JPH11512701A - 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト - Google Patents

選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト

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JPH11512701A
JPH11512701A JP9512930A JP51293097A JPH11512701A JP H11512701 A JPH11512701 A JP H11512701A JP 9512930 A JP9512930 A JP 9512930A JP 51293097 A JP51293097 A JP 51293097A JP H11512701 A JPH11512701 A JP H11512701A
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ベル，マイケル・ジー
クロウェル，トーマス・エイ
ドロステ，クリスティーン・エイ
ジェスダソン，シンシア・ディ
マシューズ，ドナルド・ピー
マクドナルド，ジョン・エイチ・ザ・サード
ニール，デイビッド・エイ
リト，クリストファー・ジェイ
シューカー，アンソニー・ジェイ
ウィンター，マーク・エイ
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、特にII型糖尿病および肥満症の処置における医薬の分野にある。さらに具体的には、本発明は、II型糖尿病および肥満症の処置において有用な、選択的なβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストに関する。本発明は、II型糖尿病を処置する化合物、およびII型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）および（II）：

Description

【発明の詳細な説明】 選択的なβ3アドレナリン作動性アゴニスト 発明の分野 本発明は、特にII型糖尿病および肥満症の処置における医薬の分野にある。さ らに具体的には、本発明は、II型糖尿病および肥満症の処置において有用な、選 択的なβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストに関する。 発明の背景 II型、インスリン非依存型糖尿病、さらにはまた、肥満症に対する現在の好ま しい処置は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的とした食事制限およ び運動である。しかし、患者のコンプライアンスは、通常、乏しい。その問題は 、現在、II型糖尿病または肥満症のいずれかを十分に処置する、推賞される薬剤 がないという事実により構成される。ここに記載する本発明は、これらの深刻な 疾患に対する有効かつタイムリーな処置に関する。 最近認められた１つの治療好機は、アドレナリン作動性受容体刺激と抗血糖上 昇効果との間の関係を伴う。β3受容体アゴニストとして作用する化合物は、II 型(インスリン非依存型)糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱発生、および 血清グルコースレベルに対して著しい効果を有することが示された。 ヒト脂肪組織を含め、幾つかの種類のヒト組織において見い出されるβ3受容 体は、β1およびβ2受容体サブタイプに対して約５０％の相同性を有するが、あ まり豊富ではない。ヒト受容体のアミノ酸配列は１９８０年代後期に明らかにさ れたばかりであることから、β3受容体の重要性は比較的最近の発見である。β3 受容体を刺激する物質の発見における成功を報告する多数の刊行物が近年出版さ れた。これらの最近の発展にもかかわらず、β1およびβ2受容体に対して最小の アゴニスト活性を有する、選択的なβ3受容体アゴニストを開発する必要性が残 存している。加えて、インドリルプロパノールアミンがＢeedleら、米国特許第 ５,０１３,７６１号により開示された。 本発明は、選択的なβ3受容体アゴニストである化合物を提供する。それ自体 で、その化合物はインスリン感受性の増大を有効にもたらし、また心臓病および 振戦と関連のある副作用なしに、II型糖尿病およびβ3受容体が関係する他の病 気を処置する際に有効である。 発明の要約 本発明は、以下の式Ｉ： ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合であり； Ｒ1は式： の縮合ヘテロ環であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールであり； Ｒ4は場合により置換されていることのあるヘテロ環、または よりなる群から選択される部分であり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、Ｘ2が結合している炭素、およびＲ4と組み合わさって、 （ただし、Ｒ5はＨである）を形成し； Ｒ7はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ア リール、ＣＮ、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯＲ2、ＯＲ2、ＮＨＲ2、ＳＲ2 、 ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2、またはＳＯＲ2であり； Ｒ8は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ )、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2 、ＮＲ11Ｒ12、場合により置換されていることのあるアリール、場合により置換 されていることのあるヘテロ環、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、もしくはＣＯＮＲ11Ｒ12 で置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8シクロア ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8場合により置 換されていることのあるシクロアルキル、(ＣＨ2)n場合により置換されているこ とのあるアリール、(ＣＨ2)n場合により置換されていることのあるヘテロ環であ り； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nアリ ールであるか、または各々が結合している窒素と組み合わさって、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルを形成し； Ａ1およびＡ2は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＮＣＨ3、またはＮＣＨ2Ｃ Ｈ3であり； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２、または３である］ で記載される新規化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。 本発明はまた、以下の式II： ［式中、 Ｒ1は であり； Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合であり； Ａ3とＡ4との間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり； Ａ3およびＡ4は独立して、炭素または窒素であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールであり； Ｒ4は場合により置換されていることのあるヘテロ環、または よりなる群から選択される部分であり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、Ｘ2が結合している炭素、およびＲ4と組み合わさって、 （ただし、Ｒ5はＨである）を形成し； Ｒ7はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ア リール、ＣＮ、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯＲ2、ＯＲ2、ＮＨＲ2、ＳＲ2 、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2、またはＳＯＲ2であり； Ｒ8は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ )、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2 、ＮＲ11Ｒ12、場合により置換されていることのあるアリール、場合により置換 されていることのあるヘテロ環、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、もしくはＣＯＮＲ11Ｒ12 で置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8シクロア ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8場合により置 換されていることのあるシクロアルキル、(ＣＨ2)n場合により置換されているこ とのあるアリール、または(ＣＨ2)n場合により置換されていることのあるヘテロ 環であり； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nアリ ールであるか、または各々が結合している窒素と組み合わさって、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルを形成し； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２、または３である］ で記載される新規化合物、またはその医薬的に許容され得る塩も包含する。 本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物の製造において有用な、以下の式III： ［式中、 Ａ5はＣＨまたはＮであり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、 テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルコ キシ)、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ニトロ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フ ェニル)、ＳＲ2、Ｓ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(Ｎ Ｒ11Ｒ12)、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、またはＳＯ2(フェニル)である］ で記載される新規中間体、またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。 本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物を製造するための新規方法、さらにはま た、式ＩおよびIIの化合物の新規医薬品製剤も提供する。 本発明の化合物は、選択的なβ3受容体アゴニストであって、それ自体で、II 型糖尿病および肥満症を処置するのに有用であり、さらにはまた、β3受容体を アゴナイズする(agonizing)のに有用である。従って、本発明はまた、II型糖尿 病および肥満症を処置する方法、さらにはまた、β3受容体をアゴナイズする方 法も提供する。 加えて、本発明は、II型糖尿病および肥満症を処置するための式ＩおよびIIの 化合物の使用、さらにはまた、β3受容体をアゴナイズするための式ＩおよびII の化合物の使用を提供する。 本発明の化合物の別の代表例は、以下の式IV： ［式中、 Ｒ1は式： の縮合ヘテロ環であり； Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロ環であり； Ｒ4は場合により置換されていることのあるヘテロ環、または よりなる群から選択される部分であり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、Ｘ2に結合して、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ ルを形成するか、またはＸ2およびＸ4と組み合わさって、 を形成し； Ｒ7はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＮＨ2 、ＳＲ2、ＳＯ2Ｒ2、またはＳＯＲ2であり； Ｒ8は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ )、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2 、ＮＲ11Ｒ12、場合により置換されていることのあるアリール、場合により置換 されていることのあるアリールオキシ、場合により置換されていることのあるヘ テ ロ環、または場合によりＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、もしくはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されて いることのあるＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ10は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3− Ｃ8シクロアルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環であって、該アリー ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、またはヘテロ環は場合により置換されていること があり； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または各々が結 合している窒素と組み合わさって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリル、も しくはピペラジンを形成し； Ａ1およびＡ2は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ3であり； Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または存在せず； Ｘ2は存在しないか、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状 のアルキレンであり； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２、または３である］ 、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物で与えられる。 発明の詳細な説明 ここに開示して特許請求する本発明の目的のために、次の用語を以下に定義す る。それらが本発明に関する場合には、以下の用語が、不安定であり、または構 築することが不可能である化学構造を記載すると、個々に、または包括的に解釈 しなくてもよい。 「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わす。 「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ ロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等 といったような、１〜４個の炭素原子を有する、環状、直鎖状、または分枝鎖状 のアルキル基を表わす。「ハロアルキル」は、そのようなアルキルが、１個また はそれ以上のハロ原子、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されているもので ある。ハロアルキルの一例は、トリフルオロメチルである。「アルコキシ」は、 −Ｏ−結合で共有結合したアルキル基である。 「１〜５個の炭素からなる直鎖状または分枝鎖状のアルキレン」という用語は 、１〜５個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状のアルキレン部分を表わす 。分枝鎖状のアルキレンは、１つまたはそれ以上の分枝点を有し得る。１〜５個 の炭素からなる直鎖状または分枝鎖状のアルキレンは、場合により、１つまたは それ以上の炭素で不飽和であり得る。従って、１〜５個の炭素からなる直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキレンには、１〜５個の炭素からなるアルキレン、アルケニ レン、およびアルキリデン部分が含まれる。例には、メチレン、エチレン、プロ ピレン、ブチレン、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ Ｈ3)ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−Ｃ( ＣＨ3)2ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−等が含まれる。 「アシル」部分は、単独で、または組み合わさって、１〜７個の炭素原子を含 むアルカン酸から誘導される。「アシル」という用語にはまた、アリールカルボ ン酸から誘導される部分も含まれる。 「アリール」という用語は、場合により置換されていることのある、または置 換されていないフェニルまたはナフチルを表わす。(ＣＨ2)nアリールという用語 は、好ましくはベンジルまたはフェニルである。 結合に関連して使用する場合の「---」という表記は、結合が二重結合または 単結合のいずれかであり得ることを示す。 ここで使用する「場合により置換されていることのある」という用語は、ハロ 、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、Ｃ ＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)、シアノ、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ11Ｒ12、Ｎ ＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＲ2 、Ｓ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(ＮＲ11Ｒ12)、Ｓ Ｏ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、またはＳＯ2(フェニル)から独立して選択される、１〜 ３つ、好ましくは１つまたは２つの基の任意の置換を意味する；ただし、そのよ う な置換が、本明細書中に定義する生物活性を完全には消失させないことを条件と する。 Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または各々が結 合している窒素と組み合わさって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル 、もしくはピペラジニルを形成する。 「ヘテロ環」という用語は、安定な、場合により置換されていることのある、 または置換されていない、飽和または不飽和の５または６員環を表わし、該環は 、同じ、または異なった、また硫黄、酸素、および窒素よりなる群から選択され る、１〜４個のヘテロ原子を有する；ヘテロ環が２個の隣接した炭素原子を含む 場合には、その隣接した炭素原子が式 −ＣＨ＝ＣＨ−の基を形成するよう構造 を与えてもよい；ただし、（１）そのヘテロ環が５員を含む場合、ヘテロ原子は 多くて２個の硫黄原子または２個の酸素原子を含んでなるが、両方ともに含んで はならず；および（２）そのヘテロ環が６員を含み、また芳香族である場合、硫 黄並びに酸素は存在しない。そのヘテロ環は、安定な構造を与える、いずれかの 炭素または窒素で結合し得る。そのヘテロ環は、場合により置換されていること がある。ヘテロ環の例には、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イソオキ サゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、１,３−ジオキソロン 、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピ ペラジン、モルホリン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリドン、 オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンが含まれる。 明細書中で使用する「脱離基」という用語は、当業者により理解される。一般 に、脱離基は、それが置換のため結合している原子の求電子性を高める、いずれ かの基または原子である。好ましい脱離基は、p−ニトロベンゼンスルホネート 、トリフラート、メシラート、トシラート、イミダート、クロリド、ブロミド、 およびヨージドである。 ここで使用する「医薬的に有効な量」という用語は、哺乳動物においてβ3受 容体をアゴナイズすることができる本発明の化合物の量を表わす。本発明に従っ て投与する化合物の個々の用量は、勿論、投与する化合物、投与経路、処置すべ き個々の病態、および同様の考慮すべき事柄を含め、患者を取り巻く個々の状況 により決定されるであろう。 「単位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位 的用量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療 効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の活性物質を、適当な医 薬品担体と共に含む。 ここで使用する「処置する」という用語は、疾患、病態、または障害と闘うこ とを目的とした患者の管理および介護を言い、症状もしくは合併症の発症を予防 するための、症状もしくは合併症を軽減するための、または疾患、病態、もしく は障害を排除するための本発明の化合物の投与が含まれる。 ここで使用する「アゴナイズする」という用語は、受容体を刺激し、または受 容体に影響を与えて、薬理学的応答を誘発することを意味する。 「選択的な」という用語は、β1またはβ2受容体のアゴニズム(agonism)以上 に優先的なβ3受容体のアゴニズムを意味する。一般に、本発明の化合物は、β3 受容体に対するアゴニストとして作用するのに必要とされる用量と機能的アゴニ ストアッセイで測定されるβ1並びにβ2の同等のアゴニズムに必要とされる用量 には、最小でも２０倍の差(好ましくは５０倍以上の差)を示す。その化合物は、 用量範囲を越えても、この差を示す。従って、β3に選択的な化合物は、他の受 容体のそれらの最小のアゴニズムのために、より低い毒性をもって、ずっと低濃 度で、β3受容体に対するアゴニストとして作用する。 前述の通り、本発明は、II型糖尿病および肥満症を処置する方法であって、そ のような処置を必要とする哺乳動物に、式ＩおよびIIの化合物を投与することを 含んでなる方法を提供する。本発明の好ましい態様を以下のパラグラフに詳述す る。 好ましい化合物は、 （ａ）Ｒ1が であり； （ｂ）Ｘ1が−ＯＣＨ2−（この酸素はＲ1に結合している）であり； （ｃ）Ｘ1が結合であり； （ｄ）Ｒ5およびＲ6が独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり； （ｅ）Ｘ2がイソプロピレン、エチレン、メチレン、または結合であり； （ｆ）Ｒ4が であり； （ｇ）Ｒ4が である； 式ＩおよびIIの化合物である。 他の好ましい化合物は、 （aa）Ｒ1が であり； （bb）Ｒ5およびＲ6がメチルまたはエチルであり； （cc）Ｘ2がメチレンまたはエチレンであり； （dd）Ｒ8が水素であり； （ee）Ｒ8がハロであり； （ff）Ｒ9がＯＲ10であり； （gg）Ｒ9がＣＯＮＲ11Ｒ12であり； （hh）Ｒ9がＣＮであり； （ii）Ｒ9が場合により置換されていることのあるアリールであり； （jj）Ｒ10が(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環、(ＣＨ2)n場合により置換さ れていることのあるアリール、または(ＣＨ2)n場合により置換されていることの あるヘテロ環である； 式ＩおよびIIの化合物である。 さらに好ましい化合物は、式Ｉa、Ｉb、Ｉc、およびＩd： の化合物である。 特に好ましい化合物は、 Ｒ1が であり； Ｘ1が−ＯＣＨ2−（この酸素はＲ1に結合している）であり； Ｒ3がＨであり；および Ｒ9がＣＯＮＨ2またはＯＲ10（式中、Ｒ10は場合により置換されていることの あるアリール、特にフェニルであるか、または場合により置換されていることの あるヘテロ環、特にピリジンである）である； 式Ｉa、Ｉb、Ｉc、またはＩdの化合物である。 他の特に好ましい化合物には、次のものが含まれる： (Ｓ,ＲおよびＳ,Ｓ)４−(３−[Ｎ−(２−[４−(５−カルバモイル−２−ピリジ ルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ) −１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン； (Ｓ,ＲおよびＳ,Ｓ)５−(３−[Ｎ−(３−[２−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ −ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ]−２−ヒドロキシプロピル)アミノ]ブ チル)−２−チオフェンスルホンアミド； (Ｓ,ＲおよびＳ,Ｓ)４−(３−[Ｎ−(３−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フ ェニル]−１−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)−１,３− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン； （全ての異性体の）５−(４−[３−(Ｎ−[３−(２−オキソ−１,３−ジヒドロ− ２Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ )−２−メチルブチル]−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−テトラゾール； （全ての異性体の）４−(３−[Ｎ−(２−[(４−カルバモイルフェニル)メチル] −１−メチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)−１,３−ジヒドロ −２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。 最も好ましい化合物には、次の構造： が含まれる。 それらの酸性部分のために、式ＩおよびIIの化合物には、その医薬的に許容さ れ得る塩基付加塩が含まれる。そのような塩には、水酸化、炭酸、重炭酸アンモ ニウムおよびアルカリ並びにアルカリ土類金属等といったような無機塩基から誘 導される塩、さらにはまた、脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒド ロキシアルカミン等といったような塩基性有機アミンから誘導される塩が含まれ る。従って、本発明の塩を製造する際に有用な、そのような塩基には、水酸化ア ンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミ ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールア ミン等が含まれる。 その塩基性部分のために、式ＩおよびIIの化合物はまた、医薬的に許容され得 る酸付加塩としても存在し得る。そのような塩を形成するために一般に使用され る酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸といったよう な無機酸、さらにはまた、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ 酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢 酸といったような有機酸、および関連のある無機酸並びに有機酸が含まれる。従 って、そのような医薬的に許容され得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩 、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリ ン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、 デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩 、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４−二酸塩、３−ヘキ シン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩 、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、 フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β −ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン− ２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等の塩が含まれる。 様々な立体異性体型の式ＩおよびIIの化合物が存在し得ることが分かっている 。その化合物は、ラセミ化合物として製造してもよく、それ自体で便利に使用す ることができる。従って、ラセミ化合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオ マー、またはその混合物は、本発明の一部を構成する。特にことわらない限り、 ある化合物が本明細書中に記載または言及されている場合はいつでも、その全て のラセミ化合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または混合物が該 言及および記載に含まれる。 様々な互変異性体型の式ＩおよびIIの化合物が存在し得ることもまた分かって おり、全ての互変異性体が本発明の一部を構成する。特にことわらない限り、あ る化合物が本明細書中に記載または言及されている場合はいつでも、その全ての 互変異性体型、または混合物が該言及および記載に含まれる。 式ＩおよびIIの化合物は、次のスキームおよび実施例に記載するようにして製 造する。スキームＩおよびIIは、本発明の最終的な態様の製造方法を記載してい る。スキーム III−Ｖは、本発明の最終的な態様の構築に必要とされる中間体の 製造方法を記載している。 スキーム Ｉ スキーム Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は前記と同 じ意味を有する。スキーム Ｉの反応は、エポキシドのアミノ化に関して当業界 で理解されている条件下に行う。例えば、アルコール、好ましくはエタノール中 、エポキシド（Ａ）をアミン（Ｂ）と室温〜反応混合物の還流温度で結合させる ことができる。好ましくは、その反応は、一般に、Ａtkinsら、Ｔetrahedron Ｌ ett. ２７：２４５１（１９８６）に記載されている条件下に行う。これらの条 件には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、アセトン、ジメチル スルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル (ダイグライム)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)といったような極性非プロトン性 溶媒、または試薬が可溶性である他の極性非プロトン性溶媒中、試薬をトリメチ ルシリルアセトアミドの存在下に混合することが含まれる。好ましくは、その溶 媒はＤＭＳＯである。その反応は、約０℃〜還流温度の範囲にある温度で行う。 本発明の化合物の幾つかは、新規組み合わせ／平行合成により製造する。この 合成をスキーム IIに記載する。 スキーム II スキーム IIにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は前記と同じ意 味を有する。Ｒ6はＨである。スキーム IIの反応は、ガラスバイアルに、メタノ ール、ＤＭＦ、塩化メチレン、またはアセトニトリルといったような非反応性溶 媒、アミン（IV）、およびケトン（Ｖ）を加えることにより行うのが好ましい。 その溶液を振盪して、イミンを形成させ、Ａmberlite ＩＲＡ４００ ホウ水素化 樹脂(Ａldrich)で処理する。次いで、そのスラリーをさらに２４時間振盪して、 第二級アミンへの還元を生じさせる。過剰の第一級アミン出発物質を掃去するた めに、そのバイアルに、塩化メチレンおよびポリスチレンに結合させたベンズア ルデヒド樹脂(Ｆrechet，Ｊ．Ｍ.ら、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc. ９３：４９２（１ ９７１）)を加える。そのスラリーを好ましくは一晩振盪する。次いで、そのス ラリーを綿栓に通して濾過し、残りの固形物質をメタノールで濯ぐ。空気流下に 蒸発させ、続いて、真空オーブン中、室温で数時間乾燥させることにより、十分 な純度の所望の生成物を得る。 アミン塩酸塩を使用する場合には、スキーム IIの変更が必要である。還元ま たは掃去する前に、最初の反応混合物に、樹脂に結合させた塩基を加えることに より、所望の反応を進行させることが可能である。アミン塩酸塩、アルデヒドま たはケトン、および樹脂に結合させたアミン塩基を使用してのイミン形成は、２ つの異なった樹脂：Ａldrichから商業的に入手可能なポリ(４−ビニルピリジン) 、およびＭerrifield樹脂のピペリジンとの反応（スキーム IIa）により合成さ れる樹脂（VIII）を使用して行うことができる。 スキーム IIa スキーム IIaにおいて、ＰＳはポリスチレンである。ポリ(４−ビニルピリジ ン)および樹脂（VIII）は両方とも、イミン形成を促進する。 スキーム IIはまた、伝統的な方法の利用により行うこともできる。スキーム IIに記載する還元的アミノ化は、当業界で周知である。それらは、典型的には、 溶媒中、アミンおよびケトン出発物質を混合して、還元剤を加えることにより行 う。溶媒には、典型的には、低級アルコール、ＤＭＦ等が含まれる。広範囲にわ たる様々な還元剤を利用することができ、ホウ水素化ナトリウムおよびシアノホ ウ水素化ナトリウムが最も一般に利用される。その反応は、典型的には、室温〜 溶媒の還流温度で行う。生成物を当業界で周知の技術により単離する。 スキーム IIのケトンおよびアミノ出発物質は、当業者により認められて理解 されている技術により製造することができる。その出発物質の合成をスキーム I IIおよびIVに一般に記載する。 スキーム III スキーム IIIにおいて、Ｒ1は前定義と同じである。Ｒ13はＯＨまたはＳＨで ある。等モル量の芳香族化合物（化合物 IX）および(２Ｓ)−(＋)−３−ニトロ ベンゼンスルホン酸グリシジル（化合物 Ｘ）をアセトンのような不活性溶媒に 溶解して、１.１当量の、Ｋ2ＣＯ3のような非反応性酸スカベンジャーで処理す る。次いで、その懸濁液を撹拌しながら還流温度で１６−２０時間加熱する。溶 媒を減圧下に除去する。残留物をクロロホルムまたは他の有機溶媒と水との間で 分配する。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、エポキシド（XI ）を十分な純度(９５％より大きい)および収率(８５−１００％)で得る。 そのエポキシド（XI）をアルコール、好ましくはメタノールに溶解して、１当 量のジベンジルアミンで処理する。その溶液を還流温度で３〜４時間撹拌した後 、周囲温度まで冷却するのが好ましい。そのフラスコに、約１０当量のギ酸アン モニウム、続いて、１０％ 炭素に担持させたパラジウムを加えて、その懸濁液 を還流温度で３０−４５分間激しく撹拌する。次いで、その反応混合物をセライ トに通して濾過し、減圧下に最小体積となるまで濃縮して、１.１当量の、エー テル中の１.０Ｍ 無水ＨＣl溶液で処理する。その溶液を乾燥状態となるまで濃 縮する。固形の残留物をペンタンでトリチュレートして、十分な純度(９７％よ り大きい)および収率(６０−１００％)の生成物を得る。所望ならば、短いシリ カ 栓を通過させ、ＣＨＣl3、次いで、９５：５ ＣＨＣl3／ＭeＯＨ、２５：５：１ ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶出することにより、さらに精製を行っても よい。 あるいはまた、そのエポキシド（XI）を、アンモニアガスで飽和したメタノー ル溶液で処理して、シールドチューブ中、室温で１６時間撹拌する。次いで、こ の溶液を蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化といっ たような標準的な精製にかける。次いで、場合により、そのＨＣl塩をエーテル 中のＨＣlガスの添加により製造する。 スキーム IIIの反応はさらに、Ｂeedleら、米国特許第５,０１３,７６１号、 およびその中で引用されている文献に記載されている。米国特許第５,０１３,７ ６１号に記載されている内容は、本発明の一部を構成する。 当業界で知られてもいないし、商業的に入手可能でもない、スキーム IIのケ トン部分は、スキーム IVに従って製造する。 スキーム IV スキーム IVにおいて、Ｒ4およびＲ5は前定義と同じである。「---」という表 記は、任意の分枝を示す。好ましくは、Ｒ4は置換フェニルである。スキーム IV に記載した反応はＨeck反応と呼ばれており、Ａ．Ｊ．Ｃhalkら、Ｊ．Ｏrg．Ｃh em. ４１：１２０６（１９７６）に記載されている。その反応は、化合物（XIII ）をアリールパラジウム試薬で処理することにより成し遂げられる。そのアリー ルパラジウム試薬は、化合物（XIV）をパラジウム−トリアリールホスフィン複 合体で処理することにより、その場で生成される。その反応は、一般に、当業界 で理解されている条件下に行われる。 スキーム Ｉに類似の方法で反応させる、Ｘ2がメチレンであり、Ｒ4がアリー ルであり、およびＲ10がアリール、ヘテロ環、場合により置換されていることの あるアリール、または場合により置換されていることのあるヘテロ環である種類 のさらなるアミンは、スキーム Ｖに従って製造する。 スキーム Ｖ 式（XVII）の化合物は、当業界で周知の方法により、式（XVI）のアリールア ルキルアルコールを過剰(５mol／当量)の式（XVIA）の化合物と反応させること により製造することができる(Ｓh．Ｐrikl．Ｋin.、第４５巻、１５７３−７７ （１９７２）；Ｒussを参照)。その反応はまた、非プロトン性溶媒、好ましくは ダイグライム中、試薬を混合して、カリウム t-ブトキシド(０.５mol／当量)を 加えることにより行うこともできる。次いで、その反応物を還流温度まで加熱し て、水を除去する。水の除去が完了した後、一般に、反応の規模によって２−８ 時間後、その結果得られた溶液を、酸性洗浄を含め、水性後処理にかけて、生成 物を結晶化により単離する。式（XVIII）の化合物は、対応する式（XVII）の化 合物を貴金属触媒で水素化することにより製造することができる。その水素化は 、２０〜６０psiの間の水素で、および当業界で周知の様々な溶媒、温度、並び に触媒で行い得る。その反応は、２Ｂ３エタノールで湿らせた炭素に担持させた ５％パラジウムを用いて、５０psiの水素で行うのが好ましい。化合物（XVII） を１当量の酢酸と共に反応器に充填し、メタノールで希釈し、５０℃まで加熱し て、反応の規模により５−２４時間水素にさらす。当業界で周知の方法により後 処理して、生成物を酢酸塩として単離する。 当業者は、式（XVIII）の化合物を広範囲にわたる様々な芳香族ハロゲン化物 と結合させて、特許請求するエーテルを得ることができることを理解するであろ う。その結合は、当業界で周知の方法に従って行うことができ、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミドおよびトルエン中、出発物質を炭酸カリウムの存在下に混合する ことにより行うのが好ましい。次いで、その反応物を還流温度まで５〜２４時間 加熱して、水を除去する。生成物は、典型的には、反応溶媒の回転蒸発後、水性 後処理により単離する。粗製の生成物は、当業界で周知の方法により精製するこ とができる。当業者は、スキーム Ｖで製造したアミンをスキーム Ｉにおいて利 用して、本発明の化合物を製造することができることを理解するであろう。スキ ーム Ｖはまた、式III： ［式中、 Ａ5はＣＨまたはＮであり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、 テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルコ キシ)、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ニトロ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フ ェニル)、ＳＲ2、Ｓ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(Ｎ Ｒ11Ｒ12)、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、またはＳＯ2(フェニル)である］ の新規中間体、またはその医薬的に許容され得る塩の製造も記載している。 式IIIの化合物は、式ＩおよびIIの化合物の製造において有用であり、それ自 体で、本発明のさらなる態様を表す。 本発明の別の態様は、式ＩＡ： ［式中、Ａ5はＣＨまたはＮである］ の新規化合物を製造する方法であって、 工程１において、式ＩＢ： の化合物の加水分解；および 工程２において、工程１の生成物を反応させて、酸付加塩を形成すること； を含んでなる方法である。 その方法の工程１は、当業界で知られている様々な物質により行うことができ るが、次の物質の１つの利用により行うのが好ましい：ジメチルスルホキシド中 のポリリン酸、Ｈ2Ｏ2、およびＫ2ＣＯ3、Ｈ2Ｏ2および水酸化アンモニウム、Ｈ2 Ｏ2および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびt−ブタノール、または水 およびＨＣl。その方法の工程２は、工程１の生成物と酸付加塩を形成すること ができる物質の添加を伴う。工程２は、鉱酸、または他の酸の、工程１の生成物 の溶液への添加を伴う、当業界で知られている多くの方法により行うことができ る。 本発明の別の態様は、式ＩおよびIIの化合物を製造する方法であって、 工程１において、式（XI）： のエポキシドを、式： のアミンと反応させること；および 工程２において、工程１の生成物を反応させて、酸付加塩を形成すること； を含んでなる方法である。 その方法は、当業界で知られている様々な物質により行うことができるが、溶 媒中、アミンとエポキシドとを高温で反応させることにより行うのが好ましい。 好ましい溶媒には、次のものが含まれる：低級アルコール、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド、アセトン等。その反応は、一般に、周囲温度〜溶媒 の還流温度の範囲にある温度で行う。最も好ましくは、エタノール中、４０−６ ０℃で行う。工程２は、鉱酸、または他の酸の、工程１の生成物の溶液への添加 を伴う、当業界で知られている多くの方法により行うことができる。 スキーム Ｉ、II、III、IV、またはＶに記載した化合物のための出発物質は、 商業的に入手可能であり、当業界で知られており、または当業界で知られている か、もしくはここに記載する方法により製造することができる。 製造例および実施例 次の実施例および製造例は、本発明をさらに説明するためだけに提供する。本 発明の範囲は、次の実施例からなるだけのものとして構築するものではない。次 の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル 、シリカゲルを用いての高圧液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー 、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、炭素に担持させたパラジウム、テトラヒドロ フラン、酢酸エチル、薄層クロマトグラフィー、および元素分析を各々、Ｍ．Ｐ t.、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＤＭＦ、Ｐd／Ｃ、ＴＨＦ、ＥtＯＡc、Ｔ ＬＣ、およびＥＡと略す。「ＥＡ」、「ＴＬＣ」、「ＮＭＲ」、および「ＭＳ」 という用語は、製造例において利用する場合、示されたデータが所望の構造と一 致したことを示す。 製造例１〜１８は、本発明の最終的な態様を製造するためのスキーム IIにお いて使用される、ヘテロ環式エタノールアミンを製造するのに必要とされる方法 を包含する。 製造例 １ ( Ｓ)−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン アセトン１５０ml中の２−アミノ−３−ニトロフェノール(５.９５ｇ、３８. ６mmol)および(２Ｓ)−(＋)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル(１０. ０ｇ、３８.６mmol)の溶液を１.１当量のＫ2ＣＯ3(５.８６ｇ、４２.４mmol)で 処理して、還流温度で１８時間撹拌した。その懸濁液を周囲温度まで冷却し、固 形物質を濾過して、濾液を減圧下に乾燥状態となるまで濃縮した。その結果得ら れた固形物質をクロロホルムと水との間で分配して、水層をクロロホルムで１回 抽出した。有機層を合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、オレン ジ色の固形物質８.０ｇ(９９％)とした。ＴＬＣ(Ｒf＝０.５、ＣＨＣl3)および ＮＭＲが９５％より大きい純度を示したので、その物質をさらに精製することな く使用した。 ＮＭＲ。 製造例 ２ ( Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]− ２−アミノ−３−ニトロベンゼン (Ｓ)−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン( ８.０ｇ、３８.１mmol)をメタノール２５０mlに溶解して、ジベンジルアミン(８ .０５ml、４２.０mmol、ｄ＝１.０２６)で処理した。その混合物を還流温度で１ ０時間撹拌した後、０℃まで冷却した。その結果得られたオレンジ色の沈殿を濾 過して、冷メタノールで洗浄した後、乾燥させて、薄いオレンジ色の固形物質１ ２.１ｇ(７８％)を得、これは、ＮＭＲおよびＴＬＣ分析により純粋であった。 その物質をさらに精製することなく使用した。 ＮＭＲ。 製造例 ３ ( Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]− ２,３−ジアミノベンゼン (Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２− アミノ−３−ニトロベンゼン(１０.６ｇ、２６.０mmol)を２：１ エタノール／ 水１Ｌに周囲温度で懸濁させて、過剰の重炭酸ナトリウム(２６.２２ｇ、０.３ １mol)およびヒドロ亜硫酸ナトリウム(５４.３４ｇ、０.３１mol)で処理した。 オレンジ色の反応混合物が１時間で徐々に無色となって、その混合物を周囲温度 で１６時間撹拌したままにしておいた。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃 縮すると、白色の固形物質が残った。この残留物をクロロホルムと水との間で分 配して、有機層をブラインで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮 して、褐色の油状物質８.８ｇを得た。その化合物をトルエンから迅速に再結晶 化して、薄い褐色の針状物質７.９６ｇ(８１％)を得た。 ＮＭＲ。 製造例 ４ ( Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)プロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン (Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２,３ −ジアミノベンゼン(４.４ｇ、１１.６mmol)をトルエン(６０ml)と２Ｎ ＨＣl( １００ml)との混合物に激しく撹拌しながら周囲温度で懸濁させた。過剰のトリ ホスゲン(１７.３ｇ、５８.３mmol)を加えて、１４時間撹拌し続けた。その二相 混合物を注意してクエンチして、重炭酸ナトリウムで中和すると、オフホワイト 色の沈殿が界面で形成された。その沈殿を濾過し、減圧下に乾燥させて、薄色の 固形物質４.３５ｇ(９３％)を得、これをさらに精製することなく使用した。Ｔ ＬＣ、ＮＭＲ、およびＭＳは全て、その中間体の高い純度を示した。 製造例 ５ ( Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン (Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)プロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン(４.３５ｇ、１０.８mm ol)をメタノール(２００ml)に溶解して、大過剰のギ酸アンモニウム(１３.０ｇ 、０.２１mol)、続いて、１０％ 炭素に担持させたパラジウム(１.５ｇ)で処理 した。その懸濁液を還流温度で３時間撹拌した。その懸濁液を冷却した後、その 反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、薄い褐色の 油状物質とし、放置すると、これが徐々に結晶化した。その結果得られた固形物 質を、メタノールを含むクロロホルムを使用してトリチュレートし、濾過して、 薄 い灰色の固形物質１.５６ｇ(６５％)を所望の生成物として得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ６ ( Ｓ)−４−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ− ３−(ジベンジルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾール (Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２,３ −ジアミノベンゼン(１ｇ、２.７mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml) に溶解して、イミダゾール(０.２７ｇ、４.０mmol)およびtert−ブチルジメチル シリルクロリド(０.６ｇ、４.０mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で１８時間 撹拌した後、クロロホルムと水との間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望のベンゾイミダゾール１.３ｇ(９ ６％)を得た。 ＮＭＲ。 製造例 ７ ( Ｓ)−４−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ− ３−アミノプロポキシ]ベンゾイミダゾール (Ｓ)−４−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ−３−(ジベンジルア ミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾール(１.２７ｇ、２.５mmol)をメタノール(１ ４０ml)に溶解して、過剰のギ酸アンモニウム(１.６４ｇ、２５.０mmol)、続い て、１０％ 炭素に担持させたパラジウム(４１０mg)で処理した。その結果得ら れた懸濁液を還流温度で１時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物をセライ トパッドに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、褐色の油状物質(７８０m g、９７％)とした。 ＮＭＲ。 製造例 ８ ( Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ]ベンゾイミダゾール (Ｓ)−４−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ−３−アミノプロポ キシ]ベンゾイミダゾール(１０mg、３１mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解して、その 混合物を０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(１ml、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液)を加えた。その反応物をこの温度で４時間撹拌した。その反応を水 の添加によりクエンチした。水層を蒸発させることにより、所望のアルコールを 得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ９ ( Ｓ)−３−(４−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン アセトン５０ml中の４−アミノ−３−ニトロフェノール(２.５４ｇ、１６.５m mol)および(２Ｓ)−(＋)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル(４.２７ｇ 、１６.５mmol)の溶液を１.１当量のＫ2ＣＯ3(２.５０ｇ、１８.１mmol)で処理 して、還流温度で２０時間撹拌した。その懸濁液を周囲温度まで冷却して、減圧 下に乾燥状態となるまで濃縮した。その結果得られた固形物質をクロロホルムと 水との間で分配して、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、ＭgＳ Ｏ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、オレンジ色の固形物質３.０ｇ(８７％)を得 た。ＴＬＣおよびＮＭＲが９５％より大きい純度を示したので、その物質をさら に精製することなく使用した。 ＮＭＲ。 製造例 １０ ( Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]− ４−アミノ−３−ニトロベンゼン 製造例 ９から得られたエポキシド(３.０ｇ、１４.３mmol)をメタノール１０ ０mlに溶解して、ジベンジルアミン(３.０２ml、１５.７mmol)で処理した。その 混合物を還流温度で６時間撹拌して、冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。そ の結果得られたオレンジ色の固形物質(５.８ｇ、１００％)をさらに精製するこ となく使用した。 ＮＭＲ。 製造例 １１ ( Ｓ)−[３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]− ３,４−ジアミノベンゼン 製造例 １０から得られたニトロアニリン(４.８９ｇ、１２.０mmol)をエタノ ール(４００ml)と水(３００ml)との混合物に周囲温度で懸濁させて、重炭酸ナト リウム(１２.１ｇ、１４４mmol、１２当量)およびヒドロ亜硫酸ナトリウム(２５ .１ｇ、１４４mmol、１２当量)で処理した。その反応混合物が３時間で徐々に無 色となった。その反応混合物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機 層をブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、 褐色の油状物質を得た。 ＮＭＲ。 製造例 １２ ( Ｓ)−５−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)プロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン 製造例 １１から得られたジアミン(２.１ｇ、５.６mmol)をトルエン(４０ml) と２Ｎ ＨＣl(７０ml)との混合物に激しく撹拌しながら周囲温度で懸濁させた。 過剰のトリホスゲン(１７.３ｇ、５８.３mmol)を加えた。１４時間撹拌し続けた 。その二相混合物を注意してクエンチして、重炭酸ナトリウムで中和すると、オ フホワイト色の沈殿が界面で形成された。その沈殿を濾過し、減圧下に乾燥させ て、灰色の固形物質１.０６ｇ(４７％)を得、これをさらに精製することなく使 用した。ＴＬＣ、ＮＭＲ、およびＭＳは全て、その中間体の高い純度を示した。 製造例 １３ ( Ｓ)−５−[２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン 製造例 １２から得られた化合物(０.７５ｇ、１.９mmol)をメタノール(１００ ml)に溶解して、過剰のギ酸アンモニウム(０.７ｇ、１１.２mmol)、続いて、１ ０％ 炭素に担持させたパラジウム(４００mg)で処理した。その懸濁液を還流温 度で３時間撹拌した。その懸濁液を冷却した後、その反応混合物をセライトに通 して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、灰色がかった黒色の固形物質(０.２５ｇ 、６０％)とした。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １４ ( Ｓ)−５−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ− ３−(ジベンジルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾール この化合物は、製造例６に類似の方法で製造した。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １５ ( Ｓ)−５−[２−(ジメチル−tert−ブチルシリル)オキシ− ３−アミノプロポキシ]ベンゾイミダゾール この化合物は、製造例 ７に類似の方法で製造した。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １６ ( Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ]ベンゾイミダゾール 所望のアミノアルコールは、製造例 ８と同様の方法で製造した。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １７ ４−[(２Ｓ)−２,３−オキソプロポキシ]−２(３Ｈ)ベンゾオキサゾロン アセトン５０ml中の４−ヒドロキシ−２(３Ｈ)ベンゾオキサゾロン(１.００ｇ 、６.６mmol)および(２Ｓ)−(＋)−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル( １.７２ｇ、６.６mmol)の溶液を１.１当量のＫ2ＣＯ3(１.０１ｇ、７.３mmol)で 処理して、還流温度で４時間撹拌した。その懸濁液を周囲温度まで冷却し、溶媒 を減圧下に乾燥状態となるまで濃縮した。その結果得られた固形物質をクロロホ ルムと水との間で分配して、水層をクロロホルムで１回抽出した。有機層を合わ せ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、白色の固形物質を得た。フラッ シュクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール ９／１)により、モノアル キル化生成物(０.５５ｇ、４０％)を得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １８ ( Ｓ)−４−[２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ]− ２(３Ｈ)ベンゾオキサゾロン ドライアイス／アセトン浴を使用して、メタノール(２ml)中の４−[(２Ｓ)− ２,３−オキソプロポキシ]−２(３Ｈ)ベンゾオキサゾロン(０.１５ｇ、０.７２m mol)の溶液を−７８℃まで冷却した。その反応混合物中にアンモニアガス(２ml) を凝縮させた。その反応容器にキャップをして、室温まで一晩徐々に温めた。そ の反応容器のキャップを外して、アンモニアガスを蒸発させることにより、その 反応をクエンチした。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 １９ ( Ｓ)−４−(４−[２−(Ｎ−[３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキシ)−２− ヒドロキシプロピル]アミノ)−２−メチルプロピル]フェノキシ)ベンズアミド 無水エタノール(２００ml)中の(Ｓ)−３−(２−アミノ−３−ニトロフェノキ シ)−１,２−エポキシプロパン(５ｇ、２３.８mmol)および４−(４−(２−アミ ノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンズアミド(２０.３ｇ、７１.１mmol)の 懸濁液を５５℃まで１２時間加熱した。全ての固形物質が５０℃で溶解した。そ の反応が完了したら、溶媒を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに再び溶解して 、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽 出 した。その２つの有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。相を分離して、有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。２０％ ＭeＯＨ ／ＣＨＣl3で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、生成物７.２６ｇ(６２ ％)を得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２０ ( Ｓ)−４−(４−[２−(Ｎ−[３−(２,３−ジアミノフェノキシ)−２− ヒドロキシプロピル]アミノ)−２−メチルプロピル]フェノキシ)ベンズアミド 製造例１９から得られたニトロアニリン(０.４８４ｇ、０.９８mmol)を無水エ タノール(４０ml)に溶解して、水(１０ml)中の重炭酸ナトリウム(０.５０ｇ、５ .９５mmol)の溶液、続いて、水(１５ml)中のヒドロ亜硫酸ナトリウム(１.４１ｇ 、８.１mmol)の溶液で処理した。その色が完全に消失したら、溶媒を蒸発させた 。残留物を水で洗浄して、過剰の塩を除去した。残留する無定形物質をメタノー ルに溶解して、重力濾過した。溶媒を蒸発させて、生成物０.４５４ｇ(１００％ )を得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２１ ４−t−ブチルジメチルシリルオキシインドール ジメチルホルムアミド(６０ml)中の４−ヒドロキシインドール(３.０ｇ、２２ .５mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(５.０９ｇ、３３.８mmol)、およ びイミダゾール(３.８３ｇ、５６.３mmol)の溶液を室温で２４時間撹拌した。水 性塩孔アンモニウムを加えて(１００ml)、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を 合 わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製の油状物質を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー(１０％ 酢酸エチル／ヘキサン)により、所望の生成 物(５.５５ｇ、１００％)を白色の固形物質として得た。 ＮＭＲ。 製造例 ２２ ４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルインドール 窒素雰囲気下、４−t−ブチルジメチルシリルオキシインドール(４.６７ｇ、 １８.９mmol)をＴＨＦ(１００ml)に−７８℃で溶解して、ブチルリチウム(１３. ０ml、ヘキサン中で１.６Ｍ、２０.８mmol)で１０分にわたり滴加処理した。３ ０分間撹拌した後、その溶液に二酸化炭素ガスを２０分間通気した。その透明な 溶液を室温まで温めると、激しい泡立ちが観察された。溶媒を約５０ml体積とな るまで濃縮する間に、回転蒸発器を用いて、過剰の二酸化炭素を減圧下に室温で 除去した。ＴＨＦ(６０ml)をさらに加えて、その溶液を−７８℃まで冷却した。 この混合物に、t−ブチルリチウム(１２.２ml、２０.８mmol)を１０分にわたり 滴加して、その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。塩化トリブチルスズ(５.４ ml、１９.８mmol)を滴加した。１.５時間撹拌した後、その冷溶液を破砕した氷 水(１００ｇ)上に注いで、溶液が酸性となるまで飽和塩化アンモニウムを加えた 。その水溶液をエーテル(３×１００ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮して、黄色の油状物質１２.６８ｇを得た。 エタノール(１００ml)中のこの１−カルボキシ−２−(トリブチルスタンニル) インドール(１２.６８ｇ)の溶液に、ヨードベンゼン(２.１ml、１８.９mmol)お よびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(０.６０ｇ、０.８ ５mmol)を加えた。その混合物を還流温度で４８時間保った。その混合物を室温 まで冷却し、セライトパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー(５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、４−t−ブチルジメ チルシリルオキシ−２−フェニルインドールを白色の固形物質として得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２３ ４−ヒドロキシ−２−フェニルインドール ４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルインドール(５５mg、０. １７mmol)をＴＨＦ(１０ml)に０℃で溶解して、フッ化テトラブチルアンモニウ ム(０.５ml、ＴＨＦ中で１.０Ｍ、過剰)で処理した。この温度で１０分間撹拌し た後、その反応を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。その混合物 を酢酸エチルで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製の 油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(５％ 酢酸エチル／ヘキサン) により、所望のフェノール(３０mg、８４.８％)を白色の固形物質として得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２４〜３７は、組み合わせ／平行のスキーム IIにおいて利用される化 合物の合成を記載している。 製造例 ２４ ４−(３−オキソブチル)−１−(２−オキサゾリジン)ベンゼン 窒素下、Ｎ−メチルピロリジノン３０ml中の４−ブロモ−１−(２−オキサゾ リジン)ベンゼン(３.０ｇ、１３.３mmol)、３−ブテン−２−オール(１.４ｇ、 ２０mmol)、Ｐd(ＯＡc)2(６０mg、０.２６mmol)、(o−トリル)3Ｐ(１５８mg、０ .５２mmol)、重炭酸ナトリウム(１.３４ｇ、１５.９mmol)を１３０℃で１時間加 熱した。次いで、その反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水との間で分配した 。合わせた有機層を水で洗浄した後、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、減圧下に 濃縮して、黄褐色の油状物質２.６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シ リカゲル、１：１ 酢酸エチル／ヘキサン)による精製により、薄い黄色の油状物 質 １.９ｇを得、減圧下に乾燥させると、これが結晶化した。ヘキサンから再結晶 化することにより、白色の針状物質１.４７ｇ(４９％)を得た。 融点 ６２−６４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２４ ４−[４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンゾニトリル ４−フルオロベンゾニトリル(６.０５ｇ、５０mmol)、４−(４−ヒドロキシフ ェニル)−２−ブタノン(８.２１ｇ、５０mmol)、および炭酸カリウム(８.３ｇ、 ６０mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(５０ml)に溶解して、窒素下、１５０ ℃で４時間加熱した。次いで、その反応混合物を氷水８００mlに注ぎ入れた。徐 々に結晶化する固形物質を濾過して、粗製の生成物１３ｇを得た。この物質をエ タノール／水(３：１)から再結晶化して、薄い褐色の結晶１０.４８ｇ(７９％) を得た。 融点 ６４−６６℃。ＥＡ。ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ２５ [ ４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンズアミド ４−[４−(３−オキソブチル)フェノキシ]ベンゾニトリル(６.０ｇ、２２.６m mol)および炭酸カリウム(１.０ｇ、７.２mmol)をＤＭＳＯ(５０ml)中でスラリー 化して、氷浴中、０℃まで冷却した。３０％ 過酸化水素水(６ml)を徐々に加え て、その混合物を０℃で１時間撹拌した。水５００mlに注ぎ入れることにより、 その反応をクエンチし、その後の白色の沈殿を集めて、水で洗浄した。この物質 をエタノール３００mlから再結晶化して、白色の結晶５.３５ｇ(８４％)を得た 。 融点１６９−１７２℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ２６ ２−トリフェニルメチル−５−クロロメチルテトラゾール ＣＨ2Ｃl2(１０ml)中の５−クロロメチルテトラゾール(１.１９ｇ、１０mmol) を塩化トリフェニルメチル(２.７９ｇ、１０mmol)およびジイソプロピルエチル アミン(２.０ml、１１.５mmol)で処理して、室温で４０分間撹拌した。その反応 混合物を減圧下に濃縮して、酢酸エチル／水の間で分配した。有機層を飽和Ｎa ＨＣＯ3溶液、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮 して、オフホワイト色の固形物質３.４８ｇを得た。ジエチルエーテル中、この 残留物をトリチュレーションすることにより、白色の固形物質３.０４ｇ(８４％ )を得た。 融点 １６２−１６５℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ２７ ５−[４−(２−オキソブチル)フェノキシメチル]テトラゾール ４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン(４９３mg、３mmol)を５℃まで 冷却して、窒素下、ＮaＨ(１８０mg、４.５mmol、鉱油中で６０％)で処理した。 １５分後、氷浴を取り払って、その溶液を４５分にわたり室温まで温めた。その 反応物を５℃まで冷却し、２−トリフェニルメチル−５−クロロメチルテトラゾ ール(１.０８ｇ、３mmol)で処理して、室温で３時間撹拌した。その反応混合物 をＥtＯＡc(３００ml)に注ぎ入れて、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機層 を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧下に濃縮して、黄色の固形物質を得た。この物質を ＭeＯＨ(１００ml)とＴＨＦ(５０ml)との混合物に懸濁させて、ジオキサン中の ４Ｎ ＨＣl(７.５ml、３０mmol)で処理した。その結果得られた混合物を１.５時 間撹拌した後、減圧下に濃縮して、黄褐色の固形物質を得た。残留物をシリカク ロマトグラフィーカラムに適用し、ヘキサン中の３３−１００％ 酢酸エチルで 溶出して、白色の固形物質２３５mg(３２％)を得た。 融点 １４８−１５０℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ２８ ３−[４−(２−オキソブチル)フェノキシメチル]ピリジン 窒素下、アセトン(３０ml)中の４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン (４.１１ｇ、２５mmol)および炭酸カリウム(１０.３７ｇ、７５mmol)を３−ピコ リルクロリド 塩酸塩(４.２７ｇ、２６mmol)で処理した。その混合物を還流温度 で２１時間撹拌すると、完了に向かって約５０％進行した。ヨウ化カリウム(２. ０ｇ、１３mmol、０.５当量)を加えてから３時間後、ピコリルクロリドは、ＴＬ Ｃでは全く観察されなかった。揮発物を減圧下に除去して、その結果得られた残 留物をＥtＯＡc／水の間で分配した。合わせた有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液 、１０％ Ｎa2ＳＯ3、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ(Ｍg ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、黄色の油状物質４.８ｇを得た。その物質を、ヘキ サン中の１０−８０％ 酢酸エチルでの４５分にわたる溶出により、Ｗaters Ｐr ep ２０００ＬＣで精製して、油状物質２.２０ｇ(３４％)を得、放置すると、こ れが凝固した。 融点 ３５−３７℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ２９ ２,６−ジメトキシ−４−[４−(２−オキソブチル)フェノキシ]− １,３,５−トリアジン 窒素下、メタノール(１５０ml)中のナトリウムメトキシド(１.６２ｇ、３０mm ol)の溶液に、４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン(４.９３ｇ、３０m mol)を加えた。１時間撹拌した後、メタノールを減圧下に除去して、残留物をア セトン(２００ml)に懸濁させた。その懸濁液を４,６−ジメトキシ−２−クロロ トリアジンで処理して、３時間還流した。揮発物を減圧下に除去して、残留物を 酢酸エチル／水の間で分配した。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧下に濃縮し て、白色の半固形物質１０.２８ｇを得た。その物質を、ヘキサン中の２０−６ ０％ 酢酸エチルのグラジエントでの５５分にわたる溶出により、Ｗaters Ｐrep ２０００ＬＣで精製して、無色の油状物質４.４３ｇ(４９％)を得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ３０ ２−[４−(２−オキソブチル)フェノキシ]−５−カルボキシアミドピリジン 窒素下、無水ＤＭＦ(１５０ml)中の４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタ ノン(３.２８ｇ、２０mmol)をＮaＨ(１.２ｇ、３０mmol、鉱油中で６０％)で処 理した。その溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、６−クロロニコチンアミド (３.１３ｇ、２０mmol)で処理した。その反応物を６０℃で１.５時間、次いで、 ９０℃で５時間撹拌した。その反応物を冷却し、５０％飽和塩化アンモニウム 溶液に注ぎ入れて、ＥtＯＡcで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、キシレ ン共沸混合物と共に減圧下に濃縮して、褐色の油状物質１１.４ｇを得た。その 物質を、７５−１００％ ＥtＯＡcでの６０分にわたる溶出により、Ｗaters Ｐr ep ２０００ＬＣで精製した。冷ＥtＯＡc中、その結果得られた物質をトリチュ レートし、濾過により集めて、白色の固形物質２.７３ｇ(４８％)を得た。 融点 １３７−１３９℃。ＥＡ。ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ３１ ２−[４−(２−オキソプロピル)フェノキシ]−５−カルボキシアミドピリジン 先の実施例と同様の方法で、３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−プロパノン (２.２５ｇ、１５mmol)をＮaＨ(０.９ｇ、２２.５mmol、鉱油中で６０％)で処理 し、続いて、６−クロロニコチンアミド(２.３４ｇ、１５mmol)と反応させた。 後処理に続いて、その物質をＷaters Ｐrep ２０００ＬＣで精製して、淡黄色の 固形物質１.２８ｇ(３２％)を得た。 融点 １７２−１７４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。ＥＡ。 製造例 ３２ { ４−[(２−オキソシクロヘキシル)メチル]フェニル}メタンニトリル ＴＨＦ(２００ml)中のシクロヘキサノン−２−カルボン酸メチル(１１.０ｇ、 ７０mmol、Ｆlukaから入手した)、α−ブロモ−p−トルニトリル(１２.３ｇ、６ ３mmol)、炭酸カリウム(１０.５ｇ、７６mmol)の混合物を２４時間還流した。そ の反応の進行をＧＣにより追跡した。その反応物を水で希釈して、ＴＨＦを減圧 下に除去した。水性部分をＥtＯＡcで抽出し、乾燥させて(ＭgＳＯ4)、白色の固 形物質１９.３ｇを得、これは、ガスクロマトグラフィーにより７４％が純粋で あった。その固形物質をヘキサン／ＥtＯＡcから再結晶化して、白色の結晶７. ７５ｇを得、これは、ＧＬＣにより１００％が純粋であった。その濾液にヘキサ ンをさらに加えることにより、二次生成物(second crop)３.６５ｇを得た。全部 で１１.４ｇ(６７％)の１−[(４−シアノフェニル)メチル]−１−メトキシカル ボニル−２−オキソシクロヘキサン カルボン酸塩を得た。 融点８２−８４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。 窒素のブランケット下、１−[(４−シアノフェニル)メチル]−１−メトキシカ ルボニル−２−オキソシクロヘキサン カルボン酸塩(７.６ｇ、２８mmol)、シア ン化ナトリウム(２.１ｇ、４２mmol)、およびＤＭＳＯ(１００ml)の混合物を１ １５℃で１.５時間加熱した。その反応の進行をＧＣによりモニターした。その 反応物を冷却して、水、ＥtＯＡc、およびブラインの間で分配した。有機層を水 で洗浄して、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。濃縮した後、粗製の生成物を黄褐色の油状 物質として得た。栓濾過(シリカゲル２００ｇ、１５％ ＥtＯＡc／ヘキサン)に よる精製により、生成物３.３ｇ(５５％)を無色の油状物質として得た。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ３３ ４−[(２−オキソシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド 氷浴中、製造例 ２８の化合物(２.５ｇ、１１.７mmol)のＤＭＳＯ(２０ml)溶 液を冷却した。固形のＫ2ＣＯ3(５００mg)、続いて、直ちに３０％ Ｈ2Ｏ2(３ml )を加えた。２０分後、ＴＬＣ(３／７ ＥtＯＡc／ヘキサン)は、微量の出発物質 が残留することを示した。氷浴を取り払って、反応物を室温で１時間撹拌した。 その反応物を水５００mlで希釈し、白色の固形物質を集め、乾燥させて、所望の アミド２.４４ｇ(９０％)を得た。その生成物を１／９ ＥtＯＡc／ヘキサンから 再結晶化して、標記生成物２.０２ｇを白色の結晶として得た。 融点 １６７−１７０℃。ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ３４ ２−テトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール ６−ブロモ−２−テトラロン(２.０ｇ、８.８９mmol)をトルエン(５０ml)に溶 解して、過剰のエチレングリコール(４.８８ml、８８.９mmol)および触媒のp− トルエンスルホン酸(１５mg)で処理した。その溶液を還流温度で１６時間撹拌し て、Ｄean−Ｓtark コンデンサーを使用して、その反応混合物から水を除去した 。周囲温度まで冷却した後、そのトルエン溶液を２×１Ｎ ＮaＯＨ、１×水、１ ×ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、６−ブロモ− ２−テトラロン エチレンケタール２.２３ｇ(９３％)を褐色の油状物質として得 、これをさらに精製することなく使用した。 窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−テトラロン エチレンケタール(２.２ｇ、８. １５mmol)を無水ＴＨＦ(３０ml)に溶解し、−７８℃まで冷却して、tert−ブチ ルリチウム(１２.０５ml、２０.４mmol、ペンタン中で１.７Ｍ)で処理した。３ ０分間撹拌した後、その反応混合物に無水二酸化炭素ガスを−７８℃で２０分間 通気した。次いで、その懸濁液を周囲温度まで温めた。その溶液を水でクエンチ して、１Ｎ ＨＣlで酸性にした後、２×ＥtＯＡcで抽出した。有機抽出物をブラ インで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、薄い褐色の油状物質 とした。その油状の残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに適用 し、ヘキサン中の３０−５０％ ＥtＯＡcで溶出して、徐々に結晶化する固形物 質のテトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール１.０６ｇ(５５％)を得た 。 ＮＭＲ。ＭＳ。 製造例 ３５ ２−テトラロン−６−カルボキシアミド テトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール(３９５mg、２.０７mmol)を Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(２６０mg、２.７６mmol)と共にＣＨ2Ｃl2(５０m l)に０℃で共溶解して(co-dissolved)、僅かに過剰の１,３−ジシクロヘキシル カルボジイミド(５０２mg、２.５０mmol)で処理した。その混合物を３０分にわ たり周囲温度まで温めると、この時間の間に、純白の沈殿が形成された。塩化ア ンモニウム(３３３mg、６.２３mmol)およびトリエチルアミン(１.５８ml、１２. ５mmol、ｄ＝０.７９７)を加えた。その溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。懸 濁した尿素および塩を濾過して取り除き、その溶液を減圧下に濃縮して、無色の 油状物質とした。その油状物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに 適用し、ヘキサン中の５０−１００％ ＥtＯＡcで溶出して、２−テトラロン− ６−カルボキシアミド エチレンケタール２５０mg(６４％)を、ＮＭＲ、ＴＬＣ により純粋な(clean)、白色の固形物質として得た。 アセトン(５０ml)中、２−テトラロン−６−カルボキシアミド エチレンケタ ール(２５０mg、１.０７mmol)および触媒のp−トルエンスルホン酸を周囲温度で ４８時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去して、酢酸エチル中、残留物をトリチ ュレートした。固形物質を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２−テトラロン−６− カルボキシアミド７７.５mg(３８％)を、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳにより純粋な、 白色の粉末として得た。 製造例 ３６ ２−テトラロン−６−モルホリンアミド ２−テトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール(３９５mg、２.０７mmol )をＮ−ヒドロキシスクシンイミド(２６０mg、２.７６mmol)と共にＣＨ2Ｃl2(５ ０ml)に０℃で共溶解して、僅かに過剰の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド(５０２mg、２.５０mmol)で処理した。その混合物を３０分にわたり周囲温度 まで温めると、この時間の間に、純白の沈殿が形成された。モルホリン(０.９１ ml、１０.４mmol、ｄ＝０.９９８)を加えて、その溶液を周囲温度で１６時間撹 拌した。懸濁した尿素を濾過して取り除き、その溶液を減圧下に濃縮して、無色 の油状物質とした。その油状物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム に適用し、ヘキサン中の５０−１００％ ＥtＯＡcで溶出して、２−テトラロン −６−モルホリンアミド エチレンケタール３２３mg(５１％)を、ＮＭＲ、ＴＬ Ｃにより純粋な、徐々に結晶化する固形物質として得た。 アセトン(５０ml)中、２−テトラロン−６−モルホリンアミド エチレンケタ ール(３２３mg、１.０６mmol)および触媒のp−トルエンスルホン酸を周囲温度で ４８時間撹拌した。ＴＬＣが２−テトラロン−６−モルホリンアミド エチレン ケタールと所望の生成物との混合物を示したので、その溶液を還流温度まで１６ 時間加熱した。揮発物を減圧下に除去して、残留物をシリカフラッシュクロマト グラフィーカラムに適用し、ヘキサン中の５０−１００％ ＥtＯＡcで溶出して 、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳにより純粋な、徐々に結晶化する固形物質の２−テトラ ロン−６−モルホリンアミド２７mg(１０％)を得た。 製造例 ３７ ( Ｒ)４−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)プロポキシ]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン [３−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−２−ヒドロキシプロポキシ]−２,３−ジア ミノベンゼン(４００mg、１.１mmol)を塩化メチレン(７０ml)とピリジン(３５ml )との混合物に溶解して、０℃まで冷却した。ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ ；３１１mg、２.５mmol)を加えて、チオホスゲン(１７９mg、０.１１９ml、１. ６mmol)を滴加法で入れた。３０分後、別の当量のチオホスゲンを加えて、その 混合物を５時間撹拌した。水を注意して加えて、その結果得られた二相混合物を 塩化メチレンで抽出した。その有機溶液をＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発さ せると、褐色の油状物質(４４５mg、約１００％)が残った。 ＭＳ。ＮＭＲ。 当業界で理解されている技術により、先の標記化合物を、スキーム Ｉに従っ ての反応のためのアミンに転換する。 製造例 ３８ ４−(２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノール ４−ヒドロキシベンジルアルコール(１００.０８ｇ、８０６mmol)、２−ニト ロプロパン(４００ml、４.４５mol)、およびダイグライム(８００ml)の混合物を ３８℃まで加熱した。カリウム t−ブトキシド(４５.２９ｇ、４０３.６mmol)を 加えて、Ｄean−Ｓtark トラップを用いて、その混合物を還流温度まで１３２℃ で加熱した。水がトラップ中に集まり始めて、約１.５時間高速で続いた。水の 収集速度が遅くなったら(約２.５時間)、次いで、溶媒の一部(各々、３０−４０ ml)を３０分毎に除去した。水を集めて、溶媒を除去する間、その温度を１３２ ℃から１４９℃に上昇させた。４時間後、ＨＰＬＣ分析により４−ヒドロキシベ ンジルアルコールが１％未満残留していた。加熱用マントルを取り払って、その 反応混合物を冷却した。その温度が１００℃となったら、水(２００ml)を加えて 、その溶液を室温まで冷却した。溶液５９３ｇが残留するまで、回転蒸発器を用 いて、溶媒を減圧下に除去した。水(５００ml)およびＥtＯＡc(５００ml)を加え て、層を分離した(層分離は不十分であったが、２０％ 水性ＮaＣlを加えても効 果はなかった)。水層をＥtＯＡc(２００ml)で抽出して、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣl(５００ml)および水(３００ml)で抽出した。有機層を減圧下に蒸留して、 油状物質２６１ｇとし、これに、ＥtＯＡcを加えた(１６０ml)。ヘプタン(３.４ Ｌ)を３０分間激しく撹拌しながら迅速に加え、生成物を結晶化して、ベージュ 色の固形物質(１１２.３６ｇ、収率 ７１％、ＨＰＬＣ分析により９８％より大 きい純度)を得た。濾液を濃縮して、固形物質を濾過することにより、またはさ らに十分に濃縮して、溶液とし、ヘプタンを加えて、結晶化することにより、結 晶のさらなる収量を得ることができる。 ＮＭＲ。ＥＡ。 製造例 ３９ ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール酢酸塩 １ガロンの高圧反応器を４−(２−メチル−２−ニトロプロピル)フェノール( １２０ｇ、６１４mmol)、ＨＯＡc(３５.２ml、６１４mmol)、２Ｂ３ ＥtＯＨ(６ ０ml)で湿らせた炭素に担持させた５％ パラジウム(２４ｇ)、およびＭeＯＨ(１ ２ ３０ml)で充填した。その混合物を撹拌しながら(６００rpm)５０℃まで加熱し、 その反応器をＮ2でパージして、Ｈ2で５０psiまで加圧した。１５.５時間後、そ の反応器をＮ2でパージして、冷却した混合物を濾過した。フィルターケーキを ＭeＯＨで洗浄して、回転蒸発器を用いて、濾液を濃縮して、スラリー５１４ｇ とした。このスラリーに、ＥtＯＡc(２Ｌ)を激しく撹拌しながら加えた。１時間 撹拌した後、その結果得られた結晶を濾過して、少量のＥtＯＡcで洗浄した。４ ５℃の真空オーブン中、生成物を一晩乾燥させて、生成物１１８.８３ｇ(８６％ )を小さな白色の針状物質(融点 ２１１−２１６℃、分解)として得た。この物質 は、ＨＰＬＣ分析により９９％が純粋であったが、その母液から別に物質９.０ ０ｇを得、それは、８８％しか純粋ではないことが見い出された。 製造例 ４０ ２−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)− ５−カルボキシアミドピリジン ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール酢酸塩(４５.０６ｇ、２０ ０mmol)、粉末のＫ2ＣＯ3(６９.１ｇ、５００mmol)、６−クロロニコチンアミド (３１.３２ｇ、２００mmol)、ＤＭＡＣ(６２２ml)、およびイソオクタン(７０ml )の混合物を１４０℃で徐々に還流温度まで加熱した。イソオクタンで満たした ウォータートラップを使用して、反応中に形成された水を集めて、還流温度を５ .５時間保った。その混合物を室温まで冷却し、固形物質を濾過して、ＥtＯＡc で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、固形物質８８.６ｇとし、これをＥtＯＡ c(５００ml)に溶解した。この溶液に、水(８００ml)、１Ｎ ＨＣl(２００ml)、 およびＭeＯＨ(５０ml)を加えた。この混合物のpＨを濃ＨＣlで７.２に調節して 、水層を分離して、メチル t-ブチルエーテル(５００ml)で洗浄した。生成物を １０Ｎ ＮaＯＨ(２０ml)の添加により結晶化し、これにより、そのpＨが１１ま で上昇した。このpＨを、結晶化の経過の間(９０分)、必要に応じて、１０Ｎ Ｎ aＯＨの添加により保った。生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下に４５℃で乾 燥させて、白色の固形物質５３.１１ｇ(９３％)とし、これは、ＨＰＬＣ分析に より９８％より多くが純粋であった。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）。ＮＭＲは、所望の生成物と一致し た。 製造例 ４１ ４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンゾニトリル ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール酢酸塩(４５.０６ｇ、２０ ０mmol)、粉末のＫ2ＣＯ3(６９.１ｇ、５００mmol)、およびＤＭＡＣ(５５０ml) の混合物を７５−１００℃まで加熱した。トルエン(１６６ml)を加えて、その混 合物を１３４℃で徐々に還流温度まで加熱した。その温度が１４１℃に達するま で、トルエンおよび水をウォータートラップ中へ蒸留することにより、その還流 温度を上昇させた。次いで、その混合物を１００℃以下まで冷却し、この時点で 、４−フルオロベンゾニトリル(２４.４６ｇ、２０２mmol)をトルエン５０mlと 一緒に加えた。水をトルエンで満たしたウォータートラップ中に集めながら、そ の混合物を１４０℃で再び還流温度まで４時間加熱した。その混合物を室温まで 冷却し、固形物質を濾過して、トルエンで濯いだ。回転蒸発器を用いて、濾液を 濃縮して、シロップ７７ｇとし、これをＥtＯＡc(４００ml)に溶解した。この溶 液を水(４００ml)で抽出して、水層をＥtＯＡc(１００ml)で逆抽出した。合わせ た有機層を水(３×４００ml)で洗浄し、減圧下に濃縮して、油状物質５３.４ｇ( １００％)とし、これは、ＨＰＬＣ分析により９８％より多くが純粋であった。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）。ＮＭＲは、所望の生成物と一致し た。 製造例 ４２ ４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンズアミド ４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)ベンゾニトリル(５ ３.２ｇ、２００mmol)、Ｋ2ＣＯ3(１５.７８ｇ、１１４mmol)、およびＤＭＳＯ( ２７０ml)の混合物に、３０％ Ｈ2Ｏ2水(６２.１ml、５４８mmol)を、冷却浴を 用いて、その温度を２０℃で維持しながら、２０分にわたり滴加した。添加が完 了した後、その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、水(２０９ml)を徐々 に加えた。氷浴中、そのスラリーを１時間撹拌しながら冷却した後、生成物を濾 過し、水で洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、白色の固形物質５５.０ｇ(９ ７％)を得た。ＨＰＬＣによる分析が９９％より大きい純度を示した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）。ＮＭＲは、所望の生成物と一致し た。 製造例 ４３ ２−(４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ)− ５−カルボニトリルピリジン ４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノール 酢酸塩(２２.５３ｇ、１ ００mmol)、粉末のＫ2ＣＯ3(３４.５５ｇ、２５０mmol)、およびＤＭＡＣ(２７ ５ml)の混合物を１００℃まで加熱した。トルエン(９４ml)を加えて、その混合 物を徐々に還流温度まで加熱した。それが１４０℃に達するまで、トルエンおよ び水を蒸留することにより、その還流温度を上昇させた。次いで、その混合物を １００℃以下まで冷却して、２−クロロニコチノニトリル(１３.８６ｇ、１００ mmol)をトルエン濯ぎ液(５０ml)と共に加えた。その混合物を再び還流温度まで 加熱して、その還流温度を前回のように１４０℃まで上昇させた。次いで、ウォ ータートラップをトルエンで満たして、４０分間還流し続け、この時点で、ＨＰ ＬＣが２−クロロニコチノニトリルは残留していないが、反応は完了していない ことを示した。その反応物を還流温度以下に冷却した後、２−クロロニコチノニ トリル(０.６３ｇ、４.５mmol)をさらに加えて、９０分間還流し続けた。その反 応物を室温まで冷却して、固形物質をトルエン洗浄液で濾過した。回転蒸発器を 用いて、濾液を濃縮して、シロップ４１ｇとし、これをＥtＯＡc(２００ml)に溶 解した。この溶液を水(２００ml)で洗浄して、水層をＥtＯＡc(５０ml)で逆抽出 した。合わせた有機層を水(３×２００ml)で洗浄し、減圧下に濃縮して、固形物 質２６.９３ｇ(理論値のおよそ１００％)とした。ＨＰＬＣが９４.３％の純度を 示した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。 次の化合物は、ここに記載するスキーム IVおよび／または製造例 ２４〜３３ に類似の方法で、または当業界で理解されている技術により製造した。 実施例 １は、本発明の化合物を行列法(matrix fashion)で製造するための組 み合わせ／平行法である。 実施例 １ ５×８グリッド(grid)の４mlのスクリューキャップバイアルを配置した。その グリッドにおける８行(row)のバイアルに各々、ケトン(製造例 ２４−３７、４ ４−１１１から得られた、または商業的に入手可能な)３３μmolを、１行につき １つのケトンで、メタノール中の保存溶液(０.５Ｍ、６５μl)として加えた。溶 解性が問題であるならば、アセトニトリル／メタノールまたはＤＭＦを使用した 。そのグリッドにおける列(column)のバイアルに各々、アミン 塩酸塩５０μmol を、１列につき１つのアミン 塩酸塩(またはアミン)(製造例 １〜１６から得ら れた、または商業的に入手可能な)で、メタノール中の保存溶液(０.５Ｍ、１０ ０μl)として加えた。次いで、各々のバイアルに、樹脂 VIII(１８−２０mg、１ .０１meq／ｇ、７０−９０μeqの塩基)を加えた。次いで、テフロンでライニン グしたキャップを各々のバイアルの上に被せた。次いで、そのスラリーを２４時 間振盪し、この時点で、各々のバイアルをＡmberlite ＩＲＡ４００ ホウ水素化 樹脂(Ａldrich Ｃhemical)約３０mg(２.５mmol ＢＨ4−／ｇ樹脂、７５μmol)で 処理した。キャップを再び被せて、そのバイアルをさらに２４時間振盪した後、 過剰の第一級アミン出発物質を掃去するために、そのバイアルに、塩化メチレン １５０μlおよび ポリスチレンに結合させたベンズアルデヒド樹脂(Ｆrechet，Ｊ．Ｍ.；Ｓchuerc h，Ｃ．Ｊ.、Ａm．Ｃhem．Ｓoc. １９７１、９３：４９２)４０mg(１mmol／ｇ樹 脂、０.４mmol)を加えて、そのスラリーを一日間振盪した。次いで、各々のバイ アルを綿栓に通して濾過した。残りの樹脂を少量のメタノール(約２００μl)で ３回濯いだ。次いで、その結果得られた溶液を濃ＨＣl ２０μl(１２０μmol)で 処理して、生成物アミンのＨＣl塩の形成を確実なものとした後、各々のバイア ルを体積約４mlとなるまで希釈して、風袋を量っておいた(tared)４mlのスクリ ューキャップバイアルに、各々の溶液１mlを移した。空気流下、乾燥するまで、 この溶液をヒュームフード中で蒸発させた後、真空オーブン中、室温で２４時間 置いた。次いで、その結果得られた残留物の重さを量って、さらに精製すること なく、試験に直接かけた。物質の塊(７５％)を同様に蒸発させた。 次の行列は、さらなる実施例 ２−２０１のリストである。これらの化合物は 、本発明に従って、組み合わせ／平行技術を使用して製造した。全ての反応条件 は、どのプレートでも同じであり、実質的にスキーム IIおよび実施例 １に従っ た。各々のプレートに関する基本骨格(scaffold)は同じであって、５×８行列の 上の隅に示す。変更可能な官能基を行および列において説明する。各々のプレー トに示すケトンおよびアミンは、ここに記載するスキームおよび製造例に従って 、または当業界で知られている技術により製造した。 実施例 ２０２ ４−(３−[Ｎ−(２−[４−(５−カルバモイル− ２−ピリジルオキシ)フェニル]−１,１−ジメチルエチル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)−２−インドールカルボキシアミド ４−(オキシラニルメトキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド(ジ オキサンと２：１)(０.３０４ｇ、０.３６mmol、１当量)および製造例 ４０の生 成物(０.３１２ｇ、１.０９mmol、３当量)を無水エタノール(１５ml)に懸濁させ た。その懸濁液を５０℃まで加熱し、この時点で、全ての試薬を溶解して、１２ 時間加熱し続けた。その反応が完了したら、その混合物を室温まで冷却すると、 結晶が徐々に形成された。その白色の固形物質を濾過し、減圧下に乾燥させて、 生成物０.１９０ｇ(収率 １００％)を得た。 元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ5として）； 計算値 ： Ｃ ６４.９７；Ｈ ６.０４；Ｎ １３.５３。 実測値 ： Ｃ ６４.７９；Ｈ ６.０８；Ｎ １３.２７。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％） ＝ ５１７.９（１００％）、２９０.１（７３％）、 ２２７.０(３８％)。 実施例 ２０３ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]− １,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)インドール メタノール(２６０ml)中の(Ｓ)−(＋)−(オキシラニルメトキシ)−１Ｈ−イン ドール(７.００ｇ、３７.０mmol)および４−(４−(２−アミノ−２−メチルプロ ピル)フェノキシ)ベンズアミド(２１.０ｇ、７３.８mmol)の撹拌混合物を４５℃ まで２２時間加熱した。次いで、その混合物を６０℃でさらに４時間加熱した。 その反応混合物を減圧下に濃縮して、油状の残留物とした。その残留物を酢酸エ チル(２００ml)、水(３５ml)、および１Ｎ ＨＣl(３３ml)で分配した。有機溶液 を水(３３ml)中の１Ｎ ＨＣlの溶液(２ml)で２回洗浄した。酢酸エチル溶液をＮ a2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、泡状の薄い黄色の残留 物とした。２３０−４００メッシュのシリカゲル４００ｇおよび酢酸エチル：エ タノール(５：１〜４：１のグラジエント)を用いて、粗製の生成物をフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分の濃縮により、所望の生成物１ ４.８ｇ(８４.５％)を白色の泡状の固形物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。 実施例 ２０４ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]− １,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)インドール 塩酸塩 １Ｍ ＨＣl／酢酸エチル(２４ml、２４mmol)溶液を周囲温度で徐々に加えるこ とにより、酢酸エチル(１５０ml)中の実施例 ２０３の生成物(１１.４８ｇ、２ ４.２４mmol)の撹拌溶液を処理した。その結果得られた白色の沈殿に、ＥtＯＡc (５０ml)をさらに加えて、そのスラリーを周囲温度で約１時間撹拌した。窒素下 、その生成物スラリーをステンレス鋼フィルターに通して加圧濾過した。定常窒 素パージ下、集めた生成物を約２時間保持した。次いで、真空オーブン中、その フィルターを６０℃で一晩置いた。乾燥オーブン中、その生成物を恒量となるま で７５℃で乾燥させて、１０.３８ｇ(８４.１％)を白色の固形物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.２２(ｓ，６Ｈ)、δ２.８−３.５(ｍ，５ Ｈ)、δ４.０５−４.３５(ｍ，３Ｈ)、δ６.４５−６.５５(ｍ，２Ｈ)、δ６.９ ５−７.４０(ｍ，６Ｈ)、δ７.１５−７.４０(ｍ，４Ｈ)、δ７.８５−８.０５( ｍ，３Ｈ)、δ１１.１０(br ｓ，１Ｈ)。 ＥＡ（Ｃ28Ｈ32ＣlＮ3Ｏ4として）； 計算値 ： Ｃ ６５.９４；Ｈ ６.３２；Ｎ ８.２４。 実測値 ： Ｃ ６５.７２；Ｈ ６.２５；Ｎ ７.９７。 実施例 ２０５ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(５−カルバモイル− ２−ピリジルオキシ)フェニル]−１,１−ジメチルエチル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)インドール 塩酸塩 ＭeＯＨ(２６０ml)中の４−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェノキシ− ５−カルボキシアミドピリジン(２１.１１ｇ、７４.００mmol)、(Ｓ)−(＋)−４ −(オキシラニルメトキシ)−１Ｈ−インドール(７.００ｇ、３７.００mmol)、Ｈ ＯＡc(９０.４mg、１.４８mmol)、および水(１２ml)の混合物を６０℃で１９.２ ５時間撹拌した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮して、油状物質とした。残 留物をＥtＯＡc(１８５ml)および水(７５ml)に溶解して、その結果得られた層を 分離した。有機層を１Ｎ ＨＣl(３４ml)、１Ｎ ＨＣl／ＭeＯＨ(３０ml／５ml) 、１Ｎ ＨＣl／水／ＭeＯＨ(１５ml／２０ml／１０ml)、および１Ｎ ＨＣl(１０ ml)の溶液で抽出した。合わせた酸性の水性抽出物(過剰の出発アミンおよび生成 物を含む)をＥtＯＡc(４０ml)で洗浄した。有機層を合わせて、廃棄した。水層 のpＨを５Ｎ ＮaＯＨ(１０ml)および１Ｎ ＨＣl(１ml)の添加で僅かに塩基性(p Ｈ ７.０−７.５)とした。次いで、その水層をＥtＯＡc(１００ml、２×５０ml) で抽出した。その水層のpＨを５Ｎ ＮaＯＨ(０.２５ml)の添加で僅かに上昇させ た。その水層を水(５ml)およびＭeＯＨ(５ml)で希釈した後、ＥtＯＡc(２×５０ ml)で抽出した。その水層のpＨを５Ｎ ＮaＯＨ(１ml)で上昇させて、層をＥtＯ Ａc(２×５０ml)でさらに抽出した。その水層のpＨを５Ｎ ＮaＯＨ(１ml)の添加 で再び上昇させて、その層をＥtＯＡc(２×５０ml)で再び抽出した。その塩基性 水層の合わせた有機抽出物を減圧下に約３００mlとなるまで濃縮した。有機層を 水(５０ml)で洗浄した後、減圧下に濃縮して、油状物質１６.６４ｇとした。２ ５：４：０.１ クロロホルム／メタノール／〜２８％ アンモニアを溶離液とし て使用 する、その油状物質１６.３１ｇの２３０−４００メッシュのシリカゲルを用い てのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、遊離塩基１３.３５ｇ(７ ６.０２％)を生成物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。 ＥtＯＡc(２８０ml)およびイソプロパノール(２０ml)中の遊離塩基(１１.８６ｇ 、２５.００mmol)の撹拌溶液をＥtＯＡc溶液中の約０.７２５Ｍ ＨＣl(ｇ)３４m l(ＨＣl 約２５mmol)の滴加で酸性とした。その結果得られたスラリーを周囲温 度で２時間撹拌した。その混合物を濾過した(窒素圧)。フィルターケーキをＥt ＯＡc(２×２０ml)で２回洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、白色の粉末１ ２.４８ｇ(９７.６５％)を得た。1Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、また少 量のＥtＯＡc、ＩＰＡ、および水を示した。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１.１４(ｓ，１Ｈ)、９.１(b r ｓ，１Ｈ)、８.７(br ｓ，１Ｈ)、８.６４(ｄ，１Ｈ)、８.２９−８.２７(ｍ ，１Ｈ)、８.０８(ｓ，１Ｈ)、７.５０(ｓ，１Ｈ)、７.３０−７.２９(ｄ，２Ｈ )、７.２４−７.２３(ｍ，１Ｈ)、７.１４−６.９９(ｍ，５Ｈ)、６.５４−６. ４９(ｍ，２Ｈ)、５.９３(br ｓ，１Ｈ)、４.３３(ｍ，１Ｈ)、４.１９−４.１ １(ｍ，２Ｈ)、３.３５(ｍ，１Ｈ)、３.１４(ｍ，１Ｈ)、３.０４(ｍ，２Ｈ)、 １.２７(ｓ，６Ｈ)。 ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｚ ９４９（３１％）、４７５（１００％）。 実施例 ２０６ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]− １,１−ジメチルエチル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 製造例 ２０から得られたジアミノ生成物(０.３０４ｇ、０.６５mmol)を氷酢 酸(１０ml)に溶解すると同時に、水(５ml)中の亜硝酸ナトリウム(０.０４７ｇ、 ０.６８mmol)の溶液で処理した。その反応物を５分間撹拌した後、蒸発乾固した 。２０％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して、 その結果得られた残留物を精製して、０.２７ｇ(８７％)を固形物質として得た 。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４７５.９(１００％)、２４９.０(５％)、 ９５０.７(５％)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：δ１.３５(６Ｈ，ｓ)、３.０３(２ Ｈ，ｓ)、３.４０(２Ｈ，ｍ)、４.３５(３Ｈ，ｍ)、６.９５(１Ｈ，ｄ)、７.０ ２(４Ｈ，ｍ)、７.３１(２Ｈ，ｄ)、７.３８(２Ｈ，ｄ)、７.８７(３，ｄ)。 実施例 ２０７ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(３−[４−カルバモイルフェニル]−１,１− ジメチルプロピル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 先の標記化合物０.０８６ｇ(６３％)を、適当なジアミン０.１１３ｇから出発 して、実施例 ２０６に記載した方法により得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）： ３９８.３(１００％)、７９６.１(２０％)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：ｄ１.３(６Ｈ，ｓ)、１.８５(２Ｈ ，ｍ)、２.６５(２Ｈ，ｍ)、３.０２(２Ｈ，ｍ)、４.２(３Ｈ，ｍ)、６.７２(１ Ｈ，ｄ)、７.２０(１Ｈ，ｄ)、７.２５(２Ｈ，ｄ)、７.３５(１Ｈ，ｄ)、７.７ ５(２Ｈ，ｄ)。 実施例 ２０８ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(３−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]− １,１−ジメチルプロピル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 先の標記化合物０.１６３ｇ(６９％)を、適当なジアミン０.２３１ｇから出発 して、実施例 ２０６に記載した方法により得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９０.０(１００％、ｍ+＋１)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：ｄ１.４２(６Ｈ，ｓ)、１.９８(２ Ｈ，ｍ)、２.７０(２Ｈ，ｍ)、３.２０(２Ｈ，ｍ)、４.３０(３Ｈ，ｓ)、６.８ ０(１Ｈ，ｍ)、６.９８(４Ｈ，ｍ)、７.２５(２Ｈ，ｄ)、７.３５(２Ｈ，ｄ)、 ７.８５(２Ｈ，ｄ)。 実施例 ２０９ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(５−カルバモイル− ２−ピリジルオキシ)フェニル]−１,１−ジメチルエチル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 先の標記化合物０.１５６ｇ(６５％)を、適当なジアミン０.２３５ｇから出発 して、実施例 ２０６に記載した方法により得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７７.０(１００％、ｍ+＋１)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：ｄ１.２１(６Ｈ，ｓ)、２.９０(２ Ｈ，ｓ)、３.１５(２Ｈ，ｍ)、４.２５(３Ｈ，ｍ)、６.７９(１Ｈ，ｄ)、７.０( ３Ｈ，ｍ)、７.３(４Ｈ，ｍ)、８.２５(１Ｈ，ｄ)、８.６(１Ｈ，ｓ)。 実施例 ２１０ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−([４− メトキシカルボニルフェニル]メトキシ)フェニル]−１,１− ジメチルエチル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 先の標記化合物０.０９３ｇ(６５％)を、適当なジアミン０.１０９ｇから出発 して、実施例 ２０６に記載した方法により得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５０５.１(１００％、ｍ+＋１)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：１.３(６Ｈ，ｓ)、２.９５(２Ｈ， ｓ)、３.２５(２Ｈ，ｍ)、３.９５(３Ｈ，ｓ)、４.３０(３Ｈ，ｍ)、５.１６(２ Ｈ，ｓ)、６.８５(１Ｈ，ｄ)、６.９０(２Ｈ，ｄ)、７.２０(２Ｈ，ｄ)、７.４ ０(２Ｈ，ｍ)、７.６０(２Ｈ，ｄ)、８.１５(２Ｈ，ｄ)。 実施例 ２１１ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(３−[４−(Ｎ−ベンジルカルバモイル)フェニル]− １,１−ジメチルプロピル)アミノ]− ２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾトリアゾール 先の標記化合物０.１６０ｇ(６３％)を、適当なジアミン０.２１１ｇから出発 して、実施例 ２０６に記載した方法により得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８８(１００％、ｍ+＋１)。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ｄ−ＭeＯＨ）：１.４５(６Ｈ，ｓ)、２.０(２Ｈ， ｍ)、２.８(２Ｈ，ｍ)、３.２５(２Ｈ，ｍ)、４.３５(３Ｈ，ｓ)、４.６(２Ｈ， ｓ)、６.８５(１Ｈ，ｍ)、７.２５(１Ｈ，ｍ)、７.３５(８Ｈ，ｍ)、７.８０(２ Ｈ，ｄ)。 実施例 ２１２ ( Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)フェニル]− １,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ)− ２−オキソ−２,３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩 製造例 ２０から得られた粗製の４−(４−(２−(Ｎ−((２Ｓ)−３−(２,３− ジアミノフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)−２−メチルプロピル) フェノキシ)ベンズアミド(１.４９ｇ、３.２mmol)を１Ｎ ＨＣl(１００ml)に溶 解した。トルエン(１００ml)を加え、その二相混合物をトリホスゲン(４.７ｇ、 １６mmol)で処理して、１８時間激しく撹拌した。反応の経過の間、ガム状物質 が反応容器の側面に沈殿した。液状物質をデカントして取り除いて、そのガム状 物質をＭeＯＨに溶解した。その溶液をシリカに吸収させ、ＥtＯＡc／水／n−プ ロパノール(８０体積／１５体積／５体積、振盪して、上層を使用する)で溶出す るシリカ２００ｇを用いてのクロマトグラフにかけて、出発物質を除去した。次 いで、カラムをＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(２５体積／５体積／１体積)で溶 出して、生成物を得た。濃縮して、ＥtＯＨと共に共沸した(azeotroping)後、白 色の泡状物質７１５mg(４６％)を得た。 ＭＳ。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。 先に製造した遊離塩基(５２８mg、１.０８mmol)をＥtＯＨに溶解して、ジオキ サン中の４Ｎ ＨＣl(０.７５ml、３.０mmol)で処理した。その溶液を減圧下に濃 縮して、白色の泡状物質５９５mgを塩酸塩として得た。 ＭＳ。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。 前述の通り、本発明の化合物は、有効で選択的なβ3アドレナリン作動性受容 体アゴニストである。この薬理学的活性を機能的アゴニスト β3アッセイにおい て測定した。 機能的アゴニスト β3アッセイ 細胞系 Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollectionから得られたプラスミド ５７５３７ から、hβ2ＤＮＡを発現させた。縮重プローブを用いてのポリメラーゼ連鎖反応 法を使用して、hβ1およびhβ3アドレナリン作動性受容体をヒトゲノムライブラ リーからクローン化した。完全な長さの受容体をクローン化し、発現させ、配列 決定して、公表された配列(hβ1：Ｔ．Ｆrielleら（１９９３）Ｍolecular Ｐha rmacology ４４：２６４−２７０)に従って、同一性を確認した。次いで、テト ラヒドロ葉酸レダクターゼおよびハイグロマイシン耐性を回復させるベクターを 使用して、これらの受容体をＣＨＯ細胞のＤＸＢ−１１ 変異株において発現さ せた。ラットβ3受容体を発現するＣＨＯ細胞系は、当業界で知られている(Ｍol ．Ｐharm. 、第４０巻、８９５−９９頁（１９９１）)。ＣＨＯ細胞を１０％の透 析したＦＢＳ／高グルコースＤＭＥＭ／０.１％ プロリン中で培養させた。c ＡＭＰアッセイ 低浸透圧の２５mＭ Ｈepes(pＨ ７.４)、１mＭ ＥＤＴＡ、２０μg／ml ロイ ペプチン、１mＭ ＰＭＳＦ緩衝液を使用して、破砕し、続いて、分画遠心分離す ることで、細胞膜を先の細胞系から収集した。２５mＭ Ｔris(pＨ ７.６)、０. ２％ ＢＳＡ、２.６mＭ Ｍg、０.８mＭ ＡＴＰ、０.１mＭ ＧＴＰ、５mＭ クレ アチンリン酸、クレアチンキナーゼ ５０Ｕ／ml、０.２mＭ ＩＢＭＸ中、膜を３ ２℃でインキュベートした。アゴニストを加えて、１５分間インキュベーション し続けた。蛍光トレーサー−イムノアッセイ法を使用して、生成したcＡＭＰを アッセイした。 培養フラスコからトリプシン処理により取り出した懸濁細胞を使用して、無傷 の細胞アッセイを行った。細胞を予め０.５mＭ ＩＢＭＸと共に３７℃でインキ ュ ベートしておいた。アゴニストを加えて、１５分間インキュベーションし続けた 。懸濁液を沸騰水中で加熱することにより、インキュベーションを停止した。こ れらにおける、またはヒラメ筋(soleus)インキュベーションにおけるcＡＭＰま たはcＧＭＰをＲＩＡ(Ａmersham)によりアッセイした。 本発明の化合物は、β3受容体のアゴニストである。イソプロテレノールは、 非選択的なβ3アゴニストとして当業界で容認されており、また化合物の活性を 評価する際のコンパレーターとして広範囲にわたり使用されている。Ｔrends in Ｐharm．Ｓci. １５：３（１９９４）を参照。機能的アゴニスト β3アッセイ において、その化合物は、５０μmolの単回用量で、イソプロテレノールの応答 の少なくとも３０％、好ましくは５０％、最も好ましくは８５％以上を示した。 記載したアゴニストに対する用量応答タイトレーションは、１０μＭ未満、好ま しくは１mmol未満のＥＣ50値を示す。機能的アッセイにおいて、用量タイトレー ションは、１.１±０.５μＭのイソプロテレノールについてのＥＣ50を与える。 機能的アッセイにおいて、β1およびβ2受容体に対してスクリーニングする場 合、用量タイトレーション実験は、本発明の化合物を用いると、受容体刺激の大 幅な減少が観察されるか、または受容体刺激が全く観察されないことを示す。こ れは、固有活性(得られた最大応答)をイソプロテレノールと比較して測定するこ とにより明確に示される。特許請求する式Ｉの化合物は、選択的なβ3受容体ア ゴニストであって、イソプロテレノールの応答の３％未満の固有活性を有する。 従って、本発明の化合物は、選択的なβ3アドレナリン作動性受容体アゴニス トである。 β3のアゴニストとして、本発明の化合物は、β3受容体がある役目を果たすこ とが示されている哺乳動物における病態を処置する際に有用である。処置の好ま しい哺乳動物はヒトである。β3受容体を変調することと、II型糖尿病および肥 満症といったような疾患の処置との間の関係は、当業界において十分確立されて いる。当業界で認められている他の病態には、次のものが含まれる：胃腸運動の ような胃腸障害、ぜん息、およびうつ病。従って、本発明の化合物は、炎症性腸 疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎)、過敏性腸症候群、非特異的下痢ダンピン グ症候群、ぜん息、およびうつ病の処置において有用である。 ヒトではない哺乳動物を処置する際には、本発明の化合物は、体重増加を増大 させるのに、および／または飼料利用効率を改善するのに、および／または痩せ た体質量を増大させるのに、および／または出生死亡率を減少させるのに、およ び出生後生存率を増大させるのに有用である。 式ＩおよびIIの化合物は、投与する前に製剤化するのが好ましい。従って、本 発明のまたさらに別の態様は、式ＩまたはIIの化合物、および１つまたはそれ以 上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含んでなる医薬品製 剤である。 本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を使用して、既知の方 法により製造する。本発明の組成物を製造する際には、活性成分を、通常、担体 と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしく は他の容器の形態となり得る担体内に充填するであろう。担体が希釈剤として働 く場合、それは、固体、半固体、または液体の物質であってよく、これは活性成 分に対してビヒクル、賦形剤または媒質として働く。従って、その組成物は、錠 剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤 、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液 体媒質中の)、軟ゼラチンカプセル剤並びに硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌 注射用溶液剤、および無菌包装粉末剤の形態にすることができる。 適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキスト ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、 リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム 、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチ ルセルロース、メチル−並びにヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリ ン酸マグネシウム、および鉱油が含まれる。その製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤 剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料が含まれ得る。患者に投 与した後、活性成分を即座に、持続的に、または遅延して放出するよう、本発明 の組 成物を製剤化してもよい。 その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性 成分を約０.１〜約５００mg、好ましくは約５〜約２００mg含む。しかし、投与 する治療用量は、処置すべき病態、投与すべき化合物の選択、および選択される 投与経路を含め、関連事情を考慮した上で医者により決定されるであろうことか ら、先の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようと意図するものではないと いうことが理解されるであろう。その化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所 、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含め、様々な経路により投与することが できる。全ての指示に関して、典型的な一日用量は、本発明の活性化合物を約０ .０５mg／kg〜約２０mg／kg含むであろう。好ましい一日用量は、約０.１〜約１ ０mg／kg、理想的には約０.１〜約５mg／kgであろう。しかし、局所投与に関し て、典型的な用量は、影響を与えられた組織の１cm2につき約１〜約５００μgの 化合物である。好ましくは、適用する化合物の量は、約３０〜約３００μg／cm2 、さらに好ましくは約５０〜約２００μg／cm2、最も好ましくは約６０〜約１０ ０μg／cm2の範囲であろう。 次の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら限定し ようと意図するものではない。 製剤例 １ 次の成分を使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 量（mg／カプセル） (Ｓ)−４−(３−[Ｎ−(２−[４−(４− カルバモイルフェノキシ)フェニル]−１,１− ジメチルエチル)アミノ]−２− ヒドロキシプロポキシ)インドール塩酸塩 ２５ 乾燥デンプン ４２５ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０mg 先の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量で充填する。 本発明の実施の好ましい態様、および方法を前記の明細書中に記載した。しか し、ここに保護されることを意図する本発明は、開示した特定の形態に限定する ものとして解釈されるべきものではないことから、それらは、制限するものとい うよりはむしろ、説明するものとして見なされるべきである。本発明の精神から 逸脱することなく、当業者により変更および変化をなすことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ 31/42 31/42 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/53 31/53 31/535 ６０４ 31/535 ６０４ ６０６ ６０６ Ｃ０７Ｃ 235/46 Ｃ０７Ｃ 235/46 255/54 255/54 Ｃ０７Ｄ 213/63 Ｃ０７Ｄ 213/63 235/08 235/08 235/26 235/26 249/18 249/18 257/04 257/04 Ｅ 263/56 263/56 285/14 285/14 295/18 295/18 Ｚ 333/34 333/34 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２３５ ２３５ ２４９ ２４９ 403/12 ２３５ 403/12 ２３５ 409/12 ２３５ 409/12 ２３５ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ ３３３ ３３３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ２５１ ２５１ ２５７ ２５７ (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ドロステ，クリスティーン・エイ アメリカ合衆国46254インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウッド・ストリーム・ ドライブ7430番 (72)発明者 ジェスダソン，シンシア・ディ アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、ベントウッド・サーク ル・サウス・ドライブ・ナンバー１エイ、 3080番 (72)発明者 マシューズ，ドナルド・ピー アメリカ合衆国46250インディアナ州 イ ンディアナポリス、ワワシー・ドライブ 7736番 (72)発明者 マクドナルド，ジョン・エイチ・ザ・サー ド アメリカ合衆国46032インディアナ州 カ ーメル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者 ニール，デイビッド・エイ アメリカ合衆国46077インディアナ州 ザ イオンズビル、サウス・カウンティ・ロー ド・900・イースト1893番 (72)発明者 リト，クリストファー・ジェイ アメリカ合衆国46158インディアナ州 ム ーアズビル、アーリントン581番 (72)発明者 シューカー，アンソニー・ジェイ アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、サニーフィールド・コ ート2809番 (72)発明者 ウィンター，マーク・エイ アメリカ合衆国46220インディアナ州 イ ンディアナポリス、ケスラー・ビュー・ド ライブ4733番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合であり； Ｒ1は式： の縮合ヘテロ環であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールであり； Ｒ4は場合により置換されていることのあるヘテロ環、または よりなる群から選択される部分であり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、Ｘ2が結合している炭素、およびＲ4と組み合わさって、 （ただし、Ｒ5はＨである）を形成し； Ｒ7はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ア リール、ＣＮ、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯＲ2、ＯＲ2、ＮＨＲ2、ＳＲ2 、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2、またはＳＯＲ2であり； Ｒ8は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ )、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2 、ＮＲ11Ｒ12、場合により置換されていることのあるアリール、場合により置換 されていることのあるヘテロ環、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、もしくはＣＯＮＲ11Ｒ12 で置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8シクロア ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8場合により置 換されていることのあるシクロアルキル、(ＣＨ2)n場合により置換されているこ とのあるアリール、(ＣＨ2)n場合により置換されていることのあるヘテロ環であ り； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nアリ ールであるか、または各々が結合している窒素と組み合わさって、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルを形成し； Ａ1およびＡ2は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＮＣＨ3、またはＮＣＨ2Ｃ Ｈ3であり； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２、または３である］ の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 ２．Ｒ7がＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 ＮＨ2、ＳＲ2、ＳＯ2Ｒ2、またはＳＯＲ2である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1が である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ5およびＲ6がメチルであり、およびＡ1およびＡ2がＮＨである、請求項 ３に記載の化合物。 ５．Ｒ4が である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ4が である、請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ10がフェニルまたはピリジルであり、該フェニルまたはピリジルが−Ｃ ＯＮＲ11Ｒ12、−ＣＯ2Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、または−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12で置換され ている、請求項６に記載の化合物。 ８．式II： ［式中、 Ｒ1は であり； Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合であり； Ａ3とＡ4との間の結合は単結合または二重結合のいずれかであり； Ａ3およびＡ4は独立して、炭素または窒素であり； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはアリールであり； Ｒ4は場合により置換されていることのあるヘテロ環、または よりなる群から選択される部分であり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、Ｘ2が結合している炭素、およびＲ4と組み合わさって、 （ただし、Ｒ5はＨである）を形成し； Ｒ7はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ア リール、ＣＮ、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯＲ2、ＯＲ2、ＮＨＲ2、ＳＲ2 、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2、またはＳＯＲ2であり； Ｒ8は独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2 Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ )、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2 、ＮＲ11Ｒ12、場合により置換されていることのあるアリール、場合により置換 されていることのあるヘテロ環、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、もしくはＣＯＮＲ11Ｒ12 で置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり； Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8シクロア ルキル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nヘテロ環、(ＣＨ2)nＣ3−Ｃ8場合により置 換されていることのあるシクロアルキル、(ＣＨ2)n場合により置換されているこ とのあるアリール、または(ＣＨ2)n場合により置換されていることのあるヘテロ 環であり； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、(ＣＨ2)nアリ ールであるか、または各々が結合している窒素と組み合わさって、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルを形成し； ｍは０または１であり； ｎは０、１、２、または３である］ の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 ９．Ａ3およびＡ4がＣＨである、請求項８に記載の化合物。 １０．式： ［式中、Ａ5はＣＨまたはＮである］ の請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ7がＨであり、Ｘ1が−ＯＣＨ2−であり、およびＸ2がメチレンまたは エチレンである、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ10がフェニルまたはピリジルであり、該フェニルまたはピリジルがＣ ＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ11Ｒ12で置換され ている、請求項１１に記載の化合物。 １３． よりなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、またはその医薬的に許 容され得る塩；または または １４．Ａ4がＮであり、およびＡ3がＣＨまたはＮである、請求項８に記載の化 合物。 １５．式： ［式中、Ａ5はＣＨまたはＮである］ の請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ7がＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、ＮＨ2、ＳＲ2、ＳＯ2Ｒ2、またはＳＯＲ2である、請求項１５に記載の化合物 。 １７．Ｒ7がＨであり、Ｘ1が−ＯＣＨ2−であり、およびＸ2がメチレンまたは エチレンである、請求項１６に記載の化合物。 １８．Ｒ10がフェニルまたはピリジルであり、該フェニルまたはピリジルがＣ ＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯ2Ｒ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ11Ｒ12で置換され ている、請求項１７に記載の化合物。 １９． よりなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許 容され得る塩。 ２０．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２１．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項７に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２２．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項８に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２３．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項１０に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２４．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項１３に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２５．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項１４に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２６．II型糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、請求項１９に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２７．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２８．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項７に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ２９．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項８に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３０．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項１０に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３１．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項１３に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３２．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項１４に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３３．肥満症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、請求項１９に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３４．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３５．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項７に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３６．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項８に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３７．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項９に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３８．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項１３に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ３９．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項１４に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ４０．β3受容体をアゴナイズする方法であって、その必要がある哺乳動物に 、請求項１９に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 ４１．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項１に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４２．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項７に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４３．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項８に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４４．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項９に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４５．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項１３に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４６．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項１４に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４７．１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈 剤と共に、請求項１９に記載の化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。 ４８．式III： ［式中、 Ａ5はＣＨまたはＮであり； Ｘ2は結合、または１〜５個の炭素からなる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ レンであり； Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；または Ｒ5およびＲ6は各々が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ6シクロア ルキルを形成し；または Ｒ6はＸ2、およびＸ2が結合している炭素と組み合わさって、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキルを形成し； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、 テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルコ キシ)、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ニトロ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フ ェニル)、ＳＲ2、Ｓ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(Ｎ Ｒ11Ｒ12)、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、またはＳＯ2(フェニル)である］ の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 ４９．Ｒ5およびＲ6がメチルであり、およびＸ2がメチレンまたはエチレンで ある、請求項４８に記載の化合物。 ５０．Ｒ14がＣＯＮＨ2である、請求項４９に記載の化合物。 ５１．式ＩＡ： ［式中、Ａ5はＣＨまたはＮである］ の請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、 工程１において、式ＩＢ： の化合物の加水分解；および 工程２において、工程１の生成物を反応させて、酸付加塩を形成すること； を含んでなる方法。 ５２．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、 工程１において、式（XI）： のエポキシドを、式（Ｂ）： のアミンと反応させること；および 工程２において、工程１の生成物を反応させて、酸付加塩を形成すること； を含んでなる方法。 ５３．アミンが、式（IIIＡ）： ［式中、 Ａ5はＣＨまたはＮであり； Ｒ14はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、 テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルコ キシ)、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ニトロ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フ ェニル)、ＳＲ2、Ｓ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＳＯ2(Ｎ Ｒ11Ｒ12)、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、またはＳＯ2(フェニル)である］ である、請求項５２に記載の方法。
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