JP2003514801A - 家畜の生産を改善するためのインダゾリルオキシプロパノールアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ｉ）： 【化６６】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （背景技術） 酪農の重要な目標は、家畜から得られる肉の量を増大したり、該肉の質を改善
することができる生物学的に活性な薬物を開発することである。

【０００２】 家畜から得られる食料の「量を増大すること」とは、とりわけ家畜の成長を促
進すること、家畜を飼育するのに利用する飼料の効率を増大すること、および／
または家畜の徐脂肪体重の産生を増大することを意味する。これらの性質を有す
る生物学的に活性な薬物は、通常「タンパク同化性薬物」と呼ばれる。

【０００３】 家畜から得られる食料の「質を改善すること」とは、とりわけ食肉および鳥肉
の皮下脂肪の量、並びに腹部の「脂肪パッド」の大きさを減少させることを意味
する。皮下脂肪は、大量の肉を消費する個体のコレステロールおよび中性脂肪の
レベルを上昇させ、最小限の栄養値となり、そして肉の総量を減少させ得る。従
って、肉からこの種の脂肪を減少させたり、または除去することが望ましい。一
方で、通常「霜降り」と呼ばれる筋肉内の脂肪は、肉の風味にプラスに寄与し、
高品質を保つ。従って、霜降りは望ましい品質と考えられる。脂肪分解性である
生物学的に活性な薬物は、皮下脂肪を減少させるが、筋肉内の脂肪を保つことが
できる。

【０００４】 アリールプロパノールアミンを一般的に開示するある刊行物（例えば、米国特
許第５，０１３，７６１号およびＷＯ９７／１０８２５）が、通常発行されてい
る。肉の生産の経済性を改善するために、家畜から得られる肉の量を増大させた
り、該肉の質を改善することによって、タンパク同化性（anabolic）であって脂
肪分解性である薬物の開発についての要求が存在し続ける。収益性の更なる上昇
は、長時間持続するタンパク同化性／脂肪分解性の薬物を開発することによって
達成することができる。その理由としては、該薬物は投与回数が少なくてよく、
使用するのに便利で且つ経済的であるからである。

【０００５】 （発明の概要） 下記の構造式（Ｉ）および（ＩＩＩ）で示すインダゾリルオキシプロパノール
アミンは、家畜に投与した場合に（実施例７および表１）、タンパク同化性およ
び脂肪分解性の両方であることを見出した。これらの化合物のタンパク同化性効
果および脂肪分解性効果は他のアリールオキシプロパノールアミンよりも長い時
間持続することをも見出した。具体的に、本発明のインダゾリルオキシプロパノ
ールアミンを用いて処置した子牛における、４８時間後の血清尿素窒素（ＳＵＮ
）レベルの減少率および２４時間後の非エステル化の脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベル
の増加率が、他のアリールオキシプロパノールアミンを投与した場合（実施例８
および表２）よりも有意に大きいことを見出した。ＳＵＮの減少率はタンパク同
化活性の指標であり、ＮＥＦＡの増加率は脂肪分解性効果の指標である。これら
の結果に基づいて、新規な化合物および家畜からの肉の生産を改善する新規な方
法を本明細書に開示する。

【０００６】 本発明の１態様は、構造式（Ｉ）：

【化３８】 で示される化合物、およびその生理学的に許容し得る塩である。 該式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分
枝のアルキル基である。 環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは独立して、置換または無置換である。しかしながら、
但し、環Ｃは、構造式（ＩＩ）：

【化３９】 ［式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性のヘ
テロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の更なる置換基で置換される］ で示される基によってパラ位では置換されない。

【０００７】 本発明の別の実施態様は、構造式（ＩＩＩ）：

【化４０】 で示される化合物、およびその生理学的に許容し得る塩である。 該式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分
枝のアルキル基である。 環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｅは独立して、置換または無置換である。しかしな
がら、但し環Ｅは、−Ｎ−についてメタ位であって酸素と結合した炭素について
オルト位では−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない。ここで、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
ル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
ヘテロ環を形成する。

【０００８】 本発明の別の実施態様は、家畜から得られる肉の量を増大したり、該肉の質を
改善する方法である。該方法は、該動物に１つ以上の構造式（Ｉ）で示される化
合物の有効量を投与することを含む。本発明の別の実施態様は、家畜動物から得
られる肉の量を増加したり、該肉の質を改善する方法である。該方法は、該動物
に、１つ以上の構造式（ＩＩＩ）で示される化合物の有効量を投与することを含
む。

【０００９】 本発明のインダゾリルオキシプロパノールアミンは、タンパク同化活性および
脂肪分解活性の両方を有し、従ってそのものは肉の産出量を増大し、その脂肪含
有量を減少するために、該家畜に投与することができる。その上、これらイミダ
ゾリルオキシプロパノールアミンのタンパク質同化活性および脂肪分解活性の期
間は、他の構造的に関連するアリールオキシプロパノールアミンよりもインビボ
でより長い。結論として、インダゾリルオキシプロパノールアミンは少ない回数
および／またはより少ない用量で投与すればよいために、インダゾリルオキシプ
ロパノールアミンは、他のアリールオキシプロパノールアミンよりも使用するの
に便利で且つ経済的である。本発明の化合物は、健康な動物を処置することを目
的とする。

【００１０】 （詳細な説明） 本発明は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物に関する。本発明は
また、１つ以上の本発明の化合物を家畜に投与することによって、家畜の生産を
改善する方法をも含む。

【００１１】 好ましい実施態様において、化合物は構造式（ＩＶ）：

【化４１】 ［式中、 環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１およびＲ２は、構造式（Ｉ）において上記の通りであ
る。 環Ｅは、置換または無置換である。そして、 Ｘは、−ＣＮ−または−Ｎ−である］ で示される。

【００１２】 構造式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ２はメチルであって、環Ａ〜Ｃは更に
置換基を有しないことが好ましい。

【００１３】 好ましい実施態様において、本発明の化合物は構造式（Ｖ）：

【化４２】 で示される。 該式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。 環Ｅは、置換または無置換である。環Ｅの適当な置換基の例としては、ハロ、
−ＣＮ、−ＯＲ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ
５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＲ５、−ＣＳ
Ｎ６Ｒ７、−ＣＳＮ６Ｒ７、−ＳＯ_２Ｒ５、−ＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯＲ５お
よび−ＮＲ６Ｒ７を含む。好ましい置換基は、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ ＣＨ_３および−ＳＯ_２ＮＨ_２であるか、または構造式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ
）：

【化４３】 で示される。 −ＳＯ_２ＣＨ_３はより好ましい置換基である。 Ｒ５は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリールである。 Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくは−
（ＣＨ_２）_ｎアリールであるか、またはそれらの各々が結合した窒素原子と一緒
になってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルであ
る。 ｎは、０、１、２または３である。

【００１４】 別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）または（
Ｖ）で示される。しかしながら、但し環Ｅは−Ｘ−についてメタ位であって酸素
に結合した炭素についてオルト位では、−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない
。ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ
４アルキル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳
香族性のヘテロ環を形成する。

【００１５】 表１および２に示す化合物１〜５も本発明に含む。

【００１６】 構造式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）で示す化合物、並びに表１およ
び表２に示す化合物１〜５を含めた、本明細書に開示する該化合物の生理学的に
許容し得る塩を含む。塩は、適当な塩基と反応させることによって、酸性の官能
基を含む化合物から生成することができる。それらの塩は、無機塩基（例えば、
アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸
水素塩など）から誘導される塩、並びに塩基性の有機アミン（例えば、脂肪族性
および芳香族性のアミン、脂肪族性ジアミン、ヒドロキシアルカアミンなど）か
ら誘導される塩を含む。従って、本発明の塩を製造するのに有用なそれら塩基は
、例えば水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルア
ミンおよびエタノールアミンなどを含む。

【００１７】 アミン部分のために、本明細書で開示する化合物の塩は、適当な酸と反応させ
ることによっても製造することができる。該塩を得るのに通常使用する酸は、無
機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸）、有機酸
（例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブ
ロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸）、並び
に関連する無機酸および有機酸の塩を含む。従って、それら医薬的に許容し得る
塩としては例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩
、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
、２−ブチン−１，４−二酸塩、３−ヘキシン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
の塩を含む。

【００１８】 置換されている場合には、環Ａ〜Ｅは、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）に示す置換基に
加えて、１、２または３個の置換基を有することができる。適当な置換基として
は、化合物のタンパク同化性および脂肪分解性を有意に低下させない置換基であ
る。適当な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ、
−ＮＯ_２、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−Ｎ
Ｒ’’ＣＯＯＲ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＯＮＲＲ’Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＳＮ
Ｒ’Ｒ’’、−ＣＳＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’を含む。Ｒ’およびＲ
’’は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールである。加えて、Ｒ
’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合（例えば、−ＮＲ’Ｒ’’、
−ＣＯＮＲ’Ｒ’’または−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’）には、ＲおよびＲ’はそれら
が結合している窒素原子と一緒になって非芳香族性のヘテロ環を形成することが
できる。

【００１９】 アリール基としては、例えば炭素環式芳香族基（例えば、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）およびヘテロ
アリール基（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラニル、３−ピラニル
、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リルおよび５−オキサゾリルを含む）を含む。

【００２０】 アリール基はまた、炭素環式環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテ
ロアリール環と縮合した、縮合多環芳香環式をも含む。例えば、１−ベンゾイミ
ダゾリニル、２−ベンゾイミダゾロニル、１−ベンゾイミダチオアゾリニル、２
−ベンゾイミダチオアゾロニル、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カ
ルバゾリル、４−カルバゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−イ
ンダゾリル、６−インダゾリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２
−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２
−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリ
ル、２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、１−イソキノ
リニル、３−キノリニル、１−イソインドリルおよび３−イソインドリルを含む
。本明細書で使用する通り、用語「アリール」の範囲には、１つ以上の炭素環式
芳香環および／またはヘテロ芳香環がシクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロ環
と縮合した基も含む。

【００２１】 非芳香族性ヘテロ環とは、安定な構造を与えるであろう環内に窒素、酸素およ
び硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む、非芳香族性の炭素環
である。該環は、５、６、７または８員環である。例えば、２−テトラヒドロフ
ラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テト
ラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ
、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジ
ニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジ
ニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび４−チア
ゾリジニルを含む。

【００２２】 本明細書で使用する通り、脂肪族基は完全に飽和であるか、または１、２もし
くは３個の不飽和部分を含む、直鎖、分枝または環状のＣ１〜Ｃ２０炭化水素を
含む。

【００２３】 脂肪族基、アリール基（これは炭素環、またはヘテロアリールである）、非芳
香族性ヘテロ環またはベンジル基上の適当な置換基とは、該化合物のタンパク同
化効果を有意に低下しないか、または脂肪分解効果を変えない置換基である。例
えば、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−ＯＲ、−Ｏ−
ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ
ＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ_２、−
ＳＨ、−ＳＲおよび−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２を含む。Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、ベンジルまたはフェニルである。

【００２４】 置換された非芳香族性ヘテロ環はまた、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは−ＮＲ（こ
こで、Ｒは置換基として上で定義する通りである）も含むことができる。置換さ
れた脂肪族基、置換された芳香族基、置換された非芳香族性ヘテロ環または置換
されたベンジル基は、１、２または３個の置換基を有することができる、

【００２５】 本明細書に示す構造式において、化学基もしくは化学部分が該分子もしくは化
合物の残りと連結する際の結合は、記号：

【化４４】 によって示す。

【００２６】 例えば、構造式（ＩＩ）における該対応する記号は、ピリジルオキシ基の酸素
が構造式（Ｉ）の環Ｃに連結する際の結合を示す。

【００２７】 本発明は、構造式Ｉの化合物の溶媒和物およびその生理学的に許容し得る塩を
含む。本発明のある化合物またはその生理学的に許容し得る塩は、水または通常
の有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。該溶媒和物は、本発明の化合
物の範囲内に含まれる。

【００２８】 加えて、ジアステレオマーが構造式Ｉの化合物として存在し、且つ置換基に応
じて更なるジアステレオマーが存在し得ることが認められるであろう。本発明の
化合物としては、２個以上のジアステレオマー、および個々の独立した立体異性
体を含む。

【００２９】 いくつかのヘテロ環が互変異の形態で存在し得ることも認められるであろう。
全てのそれらの形態は、本発明の範囲内に含まれる。

【００３０】 本明細書で使用する用語「結晶化させる」とは、インダゾリルオキシプロパノ
ールアミン化合物が非常に可溶であって、且つそのアンモニウム塩が不溶である
かまたはわずかに可溶であるような溶媒または溶媒の混合物を与えることを意味
する。該化合物を溶媒または溶媒混合物に溶解し、次いで少なくとも１当量の適
当な酸を添加させることによってアンモニウム塩に変換し、その後該アンモニウ
ム塩を沈降させる。沈降生成物の混入を最小限にするために、約１．０〜約１．
１当量の酸を使用することが好ましい。インダゾリルオキシプロパノールアミン
に存在する不純物は溶媒または溶媒混合物に非常に可溶であることは好ましく、
沈降前の遊離塩と比べて精製される沈降する塩を得る。該沈降した化合物は結晶
性であることが好ましい。

【００３１】 酸（または塩基）による抽出による精製は、アミンなどの塩基性官能基を有す
る化合物（または、カルボン酸などの酸性官能基を有する化合物）を、水性また
はアルコール性の酸（または、酸性官能基を有する化合物の場合には、水性また
はアルコール性の塩基）中に溶解することを意味する。次いで、該水溶液を水と
混和しない有機溶媒を用いて洗浄して有機不純物を除くことができる。次いで、
溶液のｐＨを該化合物の等電点に調節し、そのことによって該化合物を沈降した
り、または有機溶媒中に抽出することが可能となる。

【００３２】 等電点での沈降することによる精製は、酸性および塩基性の官能基の両方を有
する化合物（例えば、アミノ酸）の水溶液のｐＨをその等電点に調節し、そのこ
とによって、該化合物を溶液から沈降させることを意味する。「等電点のｐＨ」
とは、化合物が電気的に中性であり、従って水溶液にごくわずかに可溶であるｐ
Ｈである。該化合物に存在する不純物は等電点では非常に可溶であることが好ま
しい。結果として、該沈降した化合物は、沈降前の化合物と比べて精製される。
該沈降した化合物は結晶性であることがより好ましい。場合により、酸性および
塩基性の官能基の両方を有する化合物は、酸（または塩基）による抽出およびそ
の等電点での沈降の両方によって、精製することができる。

【００３３】 家畜とは、食料生産のために飼育されている動物である。反芻動物または「食
い戻して噛む（cud-chewing）」動物（例えば、雌牛、雄牛、若雌牛、去勢牛、
羊、バッファロー、バイソン、ヤギおよびアンテロープ）は家畜の例である。家
畜の他の例としては、ブタ、トリ（家禽）（例えば、ニワトリ、カモ、シチメン
チョウおよびガン）を含む。家畜の更に他の例としては、水産養殖で飼育されて
いる魚、貝類および甲殻綱を含む。食料生産のために用いられる外来性の動物（
例えば、ワニ、水牛または走きん類（例えば、エミュー、アメリカダチョウまた
はガチョウ））をも含む。本発明の方法は、トリについて使用することが好まし
い。

【００３４】 本発明の化合物の「有効な量」とは、家畜に投与した場合に、該動物から得ら
れる肉の量を増大したり、および／または該肉の質を上昇する量である。

【００３５】 得られる肉の量を増大することとは、処置をしない場合と比較して処置した動
物のより大きな成長量を促進することを意味する。あるいは、得られる肉の量を
増大することとは、徐脂肪体重の産生を促進することを意味する。徐脂肪体重の
産生は、例えば処置しない場合よりも処置の結果として脂肪に対する筋肉の比率
が非常に高い場合に促進される。あるいは、得られる肉の量を増大することとは
、食料の利用の効率を改善することを意味する。食料の利用は、処置のない場合
よりも、処置の結果として動物によって消費される飼料のある量当たりの体重の
増加がより大きい場合により効率的である。従って、家畜から得られる肉の量を
増大することは、通常経済性の改善、例えば肉の生産の利益率の上昇を生じる。

【００３６】 肉の質を改善することとは、動物の死体の質の改善を意味する。死体の質を改
善することとは、例えば脂肪組織（皮下脂肪）が少ないこと、家禽の脂肪パッド
の大きさが減少することおよび／または脂肪のない肉が増加すること（量を改善
すること）を意味する。従って、子牛の質を改善することにより、消費するのに
より健康的であり、例えばコレステレロールまたは中性脂肪のレベルを上昇させ
ることが少ないであろう肉を得る。高品質の肉は市場でより高い売値で占めるこ
とができるので、肉の質を改善することにより、経済性を改善し、そして肉の生
産の利益率を上昇することもできる。

【００３７】 投与するのに有効な量とは、処置するある動物の種類および使用するある活性
成分に応じていくらか変わるであろうが、そのものは通常、１日当たりの食料摂
取の総量の約０．５〜約１０００百万分率（ｐｐｍ；食料（ｋｇ）当たりの化合
物のミリグラム）であろう。該量は、約０．０２〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を示
すであろう。好ましい実施態様は約０．５〜約２００ｐｐｍを使用し、約１〜約
４０ｐｐｍであることがより好ましい。例えば、家禽などの動物に該方法を実施
する場合には、該化合物を１日当たりの飼料の約２〜約１００ｐｐｍの割合で１
日当たりの飼料に加えられる。

【００３８】 本発明の方法は、該家畜に有効な量の本発明の化合物を経口投与することによ
って実施することが好ましい。他の投与経路、例えば鼻腔内（例えば、鼻腔内混
合装置）、卵内もしくは皮下、筋肉内もしくは静脈内注射を使用することができ
るが、しかしながらそれらの経路は実際的に劣る。

【００３９】 経口投与の場合には、本発明の化合物は、動物の管理において通常使用される
適当な担体または希釈剤と混合されることが好ましい。本発明の化合物を含む動
物の飼料原料は、本発明の更なる実施態様として示される。それらの飼料原料に
通常用いられる典型的な担体および希釈剤としては、コーンミール、コーンの穂
軸のグリット、大豆ミール、アルファルファミール、もみ殻、ミル操作した大豆
、綿実油ミール、骨粉、コーン粉、コーンの穂軸のミール、小麦の２号粉（midd
lings）、石灰石、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、ウレア、蒸留した（d
istillers）乾燥穀類、ビタミンおよび／またはミネラル混合物、サトウキビ（c
ane）の糖蜜、あるいは他の液体希釈物などを含む。それら担体は、活性成分の
均一な分布を容易にし、そのものは典型的に約２０〜約９８重量％である。

【００４０】 本発明の化合物を経口投与する好ましい方法は、１日の飼料による方法である
が、該化合物を塩ブロックおよびミネラルリック（licks）に封入し、そしてま
たリンクタンク製剤に直接的に加えるかまたは便利な経口消費のために水を飲む
ことができる。該化合物を更に、多形性の物質、ワックスおよび長時間放出を制
御するためのものなどと一緒に製剤化したり、該動物に活性成分について望まれ
る１日の支出を保つのに必要なだけボーラスまたは錠剤としてのみ投与すること
ができる。該化合物はガバージュ処置によって経口投与したり、および／または
経皮塗布することもできる。

【００４１】 非経口投与の場合には、本発明の化合物を通常の担体（例えば、水、プロプレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ｎ−メチルピロリドン、ギ酸グリセロ
ール、コーン油、ゴマ油、ステアリン酸カルシウム、高分子物質など）と混合す
ることができる。それらの製剤を成型してペレットにすることができ、そして注
射として、または除放性皮下インプラント、持続性の反芻胃運搬装置もしくは鼻
腔内装置として投与することができる。成長促進の望む速度、並びに脂肪のない
肉および食料効率の改善を得るために、活性成分の適当な投与を確認するのに必
要なだけの回数で、該投与を実施することができる。

【００４２】 本発明の化合物は、ＷＯ９７／１０８２５号、BellらによるＷＯ９８／０９６
２５号、並びにCrowellらによる米国特許第５，８０８，０８０号および第６，
０４６，２２７号に開示されている方法によって製造することができる。これら
は本明細書の一部を構成する。これらの化合物を製造するための反応式を以下に
示す。

【化４５】 反応式中、Ｘおよび環Ｄは上記の通りである。

【００４３】 該反応式におけるエポキシドのアミノ化は、この種類の反応について当該分野
で知られている条件下で行なう。例えば、該エポキシドを、アルコール（エタノ
ールが好ましい）中、室温から反応混合物の還流温度でアミンと混合することが
できる。例えば、該反応をAtkinsらによるTetrahedron Letters, 27; 2451 (198
6) （これは、本明細書の一部を構成する）に一般的に記載される条件下で行な
う。エポキシドをアミンと反応させるための具体的な条件の例を、実施例６に示
す。

【００４４】 該反応式に示す反応を妨害する置換基は、最初に保護される形に変換されると
いう条件で存在することができる。適当な保護基は当該分野の当業者によって知
られており、GreenおよびWutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesi
s」,John Wiley and Sons, 1991（これは、本明細書の一部を構成する）に開示
されている。

【００４５】 本発明の化合物を製造するための別の方法は、ヒドロキシ置換基を現わすため
に環状のスルフェート含有化合物を脱保護することを含み、そして該環状のスル
フェート含有化合物をトリアルキルシリルハライドと一緒に十分な時間、溶媒中
で混合してヒドロキシル基を脱保護することを含む。

【００４６】 具体的には、該方法は式（ＶＩＩＩ）：

【化４６】 の化合物をハロゲン化チオニルと一緒に十分な時間、溶媒中で反応させて、式（
ＩＸ）：

【化４７】 （式中、環Ａおよび環Ｂは上記の通りである） のスルファイト化合物を得ることを含む。

【００４７】 適当なハロゲン化チオニルとしては、臭化チオニルおよび塩化チオニルを含む
。塩化チオニルが好ましい。典型的には、化合物（ＶＩＩＩ）のモル当たり２当
量のハロゲン化チオニルを使用する。

【００４８】 該反応を妨害しない限り、いずれかの溶媒をこの工程で使用することができる
。ＴＨＦを使用することが好ましい。該反応は典型的に、生成物が得られるまで
行ない、通常約１２０〜２４０分間（１８０分間が好ましい）行なう。該反応を
いずれかの温度で行なうことができるが、通常約０℃より低い温度で行ない、約
−１０℃〜０℃が好ましく、約−１０℃〜−５℃がより好ましく、約−９℃〜−
８℃が最も好ましい。

【００４９】 好ましい実施態様において、１Ｈ−インダゾール環中のＮＨ基は該化合物を対
応するスルフェートに変換する前に、最初にＮ−保護する。該保護基の選択は、
ヒドロキシ基を現わすためにスルフェート基を除くのと同じ条件下で除くことが
できるように選択することが好ましい。

【００５０】 窒素原子をＮ−保護する条件は、選択したある保護基に依存する。適当な反応
条件は、Peter G. M. Wuts（編）の「Protective Groups in Organic Synthesis
」, Theodora W. Greene, 3版（1999年4月）Vch Pubに記載されている。

【００５１】 その後、化合物（ＩＸ）は、式（Ｘ）：

【化４８】 （式中、環Ａおよび環Ｂは上記の通りである） の対応するスルフェート化合物に変換することができる。

【００５２】 適当に、該変換はスルファイト化合物（ＩＸ）を触媒量のルテニウム化合物お
よび酸化剤と一緒に十分な時間、溶媒中で混合して、該スルファイト化合物（Ｉ
Ｘ）をスルフェート化合物（Ｘ）に酸化することを含む。

【００５３】 適当なルテニウム化合物としては、塩化ルテニウムまたは酸化ルテニウムを含
む。一般的に、スルファイト化合物（ＩＸ）のモル当たり、約０．００１〜０．
２５当量のルテニウム化合物を使用する。

【００５４】 適当な酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、臭素
酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、塩素酸ナトリウムまたはオゾンを含む。
一般的に、スルファイト化合物（ＩＸ）のモル当たり約２．０より大きい当量（
２．５当量が好ましい）の酸化剤を使用する。

【００５５】 該変換は、典型的に反応を妨害しないであろういずれかの溶媒（例えば、ＣＣ
ｌ_４、ＣＨＣｌ_３もしくは水、またはそれらの混合物）中で行なう。該変換は典
型的に、約３０〜１２０分間（６０分間が好ましい）行なう。該変換は、ＣＨＣ
ｌ_３、ＣＨ_３ＣＮおよび水の混合物中で行なうことが好ましい。該変換は典型的
に、約−１０℃〜約２５℃の温度で行なう。

【００５６】 その後、該スルフェート化合物（Ｘ）を、式（ＸＩ）：

【化４９】 （式中、環Ｃおよび環Ｅは上記の通りである） の１級アミンと一緒に十分な時間、溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）：

【化５０】 の化合物を得ることができる。

【００５７】 典型的に、スルフェート化合物（Ｘ）のモル当たり、約０．９〜２．０当量の
アミンを使用する。約０．９〜１．１当量を使用することが好ましい。約１．０
当量（化学量論量）のアミンを使用することが最も好ましい。

【００５８】 典型的に、該反応を妨害しない限り、いずれかの溶媒をこの工程で使用するこ
とができる。該反応はＣＨ_３ＣＮ中で行なうことが好ましい。該反応は典型的に
約６０〜１８０分間（１２０分間が好ましい）、約７８〜８５℃の温度で行なう
。

【００５９】 最後に、該化合物（ＸＩＩ）をトリアルキルシリルハライドと一緒に十分な時
間、溶媒中で混合して、化合物（ＩＶ）：

【化５１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｅは、上記の通りである）
を得ることができる。

【００６０】 適当なトリアルキルシリルハライドとは、トリアルキルシリルヨード、トリア
ルキルシリルブロミドまたはトリアルキルシリルクロリドを含む。トリアルキル
シリルハライドはトリメチルシリルヨードが好ましい。

【００６１】 溶媒が反応を妨害しない限り、該反応はいずれかの溶媒中で行なうことができ
る。該溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキ
サン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンもしくはアセトン、またはそれ
らの混合物）であることが好ましい。

【００６２】 該反応は典型的に、５〜２５分間（１５分間が好ましい）、０℃より低い温度
で（−１０〜０℃が好ましく、−９〜−８℃が最も好ましい）行なう。

【００６３】 本発明の化合物を製造するための方法は、アミン基が２−［４−［２−イル−
２−メトキシプロピル）フェノキシ］ピリジン−カルボン酸アルキル基で置換さ
れている、新規なインダゾリルオキシプロパノールアミンの塩（以後、「インダ
ゾリルオキシ プロパノールアミンエステル」と呼ぶ）を製造することを含む。
これらのインダゾリルオキシプロパノールアミンエステルは高収率で且つ高純度
で容易に結晶化することができ、エポキシドの前駆体は実質的にない（典型的に
、１ｐｐｍよりも少ない）。加えて、インダゾリルオキシプロパノールアミンエ
ステルの対応するカルボン酸（以後、「インダゾリルオキシプロパノールアミン
カルボン酸」と呼ぶ）を、それらの等電点で沈降させることによって高収率およ
び高純度で精製することができる。インダゾリルオキシプロパノールアミンのエ
ステルおよびカルボン酸の両方を、入手可能な出発物質から高収率で製造するこ
とができる。

【００６４】 この方法は、構造式（ＸＩＩＩ）：

【化５２】 で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミンエステル、およびそのアンモ
ニウム塩を製造するのに使用することができる。 ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはＣ７〜
Ｃ９の置換もしくは無置換のアラルキル基である。Ｒ８は、メチルまたはエチル
であることが好ましい。

【００６５】 該方法は、エポキシド出発物質をアミン出発物質と反応させる工程を含む。該
エポキシド出発物質は、構造式（ＸＩＶ）：

【化５３】 で示され、該アミン出発物質は構造式（ＸＶ）：

【化５４】 で示される。

【００６６】 この方法はまた、構造式（ＸＩＩＩ）で示されるインダゾリルオキシプロパノ
ールアミンエステルから、インダゾリルオキシプロパノールアミンカルボン酸ま
たはそのカルボン酸塩を製造するのにも使用することができる。該インダゾリル
オキシプロパノールアミンカルボン酸は、構造式（ＸＶＩ）：

【化５５】 によって示される。

【００６７】 該方法は、インダゾリルオキシプロパノールアミンエステルの−ＣＯＯＲ８基
を加水分解する工程を含む。

【００６８】 本明細書に開示するインダゾリルオキシプロパノールアミンエステルに存在す
るアミン部分のために、これらの化合物のアンモニウム塩を適当な酸と反応させ
ることによって製造することができる。それらの塩を通常製造するのに使用する
酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸）
、および有機酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸
および酢酸）、並びに関連する無機酸および有機酸を含む。従って、それらの医
薬的に許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜
硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ギ酸塩、リンゴ
酸塩、２−ブチン−１，４−二酸塩、３−ヘキシン−２，５−二酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸
塩を含む。

【００６９】 カルボン酸塩は、適当な塩基と反応させることによって、カルボン酸官能基を
有する本明細書に開示するインダゾリルオキシプロパノールアミン酸から生成す
ることができる。それらの塩としては、無機塩基（例えば、アンモニウム、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）から誘
導される塩、並びに塩基性の有機アミン（例えば、脂肪族アミン、芳香族アミン
、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルキルアミンなど）から誘導される塩を含む。
従って、本発明の塩を製造するのに有用なそれらの塩基としては、水酸化アンモ
ニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。

【００７０】 構造式（ＸＶＩ）で示す化合物の好ましい炭酸塩は、アルカリ金属炭酸塩（例
えば、炭酸ナトリウム塩、炭酸カリウム塩および炭酸リチウム塩）を含む。

【００７１】 それぞれ、構造式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示されるエポキシドおよびアミ
ンからの、構造式（ＸＩＩＩ）で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミ
ンエステルの製造は、室温から該反応混合物の還流温度までの温度で溶媒中で通
常行なう。４０〜１４０℃の温度が通常好ましい。該反応において使用すること
ができる溶媒としては、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノールま
たはイソプロパノール）（エステル交換を防止するために、エステルに対応する
溶媒を該反応で使用することが好ましい）；芳香族性溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、他のハロ芳香族性物
質、ニトロベンゼン、ベンゾニトリルまたはトリフルオロメチルベンゼン）；も
しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
）；または試薬が可溶であり、温度を上記の範囲にまで上昇することができる他
の溶媒を含む。エポキシドおよびアミンの当モル量を使用することができる。あ
るいは、１つの試薬の約５倍までの過剰量を使用する。しかしながら、エポキシ
ドに対して約１．１〜約２．０当量のアミンが好ましい。

【００７２】 上記の通り製造される、インダゾリオルオキシプロパノールアミンエステルを
、いずれかの適当な方法によって精製することができ、該方法は上記の通り、適
当なアンモニウム塩に変換して結晶化することを含む。

【００７３】 アミン出発物質は、通常実施例３および４に記載する通りに製造することがで
きる。構造式（ＸＶＩＩ）で示されるアルキルアミノフェノールのフェノキシド
塩を、構造式（ＸＶＩＩＩ）：

【化５６】 で示される２−ハロピリジンエステルと反応させる。 構造式（ＸＶＩＩＩ）におけるＲ８は、構造式（ＸＩＩＩ）において記載する
通りである。Ｘは、ハロ基である。該カップリング反応および構造式（ＸＶＩＩ
）で示される化合物の製造法は、上記のＷＯ９７／１０８２５号、Bellらによる
ＷＯ９８／０９６２５号、並びにCrowellらによる米国特許第５，８０８，０８
０号および第６，０４６，２２７号に記載されている方法に従って行なうことが
できる。

【００７４】 一般的に、該反応はアルキルアミノフェノールを、２−ハロピリジンエステル
の存在下でアミンと混合することによって行なうことができる。等モル量の出発
物質を使用することが好ましい。しかしながら、他方と比べて一方の出発物質が
約５または約１０倍までのモル過剰量を使用することができる。該カップリング
反応は、適当な溶媒または溶媒系中でアミノフェノールを塩基と混合することに
よって行なう。該反応は室温と同じくらい低い温度で行なうことができるが、脱
保護工程の間に生成する水を共沸除去しながら、該混合物を加熱還流することに
よって行うことが好ましい。次いで、２−ハロピリジンエステルを加え、反応が
完結するまで該反応を続ける。

【００７５】 適当な溶媒としては、極性で非プロトン性のエーテル性溶媒および芳香族性の
溶媒、並びにそれらの組み合わせを含む。極性の非プロトン性溶媒としては、Ｄ
ＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリンジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの溶媒、および
水を共沸除去するためのより低沸点の溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、イソ
オクタン、キシレン）または水と二成分の共沸体を形成することができるが反応
条件下で不活性である他の溶媒を含む。水の共沸除去に適当な他の化合物は、Ad
vances In Chemistry Series 116−Azeotropic Data III, 米国化学会、Washing
ton D. C. 1973で知ることができる。エーテル性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンを含む。芳香族性溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソールおよび１，２−クロロベ
ンゼンを含む。０．１〜１０当量の極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド）を含有するクロロベンゼンなどの芳香族性溶媒を使用する
ことが好ましい。適当な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ア
ルカリ金属メトキシド、エトキシドおよびｔｅｒｔ−ブトキシド）（エステル交
換を防止するために、エステルのアルキル基に対応することが好ましい）、アル
カリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カ
リウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）
を含む。少なくとも約１０倍までの過剰量の塩基を使用することができるが、化
学量論量の水酸化物もしくはアルコキシドの塩基、または１．５〜５当量のＫ_２ ＣＯ_３を使用することが好ましい。

【００７６】 構造式（ＸＩＶ）で示されるエポキシド出発物質の製造は、不活性溶媒（例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはＤＭＦ）および塩基
の存在下で、４−ヒドロキシインダゾールを（２Ｓ）−（＋）−グリシジル３−
ニトロベンゼンスルホネートと反応させることによって行なうことができる。ほ
ぼ等モル量の出発物質が好ましいが、他方の出発物質に対して一方の出発物質が
約５〜約１０倍までのモル過剰量も使用することができる。適当な塩基としては
、非求核性塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびアルカリ金属の
アルコキシド）を含む。炭酸カリウムが好ましい。過剰量の塩基を使用すること
ができるが、約１．０５〜約１．５０当量のＫ_２ＣＯ_３を使用することが好まし
い。該反応は、ほぼ周囲温度から約４０℃の範囲の温度（約３０℃が好ましい）
で行なう。他のスルホネートエステル（例えば、トシレート、ノシレート（nosy
late）またはメシレート）、並びにハライド（例えば、エピブロモヒドリンまた
はエピクロロヒドリン）も使用することができる。ノシレートが好ましい。具体
的な反応条件を、実施例１および実施例２に記載する。

【００７７】 構造式（ＸＩＩＩ）で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミンエステ
ルを加水分解して、構造式（ＸＶＩ）で示されるカルボン酸またはそのカルボン
酸塩を得る反応は、Larock, R. C.によるComprehensive Organic Transformatio
ns; VCH: New York, 1989, 981-985頁; Marchによる「Advanced Organic Chemis
try］, 3版, John Wiley & Sons (1985), 375-76頁、およびそれらが引用する文
献（これらは、本明細書の一部を構成する）に開示されている方法を含む、いず
れかの適当な方法によって行うことができる。この反応は、本明細書で「加水分
解反応」と呼ぶ。

【００７８】 加水分解反応は、アルコール性塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム）のメタノールまたはエタノール中で行なうことが好
ましい。メタノール性の水酸化ナトリウムが好ましい。該加水分解反応は、イン
ダゾリルオキシプロパノールアミンエステルに対して１当量の塩基を用いて行な
うことができる。あるいは、過剰量の塩基（例えば、約１０〜約２０倍までの過
剰量）を使用してカルボン酸塩を得ることができる。過剰量の塩基は約０〜約３
０％であることが好ましい。通常、該反応温度は室温から溶媒の還流温度まで変
えられ、典型的には４０〜７０℃である。該カルボン酸生成物（またはそのカル
ボン酸塩）を通常の方法（例えば、溶媒の真空除去）によって単離する。

【００７９】 該インダゾリルオキシプロパノールアミンカルボン酸またはそのカルボン酸塩
は、塩基（または酸）による抽出、例えば塩基の水溶液（例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液）に溶解し、お
よび／またはその等電点で沈降することによって精製することができる。該水溶
液は、不純物を除去するために水と混和しない有機溶媒の１つ以上を用いて抽出
することが好ましい。次いで、該水溶液のｐＨを、酸水溶液（例えば、ＨＣｌ、
Ｈ_２ＳＯ_４、酢酸またはスルホン酸の水溶液）を用いてその等電点にまで調節し
、そのことによって、インダゾリルオキシプロパノールアミンカルボン酸が沈降
する。

【００８０】 該インダゾリルオキシプロパノールアミンカルボン酸またはそのカルボン酸塩
もまた、カチオン性イオン交換樹脂（例えば、ＡＭＢ１５（Ｈ型）、５０ＷＸ２
−４００（Ｈ型）またはＩＲ５０Ｓ（Ｈ型））を使用し、アルカリ金属酢酸塩（
例えば、６％ｗ／ｖの酢酸ナトリウムのメタノール溶液）などのアルコール性溶
液を用いて抽出するか、またはアニオン性イオン交換樹脂（例えば、ＩＲＡ９０
０（クロリド型）またはＡ２１（酢酸型））を使用し、水とアルコールまたはア
セトニトリルの塩基性溶液を用いて抽出することによって精製することもできる
。

【００８１】 本発明によって製造される個々の光学活性な異性体を、上記の方法によってそ
れらのそれぞれの光学活性な前駆体から製造することができたり、またはそのラ
セミ混合物を分割することによって製造することができる。この分割は、キラル
試薬を用いて誘導化し、続いてクロマトグラフィー精製または再結晶化によって
行なうことができる。標準的な方法によってキラル補助薬を除去することにより
、本発明の化合物の実質的に光学的に純粋な異性体またはその前駆体を得る。分
割に関する更なる詳細は、JacquesらによるEnantiomers, Racemates, and Resol
utions, John Wiley & Sons, 1981で知ることができる。

【００８２】 本発明の化合物の製造において初期の出発物質として使用する化合物はよく知
られており、商業的に入手できない場合は、当該分野の当業者によって通常使用
される標準的な方法によって容易に製造される。

【００８３】 本発明を以下の実施例によって例示するが、それらは限定することを意図する
ものではない。

【００８４】 実施例 実施例１：４−ヒドロキシインダゾールの製造

【化５７】 ４−ヒドロキシインダゾールは、DaviesによるJ. Chem. Soc., 1955: 2412 (1
955) およびH. D. PorterおよびW. D. Petersonによる「Organic Synthesis」,
Collective Volume III, 660頁（これらは、本明細書の一部を構成する）に開示
された方法にしたがって製造した。４−ヒドロキシインダゾールの製造に関する
具体的な条件については、以下に示す。

【００８５】 Ａ．２−メチル−３−ニトロアニリンからの４−ニトロインダゾールの製造

【化５８】 亜硝酸ナトリウム（２０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解した
。この溶液の全てを、ほぼ０℃の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０ｇ、０
．１３ｍｏｌ）の氷酢酸溶液に１回で加えた。該反応液をオーバーヘッドスタラ
ーを用いて激しく撹拌した。亜硝酸ナトリウムの溶液を加えると、中間体の沈降
物が生成した。該反応液を室温とし、終夜撹拌した。該沈殿物をろ過することに
よって除き、該ろ液を真空下で濃縮した。該暗橙色固体を水に懸濁し、ろ過し、
乾燥して暗橙色固体（１４〜２１ｇ、収率９９％）を得た。

【００８６】 Ｂ．４−ニトロインダゾールからの４−アミノインダゾールの製造

【化５９】 ４−ニトロインダゾール（１２ｇ）を、パール水素添加反応装置中で加温しな
がらエタノール（３００ｍＬ）に溶解した。５％パラジウム／炭素（１２ｇ）を
該容器に加えた。該反応容器を５０ＰＳＩにまで加圧し、１時間振りまぜた。Ｔ
ＬＣは、生成物の生成および出発物質の消失を示した。該反応混合物をセライト
を通してろ過した。該触媒をメタノールを用いて十分に洗浄し、すべての生成物
をフラッシュして除いた。該ろ液を濃縮して暗灰色の固体を得て、このものを酢
酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドを通してろ過した。該ろ液を濃縮して褐色
がかった固体（９．６ｇ、収率９７％）を得た。

【００８７】 Ｃ．４−アミノインダゾールからの４−ヒドロキシインダゾールの製造

【化６０】 ４−アミノインダゾール（９．６ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を濃硫酸（７．２ｇ
）の水（７５ｍＬ）を含有するガラス反応容器中で溶解した。このものを、ステ
ンレスオートクレーブに封し、終夜１７０℃まで加熱した。該反応混合物を分液
ろうと中で酢酸エチルおよび水を用いて希釈し、分配した。該水相を酢酸エチル
を用いて数回抽出し、全ての生成物を水性画分から取り出した。該有機画分を合
わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃
縮して暗褐色または黒色の油状物を得た。該生成物をシリカゲルパッド（５０％
酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用）を通すことによって、オフホワイト色固体
（３．３ｇ、収率３３％）を得た。

【００８８】 実施例２：（Ｓ）−３−（インダゾール−４−イルオキシ）−１，２−エポキシ
プロパンの製造

【化６１】 炭酸カリウム（６．８ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、４−ヒドロキシインダゾール
（３．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジル ３−ニ
トロベンゼンスルホネート（６．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のアセトン溶液に室
温で加えた。該反応液を還流温度まで３時間加熱した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）は、出発物質がほとんど残っていないが、明るいＵＶ生成物のス
ポットが出発物質の間に現れたことを示した。該反応液をろ過し、濃縮して暗緑
色油状物を得た。該油状物を酢酸エチルに溶解し、水と一緒に３回分配した。該
有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して緑色油状物を得た
。該油状物をシリカゲルのパッド（４０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用）
を通してろ過して、明緑色油状物（４．１ｇ、８８％）を得た。

【００８９】 室温でまたは溶液中で長時間放置すると、該生成物は不安定であり、通常冷蔵
庫に保存するかまたはエポキシド開環反応に直ぐに使用する。収率は５０〜８０
％であった。ＮＭＲは、目的物の生成と一致した。

【００９０】 実施例３：４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノールの製造

【化６２】 ４−ヒドロキシベンジルアルコール（１００．０８ｇ、８０６ｍｏｌ）、２−
ニトロプロパン（４００ｍＬ、４．４５ｍｏｌ）およびジグライム（８００ｍＬ
）混合物を３８℃まで加熱した。ｔ−ブトキシカリウム（４５．２９ｇ、４０３
．６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１３２℃でディーンスタークトラップを用い
て加熱還流した。水を該トラップ中に集め始め、速い速度で約１．５時間続けた
。水の収集が遅くなると（約２．５時間後）、一部の溶媒（各々３０〜４０ｍＬ
）を３０分間毎に除去した。水の収集および溶媒の除去の間に、温度は１３２℃
〜１４９℃まで上昇した。４時間後、ＨＰＬＣ分析により、１％より少ない４−
ヒドロキシベンジルアルコールが残っていた。加熱用マントルを取り除き、該反
応混合物を冷却した。温度が１００℃の時に、水（２００ｍＬ）を加え、該溶液
を室温まで冷却した。溶媒を回転蒸発機を用いて真空下で除いて、溶液（５９３
ｇ）が残った。水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、相分
離した（相分離は乏しいが、２０％ＮａＣｌ水溶液を加えることは効果がない）
。該水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出し、該有機抽出相を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を真空
下で蒸留して油状物（２６１ｇ）を得て、このものに酢酸エチル（１６０ｍＬ）
を加えた。ヘプタン（３．４Ｌ）を激しく撹拌しながら３０分間かけて速く加え
、該生成物を結晶化してベージュ色固体（１１２．３６ｇ、収率７１％、ＨＰＬ
Ｃ分析による純度＞９８％）を得た。濃縮し、該固体をろ過するか、または濃縮
し、ヘプタンを加えて結晶化させることによって、別のクロップの結晶を得るこ
とができる。

【００９１】 実施例４：４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール・酢酸塩の製造

【化６３】 １ガロンの高圧反応容器を４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノー
ル（１２０ｇ、６１４ｍｍｏｌ）、酢酸（３５．２ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）、２
Ｂ３エタノール（６０ｍＬ）を用いて湿らせた５％パラジウム／炭素（２４ｇ）
およびメタノール（１２３０ｍＬ）で満たした。該混合物を撹拌（６００ｒｐｍ
）しながら５０℃まで加熱し、該反応容器をＮ２を用いてパージし、Ｈ_２（５０
ｐｓｉまで）を用いて加圧した。１５．５時間後、該反応容器をＮ_２を用いてパ
ージし、該冷却した混合物をろ過した。該ろ過ケーキをメタノールを用いて洗浄
し、該ろ液を回転蒸発器を用いて濃縮して、スラリー（５１４ｇ）を得た。この
スラリーに、激しく撹拌しながら酢酸エチル（２Ｌ）を加えた。１時間撹拌後、
得られた結晶をろ過し、少量の酢酸エチルを用いて洗浄した。該生成物を４５℃
の真空オーブン中で終夜乾燥して小さい白色針状結晶の生成物（１１８．８３ｇ
、収率８６％）（ｍｐ ２１１〜２１６℃（分解））を得た。この物質をＨＰＬ
Ｃ分析により９９％純度であると決定した。更なる物質（９．００ｇ）を母液か
ら得られるが、そのものはわずかに８８％の純度であった。

【００９２】 実施例５：４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼンの製造

【化６４】 ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール・酢酸塩（４５．０６ｇ
、２００ｍｍｏｌ）、粉末のＫ_２ＣＯ_３（６９．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、４−
クロロメチルスルホニルベンゼン（２００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（６２２ｍＬ）
およびイソオクタン（７０ｍＬ）の混合物をゆっくりと１４０℃で加熱還流した
。４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール・酢酸塩を実施例３およ
び４に記載の方法にしたがって製造した。

【００９３】 イソオクタンで満たした水のトラップを、反応中に生成する水を集めるのに使
用し、還流を５．５時間維持した。該混合物を室温まで冷却し、該固体をろ過し
、酢酸エチルを用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して固体を得て、このも
のを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（８００ｍＬ）、１
Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。この混合物
のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて７．２にまで調節し、該水相を分離し、メチルｔ−
ブチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ
）を加え、ｐＨを１１にまで上昇させることによって、生成物を結晶化させた。
このｐＨを、結晶化の間（９０分間）に必要なだけ１０Ｎ ＮａＯＨを加えて保
った。融点は８５．３〜８５．５℃であった。ＮＭＲは、目的の生成物と一致し
た。

【００９４】 実施例６：化合物５の製造

【化６５】 実施例２に記載の通り製造した（Ｓ）−３−（４−インダゾリルオキシ）−１
，２−エポキソプロパン（２．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、および実施例５に記
載の通り製造した（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン（４．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の無水メタノ
ール（７５ｍＬ）混合物を、２４時間還流した。次いで、該反応混合物を真空下
で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（２％水酸化アンモニ
ウム、１５％メタノール、８３％酢酸エチルを使用）を行なうことによって精製
して、白色発泡体（１．８ｇ、収率３１％）を得た。

【００９５】 本発明の他の化合物は、上記の方法にしたがって、（Ｓ）−３−（４−インダ
ゾリルオキシ）−１，２−エポキシプロパンと適当なアミン出発物質と反応させ
ることによって製造した。該アミン出発物質を、実施例５に記載の方法にしたが
って、適当に置換したクロロベンゼンまたはクロロピリジン（化合物１の場合は
、６−クロロニコチンアミド；化合物２の場合には、２−クロロニコチンアミド
；化合物３の場合には、２−クロロ−５−シアノピリジン；および化合物４の場
合には、Ｎ−［６−クロロー３−ピリジルカルボニル］モルホリンである）を用
いて製造する。６−クロロ−３−ピリジルカルボン酸を塩化チオニルと反応させ
て対応する酸クロリドを得て、次いでこのものをモルホリンを用いてアミド化す
ることによって、Ｎ−［６−クロロ−３−ピリジルカルボニル］モルホリンを製
造した。

【００９６】 化合物は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩＭＳ）によって確
認した。分子量イオンピークは、化合物１の場合には４７６．２（理論的な分子
量は４７５．５５ａｍｕ）であり；化合物２の場合には４７６．０（理論的な分
子量は４５７．５５ａｍｕ）であり；化合物３の場合には、４５８．０（理論的
な分子量は４５７．５３ａｍｕ）であり；化合物４の場合には、５４６．０（理
論的な分子量は５４５．６４ａｍｕ）であり；そして化合物５の場合には、５１
０．０（理論的な分子量は５０９．６２ａｍｕ）であった。

【００９７】 実施例７：ウシへの本発明の化合物の静脈内投与 本発明の化合物の子牛への静脈内投与は、血清中非エステル化脂肪酸レベルを
増加させ、そして血清中尿素窒素のレベルを低下させることが分かった。アンガ
ス／アンガス交配去勢子牛、若雌牛および去勢牛の両方（これらの研究期間中、
体重は開始時に２８２ポンド（１２８ｋｇ）であり、７８８ポンド（３５８ｋｇ
）までである）を１オリ当たり、５頭の子牛をオリに入れた。該子牛を研究の開
始前の少なくとも１週間、オリに慣らした。

【００９８】 子牛は１日に２回自由に摂食させた（約６〜１５ポンド（２．７〜６．８ｋｇ
）／日）。午前の処置期間中、全ての動物が処置物を投与する約１時間前に摂食
したことを確認するために、その給餌時間をずらした。午後の処置期間では、該
子牛を午後の注射を与えた直後に摂食させた。

【００９９】 各動物から処置前（Ｔ＝０）の血液試料を採取後、試験化合物（ｋｇ当たり４
０μｇ）を、午前６時３０分および午後２時３０分に頚動脈内に静脈内投与した
。各試験化合物を、ポリエチレングリコール２００／水が５０／５０の混合物で
ある処置ビヒクルに濃度が約１．００〜約１．２５ｍｇ／ｍＬで投与した。

【０１００】 血液試料を、処置の約１５分後（Ｔ＋１５分）に採取した。子牛を次の処置（
約８時間後）までそれぞれのオリに戻した。翌朝６時３０分に、血液試料を処置
２４時間後（Ｔ＋２４時間）に全ての子牛から集めた。全ての血液試料について
、非エステル化脂肪酸レベル（ＮＥＦＡ）および血清尿素窒素レベル（ＳＵＮ）
を分析した。各個体の動物における処置後のＮＥＦＡおよびＳＵＮレベルを、処
置前に得たレベルと比較した。該結果を表１に示す。

【表１】 ＊ 処置１５分後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＮＥＦＡ値
と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＮＥＦＡ
（μｍｏｌ／Ｌ）値の増加量（ΔＮＥＦＡ＝Ｔ＋１５分後のＮＥＦＡ値−Ｔ＝０
時のＮＥＦＡ値）。得られた値は５動物の平均値である。 ＊＊ 処置２４時間後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＮＥＦ
Ａ値と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＮＥ
ＦＡ（μｍｏｌ／Ｌ）値の増加量（ΔＮＥＦＡ＝Ｔ＋２４時間後のＮＥＦＡ値−
Ｔ＝０時のＮＥＦＡ値）。得られた値は５動物の平均値である。 ＊＊＊ 処置２４時間後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＳＵ
Ｎ値と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＳＵ
Ｎ値の減少率。得られた値は５動物の平均値である。

【数１】

【０１０１】 表１に示すデータから、化合物１〜５がタンパク同化活性および脂肪分解活性
の両方を有することを知ることができる。

【０１０２】 実施例８：ウシヘの本発明の化合物の経口投与 本発明のインダゾリルオキシプロパノールアミンは、ウシに経口投与した場合
には、他のアリールオキシプロパノールアミンを用いて得られる活性よりも、よ
り長く作用するタンパク同化活性を示すことガ分かった。この例の場合に、アン
１５頭のアンガス／アンガス交配去勢子牛（体重が最初に４８４ポンド（２２０
ｋｇ）であり、これら３個の実験の終わりには６０４ポンド（約２７４ｋｇ）で
ある）を、１オリ当たり５子牛で畜牛設備中のオリに入れた。標準的なワクチン
接種およびコクシジウム（coccidal）コントロールを投与した。

【０１０３】 子牛は、１日に２回、約１０〜１５ポンド（４．５４〜６．８１ｋｇ）／日を
自由に摂食させた。全ての子牛が処置物を投与する約１時間前に摂食したことを
確認するためにその給餌時間をずらし、血液試料を得た。午前の処置期間には、
＋１８０分時の血液試料を集めるまで、該ウシが食事に戻らないようにした。

【０１０４】 処置物は、経口ガバージュによって１日に１回投与した。該処置物は、体重の
ｋｇ当たり試験化合物の１ｍｇを含み、５０／５０のＰＥＧ２００／水ビヒクル
で投与し、続いて５０／５０ＰＥＧ２００／水（２００ｍＬ）の流れと一緒に投
与した。

【０１０５】 ベースライン血液試料（Ｔ＝０）を、経口ガバージュ処置を投与する直前に採
取した。処置の９０分後（Ｔ＋９０分）に、別の血液試料を採取した。ウシを処
置の１８０分後（Ｔ＋１８０分）までそれぞれの指定のオリに戻し、その後に３
回目の血液試料を集めた。１８０分後の血液試料を集めるのが完了するまで、該
子牛を餌に接近させないようにした。更なる血液試料を、処置の２４時間後およ
び４８時間後の各子牛から集めた。

【０１０６】 全ての血液試料を頚動脈から採取し、血清チューブ中に入れた。血清をＩＬモ
ナルヒ（Monarch）分析機を用いて分析した。血液試料を処置前（Ｔ＝０）、処
置９０分後（Ｔ＝９０分）、処置１８０分後（Ｔ＝１８０分）、処置２４時間後
（Ｔ＋２４時間）、および処置４８時間後（Ｔ＝４８時間）に集めた。Ｔ＝０、
Ｔ＋９０分、Ｔ＋１８０分、Ｔ＋２４時間、およびＴ＝４８時間での血清を、Ｎ
ＥＦＡおよびＳＵＮについて分析した。該結果を以下の表２に示す。

【表２】

【表３】

【表４】 ＊ 処置２４時間後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＳＵＮ値
と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＳＵＮ値
の減少率。得られた値は５動物の平均値である。 ＊＊ 処置４８時間後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＳＵＮ
値と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＳＵＮ
値の減少率。得られた値は５動物の平均値である。 ＊＊＊ 処置２４時間後の各個体についての、ベースライン（Ｔ＝０）のＮＥ
ＦＡ値と比較した、表中に示した試験化合物を用いて処置した動物の血液中のＮ
ＥＦＡ（μｍｏｌ／Ｌ）値の増加量（ΔＮＥＦＡ＝Ｔ＋２４時間後のＮＥＦＡ値
−Ｔ＝０時のＮＥＦＡ値）。得られた値は５動物の平均値である。

【０１０７】 ％ΔＳＵＮは、実施例７に記載の通り算出した。

【０１０８】 表２に示したデータから、ウシに経口投与した場合には、化合物１〜５のイミ
ダゾリルオキシプロパノールアミンはタンパク同化活性を少なくとも４８時間、
脂肪分解活性を少なくとも２４時間保つが、他のアリールオキシプロパノールア
ミンのタンパク同化活性および脂肪分解活性はかなり短時間だけ保つことが分か
る。

【０１０９】 実施例９：ニワトリヘ投与した場合の化合物１〜５のタンパク同化効果 約１５００のペターソン−フバード（Peterson-Hubbard）初生雄性ヒナを、タ
ンダム化した完全ブロック設計中で用い、６処置（コントロール；１ＰＰＭのク
レンブテロール；３および１５ＰＰＭ（ｍｇ／飼料のｋｇ）の化合物１；並びに
３および１５ｐｐＭの化合物５）とし、ブロック要素として納屋のオリ敷地を用
いた。処置をランダムに各ブロック中のオリに分配し、各ブロック当たり総計６
個のオリとし、各翼は６個のブロックを有する。実験期間中、各処置は６個のオ
リを含み、各オリは１０匹のトリを有する。

【０１１０】 初生のトリは、パインマナーハチェリー（Pine Manor Hatchery）（ゴヤン（G
oshen), IN）から入手した。レセプト時には、オリ当たり約４０匹のトリをラン
ダムに用意した。成長期後の３０日目にすべてのトリについて体重をはかり、ブ
ロック平均に最も近い１５羽を選別した。これらのトリを３５日齢まで慣らした
。この日に、残りの全てのトリについて再び体重を量り、ブロック平均に最も近
い１０羽／オリを処置段階のために移した。トリに該実験中、自由に飼料および
水を与えた。全てのトリに１８日齢まで、２３％の粗プロテインコーン−大豆飼
料を給餌した。該飼料は、１８日〜４９日まで２０％の粗プロテインコーン−大
豆飼料に変えた。該処置飼料を、２０％の粗プロテインコーン−大豆基礎飼料と
混合した。処置は、３５日〜４９日の飼料に投与した。飼料消費（feed consumt
ion）は、完全な１４日処置期間について計算した。トリを、実験の完結時（４
９日）に体重を測り、５０日目に屠殺および屠体の測定のためにパジュー大学肉
研究所に移した。新しい（hot）屠体、脂肪パッドおよび内臓を全ての重量を全
ての動物について測った。胸部中の骨および胸部上の皮膚の重量、並びに四肢中
の骨および四肢上の皮膚の重量を、コントロール処置、および高用量の両実験化
合物の場合についてのみ測った。

【０１１１】 化合物１は、１５ＰＰＭ処置の場合には、コントロールよりも１１．５０％（
ｐ＝０．０００９）の体重の増加を示した。３ＰＰＭ処置での同一の化合物は、
コントロールよりも３．５４％（ｐ＝０．２２０９）の増加を示した。１５ＰＰ
Ｍ処置の場合にはコントロールよりも８．８５％（ｐ＝０．００６５）の増加を
示したので、化合物５は化合物１と同様な反応性を示した。化合物５の３ＰＰＭ
処置の場合には、コントロールよりも２．６５％（ｐ＝０．５４９１）の増加を
示した。クレンブテロールで処置したトリは、１４日の処置期間中、コントロー
ルよりも３．５４％（ｐ＝０．０２０９０）の増加を示した。１５ＰＰＭ処置の
場合に、化合物１および５はそれぞれ、食料の効率を４．６７％（ｐ＝０．１９
５６）および３．２７％（ｐ＝０．３６５２）だけ改善する傾向を有していた。
３ＰＰＭ処置の場合には、食料の効率はいずれかの化合物の場合にも改善されな
かった。クレンブテロールで処置した動物は、コントロールと比べて食料転換の
改善を示さなかった。

【０１１２】 以下の製剤例は、単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図す
るものではない。当然に、「活性成分」とは、構造式Ｉの化合物、またはその生
理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を意味する。

【０１１３】 実施例１０：ニワトリ用のプレミックス

【表５】

【０１１４】 実施例１１：反芻動物用のプレミックス

【表６】

【０１１５】 実施例１２：ブタ用のプレミックス

【表７】

【０１１６】 上記の成分を均一に混合して乾燥流動性プレミックスを得て、このものを最終
的飼料中で活性成分が約２００ｍｇとなる割合で、典型的な動物用飼料と混合す
ることができる。例えば、ブタヘの活性成分の便利な経口投与のために、該プレ
ミックスをブタ成長飼料に加えることができる。

【０１１７】

【表８】 ^１プレミックス（各ｋｇ）は、マンガン（硫酸マンガンとして）を５０ｇ、亜
鉛（炭酸亜鉛として）を１００ｇ、鉄（硫酸第一鉄として）を５０ｇ、銅（酸化
銅として）を５ｇ、ヨウ素（ヨウ化カリウムとして）を１．５ｇ、およびカルシ
ウム（炭酸カルシウムとして）を最大限で１５０ｇ、最小限で１３０ｇを含む。 ^２プレミックス（各Ｋｇ）は、ビタミンＤ２を７７，１６１ＩＵ、ビタミンＥ
を２，２０５ＩＵ、リボフラビンを４４１ｍｇ、パントテン酸を１，６２０ｍｇ
、ナイアシンを２，５０５ｍｇ、ビタミン１２を４．４ｍｇ、ビタミンＫを４４
１ｍｇ、コリンを１９，１８０ｍｇ、葉酸を１１０ｍｇ、ピロリドキシンを１６
５ｍｇ、チアミンを１１０ｍｇおよびビオチンを２２ｍｇを含む。 ^３プレミックス（各Ｋｇ）は、ビタミンＡを６，６１３，８００ＩＵだけ含む
。 ^４プレミックス（各Ｋｇ）は、セレン（亜セレン酸ナトリウムとして）を２０
０ｍｇだけ含む。

【０１１８】 実施例１３：子羊用の食料配給

【表９】 ^１微量のミネラルプレミックスは、２．５％のマンガン（酸化マンガンとして
）、０．０７％のヨウ素（ヨウ化カリウムとして）、０．３％のコバルト（炭酸
コバルトとして）、０．５％の銅（酸化銅として）および２０．０％の亜鉛（硫
酸亜鉛として）を含む。 ^２ビタミンＡおよびＤ３プレミックス（各ポンド）は、ビタミンＡを２，００
０，０００ＵＳＰ、およびビタミンＤ３を２２５，７５０ＵＳＰだけ含む。 ^３ビタミンＥのプレミックス（各ポンド）は、ビタミンＥを２０，０００ＩＵ
だけ含む。

【０１１９】 実施例１４：ブロイラーの最終的な仕上げ用飼料

【表１０】 ^１ビタミンプレミックスは、完全飼料ｋｇ当たり、ビタミンＡを３０００ＩＵ
、ビタミンＤ３を９００ＩＣＵ、ビタミンＥを４０ｍｇ、ビタミンＫを０．７ｍ
ｇ、コリンを１０００ｍｇ、ナイアシンを７０ｍｇ、パントテン酸を４ｍｇ、リ
ボフラビンを４ｍｇ、ビタミンＢ１２を１００ｍｃｇ、ビオチンを１００ｍｃｇ
およびエトキシクインを１２５ｍｇだけ含む。 ^２微量のミネラルプレミックスは、完全食料ｋｇ当たり、マンガンを７５ｍｇ
、亜鉛を５０ｍｇ、鉄を２５ｍｇおよびヨウ素を１ｍｇだけ含む。

【０１２０】 当該分野の当業者は、通常の実験方法だけを用いて、本明細書に記載する本発
明の具体的な実験態様についての多数の均等物を認識したり、または確認するこ
とができるであろう。それらの均等物は、特許請求の範囲に含まれることを意図
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 １７１ Ａ６１Ｐ 3/00 １７１ 5/00 5/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ランドール・ブルース・ホプキンズ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・オーデュボン・ ロード956番 (72)発明者 マイケル・ユージーン・クインビー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・セントラル・ア ベニュー6281番 (72)発明者 アンドリュー・ジェイソン・ウースリッチ アメリカ合衆国61614イリノイ州ペオリア、 ノース・ロックベイル・ドライブ7121番 Ｆターム(参考） 2B150 AA05 AB02 AB05 DB14 DB24 DB40 4C063 AA01 BB07 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC37 BC73 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 NA14 ZC02 ZC21 ZC61

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。 ［式中、 環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
   キル基である。 但し、環Ｃは構造式： 【化２】 （式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル鎖であるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族性の
   ヘテロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の置換基で更に置換される） で示される基によってパラ位では置換されない］
2. 【請求項２】 構造式： 【化３】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＣは、請求項１において定義する通りである。 環Ｅは、置換または無置換である。そして、 Ｘは−ＣＨまたは−Ｎ−である］ で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物は構造式： 【化４】 ［式中、 Ｘ、Ａ、ＢおよびＥは請求項１において定義する通りである］ で示される、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 構造式： 【化５】 ［式中、 環Ｅは、置換または無置換である。そして、 Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。 但し、環Ｅは、−Ｘ−についてメタ位であって酸素に結合した炭素についてオ
   ルト位では−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない。 ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ
   ４アルキルであるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香
   族性のヘテロ環を形成する］ で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】 式中、環Ｅは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
   ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＨ（
   Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＲ５、−ＣＳＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＮＲ６Ｒ７、−Ｓ
   Ｏ_２Ｒ５、−ＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯＲ５および−ＮＲ６Ｒ７からなる群から
   独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換され； Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり； Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくは−
   （ＣＨ_２）_ｎアリールであるか、またはその各々が結合した窒素原子と一緒にな
   ってモリホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルを形成し
   ；そして、 ｎは０、１、２または３である、 請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 環Ｅは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ ＮＨ_２、式： 【化６】 または式： 【化７】 で置換された、請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 構造式： 【化８】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 構造式： 【化９】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。 ［式中、 環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｅは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
   キル基である。 但し、環Ｅは、−Ｎ−についてメタ位であって酸素に結合した炭素についてオ
   ルト位では−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない。ここで、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
   ヘテロ環を形成する］
9. 【請求項９】 家畜から得られる肉の量を増大するか、または該肉の質を改
   善する方法であって、該動物に構造式： 【化１０】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩の有効な量を投与するこ
   とを含む方法。 ［式中、 環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
   キル基である。 但し、環Ｃはパラ位で構造式： 【化１１】 （式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル基であるか、もしくはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
   ヘテロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の置換基で更に置換される） で示される基によって置換されない］
10. 【請求項１０】 家畜の成長を促進し、家畜に給餌するのに使用される飼料
    の効率を増大し、および／または家畜の徐脂肪体重の産生を増大する、請求項９
    に記載の方法。
11. 【請求項１１】 動物はトリである、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 動物は、ニワトリ、シチメンチョウ、ガンまたはカモであ
    る、請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 化合物は、構造式： 【化１２】 で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩である、請求項１２に記載
    の方法。 ［式中、 環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
    キル基である。 但し、環Ｃは、構造式： 【化１３】 （式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
    ヘテロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の置換基で更に置換される） で示される基によってパラ位で置換されない］
14. 【請求項１４】 化合物は、構造式： 【化１４】 で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩である、請求項１２に記載
    の方法。 ［式中、 環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
    キル基である。 但し、環Ｃは構造式： 【化１５】 ［式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
    ヘテロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の置換基で更に置換される） で示される基によってパラ位では置換されない］
15. 【請求項１５】 家畜から得られる肉の量を増大するか、または該肉の質を
    改善する方法であって、該動物に構造式： 【化１６】 ［式中、 環Ｅは、置換または無置換である。 Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。 但し、環Ｅは−Ｘ−についてメタ位であって酸素に結合した炭素についてオル
    ト位では−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない。ここで、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性の
    ヘテロ環を形成する］ で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩の有効な量を投与するこ
    とを含む方法。
16. 【請求項１６】 家畜の成長を促進し、家畜に給餌するのに使用する飼料の
    効率を増大し、および／または家畜の徐脂肪体重の産生を増大する、請求項１５
    の記載の方法。
17. 【請求項１７】 動物はトリである、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 動物は、ニワトリ、カモ、ガンまたはシチメンチョウであ
    る、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 式中、環Ｅは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、Ｃ１〜Ｃ４アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＨ
    （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＲ５、−ＣＳＮＲ６Ｒ７、−ＣＳＮＲ６Ｒ７、−
    ＳＯ_２Ｒ５、−ＳＯ_２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯＲ５および−ＮＲ６Ｒ７からなる群か
    ら独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換され； Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり； Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくは−
    （ＣＨ_２）_ｎアリールであるか、またはその各々が結合する窒素原子と一緒にな
    ってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルであり；
    そして、 ｎは０、１、２または３である、 請求項１５に記載の方法。
20. 【請求項２０】 環Ｅは、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ _２ ＮＨ_２、式： 【化１７】 または 【化１８】 で置換される、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 家畜から得られる肉の量を増大するか、または該肉の質を
    改善する方法であって、該動物に構造式： 【化１９】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩の有効な量を投与するこ
    とを含む方法。
22. 【請求項２２】 家畜の成長を促進し、該家畜に給餌するのに使用する飼料
    の効率を増大し、および／または家畜の徐脂肪体重の産生を増大する、請求項２
    １に記載の方法。
23. 【請求項２３】 動物はトリである、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 動物は、ニワトリ、カモ、ガンまたはシチメンチョウであ
    る、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 実施例１〜９のいずれかを参照する通り、本明細書に実質
    的に記載する、式（Ｉ）の化合物。
26. 【請求項２６】 活性成分として請求項１〜８のいずれかに記載する化合物
    を、生理学的に許容し得る希釈物または担体と一緒に含む、医薬組成物。
27. 【請求項２７】 タンパク同化性薬物として使用するための、請求項１〜８
    のいずれかに記載の化合物。
28. 【請求項２８】 脂肪分解性薬物として使用するための、請求項１〜８のい
    ずれかに記載の化合物。
29. 【請求項２９】 家畜から得られる肉の量を増大するか、または該肉の質を
    改善するための薬物の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物ま
    たはその生理学的に許容し得る塩の使用。
30. 【請求項３０】 家畜から得られる肉の量を増大するか、または該肉の質を
    改善するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
31. 【請求項３１】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造法であって
    、構造式： 【化２０】 で示されるエポキシドを、構造式： 【化２１】 ［式中、 環Ｅは独立して、置換または無置換である。 Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。 但し、環Ｅは、−Ｘ−についてメタ位であって酸素に結合した炭素についてオ
    ルト位では−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されない。ここで、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈまたは直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルであるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって非芳香族性のヘ
    テロ環を形成する］ で示されるアミンを用いてアミノ化し、 その後所望するならば医薬的に許容し得る塩を形成することを含む製造法。
32. 【請求項３２】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造法であって
    、 （ａ）式（ＶＩＩＩ）： 【化２２】 の化合物を十分な時間、溶媒中でハロゲン化チオニルと反応させて式（ＩＸ）： 【化２３】 のスルファイト化合物を得て； （ｂ）該スルファイト化合物（ＩＸ）を式（Ｘ）： 【化２４】 のスルフェート化合物に変換して； （ｃ）該スルフェート化合物（Ｘ）を十分な時間、溶媒中で式（ＸＩ）： 【化２５】 の１級アミンと反応させて化合物（ＸＩＩ）： 【化２６】 を得て；そして、 （ｄ）該化合物（ＸＩＩ）を十分な時間、溶媒中でトリアルキルシリルハライ
    ドと混合させて、式（ＩＶ）： 【化２７】 ［式中、 環Ａ、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｅは独立して、置換または無置換である。 Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝のアル
    キル基である。そして、 Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。 但し、環Ｃは構造式： 【化２８】 （式中、 Ｒ３およびＲ４は、独立して−Ｈ−または直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アル
    キル基であるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって非芳香族性
    のヘテロ環を形成する。そして、 環Ｄは、０、１、２または３個の置換基で更に置換される） で示される基によってパラ位では置換されない］ の化合物を得て、 その後所望すれば、医薬的に許容し得る塩を得る製造法。
33. 【請求項３３】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造法であって
    、エポキシド出発物質をアミン出発物質と反応させて、構造式： 【化２９】 ［式中、 Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝のアルキル基、または置換もしくは無
    置換のＣ７〜Ｃ９アラルキル基である］ で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミンエステルを得て、 その後、所望すれば医薬的に許容し得る塩を得ることを含み、ここで 該エポキシド出発物質は構造式： 【化３０】 で示され、そして 該アミン出発物質は構造式： 【化３１】 で示される製造法。
34. 【請求項３４】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造法であって
    、 （ａ）エポキシド出発物質をアミン出発物質と反応させて、構造式： 【化３２】 ［式中、 Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝のアルキル基、または置換もしくは無
    置換のＣ７〜Ｃ９アラルキル基である］ で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミンエステルを得て； （ここで、該エポキシド出発物質は、構造式： 【化３３】 で示され、そして 該アミン出発物質は構造式： 【化３４】 で示される） （ｂ）インドゾリルオキシプロパノールアミンエステルの−ＣＯＯＲ８基を加
    水分解し、そのことによって構造式： 【化３５】 で示されるインダゾリルオキシプロパノールアミンカルボン酸を得て、 その後、所望すれば医薬的に許容し得る塩を得ることを含む製造法。
35. 【請求項３５】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその生理学
    的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を適当な担体と一緒に含む、動物の飼料プレ
    ミックス。
36. 【請求項３６】 化合物は、構造式： 【化３６】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である
    、請求項３６に記載の動物の飼料プレミックス。
37. 【請求項３７】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその生理
    学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を適当な担体と一緒に含む、動物の飼料組
    成物。
38. 【請求項３８】 化合物は、構造式： 【化３７】 で示される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である
    、請求項３８に記載の動物飼料組成物。