CZ82098A3 - Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté - Google Patents

Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ82098A3
CZ82098A3 CZ98820A CZ82098A CZ82098A3 CZ 82098 A3 CZ82098 A3 CZ 82098A3 CZ 98820 A CZ98820 A CZ 98820A CZ 82098 A CZ82098 A CZ 82098A CZ 82098 A3 CZ82098 A3 CZ 82098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
need
phenyl
administering
Prior art date
Application number
CZ98820A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia Darshini Jesudason
Donald Paul Matthews
John Hampton Mcdonald Iii.
David Andrew Neel
Christopher John Rito
Anthony John Shuker
Michael Gregory Bell
Thomas Alan Crowell
Christine Ann Droste
Mark Alan Winter
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ82098A3 publication Critical patent/CZ82098A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se typu II a týká medicíny a obzvlá obezity. Specificky se adrenergických recepto agonistů β3 diabetů typu II a obezity.
Dosavadní stav techniky • · · · · * ·· • · · · * « » • ···· · ··· • ·· · · ···· « • · · · · · · stě se týká léčení diabetů vynález týká selektivních rů, použitelných při léčeni
Současný preferovaný způsob J nezávislého na inzulínu, stejně t cvičení, cílené na sníženi těl citlivosti na inzulín.
chabá.
nej sou léčily zaměřen na
Problém je navíc k disposici žádné diabetes typu účinné onemocnění.
Jedna terapeutická poznána, vychází receptorů a sloučeniny, éčení diabetů ik jako obezity, esné hmotnosti
Paciento1 ra doplňová a schválené
II nebo obez a včasné typu je
II, dieta a ochota je však faktem, že v zvýšení obvykle současnosti léky, které by adekvátně itu. Předkládaný vynález je léčení těchto závažných která byla v současné době i stimulací adrenergických anti-hyperglycemickými účinky. Bylo ukázáno, že možnost, ze vztahu mez které působí jako agonisté β3 receptorů vykazují účinek na lipolýzu, cermogenesi zvířecích modelů diabetů typu II a úroveň sérové β3 receptory, tkáně včetně které se nacházejí lidské tukové tk v několika áně, mají homologii k βι a β2 receptorovým s ubtypům, ale jsou podstatně méně časté. Poznání významu β3 rec neboť aminokyselinové se až v pozdních publikací z posledníci obj ev, byly objasněny množství :eptorů je relativně nedávný kvence lidských receptorů osmdesátých letech. Velké let popisuje úspěchy v nacházení činidel, které stimuluji β3 receptory.
I přes tento současný vývoj zde zůstává potřeba vyvinout selektivního agonistu β3 receptorů, který by měl minimální agonistickou aktivitu k βι a β2 receptor um.
Navíc byly objeveny indolylpropanolaminy, 5,013,761.
viz Beedie
U.S. patent
Předkládaný vynález popisuj e sloučeniny, které jsou selektivními agonisty podle předkládaného senzitivity k inzulínu β3 recepto vynálezu a jsou už rů. Jako takové sloučeniny účinné vedou
II a dalších onemocnění, vztahu i tečné jících v léčení ke zvýšení diabetů typu aniž by měly vedlejší účinky na srdce a se k β3 způsobovaly třes.
receptorům,
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká n obecným vzorcem I, uvedeným dále:
Dvých sloučenin, popsaných
(I) ve kterém:
Xx je -OCH2~, -SCH2- nebo vazba;
Ri je kondenzovaný heterocyklus ok ecného vzorce
R2 a R3 jsou nezávisle H, C1-C4 alcyl nebo aryl;
R4 je popřípadě substituovaný heterocyklus nebo skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího:
• 9 • ·>
X2 je vazba nebo přímý nebo roz větvený alkylen až 5 atomy
R5 je
Rs je uhlíku;
nebo
H nebo C1-C4
H nebo C1-C4
Rs vázány, vytváří nebo R6 vytváří cykloalkyl;
nebo R6 vytváří uhlíkovým atomem, ke kterému j sou alkyl; alkyl;
a Rg spolu s
C3-C6 cykloalkyl; s X2 a uhlíkem, s X2, uhlíkem, ke ke kterému je X2 vázáno, kterému je X2 vázáno a s
za předpokladu, že R5 je H;
R7 je H, halo, hydroxy,
C1-C4
C1-C4 haloalkyl, aryl,
CN, COOR2, CONHR2, NHCOR2, OR2, NHR2, SR2, SO2R2, SO2NHR2 nebo
Cn-C4 alkyl nebo
SO2NR11R12, popřípadě alkyl;
alkf1, • · « · · · · «· · · • · · · · · · 4 4 ·» * · · « · · 4 4 · ·· « * · * Λ · ♦ · ····* • 4 · ···»444 ·* ··· «4 «« «.«··
SOR2 ;
R8 je nezávisle H, halo nebo C1-C4
R9 je halo, CN, ORio,
CONRUR12, CONH(Ci-C4
CSNRuRi2, SO2R2, substituovaný aryl, nebo C2-C4 alkenyl substituovaný
R10 je C1-C4 alkyl, (CH2)naryl, (CH2) nheterocyklus, substituovaný cykloalkyl, (CH2): aryl, (CH2)n popřípadě substituova jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl, dusíkem, ke kterému pyrrolidinyl nebo pijberazinyl;
nezávisle 0, S, NH, C
Ru a Ri2 vytvářejí s piperidinyl, Ai je je nebo
A2 jsou nebo
1;
C1-C4 haloalkyl, CO2R2,
C1-C4 alkoxy) ,
5OR2, NRhRi2, substituovaný
Λ
Ci-C4 haloalkyl,
SR2, csnr2, popřípadě heterocyklus
CO2R2 nebo CONR3xRi2;
, (CH2)nC3-C8 cykloalkyl, (CH2)nC3-C8, popřípadě popřípadě substituovaný ný heterocyklus;
aryl, (CH2)naryl nebo jsou vázány, morpholinyl,
H2, NCH3 nebo NCH2CH3;
0, 1, 2 nebo 3;
její farmaceuticky přijatelná soli.
Předkládaný vzorce II:
vynález se také týká nových sloučenin obecného
ve kterém :
Ri je
(II) vazba mezi A3 a A4 je buď jednoduc jsou nezávisle atom uhlíku jsou nezávisle H, C1-C4 alf popřípadě substituovaný ze souboru, zahrnujícího:
Α3
A4 iá nebo dvojitá vazba; nebo atom dusíku;
a R3 je zvolená r2
R4 yl nebo aryl;
heterocyklus nebo skupina
přímý vazba nebo nebo rozvětvený
X2 je atomy
R5 je Re je nebo uhlíku;
Rs nebo nebo a R6
Ci-C4
Ci-C4 alkyl;
alkyl;
alkylen s 1 až 5 vytváří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,
C3-C5 cykloalkyl;
nebo Rg vytváří s X2 a uhlíkem, ke kterému je X2 vázáno, C3~C8 cykloalkyl;
nebo Rg vytváří s X2, atomem uhlíku, ke kterému je X2 vázáno, za předpokladu,
R7 je H, halo,
COOR2, CONHR2,
CN,
SOR2 ;
že R5 je H;
hydroxy, C1-C4
NHCOR2, OR2,
C1-C4 haloalkyl, aryl,
SR2 SO2R2, SO2NHR2 nebo
R8 je nezávisle H, Rg je halo, CN, CONRnR12, CONH(Ci-C4 halo nebo C1-C4
OR10, C!-C4 alkyl nebo alkyl;
alkf1,
C1-C4 haloalkyl, CO2R2,
C1-C4 alkoxy) , SR2, CSNR2,
CSNRnRi2, SO2R2, substituovaný aryl, nebo C2-C4 alkenyl substituovaný Cp, ( R10 je C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, (CH2)naryl, (CH2)nheterocyklus, substituovaný cykloalkyl, (CH2)n P1 nebo (CH2)n popřípadě substituován R11 a R12 jsou nezávisle H, vytvářejí s piperidinyl, m je n je nebo
SO2NRnRi2, popřípadě dusíkem, ke nebo pyrrolidinyl
1;
0, 1, 2 nebo 3;
jejich farmaceuticky
Předkládaný vynález se použitelných pro přípravu
SOR2/ NR11R12, popřípadě substituovaný heterocyklus
CO2R2 nebo CONR11R12;
(CH2)nC3-C8 cykloalkyl, (CH2)nC3-C8 popřípadě opřípadě substituovaný aryl ý heterocyklus;
aryl, (CH2)naryl nebo jsou vázány, morpholinyl, nebo piperazinyl;
C1-C4 |lkyl, kterému přijaté
Lné soli.
také týká nových meziproduktů, sloučenin obecných vzorců I a II, popsaných obecným vzorcem III:
ve kterém:
A5
X2 je je
CH nebo
N;
atomy
Rs je Re je nebo nebo přímý nebo uhlíku.
vazba
H, Cx-C4 alkyl;
H, C1-C4 alkyl;
R5 a R6 vytváří s atomem
C3-C6~cykloalkyl;
nebo Rg vázáno, rozvětvený alkylen uhl íku ke kterému jsou vytváří s X2 a atomem
C3-C8 cykloalkyl;
C1-C4 alkyl, Cx-C4 hal tetrazolyl, acyl, COOR2, CONRXXRX2 C1-C4 alkoxy, Cx-C4 alkyl, fenyl alkyl), NHCO(benzyl), NHCO(fenyl), OCO(CX-C4 alkyl), SO2 (NRXXRX2) , í (fenyl);
nebo jejich
Ri4 je
Předkládaný sloučenin až 5 vázány, uhlíku, ke kterému je X2 .oalkyl, hydroxy,
CONH(Ci-C4 alkoxy), , nitro, karboxy, kyano,
NRXXRX2, NHCO(C1-C4
SR2, farmaceuticky přijaté vynález se také t obecného vzorce I
02 lné /ká farmaceutických přípravků. Slou (Cx—C4 soli.
nového
S(Ci-C4 alkyl), alkyl) nebo S02 způsobu výroby
II jakož i nových ženiny podle předkládaného vynálezu jsou selektivní agonisté β3 receptorů a jako takové jsou použitelné pro léčení diabetů typu II a obezity, stejně tak jako pro agonizaci β3 receptorů. Předkládaný vynález se typu II a obezity, stejně proto také týká způsobu diabetů tak jako způsobu agonizace β3 řece vynález týká použití sloučenin o léčení diabetů typu II a obezit lotorů. Navíc se předkládaný Oecných vzorců I a II pro y stejně tak jako použití pro agonizaci β3 receptorů, e předkládaného vynálezu je sloučenin obecných vzorců I a II Další representace sloučenin podl dána obecným vzorcem IV:
OH
R4 (IV) ve kterém:
Ri je kondenzovaný heterocyklus oroecného vzorce:
C1-C4 alkyl;
C1-C4 alkyl, vazba k X2 zytvářející
R5 je H nebo
Re je H, nebo vytváří s X2 a R4:
(CH2)n
I
C3-CS cykloalkyl
Rq
(m)
H, halo, hydroxy, C1-C4 nebo SOR2;
al <yl, C1-C4 alkoxy, NH2, SR2, nezávisle H, halo nebo C1-C4
R8 je
R9 je halo, CN, ORioz Ci —C4 alk CONRuRi2, CONH(Ci-C4 alkyl nebo alkyl;
yl, C1-C4 haloalkyl, CO2R2,
C1-C4 alkoxy) , SR2, CSNR2,
SOR2, NRUR12,
CSNR11R12, SO2R2z SO2NRhR12z substituovaný aryl, popřípadě popřípadě substituovaný heterocyklus popřípadě substituovaný CN, CO2R2 R10 je nezávisle C1-C4 alkyl, cykloalkyl, (CH2)naryl, (CH2) nhet|erocyklus, substituovaný nebo C2-C4 nebo C0NRnRi2;
popřípadě aryloxy, alkenyl •· •· •· «· • · • 4·* • ·· • ·· · · e · ·· • · ** ♦ ·· · » · 9 « ·· · · · • « aryl, C3-C8 cykloalkyl substituovaný;
jsou nezávisle H, ke kterému jsou nebo piperazin;
nebo t.eterocyklus je popřípadě
Rn a R12 dusíku,
Ci-C4 alkyl nebo vytváří s atomem vázány morpholinyl, piperdinyl, pyrrolyl
Ai
Xi a A2 jsou nezávisle 0, je -OCH2-, -SCH2- nebo je nepřítomný nebo
S, je se
NH ne bo NCH3;
nepřítomný;
jedná o přímý nebo rozvětvený
X2 alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
M je 0 nebo 1;
n j e 0, 1, 2, 3;
nebo jejich farmaceuticky přijatéLná sůl nebo solvát.
Detailní popis vynálezu
Pro účely popisu předkládaného vynálezu, a nárokován, jsou definovány výrazy, Ve svém vztahu k předkládanému následující výrazy interpretové souhrnně, tak že definují struktury, nebo je nemožné je vytvořit.
ny, jak je zde vyložen které následují vynálezu nemohou ať individuálně dále.
být nebo které jsou nestabilní
Výraz halo představuje fluor, c hlór, bróm nebo jód.
Výraz C1-C4 rozvětvenou čtyř atomů isopropyl, terč.alkyl alkylovou uhlíku, představuj skupinu, k jako je cyklopropyl, butyl a podobně.
substituován jedním nebo e cyklickou, šerá obsahuje od methyl, ethyl, n-butýl, isobutyl, Haloalkyl je alkyl, více halogenovými přímou nebo jednoho do n-propyl, sek.-butyl, který je atomy, výhodně
aton.y.
Příkladem haloalkylu je jedním až třemi halogenovými trifluormethyl. Alkoxy je vázaná s vazbou -O-.
skupina, kovalentně
Výraz „ uhlíku alky alkylenu může mít len s jedním až pěti atomy římého nebo rozvětveného přímý nebo rozvětvený představuje skupinu p s jedním až pěti atomy jedno nebo více míst vět jedním až v jednom alkylen uhlíku. Rozvětvený alkylen vení. Přímý nebo rozvětvený uhlíku může být popřípadě nebo pěti atomy nebo více átomech uhlíku.
s jedním a;
Přímý pěti atomy uhlíku alkylen nenasycený rozvětvený zahrnuje alkyleny, alkenyleny a álkylideny s jedním až atomy uhlíku. Příklady zahrnují methylen, ethylen, prop butylen, -CH (CH3) CH2~, CH (C2H5) pH2-, -CH (CH3) CH (CH3) CH2C(CH3)2-, -CH2CH (CH3) ch2-, a podobně.
-C (CÍI3) 2ch=, -ch=chch2-, -ch=ch
Skupina alkanové uhlíku.
acyl, samotná nebo v kyseliny, obsahující c
Výraz arylkarboxylové acyl také kyseliny.
kombinaci, je d jednoho do skupiny odvozena od sedmi atomů zahrnuje odvozené od představuj e fenyl nebo
Výraz aryl nesubstituovaný výhodně benzyl nebo fenyl.
popřípadě na::tyl.
substituovaný nebo
Výraz (CH2)naryl je
Výraz „---, pokud je používá znamená, že vazba může být předs nebo jednoduchou vazbou.
i v souvislosti s vazbou tavována buď dvojnou vazbou
Výraz popřípadě substituovaný znamená případnou substituci jednou až třemi, nezávisle zvolenými aloalkyl, hydroxy,
CONH(Ci-C4 alkoxy)
1, benzyl, nitro, až dvěma skupinami, zahrnujícího skupiny halo, C1-C4 h tetrazolyl, acyl, COOR2, CONR11R12, C1-C4 alkoxy, Ci-C4
NHCO(Ci-C4 alkyl) alkyl), OCO(Ci-C4
S02(fenyl);
za předpokladu, alkyl, feny , NHCO(benzyl), alkyl), S02 (NR1: že taková výhodně jednou souboru, ze karboxy, kyano,
NHCO(fenyl),
R12) z SO2 (C1-C4 substituce nezničí
NRhR12z
SR2, S(Ci-C4 alkyl) nebo biologickou aktivitu látky, která je definována v popisu vynálezu.
jsou nezávisle na sobě |i, C1-C4 alkyl nebo spolu s ázány, vytváří morfolinyl,
R11 a R12 atomem dusíku, ke kterému jsou v piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl.
Výraz heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovan kruh tvořený pěti nebo šesti obsahuje od jednoho do čtyř nebo různé a jsou zvoleny kyslík a dusík; a pokud kruh atomy, pak sousedící uhlíkové tak, že vytváří skupinu vzorce (1) pokud heterocyklický kruh není více než dva představuje stabilní, popřípadě /, nasycený nebo nenasycený atomy, přičemž uvedený kruh roatomů, které jsou totožné ouboru, zahrnujícího síru, huje dva sousedící uhlíkové atbmy mohou být strukturovány 1=CH- za předpokladu, že sáhuje pět atomy siry hete ze s obsa
-C ob heteroatomy kyslíku, ale (2) pokud aromatický, může atomů, pak mezi nebo dva atomy obsahuje sou přítomny.
atomu uhlíku ne obojí; a heterocyklický kruh síra ani kyslík nej být připojen k libovolnému který dovoluje vytvoření stabilní heterocyklu zahrnují pyrazol, pyiazolin, atomů a je Heterocyklus nebo dusíku, struktury. Příklady imidazol, isoxazol, • · ·· ·· • ·· • ···· * · ·· · • ♦ ·· • · · · • ·· ♦ ·· • · · ·« • ·· triazol, tetrazol, oxazol, 1,3-dioxolon, thiadiazol, pyridin, pyrimidir pyrazin, pyrrolidin, piperidin, imidazolidinon.
thiazol, oxadiazol, , piperazin, morfolin, dxazolidon, oxazolidindion,
Výraz způsobem, libovolná skupina je v odborníkům. Obe nebo atom, kt atomu, ke štěpitelné mesylát, štěpitelná známým skupina kterému jsou vázány, skupiny jsou tosylát, imidát, chlorid, popisu vynálezu používán cně je štěpitelná skupina eré zvyšují elektrofilitu pro přemístění. Výhodné triflát, p-nitfobenzensulfonát, bromid a jodid.
Výraz farmaceuticky účinné množství představuje množství sloučeniny i, jak je zde vynálezu, podle používán,, které je schopno působit jako agonista Konkrétní dávka sloučeniny, vynálezu bude pochopitelně urče okolnostem, týkajícím se pacienti, sloučeninu, způsob podávání, konl· a další podmínky.
poc ávaná receptory u savců.
podle předkládaného ia vzhledem ke konkrétním v to počítaje rétní stav, který podávanou je léčen
Výraz jednotná dávková forma diskrétním jednotkám, vhodným ; lidské subjekty a další savců obsahuje předem dané množství ak: aby vyvolalo požadovaný léčebný farmaceutickým nosičem.
, jak je zde použ za účelem zvládn se vztahuje k j ednotkové , přičemž každá ako fyzikálně dávky pro j ednotka ivni látky, vypočtené tak, účinek a doplněné vhodným
Výraz léčení péči o pacienta poruchy a zahrnuje podávání sloučeniny podle předkládaného ííván, popisuje zacházení a ití jeho nemoci, stavu nebo • · · * nebo vynálezu za účelem prevence komplikaci či úlevy symptomů nebe odstraněni nemoci, stavu nebo poruchy.
vypuknutí komplikaci symptomů nebo za účelem ci jako agonista znamená
Výraz „agonizující nebo „působí stimulující receptor nebo působíc., na receptor tak, aby byla vyvolána farmakologická odezva.
Výraz selektivní znamená preferenční agonismus k β3 receptorům receptorům. vykazuj i padesátinásobný) rozdíl v vzhledem k agonismu
Obecně sloučeniny po minimálně dvacet dávková k βι receptorům dle předkládaného inásobný (a li, vyžadovaném k nebo β2 vynálezu výhodně tomu, aby se chovaly jako agonista β3 receptorů ve srovnání s dávkou, β2 receptorům, měřeno podle iny podle vynálezu vykazují potřebnou k tomu, vzhledem k βι a Functional Agonist Assay. Sloučen zí dávek. β3 selektivní tento rozdíl pro velké rozme sloučeniny se tedy chovají jako agonisté pro β3 daleko menších koncentracích s ni receptory při minimálním agonismem k ostatním r žší toxicitou, eceptorům.
danou jejich
Jak bylo uvedeno výše, předkládá léčení diabetů typu II a obezit obecného vzorce I a II sloučenin potřebu. popsány
Výhodná provedení př následujících odstavcích.
ný vynález se y, který zahrnuje podávání savcům, kteří mají jejich odkládaného vynálezu jsou týká způsobu
Výhodné
II, ve kterých:
(a) R3 je sloučeniny jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a (b) (c) (d) (e) (f)
(g) R« je
mčeniny
Další výhodné sloučeniny jsou slo
II, ve kterých:
obecných vzorců (aa) Ri je
(bb) r5 a R6 jsou methyl nebo eth}
(cc) X2 je methylen nebo ethylen.
(dd) r8 je vodí k.
»4
(ee) r8 je halo.
(ff) Rg je OR10 ·
(gg) Rg je CONR11R12·
(hh) Rg je CN.
(ii) Rg je popřípadě
substituovaný aryl.
(CH2)nheterocyklus, CH2)n popřípadě substituovaný aryl nebo (CH2)i popřípadě substituovaný heterocyklus.
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny obecných vzorců Ia,
Ib, Ic a Id:
(CH2)í-6 (Ic) • ♦ • ·
(Id)
Obzvláště výhodné sloučeniny j sou sloučeniny obecných vzorců
Ia, Ib, Ic nebo Id ve kterých:
Ri je
Xi je -OCH2-,
jehož atom kyslíku e vázán k Ri,
R3 je H, a
Rg je CONH2 nebo ORio, ve kterém
Rio je popřípadě substituovaný aryl popřípadě substituovaný heterocyk lus, obzvláště fenyl nebo obzvláště pyridin.
Další mimořádně výhodné sloučenin zahrnuj i:
(S,R a S,S) 4-(3-[N-(2-[4-(5-cacbamoyl-2-pyridyloxy)fenyl]1-methylethyl)amino]-2-hydroxyprcpoxy)-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on • * • 4
(S,R a S,S) 5-(3-[N-(3-[2-oxo-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-4yloxy]-2-hydroxypropyl)amino]butyl)-2-thiofensulfonamid (S,R a S,S) 4-(3-[N-(3-[4-(4-carbamoylfenoxy)fenyl]-1methylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy)-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on (Všechny isomery:)
5— (4 — [3— (|N— [3 — (2-oxo-l, 3-dihydro-2H benzimidazol-4-yloxy)-2-hydroxypr methylbutyl]-3-fluorofenyl)-lH-te pyl]amino)-2 razol (Všechny isomery:)
4-(3-[N-(24-carbamoylfenyl)methyl]-1oxy)-1,3-dihydro-2Hmethylpropyl)amino]-2-hydroxyprop benzimidazol-2-on
Nej výhodněj ši sloučeniny zahrnuj i následuj lei struktury:
Vzhledem ke kyselým částem svých molekul obecného vzorce I a obecného vz orce
II zahrnuji sloučeniny také farmaceuticky přijatelné odvozené od adični sole bází.
anorganických kovů a kovů
Takové sole zahrnují sole jčko jsou amonium a hydroxidy alkalických a podobně, odvozené od bázických organických aminů bází alkalických kyselé uhličitany a podobně, zemin, uhličitany a stejně tak jako soli jako jsou alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy, hydroxyalkaminy a podobně. Takové báze, užitečné při přípravě solí podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný, hyroxid vápenatý, methylamin, cyklohexylamin, thyl
die ethanolamin a
ethylendiamin, • ·
Vzhledem k bázickým částem svých molekul mohou sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzo farmaceuticky přijatelné adični s používané pro vytváření takových kyseliny jako je kyselina bromovodiková, kyselina jodovod kyselina fosforečná, stejně tak j je kyselina paratoluensulfonová, parabromfenylsulfonová, benzoová, octová a podobné anorga Takové farmaceuticky přijatelné pyrosíran, kyselý síran, siřičitan, fosforečnan, monohydrofosforeč metafosforečnan, pyrofosforečnan octan, propionan, dekanoát, kap isomáselnan, heptanoát, jantaran, suberan, sebakan, fuma dioát, 3-hexin-2,5-dioát, irce II také existovat jako □li kyselin. Kyseliny běžně solí zahrnují anorganické chlorovodíková, kyselina íková, kyselina sírová a ako organické kyseliny jako methansulfonová, šťavelová, uhličitá, jantarová, citrónová, nické a organické kyseliny, soli tedy zahrnují síran, kyselý siřičitan, dihydrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, akrylát, mravenčan, šťavelan, malonan, nan, rylát, propiolan, can, maleinan, 2-butin-l,4 benzoan, chlorbenzoan, hydroxybenzoan, methoxybenzoan, fenylacetát, fenylpropionan, ftalan, fenVlbutyrát, xylensulfonan, citran, mléčnan, hippuran, β-hydroxybutyrát, gi ycolan, maleinan, vínan, methansulfonát, propansulfoné t, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan a po dobné soli.
Je známo, že mohou existovat různé stereoisomerické formy sloučenin obecného vzorce I obecného vzorce II. Sloučeniny mohou být racenáty a mohou být výhodně používány v této formě.
Pro :o racemáty, individuální enantiomery, diastereomery nebo jejich směsi tvoří část předmětu předkládaného vynálezu
Pokud není specifikováno
- 24 pak když je sloučenina popsána nebo zmiňována, pak do spadají všechny racemáty, omery nebo jejich směsi.
j inak, uvedeného popisu nebo reference individuální enantiomery, diastere
Je také známo, že mohou existov at různé tautomerní formy sloučeniny tautomerní obecného formy jsou vzorců I součástí pře
Pokud není uvedeno jinak, pokud nebo citována sloučenina, jsou v zahrnuty všechny její tautomerní
Sloučeniny připraveny Příkladech.
obecného vzorce jak je popsáno
Schémata 1 a 2 a II a všechny dkládaného vynálezu jejich je v této přihlášce popsána jvedeném popisu nebo citaci formy.
obecného vzorce II jsou ásledujících Schématech a Lsují metodologii přípravy i vynálezu. Schémata 3 až 5 ziproduktů, potřebných pro pop konečného provedení předkládaného popisují metodologii přípravy me konstrukci konečných provedení tohoto vynálezu.
Schéma
OH
Ks RO mají Xi, jako bylo popsáno výše, za podmínek známých ze
Ve Schématu I
X2, Ri,
Reakce stavu
R;,
R4, R5 a
Re pcdle Schématu techniky pro aminaci stejný význam I je prováděna epoxidů.
·· • ♦ • ·· • 4 • 9 0· • ·· • · • •
• · • • ♦ ··· • · • ·
• · • • · · • · • ··· •
• · • • · • · • • •
·« ··· »· 4«
combinován s aminem (B) teplotě okolí na teplotu při
Výhodně je reakce je prováděna
Například epoxid (A) může být alkoholu, výhodně ethanolu, zpětného toku reakční směsi, za podmínek obecně popsaných
Lett., 27:2451 (1986). Tyto reagentů v přítomnosti trimethy aprotickém rozpouštědle j dimethylformamid (DMF), aceton, dioxan, diethylenglycol tetrahydrofuran (THF) nebo rozpouštědlech ve je rozpouštědlo DMSO. rozmezí od asi 0 °C do ^tkins a kol., Tetrahedron podmínky zahrnují míchání Isilylacetamidu ako je dimethylsulfoxid d imethylether v polárních (THF) kterých jsou
Reakce je teploty zp v polárním acetonitril, (DMSO), (diglyme), aprotických reagenty rozpustné. Výhodně prováděna při teplotách v • etného toku.
podle pře' připraveny novou kombinačně/paral je popsána ve Schématu II.
Některé sloučeniny dkládaného vynálezu jsou elni syntézou. Tato syntéza
Schéma
II
(IV)
Ve Schématu II mají Xi, X2, Ri, R: bylo popsáno výše. R6 je výhodně prováděna přidáním násle nádobky: nereaktivní rozpouštěd’ methylenchlorid nebo acetonitriL, , R4 a R5 stejný význam jako atom vcjdíku. Reakce Schématu II je složek do skleněné duj ících lo jako amin je methanol, DMF, dosánlo vytváření iminu a je
Amberlite IRA400
Roztok je třepán, aby se podroben působení borohydridové (Aldrich). Suspense je potom hodin, aby se dosáhlo redukce na je přidán methylenchlorid benzaldehydová pryskyřice (Freche: aby se dosá výchozího pryskyřice t řepána po sekundární
Soc. 93:491 (1971)), primárního aminového třepána, výhodně přes bavlněnou tkaninu a noc. Suspen residuálni methanolem.
po několik požadovaný
II je
Přidání
Odpařeni hodin v proudu v při teplotě produkt dostatečné či nutná, pokud báze vázané před redukcí nebo požadovaná solí aminu, pryskyřici, pryskyřic: společnosti reakcí Merrifieldovy pryskyřice s dodatečných 24 amin. Do nádobky a polystyrénově vázaná ;, J.M. a kol., J. Am Chem. ilo odstranění přebytečného materiálu. Suspense je se je potom filtrována přes pevné :duchu, látky propláchnuty následované sušením kolí ve vakuové
Modifikaace peci dá
Schématu je použita na pryskyřic vychytávání reakce. Vytváření imi iu aldehydu nebo ketonu může být provádě póly(4-vinylpyridinu'
Aldrich, a pryskyiice stoty.
hydrochloridová sůl aminu, i do výchozí reakční směsi dovoluje, aby probíhala pomocí hydrochloridových aminové báze, vázané na pomocí komerčně no piperidinem dvou různých dostupné od syntetizované (Schéma Ha) :
Schéma ]Ia
DMF,
80°C
(VIII)
Jak
Ve Schématu Ha je PS polystytren a pryskyřice (VIII) způsobují vytváření póly(4- vinylpyridin) iminu.
Schéma II může také být technik. Redukční amínace, ] stavu techniky. Jsou t a ketonového výchozího redukčního činidla. Roz známy ze aminového použitím přidáním nižší alkoholy, DMF a podobně, spektrum redukčních činidel, borohydrid sodný a kyapoborohydrid sodný, prováděna při teplotě od teploty toku rozpouštědla. Produkty jso známými ze stavu techniky.
prováděno popsaná ve Schématu II ypicky prováděny materiálu v rozpouštědle a Ipouštědla typicky zahrnují Může být použito široké lejčastěji jsou používány Reakce je obvykle okolí do teploty zpětného u isolovány způsoby dobře tradičních jsou dobře smícháním
Řada ketonových a aminových výchc ve Schématu II, může být přípravě a uznávanými ze stavu techniky, materiálů je obecně popsána ve Schématu III a Schématu IV.
zích materiálů, používaných na technikami dobře známými Syntéza dalších výchozích
4 · · * · 4 «►
4 4 4 4 4 4 • · 4 4 · 4 4 4 4
4 • 4
4 • 4 4 ♦ 4
má Ri aromatické
Ekvin nebo
OH a
jako bylo množství význam olární
Ve Schématu výše, R13 je sloučeniny nitrobenzensulfonátu (Sloučenina IX) (Sloučenina inertním rozpouštědle jako je ace ekvivalenty nereaktivni látky za
K2co3.
po 16-20 hodin za míchání, vakua. Reziduum bylo rozděleno organického rozpouštědla a vody.
na Na2SO4 a koncentrována (XI) dostatečné čistoty(>
definováno
X) byly rozpuštěny v ton bylo na ně působeno 1,1 ehycující kyseliny, jako je
Suspenze potom byla zahřívana na teplotu zpětného toku Rozpouštědlo bylo odstraněno za do chloroformu nebo ve va
Organická fáze byla <uu, čímž se získal i výtěžku (85-100 %).
jiného sušena epoxid v alko
Epoxid (XI) byl rozpuštěn bylo na něj působeno jedním Roztok byl výhodně míchán při holu, výhodně methanolu, a ekvivalentem dibenzylaminu. teplotě zpětného toku po tři
< ♦ * · · tot · · až čtyři hodiny a potom ochlazen ekvivalentů formátu amonného p na teplotu okolí. Přibližně atom bylo přidáno do baňky, následováno 10 % paládiem na intenzivně míchána při teplotě zp
Reakční směs potom byla uhlíku a átného toku filtrována koncentrována ve vakuu na minimální objem působeno 1,1 ekvivalenty 1,0 M bezvodého suspenze byla po 30-45 minut.
přes
Celíte, a bylo roztoku na ní
HC1 v etheru. Roztok byl koncentrován do sucha.
Pevné reziduum bylo rozetřeno s pentanem, což dalo produkty dostatečné čistoty (> 97
%) a výtěžku požadováno, další čistění může b (60-100 %). Pokud je to ýt prováděno přechodem přes slabou vrstvu oxidu křemičitého s vymýváním CHC13, potom
95:5 CHCl3/MeOH a potom 25:5:1 CHCl3/MeOH/NH4OH.
působí roztokem methanolu, míchaným při teplotě in. Tento roztok okolí v
Alternativně se na epoxid (XI) nasyceného plynným amoniem, uzavřené trubici po dobu 16 ho odpařen a reziduum podrobeno standardnímu sloupcová chromatografie nebo potom popřípadě vytvořena přidání:
čistění, ekrystalizci. HC1 i plynného je potom jako je sůl j e
HC1 etheru.
Reakce podle Schématu III je dál
U.S. patent 5,013,761 a v patent 5,013,761 je zde zahrnut j e popsána referencích tam v Beedle a kol., citovaných. U.S. ako reference.
Ketonové složky, použitá ve Sciématu II, které jsou buď neznámé nebo komerčně dostupré jsou připraveny podle následujícího Schématu IV.
• 9
Schéma IV
Rs (XIII)
Br— R4 (XIV)
(XV) stejné, jako ubstituovaný fenyl. váná jako Heckova reakce a
J. Org. Chem. , 41: 120 6 působením arylpaladiového Arylpaladiový reagent je paladium-triarylfosfinového Réakce se obecně jsou bylo
Reakce
Ve Schématu IV jsou popsáno výše. R4 je popsaná ve Schématu IV je označo je popsána v A.J. Chalk a kol. (1976).
X2, R4 výhodně n-s reagentu vytvořen komplexu podmínek,
Reakce je dosaženo na sloučeninu (XII).
in šitu působením na sloučeninu (XIV). známých ze stavu techni provádí za <y.
Dodatečné je aryl, popřípadě reakcích
R4 je ě substituovaný lus, které jsou I jsou aminy, ve kterých X2 je methylen, heterocyklus, popřipac substituovaný heterocyk.
způsobem analogickým Schématu aryl a R10 aryl nebo používány v připraveny podle Schématu V.
Schéma 7 (xvi) +
O2
R$ Rg (XVIA)
HO^ Rý 0H
(XVin)
R5 Rg (ΧΠΧ)
I) mohou být připraveny obecného vzorce (XVI) s sloučen) ny obecného vzorce (XVIA)
Sloučeniny obecného vzorce (X reakcí arylalkylových alkoholů přebytkem (5 mol/ekviv) způsoby známými ze stavu techn) svazek 45, 1573-77 (1972); rusk prováděna by mícháním reagentů výhodně diglyme a přidáním terc|. -butoxidu mol/ekviv.). Reakční směs je p voda odstraněna.
(viz Sh. Prikl. Kin.,
Reakce může také být v aprotickém rozpouštědle, ky
Y) · draselného (0,5
Dtom zahřívána na zpětného toku a po 2-8 hodinách roztok podroben promývání a produkt je obecného vzorce (XVIII) v závislosti na vodnému zpraco izolová mohou
Po odstranění vody, zelikosti reakce je vání, zahrnujícímu
Sloučeniny hydrogenaci (XVII) na i krystalizací. připraven teplotu obecně vzniklý kyselé odpovídáj ící katalyzátoru prováděna za rozpouštědly, sloučeniny ze vzácného tlaku 20 až teplotami stavu techniky. Reakce je vodíku na 5% paládia na obecr být ého kovu.
vzorce
Hydrogenace vodíku a s psi katalyzátory dobře prováděna při navlhčeného 2B3 výhodně uhlíku, může být rozmanitými známými ze tlaku 50 psi ethanolem.
• · ·
Sloučenina (XVII) je vložena do reaktoru spolu s jedním ekvivalentem kyseliny octové, zředěna methanolem, zahřívána na teplotu 50 °C a podrobena působení vodíku po dobu 5-24 hodin v závislosti na velikosti reakce.
Produkt je izolován jako sůl kyseliny octové
dobře známým ze stavu techniky.
Odborníkovi je zřejmé, že sloučen: mohou být spojeny s velkým množ aby se získaly nárokované ethery, prováděno způsoby výhodně prováděno dimethylácetamidu draselného. Reakční směs je zpětného toku po dobu 5 až 24 Produkt je typicky izolován by odpaření čištěn způsoby je zřejmé, že použity ve předkládaného nových meziproduktů obecného vzor dobře známými mícháním a toluenu iny obecného vzorce (XVIII) stvím aromatických halidů, , Toto spojení může být ze stavu techniky a je výchozích materiálů v N,Nuhličitanu v přítomnosti potom zahříván hodin a voda je vodným způsobem na teplotu odstraněna.
ve
A5
X2 reakčního rozpouštědla dobře známými ze aminy připravené Schématu I k vynálezu. Schéma po rotačním
Surový produkt může být stavu techniky. Odborníkovi podle Schématu V mohou být přípravě
V také sloučenin podle popisuje přípravu ce III.
kterém:
je
CH nebo
N;
je vazba nebo přímý nebo ro zvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
· • · ·
9 9 r5
Re ke je H, C1-C4 alkyl;
je H, C1-C4 alkyl; nebo R5 a R,; kterému jsou vázány, vytváří C; vytvářejí
-C6 cykloalkyl;
s atomem uhlíku nebo Rg vytváří s X2 a atomem
C3-C8 cykloalkyl;
C1-C4 alkyl, C1-C4 hal acyl, COOR2, CONRnR12, uhlíku, ke kterému je X2 vázáno,
R14 je tetrazolyl,
C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, fenyl, alkyl), NHCO(benzyl) , NHCO(fen^ OCOÍCi-Cí alkyl), S02 (NRUR12) ,
S02(fenyl);
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
oalkyl, hydroxy, karboxy, CONH(C4-C4 alkoxy), kyano, nitro, NRnRi2, NHCO(C!-C4 1), SR2, S(Ci-C4 alkyl), SO2(Ci-C4 alkyl) nebo
Sloučeniny obecného vzorce III je sloučenin obecného vzorců I a II dodatečné provedení předkládanéhc předkládaného vynálezu je způsob možno použit pro přípravu a jako takové představuji vynálezu. Další provedení přípravy nových sloučenin obecného vzorce IA
ve kterém :
A5 je CH nebo N;
který zahrnuje:
v kroku 1, hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce IB:
(IB) , a v kroku 2, reakci produktu kr^ku 1 pro vytvoření kyselé adiční soli.
Krok 1 způsobu může známých ze stavu využitím jednoho polyfosforečná, H2O2 hydroxid amonný, H2O2 terč.-butanol nebo voda a HC1.
být provádě techniky, je následuj K2CO3 v hydroxid přidání činidla, produktem kroku známých ze stavu kroku 1.
n pomocí množství činidel, však výhodně prováděn s ících činidel: kyselina dimethylsulfoxidu, H2O2 a sodný, hydroxid draselný a
Krok 2 způsobu zahrnuje ření kyselé adiční soli s schopného vytvé
1. Krok 2 může být prováděn řadou způsobů, techniky, aplikc váných na roztok produktu z
Další provedení předkládaného /nálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce
II, který zahrnuje:
V kroku 1 reakci epoxidu obecného vzorce
II
s aminem obecného vzorce (B)
a v 22222 29 222222 22222222 2 2 adiční soli.
2222 ě
222 V12V222S2 2g22ď2 může být prováděn techniky, ale je epoxidu v rozpouštědle rozpouštědla zahrnují: i dimethylsulfoxid, aceton a prováděna při teplotě v rozmezí zpětného toku rozpouštědla, ethanolu při teplotě 40 - 60 řadou způsobů, známých ze přidání anorganické kyseliny produktu kroku 1.
Proces stavu pomocí výhodně při nižší činidel, známých ze aminu a teplotě. Výhodná dimethylformamid, Reakce je obecně řady prováděn reakcí zvýšené dlkoholy, pcdobně.
3d teploty okolí do teploty prováděna v být prováděn zahrnuj icích roztoku
Ne j výhodněj i °C je
Krok 2 může stcvu techniky, d jiné kyseliny do neb
Výchozí materiály pro sloučeniny popsané v Schématech I, II, III, IV nebo V jsou buď komerčně dostupné, známé ze stavu techniky a nebo popsané výše.
44 •9
V» · • 4 ·· ·· • · <· 4 •· · ·
4·
44 4
Příklady provedeni vynálezu
Přípravy a příklady
Následuj ící účelem další příklady a ilustrace není tvořen příprav vynálezu souhrnem pouhým příkladech a přípravách jsou podávány
Rozsah předmětu uvedených příkladů.
jsou teplota tání, spektrum, hmotové spektrum, pouze za vynálezu
V následuj ících nukleární magnetické resonanční vysokotlaká kapalinová chromatografie na silikagelu, plynová chromatograf ie, N, N-dimethylf oriq.
tetrahydrofuran, ethylacetát, a elementární analýza
DMF, Pd/C, THF, EtOAc, TLC, NMR, a MS ukazují data, požadovanou strukturou.
amid, paládium na uhlíku, chromatografie na tenké vrstvě označovány t.t., NMR, MS, HPLC, GC, respektive EA. Výrazy EA, která jsou konzistentní s
Přípravy přípravu Schématu až 18 obsahují mel heterocyklických ethane II pro přípravu konečnýc todologii, požadovanou pro klových aminů použitých ve h provedení vynálezu.
Příprava 1 (S)-3-(2-amino-3-nitrofen oxy)-1,2-epoxypropan
Roztok 2-amino-3-nitrofenol (5, 9p g glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu acetonu byl podroben
42,4 mmol) a míchán hodin. Suspense byla byly filtrovány a filtrát konce Vzniklé pevné látky byly působení 1, při teplotě ochlazena na
8.6 mmol) a (2S)- ( + )38.6 mmol) ekvivalentů K2CO3 zpětného toku po teplotu okolí; pevné látky ntrován ve vakuu do sucha.
10,0 g, v 150 dobu ml rozděleny do chloroformu a vody a • · ·
Organické
Na2SO4 a koncentrovány ve iové pevné látky. TLC (Rf = i5% čistotu, takže materiál vodná vrstva extrahována jednc u d
chloroformem.
byly sloučeny a sušeny na což dalo 8.0 g (99%) orán
CHCI3) a NMR vrstvy vakuu,
0,5, CHC13) a NMR indikovaly >9 byl použit bez dalšího čistění. N
4R.
Přípravě 2 (S)-[3-(N,N-Dibenzylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-amino-3nitroben :en (S)-3-(2-amino-3-nitrofenoxy)-1,2 mmol) byl rozpuštěn dibenzylaminu (8.05 míchána při teplotě na teplotu 0 °C.
promýván studeným methanolem, po (78%) slabě oranžové pevné látky, a TLC analýza. Materiál byl použi epoxypropan (8.0 g, 38.1 v 250 ml meihanolu a podroben působení mmol, d=l,026). Směs byla u po dobu 10 hodin a potom precipitát byl filtrován a tom sušen, což dalo 12,1 g která byla čistá podle NMR bez dalšího čistění. NMR.
ml, 42,0 zpětného tok
Vzniklý oranžový
Přípravě (S) - [3 - (N, N-Dibenzylamino) -2-hy· benzer.
droxypropoxy]-2,3-diamino (S)-[3-(Ν,Ν-Dibenzylamino)-2-hydr nitrobenzen (10,6 g, 26,0 mmol) 2:1 ethanol/voda při teplotě přebytku uhličitanu sodného (26, sulfitu sodného (54,34 g, se pomalu stala bezbarvou při teplotě okolí po dobu a filtrát koncentrován ve oxypropoxy]-2-amino-3oyl suspendován v 1 2koli směsi g,
0,31 ijno 1) .
během a podroben
0,31 mol) a působení kyselého Oranžová reakční směs hodiny a směs byl míchána hodin. Suspense byla filtrována což dalo bílou pevné látky.
vakuu,
Toto residuum byl rozděleno do organická organické g hnědého toluenu, vrstva promývána d\ extrakty byly koncentro oleje. Sloučenina byle chloroformu a akrát solankou.
vody a
Sloučené vány ve vakuu, což dalo 8.8 rychle rekrystalizována z což dalo 7,96 g (81%) blbdě hnědých jehliček. NMR.
Příprava (S)-4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dibenzylamino)propoxy]-1,3-dihydro2H-benzimidaz ol-2-on (S)-[3-(N,N-Dibenzylamino)-2-hydr g, 11,6 mmol
2N HCl (100 diaminobenzen (4,4 toluenu (60 ml) a usilovného míchání.
Dxypropoxy]-2,3byl suspendován ml) při teplotě < čebytek trifosgenu válo po dobu 14 ve směsi okolí za
Byl přidán p
58,3 mmol) a míchání pokračc
Dvoufázová směs byla opatrně propláchnuta a neutralizována sodným, což způs
Precipitát byl filtrován (93%) bledé pevné lá
TLC, NMR a MS uhličitanem precipitátu. dalo 4,35 g dalšího čistění.
meziproduktu.
(17,3 g, hodin.
obilo vytváření bělavého a sušen ve vakuu, což tky, která byla použita bez indikovaly vysokou čistotu
Přípravě (S)-4-[2-hydroxy-3-aminopro benzimidazo poxy]-1,3-dihydro-2H1-2-on
OH nh2 (S) 4-[2-hydroxy-3-(N,N dibenzy]
2H-benzimidazol-2-on (4,35 g, i methanolu (200 ml) a podroben (13,0 g, 0,21 formátu amonného g, (1,5 g). Suspen dobu 3 hodin.
paládia na uhlíku zpětného toku po reakčni směs filtrována pře koncentrován ve vakuu na slabě amino)propoxy]-1,3-dihydrolí),8 mmol) byl rozpuštěn v l působení velkého přebytku mol), následovaného 10% byla míchána při teplotě ochlazení se
Po
Celíte.
suspense
Filtrát pomalu krystalizoval. Vzniklá pí pomocí chloroformu a methanolu a : (65%) požadovaného produktu, sla hnědý olej, evná látka filtrována, bě šedé pevné
MS.
Příprava (S)-4-[2-(dimethyl-terč.-butylsi propoxy]benzi byla byl klidu který v byla rozetřena což dalo 1,56 g látky. NMR.
lyl)-oxy-3-(dibenzylamino) midazol (S)- [3-(N,N-dibenzylamino)-2-hydr diaminobenzen (1 g, 2,7 mmol dimethylformamidu (10 ml) a imidazolu byl přidán mmol). Roztok
Dxypropoxy]-2,3) byl rozpuštěn (0,27g, 4,0 v N,Nmmol) a a potom byl organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu, což g (96%). NMR.
terč, -butyldimethylíiilylchlorid (0, 6 byl míchán při tep.otě okolí po dobu rozdělen do g, 4,0 hodin chlcroformu a vody.
y nad síranem sodným a požadovaný benzimidazol 1,3
Sloučené sušen dalo
Příprava (S)-4-[2-(Dimethyl-terč.-butyls benzimida ilyl)oxy-3-aminopropoxy]zol
(S)-4-[2-(Dimethyl-terc.-butylsil (l,27g. 2 podroben mmol),
Vzniklá propoxy]benzimidazol methanolu (140 ml) a 25,0 (140 amonného (l,64g, uhlíku (410 mg) . zpětného toku po směs filtrován yl)oxy-3,5mmol) působení dobu 1 přes koncentrován ve vakuu na suspense hodiny. polštářek hnědý ol (dibenzylamino)byl rozpuštěn v přebytku formátu následovaného 10% paládiem na byla míchána při teplotě Po ochlazení byla reakční Celíte. Filtrát byl ej (780 mg, 97%).
Příprava (S)-4-[2-Hydroxy-3-aminop ropoxy]benzimidazol
(S)-4-[2-(Dimethylterc.-butylsily mmol) by benzimidazol (10 mg, 31 směs byla ochlazena tetrabutylamoniumfluorid byla míchána při této byla propláchnuta adicí vo požadovaný alkohol. NMR. MS.
směs směs dalo na tep
1)oxy-3-aminopropoxy]1 rozpuštěn v THF (1
Lotu °C.
Byl přidán ,0 roztok v
Reakční teplo :ě dy.
dobu 4 hodin.
po
Odpařen i vodné
Reakční vrstvy • · ·
Příprava (S)-3-(4-amino-3-nitrofenoxy)-1,2-epoxypropan g, 16,5 mmol) a
4,27 g, 16,5 mmol)
Roztok 4-amino-3-nitrofenolu (2,5 glycidyl 3-nitrobenzensulfonátu ( acetonu byl podroben působení 1,? ekvivalentů K2CO3 teplotě ochlaz v 50 ml
18,1 mmol) a míchán při byla ve vakuu do zpětného toku po dobu
9, hodin. Suspense koncentrován ena na okolí, sucha.
Vzniklé rozděleny do chloroformem.
chloroformu a vody a vodná teplotu látky byly extrahována pevné vrstva
Organické vrstvy tyly sloučeny vakuu, což dalo
MgSO4 a koncentrovány ve oranžové pevné látky. TLC a NMR indikovaly tak6e materiál byl použit bez dalšího čistění.
sušeny nad
3,0 g (87%) >95% čistotu,
NMR.
Příprava (S)-[3-(N,N-dibenzylamino)-2-h nitrobenten zdroxypropoxy]-4-amino-3Epoxid z Přípravy 9 (3,0 g, 14,2 ml methanol mmol) byl rozpuštěn v 100 mmol). Směs hodin a a podroben působení cibenzylaminu (3,02 ml, byla míchána při tepl ochlazení bylo rozpou
Vzniklá dalšího
PO oranžová pevná látka (5,8 g, čistění. NMR.
15,7 otě zpětného toku po dobu 6 štědlo odstraněno za vakua.
Příprava (S)-[3-(N,N-Dibenzylamino)-2-h\ benzer droxypropoxy]-3,4-diamino
- 42 ·· 9 · · ·· · · ·· ···· ··· ··»· • · · ···«· · « · · • · · · · · · · · φφφ » » ♦ · · · · · * ··· • · · · · « · · · · · · ·
Nitroanilin z Přípravy 10 (y suspendován v směsi ethanolu (40 teplotě okolí a podroben působen g, 144 mmol, 144 mmol, 12 tří hodin.
solanky.
solankou, vakuu, což
12,0 mmol) byl vody (300 ml) při g, ml) a uhličitanu sodného (12,1 sulfitu sodného (25,1 g, se pomalu odbarvila během ozdělena do chloroformu a ekviv.) a kyselého ekviv.). Reakční smě Reakční směs byla r vrstva b} síranem hořečnatým olej. NMR.
Organická sušena nad dalo hnědý la promývána několikrát a koncentrována ve
Příprava (S)-5-[2-Hydroxy-3-(N,N-dibenzylamino)propoxy]-1,3-dihydro2H-benzimidazol-2-on
Diamin z Přípravy 11 (2,1 g, směsi toluenu (40 ml) a 2N HC1 usilovného míchání. Byl přidán 58,3 mmol). Míchání pokračovalo směs byla opatrně propláchnuta sodným, což způsobilo vznik bělav byl filtrován a sušen ve vakuu, pevné látky, která byla použita
NMR a MS indikovaly vysokou čistocu meziproduktu.
mmol) byl suspendován ( 0 ml) při teplotě okolí přebytek trifosgenu (17,3 o dobu 14 hodin.
5, neutralizována za g,
Dvoufázová uhličitanem ého precipitátu.· Precipitát což dalo 1,06 g (47%) šedé bez dalšího čistění. TLC,
Příprava (S) -5-[2-Hydroxy-3-amino)propoxy]-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on
11,2 mmol) , ná Suspense byla m hodin. Po ochla sledovaného 10% paládia na lehána při teplotě zpětného zení
Ltrát amonného (0,7 g, uhlíku (400 mg). toku po dobu 3 směs filtrována přes Celíte a fi na šedavé černou pevnou látku (0,25 g, suspense byla reakční koncentrován ve vakuu
Příprava (S)-5-[2-(Dimethyl-terč,-butylsnlyl)oxy-3-(dibenzylamino) propoxy] -benz:.midazol
Tato sloučenina byl připraven v analogickým způsobem způsobu v Přípravě 6. NMR. MS.
Příprava zol (S)-5-[2-(Dimethyl-teri-butylsclyl)oxy-3-aminopropoxy]benzimida
Tato sloučenina byl připraven v a v Přípravě 7. NMR. MS.
nalogickým způsobem způsobu
Příprava (S)-4-[2-Hydroxy-3-amino propoxy]benzimidazol
- 44 Η
OH
Požadovaný aminoalkohol byl př způsobu v Přípravě 8. NMR. MS.
ipraven způsobem
Příprava
4-[(2S)-2,-3-oxo-propoxy3-2(3H)benzoxazolon podobným mmol) a (1,00 g, 6,6 lfonátu (1,72 g, 6,6 mmol) ml acetonu byl podroben působení 1,1 ekvivalentů K2CO3 míchán př:. teplotě zpětného toku po ochlazena na teplotu okolí, ze vakuu do sucha. Vzniklé
Roztok 4-hydroxy-2(3H)benzoxazolonu (2S)-( + )-glycidyl 3-nitrobenzensu v 50 g, 7,3 mmol) a hodin. Suspense byla rozpouštědlo bylo pevné látky byly vrstva extrahován (1,01 dobu koncentrováno sloučeny a sušeny dalo bílou pevnou látku. (chloroform/methanol 9/1) a vody a vodná rmem. Organické vrstvy byly což rozděleny do chloroformu jednou chlorofo nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu,
Mžiková chromatografie poskytla monoalkylovaný produkt
Příprava 18 (S)-4-[2-hydroxy-3-aminopropoxy]-2(3H)benzoxazolon • ·
• 4
Roztok 4-[(2S)-2, 3-oxo-propoxy]0,72 mmol) v methanolu (2 ml) by] pomocí lázně kondenzován <
: suchý led/aceton. do reakční směsi. R uzávěrem a ponechána zahřát se
Reakční směs
2(3H)benzoxazolonu (0,15 g, ochlazen na teplotu -78 °C
Amoniový plyn (2 ml) byl eakční nádoba byla zakryta pomalu na teplotu okolí po byla propláchnuta a reakční nádoba odpařen . NMR. MS.
jednu noc.
byla odkryta a amoniový plyn byl
Příprava (S)—4—(4—[2—(N—[3—(2-atmino-3-ni ]amino)-2-methylpropyl trofenoxy)-2-hydroxypropyl ]fenoxy)benzamid
Suspense g, 23,8 benzamidu mmol) (2-amino-3-nitrofpnoxy)-1,2- epoxypropanu (5 .0-2- methylpropyl) fenoxy) bsolutním ethanolu (200 ml) a 4- ( 4-(2-amir g 71,1 mmol) v na teplotu 55 do roztoku při (20,3 byla zahříván a látky vstoupily reakce bylo rozpouštědlo bylo bylo znovu rozpuštěno v ’C po dobu teplotě odpařeno ethylacetátu a hodin. Pevné do °C. Po sucha.
ukončení
Res iduum promýváno nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vrssvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Dvě organické vrstvy
- 46 byly sloučeny a organická vrstva a rozpouštědlo vymýváním 20% MS.
promývány solan byla sušena nad bylo odpařen. : MeOH/CHCl3 dala 7,1 cou. Fáze byly separován a I síranem sodným, filtrována Sloupcová chromatografie s 26 g (62%) produktu. NMR.
Příprava diaminofenoxy) -2hydroxypropyl ] amino) -2-methy|Lpropyl ] fenoxy) benzamid (S)-4-(4-[2-(N-[3-(2,3-
Nitroanilin z v absolutním
Přípravy 19 (0,484 ethanolu (40 ml) a uhličitanu sodného (0,50 g, 5, následovaného roztokem kyselého s mmol) ve vodě rozpouštědla byla aby byl odstraněn rozpuštěn bylo odpařen, g, 0,98 mmol) byl rozpuštěn podroben působení roztoku 95 mmol) ve vodě (10 ml) ulfitu sodného (1,41 g, 8,1 ile barva úplně zmizela, duum bylo promýváno vodou,
Zbylý amorfní čně filtrován.
(15 ml). Jakm odpařena. Resi přebytek solí.
v methanolu a gravita což dalo 0,454 g (1 materiál byl
Rozpouštědlo
00%) produktu.
NMR. MS.
Příprava
4-terc.-butyldimethy lsilyloxyindol
Roztok 4-hydroxyindolu (3,0 g, 22,5 mmol) , Cbutyldimethylsilyl chloridu (5,0$ g, 33,8 mmol) a imidazolu v dimethylformamidu (60 ml) byl míchán hodin. Byl přidán vodný (3,83 g, 56,3 mmol) při teplotě okolí po dobu 24 amoniumchlorid (100 ml) ethylacetátem. Organické vrstvy síranem hořečnatým a odpařeny, co chromatograf ie (10% ethylacetát|/hexany) produkt (5,55 g, 100%) jako bílou extrahován několikrát byly sloučeny, sušeny nad ž dalo surový olej. Mžiková dala požadovaný pevnou látku. NMR.
Příprava
4-terc.-butyldimethylsil yloxy-2-fenylindol
4-terč.-butyldimethylsilyoxyindol rozpuštěn v THF (100 ml) při teplotě -78 atmosférou a podroben působení bu hexanech, 20,8 mmol) přidávaného
Po míchání po dobu 30 minut byl procházet přes roztok po dobu ponechán zahřát intenzivní pěnění, vakua v rotačním rozpouštědlo bylo
Dodatečný THF (60 °C.
roztok po se na teplotu
Přebytečný oxi odpařovači p koncentrováno (4,679, 18,9 mmol) byl °C pod dusíkovou ityllithia (13,0 ml, 1,6 M v po kapkách během 10 minut, plynný oxid uhličitý nechán /0 minut.
okolí a d uhličitý >ři na teplotu -78 butyllithium a směs byla
Do byl přidán a této směsi
20,8 mmo1) (12,2 míchána po dobu Tributyltinchlorid kapkách. Po míchání směs drceného po dobu 1,5 h a vody (100 dokud se roztok n ledu amoniumchlorid, byl extrahován horečnatým a koncentrován,
Čirý roztok byl bylo pozorováno byl odstraněn za teplotě okolí zatímco objem přibližně 50 ml. roztok byl ochlazen na bylo přidáno terc.kapkách během 10 minut -78 °C.
po hodin při teplotě ,8 mmol) byl přidán po byl studený roztok vlit na g) a byl přidán nasycený estal kyselým. Vodný roztok 0 ml) , sušen nad síranem etherem (3 x 1( což daLo 12,68 g žlutého oleje.
Do roztoku tohoto l-karbo>
y-2- (tributylstannyl)indolu
• ·· ·· · »» ·* · · · »··· • · · ··· · · ·· • ·· ·· ·· ···· · • · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·« (12,689) v ethanolu (100 ml) byl 18,9 mmol) a bis(trifenylphos (0,60 g, 0,85 mmol). Směs by zpětného toku po dobu 48 hodi teplotu okolí, filtrována ?řes koncentrována za sníženého tlaku.
j odobenzen udržována při teplotě ochlazen
Směs byla polštář
Mžiková chromatografie
Celíte na (5% ethylacetát/hexany) poskytla 4-terc.- butyldimethylsilyloxy2-fenylindol jako bílou pevnou lá tku. NMR. MS.
Příprava
4-hydroxy-2-fenylindol
4-terč.-butyldimethylsilyoxy-2-fe byl rozpuštěn v THF (10 ml) př působení tetrabutylamonium fluor..dem (0,5 ml, přebytek). Po míchání při této teplotě po dobu reakční směs propláchnuta
Směs nylindol (55 mg, 0,17 mmol) i teplotě 0 °C a podroben
1,0 M v THF, amoniumchloridu.
ethylacetátem, sušena nad dalo surový olej. ethylacetát/hexany) poskytla jako bílou pevnou látku. NMR.
byla siraněn
Mžiko poža
MS.
přidáním extrahována minut byla nasyceného několikrát odpařena, což (5% hořečnatým a vá chromatografie dováný fenol (30 mg, 84,8%) syn
Přípravy 24 až 37 popisují kombinačně paralelním schématu II tézy sloučenin použitých v
Příprava
4-(3-oxobutyl)—1—(2 —o • » •· •9 •9 •9
9
99 9999 • 9 9 9 9 99
9999 9 999
99 99 99999
9 9 9 9 99 ·· 99 9999
13,3 (60
4-bromo-l-(2-oxazolidin)benzen (3 mmol), 3-butennunol) , Pd (OAc)
0,2 6 mmol)
0,52 mmol), uhličitan
N-methylpyrrolidinonu
15, 9 pod
2-ol (1,4 g, 20 tolyl)3? (158 mg, mmol) v 30 ml dusíkovou atmosférou při teplotě Reakční směs byla potom ochla vody. Sloučené
130 zena ethylacetátu a promývány vodou koncentrovány ve
Čistění mžikovou a potom vakuu, což dalo sušeny
2,6 g chromátogřafii slabě mg, sodný (1,34 g, byly zahřívány °C po dobu 1 hodiny, a byla organické (Na2SO4) , rozdělen do světle vrstvy byly filtrovány a hnědého ethylacetát/hexan) dala 1,9 g krystalizoval po sušení za vaku dala 1,47 g (49%) bílých jehlic (silikagel, žlutého oleje, Rekrystalizace z sk, teplota tání 62-64 °C.
oleje.
1:1 který hexanu
NMR. MS.
Příprava
4-[4-(3-oxobutyl)fenoxylbenzonitril
4-fluorobenzonitril (6,05 g, 2-butanon (8,21 g, 50mmol) 60mmol) byly rozpuštěny v N,Nzahřívány na teplotu 150 °C po mmol), 4-(4- hydroxyfenyl)uhličitan draselný (8,3 dimethylacetamidu (50 ml) a dobu 4 hodin pod dusíkovou g, ti •· •9 •9 to • · •to •9 t-9 ·
·
9
9 • 99 •
atmosférou. Reakční směs byla potom vlita vody. Pomalu krystalizující pevná dalo 13 g surového produktu, rekrystalizován ze směsi ethanol, g (79%) slabě hnědých krystalů, NMR. MS.
Příprava do
800 ml ledové látka byla filtrována, což materiál byl což dalo 10,48 64-66 °C. EA.
Tento voda (3:1), teplota tání [4-(3-oxobutyl)fenoxy] benzamid
CONH?
t
4-[4-(3-oxobutyl)fenoxy]benzonitr uhličitan draselný (1,0 g, 7,2mmc (50 ml) a ochlazeny na teplotu C byl přidán vodný 30% peroxid v míchána při teplotě 0 °C po dobu propláchnut vlitím do 500 ml vod byl shromážděn rekrystalizován bílých krystalů,
Příprava
22, 6mmol) a
1) byly suspendovány v DMSO °C v ledové lázni. Pomalu teplota tání 169 promýván vc
300 ml ethano
dou. Tento materiál byl
Lu, což dalo 5,35 g (84%)
-172 °C. NMR. MS.
26
2-trifenylmethyl-5-chloromethyltetrazol
5-chloromethyltetrazol (1,19 g, 1 podroben působení trifenylmethylc diisopropylethylaminu (2,0 ml, 40 minut při teplotě okolí. Reak ve vakuu a rozdělena do směsi mmol) v CH2Ci2 (10 hloridu (2,79 g, 10
1L,5 mmol) a míchán ml) byl mmol) a po dobu žni směs byla koncentrována ethylacetát/voda. Organická ·· vrstva byla promývána nasycenýn
NaHCO3 roztokem a potom solankou, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu, což dalo
3,48 g bělavé pevné látky. Rc diethyletheru dalo 3,04 g (84%) tání 162-165 °C. NMR. MS. EA.
zetření tohoto residua v bílé pevné látky, teplota
Příprava
5-[4-(2-oxobutyl)fenox /methyl]tetrazol
4-(4-hydroxyfenyl)-2-butanon (493 na teplotu 5 °C a podroben působ mg, 3 eni NaH
60% v minerálním oleji) pod du sikovou minut byla ledová lázeň odstraněr se na teplotu okolí během 45 ochlazena na teplotu 5 °C mmol) byl ochlazen atmosférou.
a a roztok ponechán mmol,
Po 15 zahřát minut. Reakční- směs byla a podrobena působení 2 trifenylmethyl-5-chloromethyltetrazolu g, 3 mmol) a míchána při teplotě okolí po dobu hodin.
Reakční směs byla vlita do EtOAc (300 ml) a promývana vodou a potom solankou.
Organická vrstva byla sušena ( yigSO4) a koncentrována ve vakuu, což dalo žlutou pevnou látku. Tento materiál byl suspendován v směsi MeOH (100 ml působení 4N
HCl v dioxanu (7,5 ml, mmol) . Vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 hodin potom koncentrována ve vakuu, což dalo světle hnědou p avnou látku. Residuum bylo naneseno na chromatografickou ko .onu s oxidem křemičitým a
- 52 • · · ·· · · ·« · · ···· · · · λ · · t • · * · ···· · ··· • · · · · · · « · · ·» · · • · · · · · · ··· • · »»» · ♦ · · ·· »» vymýváno 33-100% ethylacetátem (32%) bílé pevné látky, teplota τ hexanu, což dalo 235 °C.
NMR.
mg
MS.
EA.
Příprava
3-[4-(2-oxobutyl)fenoxymethyl]pyridin
g, 25 tonu (30
4-(4-hydroxyfenyl)-2-butanon (4,3 draselný (10,37 g, 75 mmol) v ace působení hydrochloridu 3-pikolylchloridu pod dusíkovou atmosférou. Směs zpětného toku po úplného průběhu.
0,5 ekvivalentu) dobu 21 hodin,
Byl přidán jodid a po 3 hodin žádný pikolylchlorid. Těkavé slož a vzniklé residuum bylo rozdě Sloučené organické vrstvy byly NaHCCb roztokem, 10% Na2SO4 a mmol) a uhličitan ml) byly (4,27 g, byla míchána při teplotě postoupila na zhruba 50% draselný (2,0 g, 13 mmol, iebyl pomocí TLC pozorován podrobeny
6 mmo 1) ky byly odstraněny ve vakuu len do směsi EtOAc/voda.
vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována dalo 4,8 g žlutého oleje. Materiá 2000LC vymýváním 10-80% minut, což dalo 2,20 g na pevnou látku, teplota promývány vodou, nasyceným potom solankou. Organická ve vakuu, což byl čištěn na Waters Prep ethylacetátem v hexanech během 45 (34%) oleje, který se v klidu měnil °C. NMR. MS. EA.
tání 35Připrava
2,6-dimethoxy-4-[4-(2-oxobuty
1)fenoxy]-1,3,5-triazin
4-(4-hydroxyfenyl)-2-butanon (4,9 roztok methoxid sodného (1,62 g, ml) pod dusíkovou atmosférou. Po byl methanol odstraněn ve vakuu e v acetonu (200 ml) . Suspense dimethoxy-2-chlorotriazinu a toku po dobu 3 hodin. Těkavé a residuum bylo rozděleno vrstvy byly sušeny ( dalo 10,28 g bílou po
Waters Prep 2000LC vymýváním ethylacetátu v hexanech během í (49%) bezbarvého oleje. NMR. MS.
g, 30 mmol) byl přidán do 30 mmol) v methanolu (150 míchání po dobu 1 hodiny residuum bylo suspendováno la podrobena působení 4,6zahřívána na teplotu zpětného ky byly odstraněny ve vakuu d<p směsi ethylacetát/voda.
a koncentrovány ve látku. Materiál byl a gradientem 20-60% minut, což dalo 4,43 g lát
Organické vakuu, což čištěn na
MgSO4) lotuhou
ΞΑ.
Příprava 30
2-[4-(2-oxobutyl)fenoxy]-3-karboxamídopyrídin
4- (4-hydroxyfenyl)-2-butanon (3,z8
DMF (150 ml) byl podroben působení v minerálním oleji) pod dusíko\ g, 20 mmol)
NaH (1,2 g, ou atmosférou.
v bezvodém mmol, 60%
Roztok byl míchán po dobu 30 minut při teplotě okolí a potom podroben působení 6-chloronikotinamidu (5,13 g, 20 mmol). Reakční
- 54 • · » ·· · · · · ·· 4·»· «·· · · ·* • · · * · · * · · · ·· • · · · · 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 99 směs byla míchána při potom 90 °C po dobu ochladnout, vlita do a extrahována EtOAc.
teplotě 60 pět hodin, leakční
50% nasycen °C po dobu 1,5 hodin a směs byla ponechána ého roztoku amoniumchloridu koncentrována ve vakuu
Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a xylenazeotropem, což hnědého oleje. Materiál byl vymýváním 75-100% EtOAc během rozetřen v studeném EtOAc a cis těn na Waters shr minut. Vzniklý omážděn filtrací, dalo 11,4 g
Prep 2000LC materiál byl což dalo
2,73 g (48%) bílé pevné látky, teplota tání 137-139
NMR. MS.
°C. EA.
Příprava
2-[4-(2-oxopropyl)fenoxy]31
5-karboxamidopyridin
conh2
Způsobem obdobným jako hydroxyfenyl)-2-propanon (2,25 g, NaH (0,9 reakci s g, 22,5 mmol, 60% v min
6-ch'loronikotinamidem (L , u předešlých příkladů byl 3—(4— 15 mmol) podroben působení erálním oleji) následovaným g, 15 mmol). Potom byl ers Prep 2000LC, což dalo světle žluté pevné Látky, teplota tání 172-174 pracovní
1,28 g (32%) °C. NMR. MS. EA.
materiál čištěn na Wat
Příprava (4 -[(2-oxocyklohexyl)methy
1]fenyl]methannitril
Směs methylcyklohexanon-2-karbox\ látu (11,0 g, 70 mmol, od
Fluka), a-brom-p-tolunitrilu (12 g, 63 mmol), uhličitanu draselného (10,5 g, mmol) v 1HF na teplotu zpětného sledován pomocí GC. byl odstraněn za extrahována EtOAc, toku po dobu
Reakční smě^| byla sníženého sušena (MgSO pevné látky, která chromatografie. Pevná hexan/EtOAc, což dalo byla látka (200 ml) byla zahřívána hodin. Postup reakce byl zředěna vodou a
THF tlaku. Vodná část byla
7':%
19,3 g bílé čistá podle plynové rekrystalizována ze směsi byla g bí.lých krystalů, 100% čisté podle gic. Druhá d hexanu do filtrátu.
přidáním více g (6 /%) oxocyklohexan dusíkovou
7,75 které byly ívka 3,65 g byla získána
Celkově bylo získáno 11,4
1- [ (4-kyanofenyl)n.ethyl] -l-methoxykarbonyl-2karboxylátu; teplota tání 82-84 atmosférou °C. NMR. MS.
byla kyanofenyl)methyl]-1-methoxykarboňy1-2-oxocyklohexan
Pod karboxylátu (7,6 mmol) a DMSO (100 g, 2 8 mmo 1) , k ml) zahřívána směs
1,5 hodin.
Postup yanidu sodného (2,1 g, 42 při teplotě 115 °C po dobu gc. Reakční směs byla
Organická koncentraci byl reakce byl monitorován pomocí ochlazena a rozdělena vrstva hnědého oleje.
EtOAc/hexan) dalo 3,3 byla promývána surový
Čistění produkt filtrac oleje. NMR. MS.
do vody, EtOAc vodou a sušena a solanky.
(MgSO4) . Po získán ve formě světle (200 g silikagel, 15% produktu jako bezbarvého
Příprava • · «· •· * ·· *9 • · • · · • · • · • · * · • · · · • · ·♦ • · · · 4 • · ·
4-[(2-oxocyklohexyl)methyl]benzamid
CONH2
DMSO (20 ml) roztok sloučeniny
mmol) byl ochlazen v ledové lázn.
K2CO3 (500 mg) , následovaná okamz
minutách TLC (3/7 EtOAc/hexan)
materiálu, zbývající ledová lázer. směs byla míchána při teplotě Reakční směs byla zředěna 500 m byla odebrána amidu. Produkt
Přípravy 28 (2,5 g,
_. Byla přidána pevná itě 30% H2O2 (3 ml) .
ukázalo stopy odstraněna byla okolí po dobu a bílá
1~.7 látka
Po 20 výchozího a reakční a sušena, což dalo 2,· byl rekrystalizováa ze g titulního produktu což dalo 2,02 teplota tání 167-170 °C. NMR. MS.
hodiny, pevná látka : g (90%) požadovaného směsi 1/9 EtOAc/hexan, jako bílých krystalů,
Příprava
2-tetralon-6-karboxylová kyselina, ethylen ketal
6-brom-2-tetralon (2,0 g, 8,89 mm (50 ol) byl rozpuštěn v toluenu ibytku ethylenglycolu (4,88 a katalytické p-toluensulfonové kyseliny (15 16 hodin a ml) a podroben působení pře 88,9 mmo1)
Roztok byl míchán při teplot byla odstraněna z reakční kondenzátoru. Po ochlazení ml, mg) .
voda ě zpětného toku směsi pomocí okolí byl x solankou, dalo 2,23 g (93%) 6Dean-Stark na teplotu vodou, roztok promýván 2 x 1N NaOH, 1 x nad Na2SC>4 a koncentrován ve vakud, toluenový sušen což bromo-2-tetralon ethylen ketalu byl použit bez dalšího čistění, ketal (2,2 g, 8,15 mmol) ml), ochlazen na teplotu butyllithia (12,05 ml, atmosférou dusíku. Po míchání byl
20,4 •· •· •9 ·
• ·9 9
9· · 9 ·· • 9 99
9·
99 9 • ♦ « » A «9* ·· · • · · ··
9· « · · · jako hnědého oleje,
6-bromo-2-tetralon ethylen který rozpuštěn v bezvodém THF (30 °C
PC oxi a podroben působeni terc.nol, 1,7M v pentanu) pod dobu 30 minut byl reakčni uhličitý po dobu 20 minut potom ponechána zahřát se byl propláchnut vodou a okyselen 1N směsí posílán bezvodý plynný při teplotě -78 °C. Suspense na teplotu okolí. Roztok byl
HC1, potom extrahován 2 x EtOA promývány solankou, sušeny nad vakuu na slabě hnědý olej. Olejo na kolonu mžikové chromatograf vymýváno 30%-50% EtOAC v karboxylovou kyselinou, ethylen krystalizující pevné látky. NMR.
c. organické extrakty byly
Na2SO4 a koncentrovány ve residuum bylo naneseno oxidem křemičitým a což dalo tetralon-6vité ie s hexar ech, ketal
1,06 g (55%) pomalu arboxamid
Tetralon-6-karboxylová kyselina, mmol) byla společně hydroxysukcinimidu (260 podrobena působení dicyklohexylkarbodiimidu ponechána zahřát se na teplotu c rozpuštěr mg, 2,76 mmol) malého
2,07
CH2C12 (50
Npři teplotě přebytku j, 2,50 mmol) . Směs kolí během 30 minut, °C a
1,3byla během této doby se vytvořil jemný amoniumchlorid (333 mg, 6,23 mmo 12,5 mmol, d=0,797). Roztok byl dobu 16 hodin. Suspendovaná odfiltrovány a roztok koncentrován olej . Olej byl nanesen na kolor oxidem křemičitým dalo 250 mg (64%) jako bílé pevné tetralon-6-karboxamid ethylen ke katalytická acetonu (50 látky byly ethylacetátu.
sušeny, což dalo 77,5 mg (38%) 2jtetralon-6-karboxamidu bílého prášku, čistého podle NMR, bílý precipitát. Byl přidán 1) a triethylamin (1,58 ml, ulehán při teplotě okolí po močovina a soli byly ve vakuu na bezbarvý u mžikové chromatografie s L00% EtOAc v a vymýván 502-tetralon-6-|karboxamidu, látky, čisté hexanech, což ethylen ketal na základě
NMR, TLC.
2p-toluensulfonová ml) při teplotě odstraněny ve Pevné látky okol vaku tal (250 mg, kyselina byly i byli
1,07 mmol) míchány po dobu 4 8 hodin. Těkavé a residuum rozetřeno v filtrovány, promývány a jako
TLC. MS.
Příprava
2-tetralon-6-mor pholinamid
2-tet ralon-6-karboxylové kyše linei, rozpuštěna v > mmol)
2,07 mmol) byla společně hydroxysukcinimidem (260 podrobena působení dicyklohexylkarbodiimidu ponechána zahřát se na teplotu c ethylen ketal (395
CH2Ci2 (50 ml) mg, mg, 2,7 °C a při teplotě 0 přebytku m<|j, 2,50 mmol) . Směs kolí během 30 minut, malého
1,3byla během .lý precipitát. Byl přidán =0,998) a roztok míchán při Suspendovaná močovina byla ve vakuu na bezbarvý mžikové chromatografie s 100% EtOAc v hexanech, což této doby se vytvořil jemný b: morpholin (0,91 ml, 10,4 mmol, d teplotě okolí po dobu 16 hodin, odfiltrována a roztok koncentrován olej. Oleje byl nanesen na koloijiu oxidem křemičitým a vymýván 50 dalo 323 mg (51%) 2-tetralon-6-morpholinamidu, ethylen ketal jako pomalu krystalizující pevné látky, čisté podle NMR, TLC.
len
2-tetralon-6-morpholinamid, ethy mmol) a katalytická p-toluensulfonová v acetonu (50 ml) při teplotě o indikovala směs 2-tetralon-6- mo kolí ketal (323 mg, kyselina byly míchány po dobu rpholinamidu,
1,06 hodin. TLC a požadovaného produktu, takže teplotu zpětného toku po dobu 1 odstraněny ve chromatografie v hexanech, vakuu a residuum s oxidem křemičit což dalo 27 roztok hodin.
naneseno ethylen ketal zahříván na byl
Těkavé látky byly na kolonu mžikové morpholinamidu, podle NMR, TLC.
pomalu krystalů ým a vymýváno mg (10%) sující pevné
50-100% EtOAc
2-tetralon-6 látky, čisté
MS.
Příprava (R)-4-[2-Hydroxy-3-(N,N-dibenzylamino)propoxy]-1,3-dihydro
2H-benzimidazo L-2-thion
[3-(N,N-Dibenzylamino)-2-hydroxyp (400 mg, 1,1 mmol) (70 ml) a pyridinu Dimethylaminopyridin thiofosgen (179mg, 0,119ml,
Po 30 minutách byl přidán směs byla míchána po dobu 5 a vzniklá dvoufázová směs (DMAP;
311 ropoxy]-2,3-diaminobenzen =n v směsi methylenchloridu ochlazen na teplotu 0 °C.
mg, 2,5 mmol) byl přidán a
Ι,δπψοί) byl vložen po kapkách.
dalš i ekvivalent thiofosgenu a . Byla opatrně přidána voda extrahována methylenchloridem. nad Í4gSC>4, filtrován a odpařen, ca. 100 %) . MS, NMR. Výše hodir
Organický roztok byl sušen což zanechalo hnědý olej (445 mg uvedená sloučenina z názvu byla přeměněna na amin pro reakci v souladu se Schématem 1 způsobem podle stavu techniky.
Příprava
4-(2-methyl-2-nitr jpropyl)fenol
Směs 4-hydroxybenzylalkoholu (1 nitropropanu (400 ml, 4,45 mol)
zahřívána na teplotu 38 °C. Terč.
403,6 mmol) byl přidán a směs
zpětného toku při teplotě 132
Voda se začala zachycovat v p
velkém množství po dobu přibl shromažďování vody zpomalilo, (j byly části rozpouštědla (30-40 π
00,08 g, 806 mmol), 2a diglyme (800 ml) byla -butoxid draselný (45,29 g, byla zahřívána na teplotu ’C v Dean-Stark přístroji, řístroji a pokračovala ve ižně 1,5 hodin. Když se ířibližně po 2,5 hodinách) 1 každá) odebírány každých třicet minut. Během shromažďováni rozpouštědla teplota vzrostla z hodinách zůstalo méně než 1% vody a odebírání
132 °C na 149 °C. Po
4-hydroxybenzylalkoholu
Zahřívadí plášť byl odstraněn na základě HPLC analýzy.
reakční směs byl ponechána ochladnout. Když teplota byla 100 °C, byla přidána voda (200 m ochladnout na teplotu okolí. Roz rotačním odpařovači za Voda (500 ml) a EtOAc vakua dok vrstev b^
Vodná separovány (separace vodného NaCl byla neúčinná). EtOAc (200 ml) a sloučené organi 1N HC1 (500 ml) a vodou (300
L) a roztok byl ponechán oouštědlo bylo odstraněno v id nezůstalo 593 g roztoku, byly přidány a la slabá, vrstva cké vrstvy ale byla byly destilována ve vakuu na 261 g
EtOAc (160 ml). Heptan (3,4 vrstvy byly adice 20% extrahována extrahovány vrstva byla leje do kterého byl přidán 1) byl rychle přidán za a produkt krystalizován, 71% výtěžek, > 98% ší dávka krystalů může být a filtrováním pevné látky a přidáním nl) . Organická usilovného míchání po dobu 30 m:.n což dalo béžovou pevnou látku (1 L2,36 g, čistota podle HPLC analýzy). Dal získána z filtrátu koncentrací nebo vyšší koncentrací roztoku krystalizaci. NMR. E.A.
heptanu pro
Příprava
Sůl 4-(2-amino-2-methylpropy kyseliny
Vysokotlaký reaktor o objemu methyl-2-nitropropyl)fenolem j ed sn galon byl g, 614 mmol), HOAc (35,2 naplněn 4 (2ml, 614 mmol) , 5% paládiem na u
EtOH (60 ml) a MeOH (1230 ml 0 ilíku (24 teplotu pomocí reaktor
C s mícháním (600 rum)
g)
Směs byla a reaktor navlhčeným zahřívána
2B3 na
N2 a natlakován provětrán
Filtrační koláč byl
514 g suspense přidán za intenzivního míchá dobu 1 hodiny byly vznik psi
N2 a ochlaz sná promýván MeOH a v rotačním odpařovači.
na byl na 50 byl provětrán
H2, Po 15,5 směs byla filtrát byl
Do této suspense
1) . Po míchání hodiny byl filtrována.
koncentrován ni EtOAc (2 lé krystaly
Produkt byl což dalo
PO promývány malým množstvím EtOAc. při teplotě 45 °C ve vakuové peci, produktu jako malých bílých jehiiček °C rozklad). Tento materiál by analýzy a když bylo získáno dalších matečné tekutiny, bylo zjištěno,
99 filtrovány a sušen přes noc 118,83 g (86%) (teplota tání 211-216 % čistý podle HPLC 9,00 g materiálu z že její čistota je jen 88
O. o .
Příprava
2-(4-(2-amino-2-methylpropyl)fe íoxy)-5-karboxamidopyridin
Směs soli 4-(2-amino-2-methylp 200 mmol), práškového I (31,32 g, 20 byla pomalu za 140 °C. Vodní (45,06 g, chloronikotinamidu mmol), iřivána na
Loctové kyseliny g, 500 mmol), 6DMAC (622 ml) a toku při teplotě byl použit pro zachycování vody teplotu zpětného lapač, naplněný isooktanem vytvořené v reakční směsi a teplota zpětného toku byla udržována po dobu 5,5 hodin, byla ponechána ochladit se byly filtrovány a promývány ve vakuu na 88,6 g pevné EtOAc (500 ml) . Do tohoto ml), IN HCl na t
EtOA<
Směs eplotu okolí a pevné látky Filtrát byl koncentrován která byla rozpuštěna v byla přidána voda (800 ml) . pH této směsi bylo HCl a vodná vrstva byla látky, roztoku (200 ml) a MeOH (f 7,2 koncentrovanou promývána methyl te krystalizován adic 11.
upraveno na separována a
Produkt byl zvýšilo pH na 11. Toto pH bylá udržována podle potřeby v průběhu krystalitace filtrován, promýván vodou a sušer na 53,11 g (93%) bílé pevné 1 podle HPLC analýzy. 1H NMR ( konsistentní s požadovaným produ rc.-butyl etherem i ION NaOH (20 adicí (500 ml) ,
ION což
NaOH ve °C (90 minut). Produkt byl vakuu při teplotě
:ky, která byla >98% čistá
10 MHz, DMSO-de) NMR bylo
tem.
Příprava
4-(4-(2-amino-2-methylpropyl)fenoxy)benzonitril
Směs soli 4-(2-amino-2-methylp (45,06 g, 200 mmol), práškového
DMAC (550 ml) byla zahřívána na byl přidán a směs byla toku při teplotě 134 °C.
destilací toluenu a vody do vodního lapače, nevzrostla na 141 °C.
(166 ml) zpětného zvýšena teplota ropyl)fenoloctové kyseliny K2CO3 (69,1 g, 500 mmol) a teplotu 75-100 °C. Toluen pomalu zahřívána na teplotu Teplota zpětného toku byla dokud
Směs byla potom ponechána °C. Při této teplotě byl g, 202 mmol) spolu s 50 ml Směs byla znovu zahřívána na teplotu zpětného toku ovanou v toluenem naplněném dlměs byl ponechána ochladit látky byly filtrovány a byl koncentrován v rotačním byl rozpuštěn v EtOAc (400 n vodou (400 ml)
EtOAc (100 ml), ny vodou (3x400 g (100%) oleje, který byl analýzy: 1H NMR (300 MHz, ožadovaným produktem.
ochladit se na teplotu pod 100 přidán 4-fluorobenzonitril (24,46 toluenu.
při teplotě 140 °C s vodou zachyc vodním lapači po dobu 4 hodin. , se na teplotu okolí a pevné proplachovány v toluenu. Filtrát odpařovači na 77 g sirupu, který ml) . Tento roztok byl extrahová vrstva byla zpětně extrahována organické vrstvy byly promývái koncentrovány ve vakuu na 53,4 i více než 98 % čistý podle HPLC DMSO-d6) NMR bylo konzistentní s p a vodná
Sloučené ml) a
Příprava
4-(4-(2-amino-2-methylpro ?yl)fenoxy)benzamid
30% H2O2 (62,1 ml,
4-(4-(2-amino-2-methylpro
200 mmol), K2CO3 (15,78 g min zatímco teplota byl v chladicí lázni. Směs
Vodný směsi (53,2 během gř
548 mmol
.) byl přidán pyl)fenoxy)p 114 mmol) a udržována při po kapkách do benzonitrilu
DMSO (270 ml) teplotě 20 °C hodiny po okamžiku, přidána pomalu voda ledové lázni za míchání po byla míchána při této teplotě po dobu adice kýla dokončena a potom byla ml) .
kdy (209 dobu 1
Suspense byla ochlazena v hodiny a produkt byl potom filtrován, promýván vodou a °C, což dalo 55,0 g
HPLC indikovala čistotu více než sušen ve vakuu (97%) bílé pevné látky.
99%: IH NMR při teplotě 50 Analýza pomocí (300 MHz, DMSOovaným produktem.
d6) NMR bylo konzistentní s požad
Příprava
2-(4-(2-amino-2-methylpropyl)fenoxy)-5-karbonitrilpyridin
Směs soli 4-(2-amino-2-methylp práškového K zahrivana na (22,539, 100 mmo1) ,
DMAC (275 ml) byla ml) byl zpětného toluenu směs byla po copyl)fenoloctové kyseliny 2CO3 (34,55 g, 250 mmol) a teplotu 100 °C. Toluen (94 jjmalu zahřívána na teplotu zvýšena destilací Směs zpětného toku byla nedosáhla 140 °C.
přidán a toku. Teplota a vody, dokud ochlazena na teplotu chloronikotinonitril ( ) °C a byl
100 mmol) mícháním (50 ml). Směs byla zpětného toku a teplota zpětného °C jako teplota ukázala, nebyla zpětného toku byl přidán dodatečný (0,63 g, 4,5 mmol) a teplota zp dobu 90 minut. Reakční směs byla a pevné látky byly filtrovány půomýváním toluenem.
opět toku zahřívána předtím. Potom byl vodn:. zpětného toku pokračovala že nezůstal žádný 2-chlo dokončena. Po ochlazeni byl potom přidán 2toluenovým na teplotu teplotu 140 toluenem a zvýšena na lapač naplněn po dobu 40 minut, kdy HPLC ronikotinonitril ale reakce reakční směsi pod teplotu
2-chloronikotinonitril ětného toku pokračovala po ochlazena na teplotu okolí Filtrát • · 9 9 9 · · ··· · • · ·· · 9 9 9 9 99
9 9 9 9999 9999
9 9 99 99 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 99 byl koncentrován v rotačním odpařovači na 41 g sirupu, byl rozpuštěn vodou (200 ml) ml) . Sloučené v EtOAc (200 ml) .
a vodná vrstva z
100 organické vrstvy : a koncentrovány ve vakuu na % teoretického množství. HPL·
1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) byla který
Tento roztok byl promýván pětně extrahována EtOAc (50 oyly promývány vodou (3X200 26,93 g pevné látky, zhruba C indikovala 94,3% čistotu.
konzistentní s požadovaným produktem.
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem analogickým schématům IV a/nebo Přípravám 24 až 33 popsaným výše nebo způsobem podle stavu techniky:
Jméno Struktul a L tepl. tání Výtěž. Potvr NMR zeno MS
(4-(3-oxobutyl) fenyl)methan nitril Příprava 44 HCN olej 33% X X
(3-(3-oxobutyl) fenyl)methan nitril Příprava 45 Α/χ·· Γ olej 44% X X
3-(3-oxobutyl) benzamid Příprava 4 6 yxj CONH2 104-6 45% X X
(2-(3-oxobutyl) fenyl)methan nitril Příprava 47 > olej 43% X X
(2-(3-oxobutyl) benzamid Příprava 4 8 J h2noc 113- 114 91% X X
(4-(3-oxohexyl) fenyl) methan nitril Příprava 49 olej 85% X X
4-(3-oxohexy1) benzamid Příprava 5 0 :onh2 90-93 67% X X
3-methy1-5-(4-(3oxobutyl) fienyl)-lHtetrazol Příprava 51 W N i* 90-93 67% X X
(4-(3-oxobutyl) fenyl) sulfonamid Příprava 52 s x>2nh2 132-4 36% X X
• ·
-- 68 -
(4-(l-methyl-3oxobutyl) fenyl) methan nitril Příprava 53 CN 5 olej 44% X X
3-benzyl-5-(4-(3oxobutyl) fenyl)-1Htetrazol Příprava 54 Bz •k 66-9 41% X X
4-(1-methyl-3oxobuty1)benzamid Příprava 5 5 CONHj 127-9 95% X X
5-(4-(3-oxobuty1) fenyl)-IH-tetrazol Příprava 5 6 vO Ν'N*' N 197-9 94% X X
5-(3-oxobuty1)-2furanová kyselina Příprava 57 COOH / i 129- 32 86% X X
3-(2-fluoro-4-(3oxobutyl) fenyl) propenová kyselina Příprava 53 0 co2h 143-6 95% X X
(4 -(3-oxobutyl) fenyl) ethanenitril Příprava 59 0 |ZX^'CN olej 100% X X
(4-(3-oxobutyl) fenyl) thioamid Příprava 6 0 0 V 96-8 * nízký* X X
(2-fluor0-4-(3 oxobutyl) fenyl) methan nitril Příprava g]_ F ^-CN olej 78% X X
2-fluoro-4-(3oxobutyl)benzamid Příprava 62 0 L nh2 150-3 85% X X
3-methyl-5-(2-(3oxobutenyl) fenyl-lNtetrazol Příprava 6 3 0 HjCN N=N 64-5 45% X X
(4-(3-oxocyclohexyl)fenyl)methan nitril Příprava 6 4 > 66-69 36% X X
1-methyl-5-(2-(3-oxobutenyl) fenyl)-lHtetrazol Příprava 6 5 0 ch3 100- 102 18% X X
(2, 6-difluoro-(4-(3oxobutyl) fenyl)) sulfonamid Příprava 6 6 ÁA0-SO F jNHj oil 41% X X
N-methoxy1-4-(3oxobuty1)benzamid Příprava 67 λΑθ-οο» HOM· nízký P X X
(4-(2-methyl-3oxobutyl) fenylmethan nitril Příprava 6 8 ch3 CN oil 66% X X
4-(2-methyl-3oxobuty1)benzamid Příprava 6 9 'VQ·’ CH3 >NH2 112- 115 87% X X
(l-methyl-2-(4-(3oxobutyl) fenyl)-4trifluoromethy1) imidazol Příprava 7 θ č ,CF3 •3 62-3 68% X X
4-(1,2-dimethyl-3oxobuty1)benzamid Příprava 71 CH3 — UH2 100- 102 90% X X
• ·
-7)-
4-(3-oxocyklohexyl) benzamid Příprava 7 2 h2noc % o 188- 91 42% X X
5 - (3-oxobutyl)-2 thiofene sulfonamid Příprava 7 3 O2NH2 96-98 66% X X
(3-(3-oxobutyl) fenyl) sulfonamid Příprava 7 4 o2nh2 87-90 35% X X
2-methy1-5-(3-(3oxobutyl) fenoxy) f enyl)tetrazol Příprava 7 5 řCH3 M 98 65% X X
4-(3-oxocyklopentyl) benzamid Příprava 7 6 i o 203-4 43% X X
4-(1,1-dimethy1-3 oxobutyl)benzamid Příprava 77 >NH2 106-8 61% X X
(4 -(3-oxocyklohepty1) fenyl)methan nitril Příprava 7 8 L CN o i 1 54% X X
(4 -(3-oxohexy1) fenyl) methan nitril Příprava 7 9 - CN oil 77% X X
4 -(3-oxobutyl)ftalhydrazid Příprava 8 0 c X X z- z 161-4 13% X X
• ·
- 71
4-(3-oxohexy1) benzamid Příprava 81 co ih2 158- 61 82% X X
(4-(2,2-dimethyl-3oxobutyl) fenyl) methan nitril Příprava 82 /o- CN oil 72% X X
4-(2,2-dimethyl-3oxobuty1)benzamid Příprava 8 3 >nh2 127- 131 62% X X
5-(2-methyl-3oxobutyl)-2-thiofen sulfonamid Příprava 84 eNHj oil low X X
4-((2-oxocykloheptyl) methyl)benzamid Příprava 8 5 132-4 88% X X
(4-((2-oxocyklopentyl) methyl) fenyl) methan nitril Příprava 8 6 óXl CN oil 62% X X
4-((2-oxocyklopentyl) methyl) benzamid· Příprava 8 7 O % CONHZ 138- 142 81% X X
(4-(4-(3-oxobutyl) fenoxy)methyl fenyl) methan nitril Příprava 88 °b CN 94-7 84% X X
4-(4-(3-oxobuty1) fenoxy)methyl benzamid Příprava 8 9 Na >mh2 215- 17 95% X X
• · ·
• « ®
(2 — fluoro-4-(2-methyl- 3-oxobuty1) fenyl) methan nitril Příprava 9 0 0 F CN oil 42% X X
2- fluoro-4-(2-methyl- 3- oxobuty1)benzamid Příprava 91 vid 0 CONH2 112- 15 93% X X
5-(2-fluoro-4 - (2 methy1-3-oxobuty1) fenyl)-lH-tetrazol Příprava 9 2 0 r-jj n.n H 175-8 32% X X
5-(3-oxobuty1)-2(morfolinosulfonyl)thiofen Příprava g 3 s \ O 80-83 69% X X
5-(2-methyl-3oxobutyl)-2(morfolinosulfonyl)thiofen Příprava g 4 1 0 \___f oil 15% X X
(4-(2-(4-(3oxobutyl) fenoxy) ethyl) fenyl) methan nitril Příprava 9 5 Γ oil 41% X
(4-(4-(3-oxobuty1) fenyl) fenyl) methan nitril Příprava 9 6 c N 133-5 62% X X
(2-methyl-4-(3oxobutyl) fenyl) methan nitril Příprava 9 7 *—CN ’ch3 oil 55% X X
4-(4-(3-oxobuty1) pheny1)benzamid Příprava 9 8 c 3NH2 229- 31 94% X X
- 73 • · · ·· ·· ·· ·· « » ·· ♦ · · ...» . · · * ···· » · ·· 4 · · ·*·· · ♦ ·
(3-methyl-4-(3oxobuty1) fenyl) methan nitril Příprava 9 9 -¾ -CN 34-6 75% x X
2-methyl-4-(3oxobuty1)benzamid Příprava 100 AaO-., onh2 147- 50 39% X X
3-methyl-4-(3 oxobutyl)benzamid Příprava 101 onh2 103-5 46% X X
4-(2-(4-(3-oxobutyl) fenoxy)ethyl) benzamid Příprava 102 CONH2 semisolid 17% X X
(4-(4-oxopenty1) fenyl)methan nitril Příprava 103 WO -CN oil quant X X
4-(4-oxopenty1) benzamid Příprava 104 FO- ONH2 111- 13 87% X X
(3-methyl-4-(2-methyl3-oxobutyl) fenyl) methan nitril Příprava 105 H3C oil 64% X X
(3-methyl-4-(2-methyl- 3-oxobutyl)benzamid Příprava 106 O h3c CONHa 105-7 71% X X
(4-(2,5-dimethy1-4- (3 oxobutyl) fenoxy) fenyl(methan nitril Příprava 107 U —,CH3 h3c • CN 57-9 nízký X X
4-(2-ethy1-3oxobutyl(benzoová kys. Příprava 108 i:o2h 126-9 24% X X
• ·
4- (2,5-dimethyl-(3oxobutyl) fenoxy) benzamid Příprava 109 u*. : H,C 191-3 76% X X
(4-2,6-dimethyl-(3oxobuty1) f enoxy) phenyl)methan nitrii Příprava no ch3 žlutý olej 72% X X
4-(2,6-dimethy1-(3 oxobuty1) fenoxy) benzamid Příprava 111 CHa 238- 41 63% X X
Přiklad 1 je kombinačně/paralelní metoda pro přípravu sloučeniny podle předkládaného vynálezu maticovým způsobem.
Příklad 1
Bylo vytvořeno pole 5x8 nádob o objemu ml se šroubovacími uzávěry. Do každé z osmi řad nádob poli bylo přidáno 33 pmolu ketonu (z
Příprav 24-37,
44-111 nebo komerčně dostupných), jeden keton na řádu, methanolu μΐ).
Pokud nastal problém rozpustností, byl používán acetonitril/methanol nebo DMF.
Do každého sloupce nádob v poli bylo přidáno 50 pmolu hydrochloridu aminu, jeden hydrochloridu aminu (nebo amin) (z Příprav 1 až 16 nebo komerčně dostupné) na sloupec, jako zásobní roztok v methanolu (0,5M, 100 μΐ) . Do každé nádoby byla potom přidána pryskyřice VIII (18-20 mg, 1,01 meq/g,
70-90 peq báze). Na každou nádobu potom byly umístěny teflonem pokryté uzávěry. Suspenze potom byly protřepávány po dobu 24 hodin, přičemž na každou nádobu bylo působeno přibližně 30 mg (2,5 mmolu BH4-/g pryskyřice, 75 pmolu) borohydridové pryskyřice Amberlite IRA400 (Aldrich Chemical). Uzávěry byly odstraněny a nádobami bylo třepáno po dalších 24 hodin, potom bylo do každé nádoby přidáno 150 μΐ methylenchloridu a 40 mg (1 mmol/g pryskyřice, 0,4 mmolu) polystyrénově vázané benzaldehydové pryskyřice (Frechet, J.M.; Schuerch, C.J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 492) s cílem vychytat přebytek primárního aminového výchozího materiálu a suspenze byly třepány po dobu jednoho dne. Každá mmolu BH4/g pryskyřice, 75 μτηοΐη) borohydridové pryskyřice Amberlite
IRA400 (Aldrich Chemical ) . Uzávěry byly odstraněny a
nádobami bylo třepáno po dalších 24 hodin, potom bylo do
každé nádoby přidáno 150 μΐ methylenchloridu a 4 0 mg (1
mmol/g pryskyřice, 0,4 mmolu) polystyrénově vázané
benzaldehydové pryskyřice (Frechet, J.M.; Schuerch, C.J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 492) s cílem vychytat přebytek primárního aminového výchozího materiálu a suspenze byly třepány po dobu jednoho dne. Každá nádoba byla, filtrována přes vrstvu bavlny. Reziduální pryskyřice byla propláchnuta třemi malými dávkami methanolu (přibližně 200 μΐ) . Na vzniklé roztoky potom bylo působeno 20 μΐ koncentrované HC1 (120 μιηοΐυ) aby se zajistilo vytvoření HC1 soli vzniklého aminu, potom byl obsah každé nádoby zředěn na objem přibližně 4 ml a 1 ml každého roztoku bylo přeneseno do 4 ml nádoby se šroubovacím uzávěrem. Roztok byl ponechán odpařit se v digestoři v proudu vzduch až do sucha a potom byl umístěn ve vakuové peci po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Vzniklá rezidua potom byla vážena a použita přímo pro testování bez dalšího čistění. Zbytek materiálu (75 %) byl podobně odpařen.
Následující tabulky popisují dodatečné příklady 2-201. Tyto sloučeniny byly získány použitím kombinačně/paralelních technik způsobem podle předkládaného vynálezu. Všechny reakční podmínky byly stejné pro všechny desky a byly v zásadě v souladu se Schématem 2 a Příkladem 1. Skelet pro každou desku byl stejný a je znázorněn nad maticí 5x8. Různé funkční skupiny jsou ilustrovány v řádcích a sloupcích.
Ketony a aminy znázorněné na každé desce byly získány v souladu se Schématy a Přípravami, popsanými výše nebo způsoby podle stavu techniky.
• · • · • ·
• · » ·· · · ·· ·· ···· · · · · · · · 9 · · · · · to · · ·· · to · · · · · ♦ · · · · ·· • · · · · « · · · · • to ··· toto ·to · ·to·
Příklad 202
4-(3-[N-(2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)fenyl] -1,1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)-2-indolkarboxamid
4-(oxiranylmethoxy)-lH-indol-2-karboxamid,(2:1 s dioxanem) (0,304 g, 0,36 mmol, 1 eq) a produkt Přípravy 40 (0,312 g,
1,09 mmol, 3 eq) byly suspendovány v absolutním ethanolu (15 ml) . Suspense byla zahřívána na teplotu 50 °C, kdy všechny reagenty vstoupily do roztoku a zahřívání pokračovalo po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce byla směs ochlazena na teplotu okolí a pomalu se vytvářely krystaly. Bílá pevná látka byla filtrována a sušena za sníženého tlaku, což dalo 0,190 g (100% výtěžek) produktu.
Analýza vypočtená pro C28H31N5O5; C, 64,97; H, 6,04; N, 13,53. Nalezeno: C, 64,79; H, 6,08; N, 13,27.
MS: m/z (%) = 517,9 (100%), 290,1 (73%), 227,0 (38%).
Příklad 203 (S)-4-(3-[N-(2-[4-(4-carbamoylfenoxy)fenyl]-1, 1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)indol ·>
• 4
0' nh2
Míchaná směs (S)-(+)-(oxiranylmethoxy)-lH-indolu (7,00 g, 37,0 mmol) a 4-(4-(2-amino-2-methylpropyl)- fenoxy)benzamidu (21,0 g, 73,8 mmol) v methanolu (260 ml) byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 22 hodin. Směs byla potom zahřívána po dodatečné 4 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu na olej ovité residuum. Residuum bylo rozděleno ethylacetátem (200 ml), vodou (35 ml) a IN HC1 (33 ml) . Organický roztok byl promýván dvakrát roztokem IN HC1 (2 ml) ve vodě (33 ml) . Ethylacetátový roztok byl sušen nad Na2SO4, filtrován a filtrát byl koncentrován ve vakuu na pěnovité bledě žluté residuum. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii s 400 g silikagelu s mřížkou 230-400 a ethylacetát:ethanolem (gradient 5:1 až 4:1). Koncentrace odpovídajících frakci dala 14,8 g (84,5%) požadovaného produktu jako bílé pěnovité pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) byla konsistentní s požadovaným produktem.
Příklad 204 (S)—4—(3—[N—(2—[4—(4-carbamoylfenoxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino3-2-hydroxypropoxy)indol hydrochloridová sůl ·· · ·· ·· ·· ·· • · ·· · · · · « · · • · · · ···· · · 9· • · · ···· ··· • · · · · ·· ·· · · · ·
Míchaný roztok produktu Přikladu 203 (11,48 g, 24,24 mmol) v ethylacetátu (150 ml) byl podroben působení pomalu přidávaného roztoku 1M HCl/ethylacetátu (24 ml, 24 mmol) při teplotě okolí. Do vzniklého bílého precipitátu byl přidán dodatečný EtOAc (50 ml) a suspense byla míchána přibližně 1 hodinu při teplotě okolí. Výsledná suspense byla tlakově filtrována přes nerezový filtr pod dusíkovou atmosférou. Získaný produkt byl udržován pod stálým dusíkovým prouděním po dobu přibližně 2 hodiny. Filtr byl potom umístěn ve vakuové peci přes noc při teplotě 60 °C. Produkt byl sušen na konstantní hmotnost v sušicí peci při teplotě 75 °C, čímž se získalo 10,38 g (84,1%) bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg) : 51,22 (s, 6H) , 52,8-3,5 (m, 5H) , 64,05-4,35 (m, 3H), 66, 45-6,55 (m, 2H) , 66, 95-7,40 (m, 6H), 67,15-7,40 (m, 4H), 67,85-8,05 (m, 3H), 611,10 (br. s, 1H).
EA: Vypočteno pro C28H32CIN3O4: C 65,94, H 6,32, N 8,24. Nalezeno: C 65,72, H 6,25, N 7,97.
Přiklad 205 (S)—4—(3—[N—(2—[4—(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)indol hydrochlorid salt
NH2
Směs 4-(2-amino-2-methylpropyl)fenoxy)-5-karboxamid-pyridinu (21,11 g, 74,00 mmol), (S)-(+)-4- (oxiranyl-methoxy)-1Hindolu (7,00 g, 37,00 mmol), HOAc (90,4 mg, 1,48 mmol) a vody (12 ml) v MeOH (260 ml) byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 19,25 hodin. Směs byla ochlazena a koncentrována ve vakuu na olej. Residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (185 ml) a vodě (75 ml) a vzniklé vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla extrahována roztoky 1N HCl (34 ml), IN HCl/MeOH (30 ml/5 ml), IN HCl/voda/MeOH (15 ml/20 ml/10 ml) a 1N HCl (10 ml). Sloučené acidické vodné extrakty (obsahující přebytečný výchozí amin a produkt) byly promývány EtOAc (40 ml). Organické vrstvy byly sloučeny. pH vodné vrstvy byl změněno na slabě bázické (pH 7,0-7,5) adicí 5N NaOH (10 ml) a IN HCl (1 ml) . Vodná vrstva byla potom extrahována EtOAc (100 ml, 2 x 50 ml) . pH vodné vrstva bylo mírně zvýšeno přidáním 5N NaOH (0,25 ml). Vodná vrstva byla zředěna vodou (5 ml) a MeOH (5 ml) a potom byla extrahována EtOAc (2 x 50 ml). pH vodné vrstvy bylo zvýšeno přidáním 5N NaOH (1 ml) a vrstva byla extrahována dalším EtOAc (2 x 50 ml). pH vodné vrstvy bylo opětovně zvýšeno přidáním 5N NaOH (1 ml) a vrstva byla znovu extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Sloučené organické extrakty bázických vodných vrstev byly koncentrovány ve vakuu na přibližně 300 ml. Organická vrstva byla promývána vodou (50 ml) a potom byla koncentrována ve vakuu na 16,64 g oleje. Čistění 16,31 g oleje mžikovou chromatografií na silikagelu s mřížkou 230-400 pomocí 25:4:0,1 chloroform/methanol/~28% amonium jako eluentu dala 13,35 g (76,02%) volné báze jako produktu.
XH NWR (DMSO-dg) byla konsistentní s požadovaným produktem.
Míchaný roztok volné báze (11,86 g, 25,00 mmol) v EtOAc (280 ml) a isopropanolu (20 ml) byl okyselen přidáváním po kapkách 34 ml (přibližně 25 mmol HC1) přibližně 0,725M HCl(g) v EtOAc roztoku. Vzniklá suspense byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Směs byla filtrována (tlak dusíku). Filtrační koláč byl promýván dvakrát EtOAc (2 x 20 ml) a sušen ve vakuu při teplotě 50 °C, což dalo 12,48 g (97,65%) bílého prášku.
XH NMR byla konsistentní s požadovaným produktem a ukázala malé množství EtOAc, IPA a vody:
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 811,14 (s, 1H) , 9,1 (br s, 1H) ,
8,7 (br s, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,29-8,27 (m, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,30-7,29 (d, 2H) , 7,24-7,23 (m, 1H) , 7,14-6,99 (m, 5H), 6,54-6,49 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,14 (ni, 1H) , 3,04 (m, 2H), 1,27 (s, 6H) ;
MS (FD+) m/z 949 (31%), 475 (100%).
Přiklad 206 (S)-4-(3-[N-(2-[4-(4-carbamoylfenoxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
Diamino produkt z Přípravy 20 (0,304 g,
0,65 mmol) byl rozpuštěn v ledové kyselině octové (10 ml) a najednou podroben působení roztokem nitritu sodného (0,047 g, 0,68 mmol) ve vodě (5 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 5 minut a potom odpařena do sucha. Vzniklé residuum bylo čištěno pomocí sloupcové chromatografie vymýváním 20% MeOH/CHC13, což dalo 0,27 g (87%) pevné látky.
MS: m/z (%) = 475,9 (100%), 249,0 (5%), 950,7 (5%)
U NMR (300 MHz, d-MeOH): δ 1,35 (6H, s); 3,03 (2H, s); 3,40 (2H, m); 4,35 (3H, m); 6,95 (1H, d); 7,02 (4H, m); 7,31 (2H, d); 7,38 (2H, d); 7,87 (3H, d).
Příklad 207 (S)-4-(3-[N-(3-[4-carbamoylfenyl]-1,1dimethylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
Sloučenina uvedená získána nadpisu, 0,086 v Příkladě 206,
0,113 g
MS : m/z výše způsobem popsaným odpovídajícího diaminu.
(%): 398,3 (100%); 796,1 (20%) byla
XH NMR (300 MHz, d-MeOH): d 1,3 (6H, s) ; 1,85 (2H, m); 2,65
(2H, m) ; 3,02 (2H, m) ; 4,2 (3H, m) ; 6, 72 (1H, d); 7,20 (1H,
d) ; 7,25 (2H, d); 7,35 (1H, d) ; 7,75 (2H, d) .
Příklad 208
(S)-4-(3-[N-(3-[4-(4-carbamoyIfenoxy)fenyl]-1,1dimethylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
NH2
Sloučenina uvedená výše v nadpisu,
0,163 g (69%), byla získána způsobem popsaným v Příkladě 206, vycházejíce z
0,231 g odpovídajícího diaminu.
MS: m/z (%): 490,0 (100%, m++l)
XH NMR ( 300 MHz d-MeOH) : d 1,42 (6H, s) ; 1,98 (2H, m) ; 2,7 0
(2H, m); 3,20 (2H, m) ; 4,30 (3H, s); 6, 80 (1H, m); 6,98 (4H,
m) ; 7,25 (2 H, d); 7,35 (2H, d) ; 7,85 (2H, d) .
Příklad 209 (S)-4-(3-[N-(2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
Sloučenina uvedená výše v nadpisu, 0,156 g (65%), byla
získána způsobem popsaným v Příkladě 206, vycházejíce z
0,235 g odpovídajícího diaminu.
MS: m/z (%): 477,0 (100 % m++l)
XH NMR ( Ϊ300 MHz, d-MeOH): d 1,21 (6H, s); 2,90 (2H, s); 3,15
(2H, m) ; 4,25 (3H, m) ; 6,79 (1H, d) ; 7,0 (3H, m) ; 7,3 (4H,
m) ; 8,25 (1H, d); 8,6 (1H, s) .
Přiklad 210 (S)—4—(3—[N—(2—[4—([4-methoxykarbonylfenyl]methoxy)fenyl]1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
Sloučenina uvedená výše v nadpisu, 0,093 g (65%), byla získána způsobem popsaným v Příkladě 206, vycházejíce z 0,109 g odpovídajícího diaminu.
MS: m/z (%): 505,1 (100%, m++l)
NMH (300 MHz, d-MeOH) : 1,3 (6H, s) ; 2,95 (2H, s) ; 3,25 (2H, m); 3,95 (3H, s); 4,30 (3H, m); 5,16 (2H, s); 6,85 (1H, • ·
d) ; 6,90 (2H, d) ; 7,20 (2H, d) ; 7,40 (2H, m) ; 7,60 (2H, d) ; 8,15 (2H, d).
Příklad 211 (S)-4-(3-[N-(3-[4-(N-benzylcarbamoyl)fenyl]-1,1dimethylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy)benzotriazol
Sloučenina uvedená výše v nadpisu,
0,160 g (63%) , byla získána způsobem popsaným v Příkladě 206, vycházej íce z 0,
211 g odpovídajícího diaminu.
MS: m/z (%): 488 (100%, m++l) XH NMH (300 MHz, d-MeOH) : 1,45 (6H, (2H, m) ; 3,25 (2H, m); 4,35 (3H, s) ;
s) ; 2,0 (2H, m) ;
2,8
4,6 (2H, s); 6,85 (1H,
m); 7,25 (1H, m); 7,35 (8H, m); 7,80 (2H, d).
Příklad 212 (S)-4-(3-[N-(2-[4-(4-carbamoylfenoxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)-2-oxo-2,3-1Hbenzoimidazol hydrochloridová sůl » *
Surový 4-(4-(2-(N-((2S)-3-(2,3-diaminofenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)fenoxy)benzamid (1,49 g, 3,2 mmol) z Přípravy 20 byl rozpuštěn v 1N HC1 (100 ml) . Toluen (100 ml) byl přidán a dvoufázová směs byla podrobena působení trifosgenu (4,7 g, 16 mmol) a intenzívně míchána po dobu 18 hodin. V průběhu reakce na stěnách reakční nádoby precipitovala guma. Kapalina byla odstraněna usazováním a guma rozpuštěna v MeOH. Roztok byl absorbován na oxidu křemičitém a chromatografován na 200 g oxidu křemičitého vymýváním EtOAc/voda/n-propanol (80/15/5 objemově, třepání a použití vrchní vrstvy), aby se odstranil výchozí materiál. Kolona byl potom vymývána CHCl3/MeOH/NH4OH (25/5/1 objemově), čímž byl získán produkt. Po koncentraci a azeotropii pomocí EtOH bylo získáno 715 mg (46%) bílé pěny.
MS, 1H NWR (DMSO-d6) byly konsistentní s požadovaným produktem.
Volná báze (528 mg, 1,08 mmol), připravená výše, byla rozpuštěna v EtOH a podrobena působení 4N HC1 v dioxanu (0,75 ml, 3,0 mmol) . Roztok byl koncentrován ve vakuu, což dalo 595 mg bílé pěny jako hydrochloridové soli.
MS, XH NMR (DMSO-dg) byly konsistentní s požadovaným produktem.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou silní a selektivní agonisté β3 adrenergických
• A A A ·· · · • · · · · e · • · · · · · · · · •A A A AA ···· A
A A A A AAA
A- ·· 9-9 ** A 9 receptorů. Tento farmakologický účinek byl určen ve funkčním testu agonistů β3,
Funkční test agonistů β3
Buněčné linie ύβ2 DNA bylo exprimováno z plasmidu 57537, získaného z Američan Type Culture Collection. ύβχ a ύβ3 adrenergické receptory byly klonovány z lidských genomických knihoven použitím polymerázové řetězové reakce s degenerovanými sondami. Receptory plné délky byly klonovány, exprimovány a sekvencovány, aby se ověřila jejich identita vzhledem k publikovaným sekvencím (Γιβι; T. Frielle a kol. (1993) Molecular Pharmacology 44: 264-270) . Tyto receptory potom byly exprimovány v DXB-11 variantě CHO buněk, užívajíce vektor zachovávající odolnost vůči tetrahydrofolát reduktáze a hygromycinu. Krysí β3 receptor exprimující CHO buněčnou linii je znám ze stavu oboru. Mol. Pharm., Vol 40, str. 89599 (1991). CHO buňky byly kultivovány v 10 % dialyzovaném
FBS/vysokoglukózový DMEM/0,1 % prolin.
cAMP Test
Buněčné membrány byly získány z výše uvedených buněčných linií použitím hypotonického 25 mM Hepes (pH 7,4), 1 mM
EDTA, 20 μς/ιηΐ leupeptinu, 1 mM PMSF pufru se stíráním následovanými diferenciální centrifugací. Membrány byly inkubovány v 25 mM Tris (pH 7,6), 0,2% BSA, 2,6 mM Mg, 0,8 mM ATP, 0,1 30 mM GTP, 5 mM kreatinfosfátu, kreatin kinázy 50 U/ml, 0,2 mM IBMX při teplotě 32 °C. Agonisté byli přidáni a inkubace pokračovala po dobu 15 minut. Produkované
44 44 44
4 4 4 4 4
4444 4 * 44
44 4444 4
4 4 4 4 4 4 • 4 e'4 <* 4 4 4 t»·
444 • 44 • *Ť
44
4 cAMP bylo testováno použitím fluorescenční tracer-imuno testovací methody.
Testy s neporušenými buňkami byly prováděny s použitím suspendovaných buněk, vyjmutých z kultivačních nádob působením trypsinu. Buňky byly preinkubovány pomocí 0,5 mM IBMX při teplotě 37 °C. Byli přidáni agonisté a inkubace pokračovala po dobu 15 minut. Inkubace byla zastavena zahříváním suspenze ve vařící vodě. cAMP nebo cGMP v těchto a v soleus inkubacích byly zkoumány pomocí RIA (Amersham).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou agonisté β3 receptorů. Isoproterenol je obecně považován za neselektivního β3 agonistu a je široce používán pro porovnání při hodnocení účinku sloučeniny. Viz Trends in Pharm. Sci. , 15: 3 (1994). Ve funkčním agonistickém β3 testu sloučeniny vykazovaly alespoň 30%, výhodně 50% a nejvýhodněji nad 85% odezvy isoproterenol na jednotlivou dávku 50 pmolu. Dávková titrace odezvy agonistů podávala hodnoty EC50 menší než 10 μΜ, výhodně menší než 1 μΜ. Ve funkčním testu dávková titrace dávala pro isoproterenol hodnoty EC50 1,1 ± 0,5 mM.
Při zkoumání vzhledem k βι a β2 receptorům ve funkčním testu experimenty s dávkovou titrací naznačovaly, že u sloučenin podle vynálezu je receptorová stimulace velmi redukována nebo k ní nedochází. To bylo zjištěno měřením vnitřní aktivity (maximální dosažené odezvy) ve srovnání s isoproterenolem. Nárokované sloučeniny obecného vzorce I jsou selektivní agonisté β3 receptorů a mají vnitřní aktivitu menší než 3 % odezvy isoproterenolu.
• Φ · ·· φφ φφ ·· • e ·« · · · · « · » • φ φ φ φ · ® φ φφφφ • φ φ φφ φφ φ t φφφφ φ • é φ φφφφ φφφ φφ φφφ «· φφ φ * · ·»
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy selektivní agonisté β3 adrenergických receptorů.
Jako agonisté β3 jsou sloučeniny užitečné pro léčení stavů u savců, při kterých bylo prokázána role β3 receptorů. Výhodně je léčeným savcem člověk. Relace mezi modulací β3 receptorů a léčbou nemoci jako je diabetes typu II a obezita je dobře známa. Další známé stavy zahrnují: gastrointestinální poruchy, jako je gastrointestinální motilita, astma a deprese. Předkládané sloučeniny jsou tedy užitečné při léčení zánětlivých střevních onemocnění (Crohnova nemoc nebo vředová kolitida), dráždivý střevní syndrom, nespecifický prudký průjmový syndrom, astma a deprese.
Při léčení jiných savců než je člověk jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu užitečné pro dosažení zisku tělesné hmotnosti a/nebo zvýšeni účinnosti využití potravy a/nebo snížení netukové tělesné hmotnosti a/nebo snížení porodní úmrtnosti a zvýšení počtu postnatálních přežití.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II jsou výhodně formulované před podáním. Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické formulace zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipientů.
Předkládané farmaceutické formulace jsou připraveny známými způsoby s využitím dobře známých a snadno dostupných přísad. Při vytváření kompozic podle předkládaného vynálezu je
• • · • · ·· • ·
• · • • • • • •
• • • • · · • • • ·
*
• • · · • • • · • · • * « · • • • · •
účinná složka obvykle smíchaná s nosičem nebo zředěna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového obalu nebo v jiném obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspensí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v tekutém médiu), měkkých a tvrdých želatinových kapsli, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilních prášků.
Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel
zahrnuj i laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol,
škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty,
kozinec, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou
celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoáty, talek, stearan hořečnatý a minerální olej. Formulace navíc mohou zahrnovat mazací činidla, smáčecí činidla, emulsifikátory a suspenzní činidla, konzervační činidla, bobtnací činidla nebo chuťová činidla. Kompozice podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě a každá dávka obsahuje od asi 0,1 do asi 500 mg, výhodně od asi 5 do asi 200 mg účinné složky. Je však zřejmé, že terapeutická podávaná dávka bude určena lékařem v závislosti na okolnostech, které zahrnují léčený stav, volbu sloučeniny, která bude podávána a zvolenou cestu podávání a «* · ·· · · ·· »· • ♦ · · · · · 6··· • · · · · · · · · ··· • · · «··» ··* • » · · · ·« ·· «· o · proto výše uvedené dávky nemají za cíl žádným způsobem omezit rozsah předmětu vynálezu. Sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, které zahrnují podávání orální, rektální, transdermální, subkutánní, topické, intravenózní, intramuskulární nebo intranasální. Pro všechny indikace bude typická denní dávka obsahovat od asi 0,05 mg/kg do asi 20 mg/kg účinné složky, představované sloučeninou podle vynálezu. Výhodné denní dávky budou od asi 0,1 do asi 10 mg/kg a ideálně od asi 0,1 do asi 5 mg/kg. Pro topické podávání však je typická dávka od asi 1 do asi 500 gg sloučeniny na 1 cm2 ošetřené tkáně. Výhodně bude množství aplikované sloučeniny od asi 30 do asi 300 gg/cm2, výhodněji od asi 50 do asi 200 gg/cm2 a nejvýhodněji od asi 60 do asi 100 gg/cm2'
Následující příklady formulací jsou pouze ilustrativní a nemají za cíl omezit žádným způsobem rozsah předmětu vynálezu.
• ·
Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (S)-4-(3-[N-(2-[4-(4-
karbamoylfenoxy)fenyl]-1,1dimethylethyl)amino]-2hydroxypropyl)indol, hydrochlorid škrob, sušený stearan horečnatý 25 425 10
Celkově 4 60 mg
Výše uvedené kapsle byly smíchány a plněny do tvrdých
želatinových kapslí v množství 460 mg.
Principy, výhodná provedení a způsoby provádění
předkládaného vynálezu byly popsány výše. Vynález , jež má
být chráněn však není omezen na konkrétní formy a provedení, které byly probírány, neboť tyto je třeba považovat za ilustrativní a nikoli za restriktivní. Odborník může provést obměny a změny, aniž by se odchýlil od ducha a rozsahu vynálezu.
Zastupuj e:
Dr. Otakar
JUDr. Otakar Švorčík advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce I:
    Rf. Rt.
    (I) ve kterém:
    Xi je —OCH2—, -SCH2- nebo vazba;
    Ri je kondenzovaný heterocyklus obecného vzorce
    R2 a R3 jsou nezávisle H, Ci~C4 alkyl nebo aryl;
    R4 je popřípadě substituovaný heterocyklus nebo skupina • ·
    - 99 zvolená ze souboru, zahrnujícího:
    X2 je vazba nebo přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku; R5 je H nebo C1-C4 alkyl; Re je H nebo C1-C4 alkyl; nebo R5 a R6 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému j sou
    vázány, vytváří C3-C6 cykloalkyl;
    nebo R6 vytváří s X2 a uhlíkem, ke kterému je X2 vázáno, C3-C8 cykloalkyl;
    nebo R6 vytváří s X2, uhlíkem, ke kterému je X2 vázáno
    R4:
    * · · · · ♦ · ·€ · · · · 9 ·· • · · · · · ··«· • 9 9 9 9 9 9 99 9 99
    9 9 9 9 9 9 99
    99 9 99 99 999 9 za předpokladu, že R5 je H;
    R7 je H, halo, hydroxy, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, aryl, CN, COOR2, CONHRz, NHCOR2, 0R2, NHR2, SR2, SO2R2, SO2NHR2 nebo SOR2;
    Rg je nezávisle H, halo nebo Cx-C4 alkyl;
    Rg je halo, CN, ORXo, Cxx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, CO2R2, CONRXXRX2, CONH(Cx-C4 alkyl nebo Cx-C4 alkoxy), SR2, CSNR2, CSNRxxRx2, SO2R2, SO2NRXXRX2, SOR2, NRxxR12, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo C2-C4 alkenyl substituovaný CN, CO2R2 nebo CONRXXRX2;
    Rx0 je Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, (CH2)nC3-C8 cykloalkyl, (CH2)naryl, (CH2)„heterocyklus, (CH2)„C3-C8, popřípadě substituovaný cykloalkyl, (CH2)„ popřípadě substituovaný aryl, (CH2)n popřípadě substituovaný heterocyklus;
    Rn a R12 jsou nezávisle H, Cx-C4 alkyl, aryl, (CH2)„aryl nebo vytvářejí s dusíkem, ke kterému jsou vázány, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;
    Ai a A2 jsou nezávisle 0, S, NH, CH2, NCH3 nebo NCH2CH3;
    m je 0 nebo 1;
    n je 0, 1, 2 nebo 3;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    R7 je H, halo, hydroxy, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkoxy, NH2, SR2, SO2R2 nebo SOR2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které
    Ri je •« < · · · · e ·· · » * e· · · ♦ · · «» « · · · ···· · ···
    101— · * · · ·· » ··» • · · ·» ·· · · ·· · *»
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R5 a R6 jsou methyl a Ai a A2 jsou NH.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které R4 je
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R4 je
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které Rio je fenyl nebo pyridyl a uvedený fenyl nebo pyridyl je substituován —CONRnRi2, — CO2R2, — SO2R2 nebo —SO2NRixR42
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce II:
    - 102
    4 · 9 * · 9 9 9 ·9 · • · ·· · « 9 · · ·* • · · 9 · · · · 9 99 9
  9. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9·
    9 9 9 9 9 9 9 9 ··
    R? Rt.
    ve kterém :
    Ri je (II)
    Xx je -OCH2-, -SCH2- nebo vazba;
    vazba mezi A3 a A4 je buď jednoduchá nebo dvojitá vazba;
    A3 a A4 jsou nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku;
    R2 a R3 jsou nezávisle H, Ci~C4 alkyl nebo aryl;
    R4 je popřípadě substituovaný heterocyklus nebo skupina zvolená ze souboru, zahrnujícího:
    103
    X2 je vazba nebo přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R5 je H nebo Ci-C4 alkyl;
    R6 je H nebo C1-C4 alkyl;
    nebo R5 a R6 vytváří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, C3~C6 cykloalkyl;
    nebo Rg vytváří s X2 a uhlíkem, ke kterému je X2 vázáno, C3-C8 cykloalkyl;
    nebo Rg vytváří s X2, atomem uhlíku, ke kterému je X2 vázáno, a R4: za předpokladu, že R5 je H;
    R7 je H, halo, hydroxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, aryl,
    104 • 9 A A A AA · Α 9· • * AA AAA · 9 A 9 • · 9 A A AAA * A ·· • A A ♦ · AA A« A A A A · • A A · · A A AA·
    CN, COOR2, CONHR2, NHCOR2, OR2, NHR2, SR2 SO2R2, SO2NHR2 nebo SOR2 ;
    Rg je nezávisle H, halo nebo Ci-C4 alkyl;
    R9 je halo, CN, ORio, Ci~C4 alkyl, Ci~C4 haloalkyl, CO2R2, C0NRnRi2, CONH(Ci-C4 alkyl nebo Ci-C4 alkoxy) , SR2, CSNR2, CSNRnRi2, SO2R2, SO2NRnRi2, SOR2, NRhRi2, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo C2-C4 alkenyl substituovaný CN, CO2R2 nebo C0NRnR12;
    Rio je Ci-C4 alkyl, C4-C4 haloalkyl, (CH2)nC3-C8 cykloalkyl, (CH2)naryl, (CH2) nheterocyklus, (CH2)nC3-C8 popřípadě substituovaný cykloalkyl, (CH2)n popřípadě substituovaný aryl nebo (CH2)n popřípadě substituovaný heterocyklus;
    Rn a R12 jsou nezávisle H, Ci-C4 alkyl, aryl, (CH2)naryl nebo vytvářejí s dusíkem, ke kterému jsou vázány, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;
    m je 0 nebo 1;
    n je 0, 1, 2 nebo 3;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    9. Sloučeniny podle nároku 8, ve které A3 a A4 jsou CH.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce :
    ve kterém:
    A5 je CH nebo N.
    105 -
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které
    R7 je H;
    Xi je -OCH2- a
    X2 je methylen nebo ethylen.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které R10 je fenyl nebo pyridyl a uvedený fenyl nebo pyridyl je substituován -CONRhRi2, CN, -CO2R2, -SO2R2 nebo -SO2NRuR12.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, zvolená ze souboru, zahrnuj iciho:
    0‘
    106 -
    • 4 · 44 • 4 • 9 4 4 • 4 9· 9 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 ··· 4 4 4 4 4 • · • • 9 • · • • 4
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo
  14. 14. Sloučenina podle nároku 8, ve které
    A4 j e N a
    A3 je CH nebo N.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce:
    ve kterém:
    A5 je CH nebo N.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, ve které R7 je H, halo, hydroxy, Cx-C4 alkyl, C4-C4 alkoxy, NH2, SR2, SO2R2 nebo SOR2.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, ve které
    107 -
    R7 je H,
    Xi je -OCH2- a
    X2 je methylen nebo ethylen.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které Rí0 je fenyl nebo pyridyl a uvedený fenyl nebo pyridyl je substituován
    C0NRnR12, CO2R2, CN, SO2R2 nebo SO2NRnR12.
  19. 19.
    Sloučenina podle nároku 18, zvolená ze souboru zahrnuj iciho:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    108
  20. 20. Způsob léčeni diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 savci, který má její potřebu.
  21. 21. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 7 savci, který má její potřebu.
  22. 22. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 8 savci, který má její potřebu.
  23. 23. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 10 savci, který má její potřebu.
  24. 24. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 13 savci, který má její potřebu.
  25. 25. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 14 savci, který má její potřebu.
  26. 26. Způsob léčení diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 19 savci, který má její potřebu.
  27. 27. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 savci, který má její potřebu.
  28. 28. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 7 savci, který má její potřebu.
  29. 29. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 8 savci, který má její potřebu.
    109 -
    30. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 10 savci, který má její potřebu. 31. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 13 savci, který má její potřebu. 32. Způsob léčení obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 14 savci, který má její potřebu. 33. Způsob léčení obezity zahrnující podávání
    sloučeniny podle nároku 19 savci, který má její potřebu.
    34 .
    Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku
    1 savci, který má její potřebu.
    35. Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 7 savci, který má její potřebu.
    36.
    Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 8 savci, který má její potřebu.
    37 .
    Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 10 savci, který má její potřebu.
    38. Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 13 savci, který
    110 - • · ·· 4 4 4 4 4 44 • · 4 4 4444 4444
    4 4 4 44 44 4« 44444
    444 444444» má její potřebu.
    39. Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnuj ící podávání sloučeniny podle nároku 14 savci, který má její potřebu. 40. Způsob působení jako agonista β3 receptorů, zahrnuj ící podávání sloučeniny podle nároku 19 savci, který
    má její potřebu.
    41. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 1, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    42. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 7, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    43. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 8, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    44. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 10, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    45. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní
    111 složku sloučeninu podle nároku 13, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    46. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 14, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    47. Farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 19, doplněnou alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
    48. Sloučenina obecného vzorce III:
    ve kterém : A5 je CH nebo N;
    X2 je vazba nebo přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku.
    R5 je H, C1-C4 alkyl;
    Rg je H, C1-C4 alkyl;
    nebo R5 a Rg vytváří s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány, C3~C6-cykloalkyl;
    nebo Rg vytváří s X2 a atomem uhlíku, ke kterému je X2 vázáno, C3—Cg cykloalkyl;
    - 112 Ri4 je C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, hydroxy, karboxy, tetrazolyl, acyl, COOR2, CONR11R12, CONH(Ci-C4 alkoxy) , kyano, C1-C4 alkoxy, C1.-C4 alkyl, fenyl, nitro, NRnR12, NHCO(Ci-C4 alkyl), NHCO(benzyl), NHCO(fenyl), SR2, S (C1-C4 alkyl), OCO(Ci-C4 alkyl), S02 (NR11R12) , S02 (C1-C4 alkyl) nebo S02 (fenyl);
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    49. Sloučenina podle nároku 48, ve kterém
    R5 a Rď je methyl a
    X2 je methylen nebo ethylen.
    50. Sloučenina podle nároku 49, ve které R14 je CONH2.
    51. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce IA ve kterém
    A5 je CN nebo N, který zahrnuje v kroku 1 hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce IB:
    113 - (IB) ;
    a v kroku 2 rea kci produktu kroku 1 pro vytvoření kyselé adiční soli. 52. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, který zahrnuj e v kroku 1 reakci epoxidu obecného vzorce: (XI) s aminem obecného vzorce (B) :
    a v kroku 2 reakci produktu kroku
    1 pro vytvořeni kyselé adiční soli.
    114 • · · ·♦ ··· • · ·· ·· ·· • · · · · · ···· · ·9 9
    9 9 9 9 99 9 99
    9 9 9 9 9 99
    99 99 9999
    53. Způsob podle nároku 52, ve kterém amin má obecný vzorec (IIIA):
    2ΜχΧ:~Ο“°· R$ R6 (IIIA
    ve kterém
    A5 je CH nebo N;
    R14 je Cx-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, hydroxy, karboxy, tetrazolyl, acyl, COOR2, CONR11R12, CONH(Ci-C4 alkoxy) , kyano, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, fenyl, nitro, NRnRi2, NHCO(Ci-C4 alkyl), NHCO(benzyl), NHCO(fenyl), SR2, S (C1-C4 alkyl),
    OCO(CX-C4 alkyl), SO2(NRnR12) , S02(C1-C4 alkyl) nebo S02 (fenyl) .
    Zastupuje:
CZ98820A 1995-09-21 1996-09-20 Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté CZ82098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US408295P 1995-09-21 1995-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ82098A3 true CZ82098A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=21709052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98820A CZ82098A3 (cs) 1995-09-21 1996-09-20 Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6060492A (cs)
EP (1) EP0764640A1 (cs)
JP (1) JPH11512701A (cs)
KR (1) KR19990045726A (cs)
CN (1) CN1202107A (cs)
AU (1) AU715175B2 (cs)
BR (1) BR9610852A (cs)
CA (1) CA2232434A1 (cs)
CZ (1) CZ82098A3 (cs)
EA (1) EA002778B1 (cs)
HU (1) HUP9802814A3 (cs)
IL (1) IL119270A0 (cs)
MX (1) MX9802130A (cs)
NO (1) NO981203L (cs)
NZ (1) NZ318718A (cs)
PL (1) PL327408A1 (cs)
TR (1) TR199800518T1 (cs)
WO (1) WO1997010825A1 (cs)
ZA (1) ZA967892B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) * 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) * 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
CA2312849A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Charles David Jones Selective .beta.3 adrenergic agonists
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
EP0947494A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and phenoxymethyltetrazole having antitumor activity
CA2350062A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent
WO2000035890A1 (fr) * 1998-12-15 2000-06-22 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes heterocycliques et compositions de medicaments les renfermant
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU6049500A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 Eli Lilly And Company Treatment of cardiac abnormalities with aryloxy propanolamines
WO2001007026A2 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
US6534504B1 (en) 1999-11-15 2003-03-18 Eli Lilly And Company Indazolyloxy propanolamines for improving livestock production
US6841563B1 (en) 1999-11-15 2005-01-11 Eli Lilly And Company Aryloxy propanolamines for improving livestock production
AU1580001A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
AU1572701A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Eli Lilly And Company Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines
WO2001036411A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Crystalline salts of (s)-4-(3-[n-(2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl]-1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy)indole
BR0015578A (pt) * 1999-11-15 2002-07-09 Lilly Co Eli Arilóxi propanolaminas para melhorar a produção de rebanhos
JP4988128B2 (ja) 2000-07-13 2012-08-01 イーライ リリー アンド カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
AU2002234134A1 (en) 2000-11-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
WO2002094820A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Eli Lilly And Company Crystalline salts of 2-(4-{2-[2-hydroxy-3-(2-thiophen-2-yl-phenoxy)-propylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-nicotinonitrile
WO2003016307A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
EP1444224B1 (en) 2001-08-14 2006-05-03 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
WO2003024948A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
DE60238929D1 (de) 2001-10-29 2011-02-24 Boehringer Ingelheim Int Mnk-kinase-homologe proteine, die an der regulierung der energiehomöostase und dem organellen metabolismus beteiligt sind
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
ES2299618T3 (es) 2001-11-20 2008-06-01 Eli Lilly And Company Agonistas beta-3-adrenergicos.
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
EP1467733A1 (en) * 2002-01-11 2004-10-20 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
HRP20050253B1 (hr) 2002-09-19 2013-11-08 Eli Lilly And Company Diaril eteri kao opioid antagonisti opioidnih receptora
EP1722120A4 (en) * 2004-03-02 2012-10-24 Ntn Toyo Bearing Co Ltd ROTATION TRANSMISSION DEVICE
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
WO2007077111A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds and methods for carbazole synthesis
AU2010336020A1 (en) 2009-12-21 2012-08-16 The University Of Queensland Neuronal stimulation
EP2632457B1 (en) 2010-10-28 2017-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
WO2014055286A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Eli Lilly And Company Methods for improving chicken production
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
EP3429603B1 (en) 2016-03-15 2021-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
ES2983048T3 (es) 2017-09-22 2024-10-21 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PAD
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
RS65576B1 (sr) 2017-11-24 2024-06-28 Jubilant Episcribe Llc Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5
AU2019234185B2 (en) 2018-03-13 2024-08-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
MX2021015850A (es) * 2019-07-01 2022-04-18 Curasen Therapeutics Inc Agonista beta adrenergico y metodos de uso del mismo.
CN114380811A (zh) * 2021-12-29 2022-04-22 天和药业股份有限公司 一种卢巴贝隆的合成方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE379196B (cs) * 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES421880A1 (es) * 1973-12-28 1976-04-01 Elmu Sa Procedimiento de obtencion de 1-timoxi-2-propanol-aminas farmacologicamente activos.
JPS5310974B2 (cs) * 1974-06-10 1978-04-18
CH624395A5 (cs) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
CA1108619A (en) * 1977-08-12 1981-09-08 Carl H. Ross 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives and the preparation thereof
ES465788A1 (es) * 1978-01-05 1979-01-01 Lafarquim Procedimiento de obtencion de un derivado de morfolina y sussales
DE2805404A1 (de) * 1978-02-09 1979-08-16 Merck Patent Gmbh 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4391826A (en) * 1978-07-03 1983-07-05 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
CH636856A5 (en) * 1978-07-17 1983-06-30 Sandoz Ag 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
US4751246A (en) * 1978-08-30 1988-06-14 Sterling Drug Inc. Compositions and method
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3161165D1 (en) * 1980-05-08 1983-11-17 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0040915B1 (en) * 1980-05-22 1984-03-21 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1175851A (en) * 1980-09-26 1984-10-09 Beecham Group Limited Secondary amines
GB2096988B (en) * 1980-11-20 1984-08-01 Beecham Group Ltd Aromatic hydroxyamines
EP0066351B1 (en) * 1981-03-06 1985-06-26 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0068669A1 (en) * 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0070134B1 (en) * 1981-07-11 1985-11-13 Beecham Group Plc Secondary phenyl ethanol amines and their pharmaceutical use
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2523965B1 (fr) * 1982-03-24 1985-09-27 Bellon Labor Sa Roger (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3360426D1 (en) * 1982-04-08 1985-08-29 Beecham Group Plc N-substituted derivatives of ethanol amine
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DE3368258D1 (en) * 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0102213A1 (en) * 1982-08-21 1984-03-07 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
GB8507942D0 (en) * 1985-03-27 1985-05-01 Beecham Group Plc Compounds
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine
DE3800096A1 (de) * 1988-01-05 1989-07-13 Bayer Ag Verwendung von benzimidazolderivaten als leistungsfoerderer
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
EP0345056B1 (en) * 1988-06-03 1995-02-01 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to serotonin antagonists
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
FR2640969B1 (cs) * 1988-12-23 1991-11-22 Midy Spa
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8905336D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Ici Plc Chemical compounds
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
US5360811A (en) * 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
SE467797B (sv) * 1991-01-16 1992-09-14 Excelsior Dev Inc Momentmutter eller momentskruv med koniskt gaengfoerband
EP0499755A1 (fr) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1994003425A2 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
EP0627407A1 (fr) * 1993-05-28 1994-12-07 MIDY S.p.A. Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant
PL312005A1 (en) * 1993-06-14 1996-04-01 Pfizer Binary amines as antidiabetic and antiobesitic agents
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1995004047A1 (en) * 1993-07-31 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ318718A (en) 1999-10-28
US6060492A (en) 2000-05-09
WO1997010825A1 (en) 1997-03-27
EA002778B1 (ru) 2002-08-29
US5977154A (en) 1999-11-02
US6093735A (en) 2000-07-25
ZA967892B (en) 1998-03-18
EA199800316A1 (ru) 1998-10-29
AU715175B2 (en) 2000-01-20
BR9610852A (pt) 1999-07-13
EP0764640A1 (en) 1997-03-26
HUP9802814A2 (hu) 1999-10-28
KR19990045726A (ko) 1999-06-25
NO981203D0 (no) 1998-03-17
HUP9802814A3 (en) 2002-12-28
US5786356A (en) 1998-07-28
MX9802130A (es) 1998-05-31
AU7077896A (en) 1997-04-09
US5939443A (en) 1999-08-17
CA2232434A1 (en) 1997-03-27
CN1202107A (zh) 1998-12-16
TR199800518T1 (xx) 1998-06-22
PL327408A1 (en) 1998-12-07
IL119270A0 (en) 1996-12-05
NO981203L (no) 1998-05-06
JPH11512701A (ja) 1999-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ82098A3 (cs) Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté
US6265581B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
EP1444224B1 (en) 3-substituted oxindole beta-3 agonists
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
US6686372B2 (en) Selective β3 adrenergic agonists
EP1421078B1 (en) Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes
Winn et al. 2, 4-diarylpyrrolidine-3-carboxylic acids potent ETA selective endothelin receptor antagonists. 1. Discovery of A-127722
US6617347B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
CZ183198A3 (cs) Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek
CZ82198A3 (cs) Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté
US8008299B2 (en) Urotensin II receptor antagonists
IL134420A (en) AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
HK1023768A (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
CA2557642A1 (en) Ion channel modulators
AU3011500A (en) Selective bita3 adrenergic agonists
HK1009389A (en) Carbazole analogues as selective b3 adrenergic agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic