CN111925329B - 一种芪三酚衍生物及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芪三酚衍生物，并公开了含有该芪三酚衍生物的组合物及其制备方法、用途。本发明的芪三酚衍生物具有优于白藜芦醇的生物活性和生物利用度，能显著降低动物尤其是猪的脂肪与肌肉比例，并能有效改善动物的免疫力和应激性，提高肉料比。

Description

一种芪三酚衍生物及其组合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然化合物衍生物领域，具体涉及一种芪三酚衍生物及其组合物、制备方法和用途。
背景技术
白藜芦醇是一种广泛存在于多种植物中的天然多酚类化合物，具体属于非黄酮多酚类化合物，最早于1924年再毛叶藜芦的根部被发现，由日本学者最先分离出白藜芦醇单体，由于其具有抗氧化、抗菌消炎等作用因此得到广泛关注。但其难溶于水，在水中的溶解度只有0.03mg/mL，且易被生物代谢排出体外，存在生物利用度较低的问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种芪三酚衍生物，其结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式(I)中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或者是取代或未取代的C1-C6烯基；
R5选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烯基或者是取代或未取代的芳基或杂芳基。
进一步地，式（I）中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6环烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或C1-C4链烯基；R5选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯基或苯基；
再进一步地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R5选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6环烷基、C1-C4链烯基或苯基。
进一步地，式（I）中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基；
R5选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或苯基。
进一步地，R1和R3自相同，选自H、甲基、乙基、CH2Cl或OCH3；R2和R4相同，选自H或甲基；R5选自甲基、乙基、环丙烷基、环己烷基、乙烯基、CH2Cl、CHF2、OCH3、苯基。
进一步地，具体结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure 599926DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure 579383DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明还提供了一种预混料组合物，包括如上所述的芪三酚衍生物。
进一步地，所述预混料组合物中式（I）所示的芪三酚衍生物的含量为饲料组合物重量的1-90%。
本发明还公开了如上所述的芪三酚衍生物或如上所述的预混料组合物用于制备动物饲料的用途。
进一步地，所述动物饲料为具有降低动物脂肪肌肉比例和/或提高动物免疫力的动物饲料。
进一步地，所述动物饲料中如上所述的芪三酚衍生物的用量为每吨动物饲料中含有10-800g。
在上述化合物结构式的定义中，所使用的专业术语均具有如下含义：
C1-C6烷基：碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
C1-C6烷氧基：碳原子数为1-6的直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上；
C1-C6烷硫基：碳原子数为1-6的直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上；
C1-C6链烯基：碳原子数为1-6的直链烯基，例如乙烯基；
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接作为动物预混料或饲料添加剂使用，但所述的化合物优选以制剂形式使用。具体的制剂形式可以为颗粒剂、粉剂、液体剂等，可以根据实际需要使用助剂，例如各种载体、成型剂、溶剂等。
本发明所使用的载体包括但不限于淀粉、蔗糖、糊精等；所述成型剂包括但不限于水、淀粉、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；所述溶剂包括但不限于水、植物油等。
所述制剂可以根据本领域常规的工艺制备而成。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明相对于现有技术，具有以下的优点和有益效果：本发明的芪三酚衍生物具有优于白藜芦醇的生物活性和生物利用度，能显著降低动物尤其是猪的脂肪与肌肉比例，并能有效改善动物的免疫力和应激性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
本发明列出了部分化合物于下表中，具体结构如表1所示，具体的化合物结构数据如表2所示。表中化合物仅用于说明本发明，本领域技术人员不应将其理解为对本发明的限定：
Figure 421438DEST_PATH_IMAGE007
表1 如式I所示化合物结构
Figure DEST_PATH_IMAGE008
表2 1H NMR数据
Figure 347805DEST_PATH_IMAGE009
在以下实施例中对本发明化合物的制备方法进行说明。原料均为市售或通过文献中现有的方法进行制备，本领域技术人员在此基础上也可以采用其它路线合成本发明的化合物，并将其中的原料、试剂等进行替换。
实施例1
以化合物4为例说明本发明的芪三酚衍生物的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
取5-溴-1,3-苯二酚（945mg, 5mmol）与反应物I-4（1.2g, 10mmol）加入15mL二氯甲烷中，加入10mmol碳酸钾后回流，反应2小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到中间体I-4（黄色固体，1.43g）。
Figure 224494DEST_PATH_IMAGE011
取反应物II-4（774mg, 3mmol）与对溴苯基硼酸频哪醇酯（933mg, 3.3mmol）、DIEA（5mmol）加入10mL甲苯中，加热至90℃保温并反应5小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到中间体II-4（类白色固体，689mg）。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
取中间体II-4（1.44g，5mmol）与反应物III-4（800mg, 5.2mmol）、Pd(dppf)Cl2（5mmol, 1%）与碳酸钾（8mmol）加入15mL二氯甲烷中，加热至80℃保温并反应4小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到固体，用乙醇冲洗固体后得到中间体III-4（浅黄色固体,1.37g）。
Figure 705679DEST_PATH_IMAGE013
取中间体I-4（1.79g，5mmol）与中间体III-4（1.80g, 5mmol）、Pd(dppf)Cl2（5mmol, 1%）与碳酸钾（8mmol）加入15mL二氯甲烷中，加热至80℃保温并反应4小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到固体，用乙醇冲洗固体后得到化合物4（黄色固体，1.79g）。1H-NMR (CDCl3-d 6 , 500 MHz) δ: 2.07(t,2H),3.76(s, 3H), 4.16-4.19(t,4H),5.63(d,2H), 5.96(d,2H),6.71(s, 1H), 6.94-6.98(q, 4H), 7.16(t, 1H), 7.30(t,1H), 7.44-7.46(m, 4H), 7.57(d,1H),7.81(d,1H)。
实施例2
溶解性测试：
采用过量粉体溶出度法，在水浴温度为25±0.5℃条件下测试等量化合物1、4、5、10、13、17、32与白藜芦醇在生理盐水中的溶解度，分别为160mg/L、340mg/L、270mg/L、110mg/L、120mg/L、170mg/L、150mg/L与25mg/L。
实施例3
肉猪饲喂试验：
选取70头体重60±2kg、日龄相近（18±1周）的健康的杜长大三元杂交猪随机分为7组，每组10头。设置预混料I-V组、对照组I-II组，均饲喂以基础日粮，
基础日粮组成如下：玉米68.5%，小麦麸12.5%，苜蓿草粉1%，豆粕10%，鱼粉2%，大豆油2%，预混料4%。
预混料I-V组及对照组I-II组的预混料均由正大预混料(天津)有限公司研发中心提供，预混料I组的预混料中额外添加有化合物1（7.5g/kg），预混料II组的预混料中额外添加有化合物4（7.5g/kg），预混料III组的预混料中额外添加有化合物5（7.5g/kg），预混料IV组的预混料中额外添加有化合物7（7.5g/kg），预混料V组的预混料中额外添加有化合物10（7.5g/kg），对照I组额外添加有白藜芦醇（7.5g/kg），对照II组未额外添加任何添加剂。预饲期为49d。
表1 各试验组猪胴体品质对照
Figure DEST_PATH_IMAGE014
*背膘厚度为取肩胛后沿、最后肋处及腰荐接合处距背正中线4厘米处作为膘厚的测量点，取三点平均值。
由以上试验结果可见，预混料I、II、III、IV、V组与对照组I、II组相比，背膘厚度有明显降低、瘦肉率有明显提高。
实施例4
肉猪应激试验：
选取30头体重60±2kg、日龄相近（18±1周）的健康的杜长大三元杂交猪随机分为3组，每组10头。设置预混料组、对照I-II组，均饲喂以基础日粮，
基础日粮组成如下：玉米68.5%，小麦麸12.5%，苜蓿草粉1%，豆粕10%，鱼粉2%，大豆油2%，预混料4%。
预混料组及对照组I-II组的预混料均由正大预混料(天津)有限公司研发中心提供，预混料组的预混料中额外添加有化合物1（5g/kg），对照I组额外添加有白藜芦醇（5g/kg），对照II组未额外添加任何添加剂。预饲期为49d，饲养温度为30℃，在试验第1周的周一早8:00、试验第7周的周日早8:00空腹称重。
表2 各试验组猪生产性能对照
Figure 300608DEST_PATH_IMAGE015
由以上试验结果可见，预混料组与对照组I、II组相比，耐应激性有明显改善。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (10)

1.一种芪三酚衍生物，其结构式如式（I）所示：
Figure 536907DEST_PATH_IMAGE002
式(I)中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6环烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基或C1-C4链烯基；
R5选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯基或苯基。
2.如权利要求1所述的芪三酚衍生物，其特征在于，式（I）中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R5选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6环烷基、C1-C4链烯基或苯基。
3.如权利要求1所述的芪三酚衍生物，其特征在于，式（I）中，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基；
R5选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙烷基、甲氧基、乙氧基、乙烯基或苯基。
4.如权利要求1所述的芪三酚衍生物，其特征在于，R1和R3相同，选自H、甲基、乙基、CH2Cl或OCH3；R2和R4相同，选自H或甲基；R5选自甲基、乙基、环丙烷基、环己烷基、乙烯基、CH2Cl、CHF2、OCH3、苯基。
5.如权利要求1所述的芪三酚衍生物，其特征在于，具体结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 391731DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 637380DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
6.一种预混料组合物，其特征在于，包括如权利要求1-5中任一项所述的芪三酚衍生物。
7.如权利要求6所述的预混料组合物，其特征在于，所述预混料组合物中式（I）所示的芪三酚衍生物的含量为饲料组合物重量的1-90%。
8.如权利要求1-5中任一项所述的芪三酚衍生物或如权利要求6-7中任一项所述的预混料组合物用于制备动物饲料的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述动物饲料为具有降低动物脂肪肌肉比例和/或提高动物免疫力的动物饲料。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述动物饲料中如权利要求1-5中任一项所述的芪三酚衍生物的用量为每吨动物饲料中含有10-800g。
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