの別々の光学異性体が可能である。別々
の光学異性体及びラセミ混合物の両方とも本発明化合物
の範ちゆうに入る。
（＋）又は（−）酒石酸のような光学的に活性の酸を用
いる通常の方法で、式Ｉのラセミ混合物を分割すること
ができる。
いる通常の方法で、式Ｉのラセミ混合物を分割すること
ができる。
反応条件に応じ、薬学上許容しうる塩の形で式Ｉの新規
化合物を反応混合物から単離しうる。HCl,HBr,HI,H2S
O4,H3PO4,酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，マレイ
ン酸，マロン酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香
酸，アスコルビン酸等の有機又は無機酸で遊離塩基Ｉを
処理することによつても薬学上許容しうる塩を得ること
ができる。
化合物を反応混合物から単離しうる。HCl,HBr,HI,H2S
O4,H3PO4,酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，マレイ
ン酸，マロン酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香
酸，アスコルビン酸等の有機又は無機酸で遊離塩基Ｉを
処理することによつても薬学上許容しうる塩を得ること
ができる。
R1及びR2の定義に用いる「アルキル」という語は、メチ
ル，エチル,n−プロピル，イソプロピル及びｎ−ブチル
のような炭素原子数１〜４個の飽和分技又は直鎖炭化水
素基を意味する。
ル，エチル,n−プロピル，イソプロピル及びｎ−ブチル
のような炭素原子数１〜４個の飽和分技又は直鎖炭化水
素基を意味する。
Ｒの定義に用いる「アルキル」という語はR1及びR2につ
いて記載のものと同義であが、更にシクロプロピルメチ
ル部分も包含する。
いて記載のものと同義であが、更にシクロプロピルメチ
ル部分も包含する。
Ｒの定義に使用する「アルケニル」という語は、ビニ
ル,1−プロペニル又はアリルのような炭素原子数２〜４
個の不飽和分技又は直鎖炭化水素基を意味する。
ル,1−プロペニル又はアリルのような炭素原子数２〜４
個の不飽和分技又は直鎖炭化水素基を意味する。
本発明化合物は、小野ましくは0.01〜50mg/体重kg/日
で、経腸又は非経口投与しうる。
で、経腸又は非経口投与しうる。
適当な賦形剤と共に化合物Ｉを固体の投与単位、例えば
丸剤，錠剤及び被覆錠剤に圧縮しえ、又はカプセルに加
工しうる。
丸剤，錠剤及び被覆錠剤に圧縮しえ、又はカプセルに加
工しうる。
適当な液体を使用して、溶液，懸濁液又は乳濁液の形の
注射用製剤又は鼻腔スプレーようなスプレーの形でも化
合物Ｉを適用しうる。
注射用製剤又は鼻腔スプレーようなスプレーの形でも化
合物Ｉを適用しうる。
本発明の好ましい化合物は一般式Ｉを有し、式中、組合
せてもそうでなくてもよいが、 （１） 点線は付加結合を表わす； （２） Ｘは硫黄を意味する； （３） R1とR2との両者が水素を表わす；及び （４） Ｒはメチル，エチル,n−プロピル，アリル又は
シクロプロピルメチルを表わす。
せてもそうでなくてもよいが、 （１） 点線は付加結合を表わす； （２） Ｘは硫黄を意味する； （３） R1とR2との両者が水素を表わす；及び （４） Ｒはメチル，エチル,n−プロピル，アリル又は
シクロプロピルメチルを表わす。
少なくとも１つのR1又はR2が水素であるときには、式Ｉ
の化合物は次の平衡状態： で表わされる２つの互変体の形で存在する。両方の互変
体異性体は本発明化合物中に含まれる。
の化合物は次の平衡状態： で表わされる２つの互変体の形で存在する。両方の互変
体異性体は本発明化合物中に含まれる。
実施例 実施例 １ A.1−メチル−３−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）ピリジニウムブロミド ブロモメタン（6.84g）を含有するアセトニトリル（450
ml）中の３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）ピ
リジン（12.84g）の懸濁液を撹拌オートクレーブ内で90
℃に20時間加熱した。
ル）ピリジニウムブロミド ブロモメタン（6.84g）を含有するアセトニトリル（450
ml）中の３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）ピ
リジン（12.84g）の懸濁液を撹拌オートクレーブ内で90
℃に20時間加熱した。
混合物を冷却し、上清のアセトニトリル溶液をデカンテ
ーシヨンして除去し、蒸発乾固した。オートクレーブ中
に残存する結晶性物質をメタノールに溶解し、溶液を蒸
発乾固した。反応溶液から回収した全粗成物質を合せ、
生成物（17.05g）をメタノールから結晶化し、70℃の真
空下で乾燥させた。
ーシヨンして除去し、蒸発乾固した。オートクレーブ中
に残存する結晶性物質をメタノールに溶解し、溶液を蒸
発乾固した。反応溶液から回収した全粗成物質を合せ、
生成物（17.05g）をメタノールから結晶化し、70℃の真
空下で乾燥させた。
B.4−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（1:1塩） 氷浴で冷却して10〜20℃に維持したメタノール（540m
l）中の１−メチル−３−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）ピリジニウムブロミド（18.68g）の溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（24.88g）を注意深く加えた。次
に反応溶液を室温で3.5時間撹拌した。
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（1:1塩） 氷浴で冷却して10〜20℃に維持したメタノール（540m
l）中の１−メチル−３−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）ピリジニウムブロミド（18.68g）の溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（24.88g）を注意深く加えた。次
に反応溶液を室温で3.5時間撹拌した。
氷酢酸を注意深く加えることにより溶液を中和した。減
圧下で蒸留することによりメタノールを除去し、次に水
（650ml）で残渣を希釈し、７％アンモニウム水溶液で
塩基性とし、溶液を塩化ナトリウムで飽和させることに
より生成物を沈殿させた。
圧下で蒸留することによりメタノールを除去し、次に水
（650ml）で残渣を希釈し、７％アンモニウム水溶液で
塩基性とし、溶液を塩化ナトリウムで飽和させることに
より生成物を沈殿させた。
物質を酢酸エチル（２×350ml）で抽出し、（Na2SO
4で）乾燥させ、溶媒を蒸発除去させ色味がかつた白色
の結晶性の固体（10〜12g）を得、これをメタノールか
ら結晶させた。融点115〜116℃。
4で）乾燥させ、溶媒を蒸発除去させ色味がかつた白色
の結晶性の固体（10〜12g）を得、これをメタノールか
ら結晶させた。融点115〜116℃。
この物質をメタノールに溶解し、メタノール中の（Ｚ）
−２−ブテンジオン酸（6.2g）の溶液に加えた。室温で
Norit活性炭（1.6g）と共に撹拌することにより、得ら
れた溶液を脱色し、ジカライト（dicalite）を介して
過することにより活性炭を除去した。減圧下に液を蒸
発させて乾燥させ、生成物（8.92g、m.p.173〜174℃）
をメタノールから結晶させ、真空下、70℃で乾燥させ
た。
−２−ブテンジオン酸（6.2g）の溶液に加えた。室温で
Norit活性炭（1.6g）と共に撹拌することにより、得ら
れた溶液を脱色し、ジカライト（dicalite）を介して
過することにより活性炭を除去した。減圧下に液を蒸
発させて乾燥させ、生成物（8.92g、m.p.173〜174℃）
をメタノールから結晶させ、真空下、70℃で乾燥させ
た。
実施例 ２ １−プロピル−３−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:1
塩） 亜二チオン酸ナトリウム（50.85g）及び炭酸ナトリウム
（46.8g）を含有する水（884ml），メタノール（442m
l）中の１−プロピル−３−（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）ピリジニウムブロミド（12.42g）の溶液を
窒素下に2.5時間還流した。減圧下にメタノールを蒸留
して除去し、5N塩酸で水溶液を酸性化した。次に、７％
のアンモニア水溶液で塩基性とし、塩化ナトリウムで飽
和して生成物を沈殿させる。物質を酢酸エチル（２×35
ml）で２回抽出し、（Na2SO4で）乾燥させ、減圧下に溶
媒を蒸発させて除去し生成物（6.15g）を得た。
ル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:1
塩） 亜二チオン酸ナトリウム（50.85g）及び炭酸ナトリウム
（46.8g）を含有する水（884ml），メタノール（442m
l）中の１−プロピル−３−（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）ピリジニウムブロミド（12.42g）の溶液を
窒素下に2.5時間還流した。減圧下にメタノールを蒸留
して除去し、5N塩酸で水溶液を酸性化した。次に、７％
のアンモニア水溶液で塩基性とし、塩化ナトリウムで飽
和して生成物を沈殿させる。物質を酢酸エチル（２×35
ml）で２回抽出し、（Na2SO4で）乾燥させ、減圧下に溶
媒を蒸発させて除去し生成物（6.15g）を得た。
物質をシリカカラム（180g）クロマトグラフイーにか
け、クロロホルム：エーテル：メタノール:33％アンモ
ニア（7:1.5:0.8:0.1）で溶出した。逆流不純物を含有
せず、主生成物を含有する画分を合せ、減圧下に蒸発乾
固させた。重量＝4.85g。
け、クロロホルム：エーテル：メタノール:33％アンモ
ニア（7:1.5:0.8:0.1）で溶出した。逆流不純物を含有
せず、主生成物を含有する画分を合せ、減圧下に蒸発乾
固させた。重量＝4.85g。
この物質をメタノールに溶解させ、メタノール中の
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（252g）溶液に加えた。室
温でNorit活性炭（730mg）と共に撹拌させることによ
り、得られた溶液を脱色し、ジカライトを通して過す
ることにより活性炭を除去した。減圧下で液を蒸発さ
せて乾燥させ、メタノールから２回再結晶させることに
より生成物（3.4g、m.p.233℃、分解）を得た。
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（252g）溶液に加えた。室
温でNorit活性炭（730mg）と共に撹拌させることによ
り、得られた溶液を脱色し、ジカライトを通して過す
ることにより活性炭を除去した。減圧下で液を蒸発さ
せて乾燥させ、メタノールから２回再結晶させることに
より生成物（3.4g、m.p.233℃、分解）を得た。
実施例 ３ 実施例１に記載と同様の方法で、 1.4−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
３−イル）−チアゾル−２−アミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（2:1塩）、m.p.248℃（分解）。（遊離塩基
m.p.130〜131℃、（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩m.p.
188℃）； 2.4−（１−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（2:3）； 3.4−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
３−イル）−オキサゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート、m.p.227〜231℃（分解）； 4.4−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピロリド−
３−イル）−オキサゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート； 5.4−〔１−（プロペン−２−イル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリド−３−イル〕−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート、m.p.244〜246℃； 6.4−（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（1:1）塩、m.p.150〜152℃； 7.N−メチル−４−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）、m.p.74〜78
℃； 8.4−（１−シクロプロピルメチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（1:1）、m.p.199℃。
３−イル）−チアゾル−２−アミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（2:1塩）、m.p.248℃（分解）。（遊離塩基
m.p.130〜131℃、（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩m.p.
188℃）； 2.4−（１−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（2:3）； 3.4−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−
３−イル）−オキサゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート、m.p.227〜231℃（分解）； 4.4−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピロリド−
３−イル）−オキサゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート； 5.4−〔１−（プロペン−２−イル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリド−３−イル〕−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート、m.p.244〜246℃； 6.4−（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリド−３
−イル）−チアゾール−２−アミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（1:1）塩、m.p.150〜152℃； 7.N−メチル−４−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:1）、m.p.74〜78
℃； 8.4−（１−シクロプロピルメチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（1:1）、m.p.199℃。
9.4−〔１−（２−フエニルエチル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリド−３−イル〕−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:1）、m.p.185〜186
℃ を製造した。
ヒドロピリド−３−イル〕−チアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（2:1）、m.p.185〜186
℃ を製造した。
Claims (8)
- 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒは水素，炭素原子数１〜４個の低級アルキル
基，低級アルケニル基，フェニルアルキル（１〜4C），
フラニルアルキル（１〜4C）又はチエニルアルキル（１
〜4C）基を表わし； Ｘは硫黄又は酸素を表わし； R1及びR2は水素又はアルキル（１〜4C）を表わし； 点線は任意に付加してよい結合を表わす］のアミノ−チ
アゾール及びアミノ−オキサゾール誘導体並びにそれら
の薬学上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】点線が付加結合である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物及びそれらの薬学上許容しうる塩。 - 【請求項３】Ｘが硫黄原子を表わす特許請求の範囲第１
項に記載の化合物及びそれらの薬学上許容しうる塩。 - 【請求項４】R1及びR2が共に水素を表わす特許請求の範
囲第１項に記載の化合物及びそれらの薬学上許容しうる
塩。 - 【請求項５】Ｒがメチル，エチル,n−プロピル，アリル
又はシクロプロピルメチル基を表わす特許請求の範囲第
２項，第３項又は第４項に記載の化合物、及びそれらの
薬学上許容しうる塩。 - 【請求項６】４−（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミンである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその薬学上許
容しうる塩。 - 【請求項７】４−（１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリド−３−イル）−チアゾール−２−アミンであ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその薬学上
許容しうる塩。 - 【請求項８】一般式： ［式中、Ｒは水素，炭素原子数１〜４個の低級アルキル
基，低級アルケニル基，フェニルアルキル（１〜4C），
フラニルアルキル（１〜4C）又はチエニルアルキル（１
〜4C）基を表わし； Ｘは硫黄又は酸素を表わし； R1及びR2は水素又はアルキル（１〜4C）を表わし； 点線は任意に付加してよい結合を表わす］のアミノ−チ
アゾール及びアミノ−オキサゾール誘導体並びにそれら
の薬学上許容しうる酸付加塩の製造方法であって、 式II: ［式中、Ｘ及びＲは前記と同様であり、 Ａ はハロゲン又はヒドロキシアニオンのような任意ア
ニオンであり、 R3及びR4はR1及びR2と同義であるが、更にアミノ保護基
又は炭素原子数１〜４の脂肪族アシル基も表わしうる］
の化合物を部分的に又は完全に水素添加し、 その後もし存在すれば、Ｎ−保護基を除去し、又はＮ−
アシル基を還元し、 その後、得られた化合物を薬学上許容しうる酸付加塩に
変換してもよい製造方法。
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